NMDA수용체길항제

NMDA receptor antagonist
가장 일반적인 NMDA 수용체 길항제 중 하나인 케타민.

NMDA 수용체 길항제란 N-Methyl-D-aspartate 수용체(NMDAR)의 길항작용을 억제하거나 길항작용을 하는 약물의 일종이다.그것들은 보통 동물과 인간을 위한 마취제로 사용된다; 그들이 유도하는 마취 상태를 해리 마취라고 한다.

페티딘, 레볼파놀, 메타돈, 덱스트로프로옥시펜, 트라마돌 및 케토베미돈과 같은 여러 합성 오피오이드는 NMDAR-안타고니스트로서 추가로 기능한다.

케타민, 덱스트로메토르판(DXM), 펜시클리딘(PCP), 메톡세타민(MXE) 및 아산화질소2(NO)와 같은 일부 NMDA 수용체 길항제들은 해리성, 환각성 및 행복감 특성을 위해 때때로 레크리에이션 약물로 사용된다.레크리에이션용으로 사용하면 해리성 약물로 분류된다.

용도 및 효과

NMDA 수용체 길항제들은 강직증, 기억상실증,[1] 진통으로 특징지어지는 해리성 마취라고 불리는 상태를 유도한다.케타민은 다른 [2][3]마취제보다 호흡과 순환을 덜 억제하기 때문에 병력을 알 수 없는 응급환자와 화상환자의 치료에 선호되는 마취제이다.덱스트로르판(세계에서 가장 일반적으로[4] 사용되는 기침 억제제 중 하나)의 대사물인 덱스트로르판은 NMDA 수용체 길항제인 것으로 알려져 있다.

저하된 NMDA 수용체 기능은 일련의 음성 증상과 관련이 있다.예를 들어, 뇌의 노화에 따라 발생하는 NMDA 수용체 기능 저하는 [5]노화와 관련된 기억력 결핍에 부분적으로 책임이 있을 수 있습니다.정신분열증은 또한 불규칙한 NMDA 수용체 기능(정신분열증의 [6]글루타메이트 가설)과 관련이 있을 수 있다.또 다른 NMDA 길항제인 키누렌산의 수치가 증가하면 "키누렌 가설"[7]에 따르면 정신분열증 증상을 악화시킬 수 있다.NMDA 수용체 길항제들은 이러한 문제들을 모방할 수 있다; 그들은 때때로 정신병과 유사한 증상인 "정신 자극" 부작용을 유발한다.NMDA 수용체 억제제에 의해 야기되는 그러한 부작용에는 환각, 편집성 망상, 혼란, 집중력 저하, 동요, 기분 변화, 악몽,[8] 긴장감,[9] 운동실조,[10] 마취,[11] 학습 및 기억력 [12]저하 등이 있다.

이러한 정신 자극 효과 때문에 NMDA 수용체 길항제, 특히 펜시클리딘, 케타민 및 덱스트로메토르판이 레크리에이션 약물로 사용된다.이러한 효과와 강도는 [13]약물에 따라 다르지만, 이러한 약물은 미미한 자극제 효과를 가지며, 더 높은 용량에서는 해리와 환각을 유발하기 시작한다.

대부분의 NMDA 수용체 길항제들은 [14][15]간에서 대사된다.대부분의 NMDA 수용체 길항제들을 자주 투여하면 내성이 생길 수 있으며, 이로 인해 간은 [16]혈류에서 NMDA 수용체 길항제들을 더 빨리 제거할 수 있다.

NMDA 수용체 길항제도 항우울제로 조사 중이다.특히 케타민은 임상 환경에서 투여된 후 지속적인 항우울제 효과를 내는 것으로 입증되었습니다.2019년, 케타민의 NMDA 길항제 에난티오머가 미국에서 [17]항우울제로 사용이 승인되었다.

신경독성

다음 항목도 참조하십시오.올니 병변

NMDA 길항제들은 한때 올니 병변의 형태로 사람에게 신경 독성을 확실하게 유발하는 것으로 생각되었지만, 최근의 연구는 그렇지 않다고 시사한다.올니의 병변은 [18][19]설치류에서 관찰된 신경세포의 대량 액포화를 포함한다.하지만, 많은 사람들은 이것이 인간의 유효한 사용 모델이 아니라고 제안하고 있고, 영장류를 대상으로 수행된 연구는 신경 독성을 [20][21]유발하기 위해서는 사용이 무겁고 만성적이어야 한다는 것을 보여주었다.2009년 리뷰에서는 인간에서 [22]케타민에 의한 뉴런 사망의 증거가 발견되지 않았다.그러나 NMDA 길항제인 PCP와 케타민을 장기간 또는 대량으로 사용하는 사람에게 일시적 및 영구적 인지 장애가 발생하는 것으로 나타났다.대규모 세로형 연구에 따르면 현재 빈번한 케타민 사용자는 약간의 인지결손이 있는 반면, 드물거나 이전의 헤비유저는 그렇지 [23]않은 것으로 나타났다.NMDA 수용체 길항제로부터 신경 독성의 위험을 줄이는 많은 약물이 발견되었다.클로니딘과 구안파신과 같은 중심 작용 알파2 작용제는 NMDA 신경독성의 병인을 가장 직접적으로 목표로 하는 것으로 생각된다.NMDA 길항제 신경독성을 억제하는 것으로 알려진 다양한 신경전달물질 시스템에 작용하는 다른 약물에는 항콜린제, 디아제팜, 바르비투르산염,[24] 에탄올,[25] 5-HT2A 세로토닌 수용체 작용제,[26] 항경련제 [27]및 무시몰이 [28]포함된다.

과잉 흥분 독성의 치료 가능성

NMDA 수용체 과활성화는 흥분독성과 관련이 있기 때문에, NMDA 수용체 길항제들은 벤조디아제핀 금단, 외상성 뇌손상, 뇌졸중 및 알츠하이머, 파킨슨병, 헌팅턴병과 같은 신경변성 질환을 포함한 흥분독성을 포함하는 조건의 치료에 많은 가능성을 가지고 있다.이는 설치류에서만 볼 수 있는 올니병변 [29]발병 위험과 균형을 이루며, 연구는 [25][28]이 신경독성을 예방하는 물질을 발견하기 시작했다.NMDA 수용체 길항제들을 포함한 대부분의 임상 실험은 약물의 원치 않는 부작용으로 인해 실패했다; 수용체들은 또한 정상적인 글루탐산성 신경 전달에 중요한 역할을 하기 때문에, 그것들을 차단하는 것은 부작용을 야기한다.그러나 [30]이러한 결과는 아직 인간에게 재현되지 않았다.아미트리프틸린과 같은 가벼운 NMDA 수용체 길항제들은 벤조디아제핀 [31]금지에 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.

작용 메커니즘

NMDAR 활성화 모델 및 다양한 유형의 NMDAR 차단제.[10]

NMDA 수용체는 뇌와 척추의 뉴런 간에 전기 신호를 전달할 수 있는 이온성 수용체입니다.전기 신호가 통과하려면 NMDA 수신기가 열려 있어야 합니다.열린 상태를 유지하려면 글루탐산염과 글리신이 NMDA 수용체에 결합해야 합니다.글리신과 글루탐산염이 결합되어 있고 열린 이온 채널을 가진 NMDA 수용체를 "활성화"라고 합니다.

NMDA 수용체를 비활성화하는 화학 물질을 길항제라고 합니다.NMDAR 길항제에는 다음 4가지 범주가 있습니다.신경전달물질 글루탐산염의 결합부위를 결합 및 차단하는 경쟁적 길항제, 글리신 부위에 결합 및 차단하는 글리신 길항제, 알로스테릭 부위에 결합함으로써 NMDARs를 억제하는 비경쟁적 길항제 및 그 [10]내 부위에 결합함으로써 이온채널을 차단하는 비경쟁적 길항제.

예

경쟁 상대

경쟁력 없는 채널 블로커

비경쟁적 대항마

글리신 길항제

이러한 약물은 글리신 결합 부위에 작용한다.

참고 항목: NMDA 리셉터 모듈레이터

효력

경쟁력 없는 채널 블로커

Rat[67] NMDAR에 대해서
컴파운드 IC50(nM) Ki(nM)
(+)-MK-801 4.1 2.5
클로로페니딘 14.6 9.3
디페니딘 28.6 18.2
메톡시페니딘 56.5 36.0
펜시크리딘 91 57.9
케타민 508.5 323.9
메만틴 594.2 378.4

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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