시부트라민

Sibutramine
시부트라민
Sibutramine.svg
Sibutramine ball-and-stick model.png
시부트라민(위),
(S)-(-)-시부트라민(하단)
임상 데이터
상호메리디아, 기타
기타 이름BTS-54524
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa601110
임신
카테고리
  • AU: C
  • 인간 데이터는 존재하지 않는다; 동물 연구에서 기형 유발 가능성에 대한 결정적인 증거가 없다.
루트
행정부.		경구(캡슐)
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티흡수율 77%, 상당한 퍼스트패스 대사
단백질 결합972%, (데스메틸 대사물의 경우 941%)
대사간(CYP3A4 매개)
반감기 제거1시간(시부트라민), 14시간(M1), 16시간(M2)
배설물소변(77%), 대변(8%)
식별자
  • 1-(1-(4-클로로페닐)시클로부틸)-N, N, 2, 2-테트라메틸프로판-1-아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.130.097 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C17H26클론N
몰 질량279.85g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • ClC1=CC=C(C2(CC2)C(CC)N(C)C)C=C1
  • InChI=1S/C17H26ClN/c1-13(2)12-16(3)17(10-5-11-17)14-6-8-15(18)9-7-14/h6-9,13,16H,5,10-12H2,1-4H3 checkY
  • 키: UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N checkY
(표준)

이전에 메리디아라는 브랜드명으로 판매되었던 시부트라민은 많은 나라에서 단종된 식욕 억제제이다.2010년까지는 다이어트, 운동과 함께 비만 치료의 보조제로 널리 판매되고 처방되었다.심혈관 질환과 뇌졸중의 증가와 관련이 있으며 호주,[1] 캐나다,[2] 중국,[3] 유럽연합,[4] 홍콩,[5] 인도,[6] 멕시코, 뉴질랜드,[7] 필리핀,[8] 태국,[9] 영국,[10][11] 미국을 포함한 여러 국가와 지역에서 시장에서 철수했다.그러나 일부 [12]국가에서는 여전히 이 약을 사용할 수 있다.

시부트라민은 1988년 영국 [13]노팅엄의 Boots에 의해 처음 개발되었으며 1995년 BASF/Knoll AG가 Boots Research Division을 인수한 후 Knoll Pharmacuticals에 의해 판매되었으며, 대부분의 시장에서 철수하기 전에 Abott Laboratories에 의해 제조 및 판매되었다.레독틸, 메리디아, 시레디아, 시부트렉스 등 다양한 브랜드명으로 판매되고 있다.미국에서는 부칙 IV 규제 물질로 분류된다.

의료 용도

시부트라민은 비만 환자의 치료에서 체중 감소를 달성하기 위해 식욕억제를 생산하기 위해 사용되어 왔다.

금지 사항

시부트라민은 다음 증상을 가진 환자에서 금지된다.

  • 폭식증, 거식증, 심각한 우울증 또는 기존 조증과 같은 정신 질환
  • 약물 또는 알코올 남용 전력이 있거나 약물 또는 알코올 남용의 경향이 있는 경우
  • 약물 또는 비활성 성분에 대한 과민성
  • 18세 미만 65세 이상[14] 환자
  • MAO 억제제, 항우울제 또는 기타 중추 활성 약물, 특히 기타 거식제를 사용한 병행 치료
  • 말초 동맥 질환 이력
  • 충분히 제어되지 않은 고혈압(예: 145/90mmHg 이상), 제어된 고혈압에 주의할 것
  • 기존 폐고혈압
  • 기존 심장판막 손상, 관상동맥질환, 울혈성 심부전, 심각한 부정맥, 이전 심근경색
  • 관상동맥질환(협심증, 심근경색 이력), 울혈성 심부전, 빈맥, 말초동맥폐쇄질환, 부정맥 또는 뇌혈관질환(뇌졸중 또는 일과성허혈발작(TIA))[14] 이력
  • 뇌졸중 또는 일시적인 허혈성 공격(TIA)
  • 갑상선 기능 항진증(과민성 갑상선)
  • 폐쇄각 녹내장
  • 발작 장애
  • 비뇨기 유지를 통한 전립선 확대(상대적 금기)
  • 색소세포종
  • 임신 및 수유 여성(상대적 금기)

부작용

시부트라민 대 대조군(11.4% 대 10.0%)[15]을 복용하는 사람들에게서 더 많은 수의 심혈관 사건이 관찰되었다.2010년 FDA는 시부트라민이 심혈관 [15]질환 병력이 있는 환자의 심장마비와 뇌졸중의 위험을 증가시킨다는 우려를 언급했다.

자주 발생하는 부작용은 입 안이 마르고, 역설적으로 식욕증가, 메스꺼움, 이상한 맛, 배탈, 변비, 수면곤란, 어지럼증, 졸음, 생리통, 두통, 홍조, 관절근육통이다.

2016년 코크란 리뷰에서 시부트라민은 일부 환자의 혈압과 심박수를 크게 증가시키는 것으로 확인되었으며, 2021년 업데이트된 리뷰에서는 약물이 시장에서 [16]철수되었기 때문에 포함되지 않았다.사용 시 정기적인 혈압 모니터링을 수행해야 했습니다.

다음의 부작용은 드물지만 심각하며 즉각적인 의학적 주의가 필요하다: 심장 부정맥, 감각, 정신적/습관의 변화(예: 흥분, 불안, 혼란, 우울증, 자살에 대한 드문 생각).

긴급한 의학적 치료가 필요한 증상은 발작, 배뇨 문제, 비정상적인 멍이나 출혈, 멜레나, 혈액, 황달, 발열과 경련, 흉통, 반신마비, 비정상적인 시력, 호흡곤란, 부종이다.

현재 폐고혈압의 사례는 발견되지 않았다. (1990년대 "펜-펜" 콤보에서 펜플루라민은 신경전달물질의 과잉 방출을 강요했다. 이는 다른 작용이다.펜터민은 드물지만 임상적으로 중요한 펜플루라민의 심장 문제에 관여하지 않았다.)

상호 작용

시부트라민은 임상적으로 중요한 상호작용을 많이 한다.시부트라민과 모노아민산화효소억제제(MAOIs, 셀레길린)의 병용은 다소 드물지만 심각한 [17]부작용인 세로토닌 증후군의 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 나타나지 않는다.시부트라민은 MAOI를 중지하거나 시작한 후 2주 이내에 복용해서는 안 된다.오피오이드뿐만 아니라 편두통 치료에 사용되는 시부트라민과 특정 약물(에르고린, 트립탄 등)을 모두 복용하면 동시에 [17]둘 이상의 세로토닌 재흡입 억제제를 사용할 수 있으므로 세로토닌 증후군의 위험도 증가할 수 있다.

시부트라민과 케토코나졸, 에리트로마이신 등 CYP3A4를 억제하는 약물의 병용은 시부트라민의 [18]혈장 수준을 높일 수 있다.시부트라민은 호르몬 [17]피임 효과에 영향을 미치지 않는다.

약리학

약역학

시부트라민(및 대사물)[19][20]
컴파운드 SERT NET DAT
시부트라민 298–2,800 350–5,451 943–1,200
데스메틸시부트라민 15 20 49
(R)-데스메틸시부트라민 44 4 12
(S)-데스메틸시부트라민 9,200 870 180
디데스메틸시부트라민 20 15 45
(R)-디데스메틸시부트라민 140 13 8.9
(S)-디데스메틸시부트라민 4,300 62 12
값은 K(nM)입니다i.

Sibutramine은 serotonin–norepinephrine 재흡수 방해제(SNRI)그, 인간의, 세로토닌 작동성의. 액션, 특히, appe에도 영향을 미친다고 해는 노르 에피네프린(~73%), 세로토닌(~54%), 도파민(~16%)[21]고 포만감을 강화하도록 돕고 이 물질들의 시냅스 갈림의 수준을 증가시키는의 재흡수 방해를 감소시킨다.tite암페타민이나 펜플루라민 같은 오래된 식욕부진제는 이러한 신경전달물질의 [22]재흡수에 영향을 미치지 않고 방출을 강요한다.

시부트라민의 작용 메커니즘은 삼환식 항우울제와 유사하며,[23] 우울증의 동물 모델에서 항우울제 효과를 입증했다.1997년 11월[24] 미국 식품의약국(FDA)이 비만 치료를 승인했다.

시부트라민은 두 활성 대사물인 데스메틸시부트라민(M1; BTS-54354)과 디데스메틸시부트라민(M2; BTS-54505)에 대한 프로드러그로서 MRI만큼 [25][26]효력이 훨씬 높은 것으로 보고되었다.

펜플루라민과 같은 다른 세로토닌 작동성 식욕 억제제와 달리, 시부트라민과 그 대사물은 5-HT2B [21]수용체에 대해 낮고 중요하지 않은 친화력만을 가진다.

약동학

시부트라민은 위장관에서 잘 흡수되지만(77%) 상당한 1차 통과 대사를 거치면서 생체 가용성을 감소시킨다.약물은 1시간 후에 혈장 수치가 최고조에 달하며 반감기도 1시간이다.시부트라민은 시토크롬 P450 이소자임 CYP3A4에 의해 각각 14시간과 16시간의 반감기를 가진 약리 활성 1차 및 2차 아민(활성 대사물 1 및 2)으로 대사된다.활성대사물 1, 2의 피크 혈장 농도는 3~4시간 후에 도달한다.다음 대사 경로는 주로 두 개의 비활성 복합 및 히드록실화 대사물(대사물 5 및 6이라고 함)을 발생시킨다.대사물 5, 6은 주로 소변으로 배설된다.

화학

시부트라민은 보통 염산염 일수화물염의 형태로 사용되어 왔다.

체액 검출

시부트라민과 그 2개의 활성 N-데메틸화 대사물은 액체 크로마토그래피 질량분석법에 의해 바이오유체에서 측정될 수 있다.이들 3종의 혈장 수치는 약물 치료를 받는 사람의 경우 보통 1~10μg/L 범위에 있다.모화합물과 노르시부트라민은 소변에서 검출되지 않는 경우가 많지만, 디노르시부트라민은 일반적으로 200μg/L [27][28][29]이상의 농도로 존재한다.

사회와 문화

법령의 승인

갑작스러운 죽음, 심부전, 신부전, 위장 장애에 대한 연구는 계속되고 있다.2002년 랄프 네이더가 설립한 NGO Public [30]Citizen의 청원에도 불구하고 FDA는 이 약을 철회하려는 어떠한 시도도 하지 [31]않았지만 2005년 상원 청문회의 일부였다.마찬가지로 FDA의 '휘파람' 데이비드 그레이엄은 상원 재무위원회 청문회에서 시부트라민이 사용되는 [32]조건보다 더 위험할 수 있다고 증언했다.

2003년 1월부터 2005년 11월 사이에 10,742명의 환자를 대상으로 한 대규모 무작위 대조군 "시부트라민 심혈관 아웃커머스"(SCOUT) 연구는 체중 관리 프로그램 내에서 투여된 시부트라민이 심장병 위험이 높은 사람들의 심혈관 합병증 위험을 감소하는지 여부를 조사했고, 실부트 사용을 결론지었다.라민은 1차 결과(비치명적 MI, 비치명적 CVA, 심장마비 및 CV [33]사망의 조합)에 대해 RR 1.16을 가졌다.

데이비드 하슬람(전국비만포럼 회장)은 시부트라민(Sibutramine: 사라졌지만 잊혀지지 않았다)이라는 반대 논문에서 스카우트 연구는 고위험 환자만을 대상으로 하고 심혈관 합병증이나 유사한 금기증이 없는 비만 환자를 고려하지 않아 결점이 있다고 말했다.

2010년 1월 21일, 유럽 의약품청은 스카우트 [35]연구 결과에 근거하여 시부트라민에 대한 시판 허가를 중단할 것을 권고했다.

2010년 8월 FDA는 시부트라민의 임상 연구에 그러한 [14]환자의 수가 충분하지 않다는 사실 때문에 65세 이상 환자에 대한 새로운 금기를 추가했다.

Abbott Laboraties는 2010년 10월 8일 FDA의 압력으로 미국 시장에서 시부트라민을 철수할 것이라고 발표했으며, 이는 심혈관 [36]장애의 위험 증가와 함께 최소 효과에 대한 우려를 언급하고 있다.

위조 감량 제품

2008년 12월 22일, 미국 식품의약국은 소비자들에게 체중 감량을 위해 "다이어트 보충제"로 판매되는 27개의 다른 제품에 시부트라민을 [37][38]불법적으로 함유한 이름을 붙이는 경보를 발령했다.2009년 3월, 디터 뮐러 외 연구진은 유럽에서 판매되는 유사한 중국산 "허벌 보충제"의 시부트라민 중독 사례에 대한 연구를 발표했는데, 여기에는 합법적으로 허가된 [39]약물의 두 배나 되는 양이 포함되어 있다.

FDA는 2009년 4월 22일 34개 제품을 추가로 회수했으며, 이는 비규제적인 "허벌 보충제"와 관련된 위험을 의심하지 않는 사람들에게 더욱 강조하였다.이러한 우려는 특히 미신고 의약품 [40]불순물과 양립할 수 없는 근본적인 의학적 조건을 가진 사람들과 관련이 있다.2010년 1월, 인터넷을 통해 판매되고 있는 처방전 없이 살 수 있는 감량제 알리(Alli)의 위조판에도 유사한 경보가 발령되었다.유효성분 오르리스타트 대신, 위조 약물은 시부트라민을 함유하고 있으며,[41] 체중 감량에 권장되는 양의 최소 두 배 농도로 함유되어 있다.

2010년 3월 캐나다 보건부는 시부트라민을 [42]성분으로 기재하지 않은 채 캐나다의 처방약인 시부트라민을 함유한 불법 '허벌 다이어트 내추럴'이 시중에 발견됐다고 알렸다.2010년 10월 FDA는 "슬림 뷰티 비터 오렌지 슬리밍 캡슐에는 활성 의약품 성분인 자극제인 시부트라민이 함유되어 있다"고 소비자들에게 공지했다.시부트라민은 제품 [43]라벨에 기재되어 있지 않습니다.

영국 MHRA는 2010년 10월 시부트라민 [44]미신고량이 검출된 '파유지차'와 '파이유궈슬림캡슐'에 대해 경고 조치를 내렸다.

2010년 12월 30일 FDA는 발표되지 않은 양의 시부트라민이 함유된 것으로 밝혀진 "프루타 플랜타" 식재료에 대한 경고를 발표했다.리콜은 "미국 시장에 SAFE 공식은 없으며 프루타 플랜타의 모든 버전은 시부트라민을 포함하고 있다"고 명시했다.모든 버전의 공식은 안전하지 않으므로 어떤 [45]소스에서도 구입해서는 안 됩니다."

아일랜드에 수입된 일부 불법 체중 감량 제품에는 시부트라민이 [46][47]함유되어 있는 것으로 밝혀졌다.호주에서도 시부트라민이 함유된 불법 수입 보충제가 발견돼 호주 치료용품국([48]THG)이 이에 대한 경보를 발령했다.

2011년 10월, FDA는 20개 브랜드의 식이 보조 식품이 시부트라민으로 [49]오염되었다고 경고했다.FDA는 2018년 연구에서 "자연적", "전통적" 또는 "허벌 치료제"[50]로 판매되는 700개 이상의 다이어트 보충제에서 시부트라민을 포함한 합성 첨가물을 발견했다.

레퍼런스

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외부 링크