로라티니브

Lorlatinib
로라티니브
Lorlatinib Structure.svg
임상 데이터
상호로르브레나, 로르비콰
기타 이름PF-6463922
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa619005
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: D
루트
행정부.		입으로
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • CA: ℞만
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티81%
단백질 결합66%
대사주로 CYP3A4 및 UGT1A4
반감기 제거24시간 (1회 용량)
배설물소변 48%(변화율 1% 미만), 대변 41%(9%)
식별자
  • (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라히드로-2H-4,8-메테노피라졸로[4,3-h][2,5,11]벤조옥사디아시아시클로테트라데트라데틴-3-이트릴
CAS 번호
PubChem CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
ECHA 정보 카드100.245.079 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C21H19FN6O2
몰 질량406.421 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • C[C@H]1Oc2cc(cnc2N)c3c(CN(C)C(=O)c4cc(F)cc14)n(C)c3C#N
  • InChI=1S/C21H19FN6O2/c1-11-15-7-13(22)4-5-14(15)21(29)27(2)10-16-19(17)28(3)26-16)12-6-18(30-11)20(24-12)/124/124h
  • 키: IIXWYSCJSQVBQM-LVKDONJSA-N

미국, 캐나다, 일본에서는 Lorbrena, 유럽연합에서는 Lorviqua라는 상표명으로 판매되고 있는 Lorlatinib은 화이자사가 개발한 항암제이다.그것은 [3]암 발생에 역할을 하는 두 효소인 ALK와 ROS1의 경구 투여 억제제이다.

의료 용도

Lorlatinib은 ALK 양성 전이성 비소세포 폐암(NSCLC)[4][5][3]의 2차 또는 3차 치료로 미국과 유럽에서 승인되었다.폐암의 [clarification needed][medical citation needed]ALK G1202R 돌연변이에 대해 유의미한 활성을 가진 유일한 ALK 억제제이다.

금지 사항

Lorlatinib은 CYP3A4/5 유도체 리팜피신과 [6][7]조합하여 심각한 간 독성의 사례가 관찰되었기 때문에 피할 수 있는 경우 간 효소 CYP3A4/5의 강력한 유도체(활성제)와 결합해서는 안 된다.

부작용

연구에서 가장 흔한 부작용은 고혈중 콜레스테롤(84%), 고혈중 트리글리세리드(67%), 부종(55%), 말초신경병증(48%), 인지효과(29%), 피로(28%), 체중증가(26%), 기분효과(23%)였다.심각한 부작용은 환자의 23%에서 선량 감소로 이어졌고 3%의 [6][7]환자에서 lorlatinib 치료를 중단시켰다.

상호 작용

로라티닙은 CYP3A4/5 효소에 의해 대사된다.따라서 리팜피신, 카바마제핀, 세인트존스왓과 같은 CYP3A4/5 유도제는 혈장 내 농도를 감소시켜 효과를 감소시킬 수 있다.또한, lorlatinib와 리팜피신의 조합은 연구에서 간 독성을 보였다.케토코나졸이나 자몽주스와 같은 효소의 억제제는 로라티닙 혈장 농도를 증가시켜 독성을 높인다.Lorlatinib는 또한 (중간) CYP3A4/5 유도체이므로, 이러한 효소에 의해 대사되는 약물은 Lorlatinib와 결합될 때 더 빨리 분해된다.예를 들어 미다졸람과 [6][7]시클로스포린이 있다.

다른 효소를 통한 상호작용은 체외에서만 연구되었다.이러한 결과에 따르면 lorlatinib는 CYP2C9, UGT1A1 및 여러 수송단백질을 억제하고 CYP2B6를 유도할 수 있으며 CYP1A2에는 [7]관련이 없을 수 있다.

약리학

작용 메커니즘

상세 정보:ALK 억제제

Lorlatinib은 다른 많은 키나아제뿐만 아니라 ALK와 ROS1의 작은 분자 키나아제 억제제이다.그것은 많은 변이된 형태의 [6]ALK에 대하여 시험관내 활성이다.

약동학

Lorlatinib는 순환 물질의 21%를 차지하는 대사물 M8(왼쪽 위)과 검출되지 않은 대사물(괄호 안에 표시된)로 분해됩니다.다른 1상 대사물은 맨 아래 줄에 있습니다.이들 대사물의 대부분은 원래 물질과 마찬가지로 글루쿠론화 [8]과정을 거친다.

그 약은 알약 형태로 삼켜진다.1회 투여 후 1.2시간 후, 또는 정기적으로 복용할 경우 섭취 후 2시간 후 혈장 농도가 가장 높다.절대 생체 가용성은 80.8%이다.기름진 음식과 함께 섭취하는 것은 임상적으로 중요하지 않은 5%까지 그것의 가용성을 증가시킨다.혈류에서 물질의 66%가 혈장 [6][7]단백질에 결합되어 있다.로라티닙은 혈액-뇌 [9]장벽을 넘을 수 있다.

Lorlatinib은 주로 CYP3A4를 통한 산화와 주로 UGT1A4를 통한 글루쿠론화에 의해 비활성화된다.다른 CYP와 UGT는 마이너한 역할을 합니다.Lorlatinib 및 그 대사물은 1회 투여 후 23.6시간의 반감기와 함께 배설된다. 47.7%는 소변으로, 40.9%는 대변으로 배출된다(9.1%는 [7]변함이 없음).

화학

Lorlatinib은 흰색에서 흰색의 분말이다.염산 0.1M에서 용해도가 높고 pH 4.5 [8]이상에서 용해도가 매우 낮다.

역사

임상 연구

몇 가지 임상시험이 조직되었다.Lorbrena는 암이 뇌를 포함한 신체 여러 부위로 전이된 ALK+ NSLC 환자 296명을 대상으로 한 임상[10] 시험에서 분석되었습니다.lorlatinib와 crizotinib를 비교하는 실험이 실시되었으며, 이는 환자가 완화되는 기간(종양이 성장을 멈추는 기간)인 "진행 없는 생존"의 주요 종말점이 되었다.전임상연구는 신경아세포종 치료를 위해 로라티닙을 조사하고 있다.

2017년 화이자는 Lorlatinib가 ALK 또는 ROS1 양성 진행 비소세포 [11]폐암 환자에서 폐종양과 뇌종양에 대한 활성이 있는 것으로 나타났다고 발표했다.

승인.

2015년 FDA는 NSCLC [12]치료를 위해 Lorlatinib의 화이자 고아 약물 지위를 부여했다.2018년 FDA는 ALK 양성 전이 NSLC의 [4]2선 또는 3선 치료를 위해 로르탈리닙을 승인하였다.2019년 2월, EMA의 유럽 CHMP는 조건부 마케팅 [13]허가를 부여할 것을 권고했다.2019년 5월 유럽위원회는 EU 28개국에 대해서도 2선 또는 3선 [5][14]치료제로 loratinib를 승인했다.

레퍼런스

  1. ^ "Lorbrena Product information". Health Canada. Retrieved 29 May 2022.
  2. ^ "Summary Basis of Decision (SBD) for Lorbrena". Health Canada. Retrieved 29 May 2022.
  3. ^ a b Nagasaka M, Ge Y, Sukari A, Kukreja G, Ou SI (July 2020). "A user's guide to lorlatinib". Critical Reviews in Oncology/Hematology. 151: 102969. doi:10.1016/j.critrevonc.2020.102969. PMID 32416346.
  4. ^ a b "FDA approves lorlatinib for second- or third-line treatment of ALK-positive metastatic NSCLC". FDA. 2019-12-20.
  5. ^ a b "European Commission Approves LORVIQUA (lorlatinib) for Certain Adult Patients with Previously-Treated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, PM Pfizer, May 7, 2019". pfizer.com. Retrieved 15 May 2019.
  6. ^ a b c d e 로브레나에 대한 FDA 프로의약품정보입니다.
  7. ^ a b c d e f "Lorviqua: EPAR – Product Information" (PDF). European Medicines Agency. 2019-06-17.
  8. ^ a b "Lorviqua: EPAR – Public assessment report" (PDF). European Medicines Agency. 2019-06-17.
  9. ^ "Lorlatinib". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute. 2011-02-02.
  10. ^ "Clinical Trial Results". lorbrena.com. Pfizer. Retrieved 31 May 2022.{{cite web}}: CS1 maint :url-status (링크)
  11. ^ "IASLC 2017: Lorlatinib in ALK-Positive and ROS1-Positive Advanced Non–Small Cell Lung Cancer". The ASCO Post. 17 October 2017.
  12. ^ "Lorlatinib". drugspider.com.
  13. ^ "EMA Positive Opinion - Lorviqua, February 28, 2019". ema.europa.eu. Retrieved 15 May 2019.
  14. ^ Syed YY (January 2019). "Lorlatinib: First Global Approval". Drugs. 79 (1): 93–98. doi:10.1007/s40265-018-1041-0. PMID 30604291. S2CID 57426966.

외부 링크

  • "Lorlatinib". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.