인디나비르

Indinavir
인디나비르
Indinavir structure.svg
Indinavir ball-and-stick.png
임상자료
상명크릭시반
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a696028
라이센스 데이터
경로:
행정		구강
ATC 코드
약동학 데이터
생체이용가능성~65%
단백질 결합60%
신진대사CYP3A4를 통한 간경화
제거 반감기1.8 ± 0.4시간
식별자
  • (2S)-1-[(2S,4R)-4-benzyl-2-hydroxy-4-{[(1S,2R)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]carbamoyl}butyl]-N-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide
CAS 번호
펍켐 CID
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
NIAID 화학DB
PDB 리간드
CompTox 대시보드 (EPA)
화학 및 물리적 데이터
공식C36H47N5O4
어금질량613.803 g·migration−1
3D 모델(JSmol)
  • CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CN(CCN1C[C@H](C[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@H]3c4ccccc4C[C@H]3O)O)Cc5cccnc5
  • InChI=1S/C36H47N5O4/c1-36(2,3)39-35(45)31-24-40(22-26-12-9-15-37-21-26)16-17-41(31)23-29(42)19-28(18-25-10-5-4-6-11-25)34(44)38-33-30-14-8-7-13-27(30)20-32(33)43/h4-15,21,28-29,31-33,42-43H,16-20,22-24H2,1-3H3,(H,38,44)(H,39,45)/t28-,29+,31+,32-,33+/m1/s1 수표Y
  • 키:CBVCZFGXHXORBI-PIXQMZJSA-N
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인디나비르(IDV; Merck사가 만든 무역명 Crixiban)는 HIV/AIDS 치료를 위해 매우 활동적인 항레트로바이러스 치료의 성분으로 사용되는 단백질 분해효소 억제제다.다른 항바이러스제와 함께 구강으로 투여하는 가용성 백색 가루다.그 약은 프로테아제가 정상적으로 작동하지 못하게 한다.결과적으로, HIV 바이러스는 번식할 수 없고, 바이러스 부하의 감소를 초래한다.상업적으로 판매되는 인디나비르는 무수 인디나비르인데, 인디나비르에는 히드록시에틸렌 백본에 아민이 추가되어 있다.이는 용해성과 경구 생체이용률을 높여 사용자가 쉽게 섭취할 수 있도록 해준다.그것은 HIV 바이러스의 프로테아제를 억제하기 위한 목적으로 합성 생산되었다.[1]

현재는 부작용 때문에 HIV/AIDS 치료에 사용하지 않는 것이 좋다.더욱이 개발부터 사용법까지 여러 가지 이유로 논란이 되고 있다.

1991년 특허를 받았고 1996년 의료용 허가를 받았다.[2]

의학적 용법

인디나비르는 에이즈(HIV/AIDS)를 치료하지 않지만, 병의 진행을 늦춤으로써 사람의 수명을 몇 년 연장할 수 있다.Merck가 널리 사용되고 만들어지는 타입은 인디나비르 황산염이다.이 알약은 황산염으로 만들어지며 100mg, 200mg, 333mg, 400mg의 인디나비르 복용량으로 판매된다.보통 HIV 바이러스에 대한 삼중결합 요법에서 세 가지 약 중 하나로 사용된다.[1]

시중에서 구할 수 있는 캡슐은 15 - 30 °C에 보관해야 한다.그것은 물기가 없도록 꽉 찬 용기에 보관해야 한다.따라서 사용자는 제조자가 제공한 병에 약을 보관하고 건조제를 제거하지 않는 것이 좋다.[1]

HIV-1 인디나비르 복합 단백질 분해효소PDB 항목 2avo[3]

인디나비르는 투약 후 금방 닳는다.증식되지 않은 인디나비르는 HIV가 다른 프로테아제 억제제에 대한 저항을 포함하여 약물에 내성이 있는 돌연변이를 형성하는 것을 막기 위해 8시간마다 400mg의 매우 정밀한 투여를 요구한다.부스트 인디나비르에는 100mg 리토나비르 캡슐 1~2개를 하루 2회씩 넣은 400mg 인디나비르 캡슐 2개가 필요하다.두 경우 모두 식후 1~2시간 후 충분한 물과 함께 약을 복용해야 한다.사용자는 이 약을 복용할 때 하루에 최소 1.5리터를 마시는 것이 좋다.약물 복용자는 인디나비르의 낮은 용해성으로 인해 수분 섭취가 결정화될 수 있기 때문에 수분 섭취를 크게 늘려야 한다.어떤 종류의 음식을 먹을 수 있는가에 대한 제약이 있다.나아가 알약 부담과 신장결석의 위험성 때문에 더 이상 초기 치료에 사용하지 않는 것이 좋다.[4]

바이러스 저항성

많은 사람들은 AZT와 함께 일어난 이전의 사건들 때문에 인디나비르에 너무 희망적인 것에 회의적이었다.이 약물에 대한 바이러스 저항성은 바이러스가 프로테아제 억제제에 저항할 수 있는 세포를 갖도록 진화하기 때문에 약물이 쓸모 없게 된다.이를 최대한 피하려면 사용자가 할당된 시간에 정확한 양의 약을 꾸준히 복용하는 것이 중요하다.바이러스 저항성에 대한 이러한 두려움 때문에 많은 사용자들이 이 약을 경계하게 되었다.[5]

부작용

인디나비르의 가장 일반적인 부작용은 다음과 같다.

화학적 특성

프로테아제 및 인디나비르 구조

인디나비르는 하얀 결정 가루다.그것은 물과 메탄올에 매우 용해된다.각각의 캡슐에는 무수 유당과 스타아레이트 마그네슘 외에 황산염 소금이 들어 있다.캡슐 껍질은 젤라틴과 이산화티타늄으로 만들어졌다.녹는점 또는 분해온도는 150 - 153 °C이며, 이때 질소산화물과 황산화물과 같은 유독성 증기를 방출하기 시작한다.

[4]

그 약은 프로테아제 안에 들어맞아서 정상적으로 작동하지 못하게 한다.그 결과, HIV 바이러스에 필요한 개그와 개그폴 유전자의 폴리펩타이드 제품에서 비롯되는 구조적 단백질은 형성될 수 없다.결국 바이러스 부하는 생식이 부족하기 때문에 감소한다.[1]

역사

개발의 공식적인 시작은 1986년 12월 머크의 에드워드 스콜닉 사장이 종합적인 에이즈 연구 프로그램을 시작하겠다고 발표하면서 시작되었다.이들은 펜실베이니아주 웨스트포인트에서 에이즈 연구를 전담하는 연구소를 시작해 에밀리오 에미니를 연구소의 책임자로 앉혔다.[11]몇 달 후인 1987년 1월 에밀리오 에미니, 조엘 허프, 어빙 시갈로 구성된 연구팀이 프로테아제 효소 레닌에 대한 초기 연구를 바탕으로 연구를 시작했다.[5]그들은 프로테아제 억제제 및 바이러스와 관련된 연구 개발 과정을 시작한 사람들이었다.그로부터 1년여가 지난 1988년 7월 낸시 콜, 에밀리오 에미니 외 연구진이 프로테아제를 억제하는 아이디어에 대해 국립과학원회보(Procedition of the National Academy of Science)에 발표했다.[11]1989년 2월 마누엘라 나비아, 폴라 피츠제럴드 외 연구진은 HIV의 프로테아제 효소의 3차원 구조를 보여주는 논문을 발표했다.[5]다른 연구자들은 이 연구가 억제제 개발의 향후 궤적을 결정하는 데 도움이 되었다고 주장한다.많은 연구 끝에 1990년 3월 라이더 휘하의 연구자들은 L-689, 502 화합물의 일부를 합성하는 특허를 받았다.이것들은 기존의 억제제와 유사했다.하지만 독성 때문에 안전 평가에 실패했다.[11]

Merck는 그들의 약에 대한 연구가 결국 시판되는 방향으로 가고 있는 것을 보고 1991년 3월에 이 약의 개발 노력에 도움을 줄 에이즈 활동가들로 구성된 지역사회 자문 위원회를 설립하기로 결정했다.[citation needed]이후 머크는 약의 가격과 유통을 좋아하지 않는 지역 사회 구성원들로부터 심각한 반대에 직면했다.[citation needed]

1992년 1월 연구자들은 인디아비르 황산염(크릭스이반)을 합성했는데, 합성수 L-735,524가 할당되었다.그들은 몇 달 후 L-735,524를 동물들에게 실험하기 시작했고 그것이 동물들에게 안전하다는 것을 발견했다.이에 따라 동사는 같은 해 9월 인간재판을 시작하는 것이 안전하다고 판단했다.[11]

식품의약품안전청은 1996년 3월 인디나비르를 승인하여 여덟 번째 항레트로바이러스제가 되었다.이는 3월 1일 FDA에 의해 처음으로 축복받은 후 회사가 FDA에 약물을 제출한 지 42일 만에 승인되었다. 이러한 빠른 승인의 주요 이유는 머크가 연구 035(아래 참조)의 결과와 함께 위원회에 제출한 프레젠테이션이었다.그들이 빠른 승인을 받았다는 사실은 HIV/AIDS에 감염된 사람들에게 약물 승인 가속화가 이롭지 않다고 생각하는 치료 행동 그룹과 같은 그룹들과 문제가 되었다.[5]

이때부터 이중 NRTI와 함께 사용되는 인디나비르는 HIV/AIDS 치료의 새로운 기준을 세웠다.프로테아제 억제제는 에이즈의 성격을 말기 질환에서 다소 관리가 가능한 질환으로 바꾸었다.그것은 바이러스로부터 면역체계가 약해진 결과인 감염병으로 인한 기대수명을 크게 증가시키고 눈에 띄는 증상들을 감소시켰다.현재 복용하기 편리하고, 바이러스 내성을 촉진할 가능성이 적으며, 다루나비르나 아타자나비르와 같은 독성이 적은 신약으로 대체되고 있다.[5]

임상시험

1996년 1월, Merck & Co.는 인디나비르가 임상적으로 효율적인 약물이라는 것을 인간 실험의 데이터를 바탕으로 증명했다.그들은 인디나비르가 두 개의 다른 항-HIV 약물과 함께 사용될 때 HIV 바이러스 부하를 현저하게 줄일 수 있다는 것을 보여줄 수 있었다.[5]

연구 035

이 연구의 목표는 다른 항바이러스 치료의 다른 효과를 보여주는 것이었다.97명의 환자가 인디나비르 모나테라피, AZT, 라미부딘 등 3개 그룹 중 하나에 무작위로 배정됐다.지원 대상자는 AZT를 6개월 이상 복용하고 CD4 세포수가 50~400개 사이, 바이러스 부하가 최소 20만 부/mL이며 프로테아제 억제제나 라미부딘을 사용한 이전 항레트로바이러스 요법이 없는 환자였다.[12]

연구 결과는 가장 효과적인 치료법은 세 가지 약물 치료로 나타났다.24주간의 치료 후, 3가지 약물로 치료받은 28명의 환자 중 24명의 환자는 바이러스 부하 수준이 500부/ml 미만이었고, 인디나비르 모노테라피 28명 중 12명이 500부/ml에 달했으며, AZT와 라미부딘 그룹의 30명 환자 중 한 명도 500부 이하가 되지 않았다.[12]

ACTG 320

이 연구는 다양한 치료법의 임상적 효율성에 대해 살펴보았다.환자들은 실험 전에 CD4 세포수가 200개 미만이고 적어도 3개월의 AZT 치료를 받아야 했다. 평균 CD4 세포수가 87개, 평균 바이러스 부하가 10만 부/ml인 1156명의 환자들은 AZT 플러스 라미부딘 플러스 인디나비르의 두 그룹 중 하나로 무작위화되었다.Study 035와 마찬가지로, 환자는 사전 프로테아제 억제제 치료나 라미부딘이 1주일 이상 있으면 연구에 참여할 수 없었다.연구의 목적은 기회주의적 감염의 사망이나 발육이었다.[13]

38주 후, 3약 그룹 인구의 6%가 사망했고, 2약 그룹에서는 11%가 사망하였다.3약 그룹에 배정된 환자들에서는 CD4 세포수가 더 높았고 바이러스 부하는 더 적었으며, 3약 치료가 2약보다 더 효율적이라는 것을 증명했다.[13]

논란

공급

Merck은 감염된 모든 사람들에게 나눠줄 충분한 약을 준비할 충분한 시간이 없었다.65만~90만 명이 바이러스에 감염됐고, 머크는 약 2만5000~3만 명에게만 약을 제공할 수 있었다.게다가, 약물을 지속적으로 복용해야 하거나 다른 사용자들은 위험에 직면해야 한다. 즉, 회사는 약을 복용하는 사용자에 대한 재충전을 고려해야 한다.공급이 제한된 이런 상황은 많은 활동가들이 이렇게 한정된 수량으로 판매하고 있다는 사실에 분노하게 만들었다.[14]

분배

Merck는 공급량이 제한되어 있기 때문에 인디나비르를 한 제약 소매업체에만 보내는 단일 유통사 시스템을 채택하기로 결정했다.Stadtalnder's Pharmacy에 팔았고, 한정된 수량은 베테랑 관리국의 병원과 일부 관리 기관에 팔았다.이것은 가격을 올리게 했고, 생명을 구할 수 있는 이 약에 접근할 수 있는 사람들의 수를 제한했다.[15]

가격

인디나비르는 1일 투약 시 약 12달러가 들어 인비라세보다 24%, 노르비르보다 33% 저렴하다.[14]이 회사는 단일 유통업체 시스템을 이용해 약품을 판매했기 때문에 판매한 약국이 소매가를 37% 인상했다.이 엄청난 가격에 대해 머크는 이 약을 연구하고 개발하는데 많은 비용이 들었고, 정상적인 유통 시스템을 통해 이 약을 팔 수 있는 충분한 물자가 없다고 말했다.운동가들은 이 가격이 사람들이 그 약에 접근하는 것을 더 어렵게 만들었기 때문에 이 가격에 항의했다.[15]

참조

  1. ^ a b c d Pubchem. "Indinavir". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Retrieved 2018-10-22.
  2. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. p. 509. ISBN 9783527607495.
  3. ^ Liu F, Boross PI, Wang YF, Tozser J, Louis JM, Harrison RW, Weber IT (December 2005). "Kinetic, stability, and structural changes in high-resolution crystal structures of HIV-1 protease with drug-resistant mutations L24I, I50V, and G73S". Journal of Molecular Biology. 354 (4): 789–800. doi:10.1016/j.jmb.2005.09.095. PMC 1403828. PMID 16277992.
  4. ^ a b c d "Crixivan (Indinavir Sulfate): Side Effects, Interactions, Warning, Dosage & Uses". RxList. Retrieved 2018-11-08.
  5. ^ a b c d e f Cohen J (June 1996). "Protease inhibitors: a tale of two companies". Science. 272 (5270): 1882–3. Bibcode:1996Sci...272.1882C. doi:10.1126/science.272.5270.1882. PMID 8658156. S2CID 84869965.
  6. ^ Capaldini L (August 1997). "Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly." Interview with Lisa Capaldini, M.D. Interview by John S. James". AIDS Treatment News (277): 1–4. PMID 11364559.
  7. ^ "Indinavir". livertox.nih.gov. Retrieved 2018-10-21.
  8. ^ MacGill M (July 24, 2018). "High bilirubin levels: Meaning, symptoms, and tests". Medical News Today. Retrieved 2018-10-21.
  9. ^ Eira M, Araujo M, Seguro AC (August 2006). "Urinary NO3 excretion and renal failure in indinavir-treated patients". Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 39 (8): 1065–70. doi:10.1590/s0100-879x2006000800009. PMID 16906281.
  10. ^ Shankar SS, Dubé MP, Gorski JC, Klaunig JE, Steinberg HO (November 2005). "Indinavir impairs endothelial function in healthy HIV-negative men". American Heart Journal. 150 (5): 933.e1–933.e7. doi:10.1016/j.ahj.2005.06.005. PMID 16290967.
  11. ^ a b c d "History and the Discovery and Development of Crixivan". quod.lib.umich.edu. Retrieved 2018-10-24.
  12. ^ a b Gulick RM, Mellors JW, Havlir D, Eron JJ, Gonzalez C, McMahon D, et al. (September 1997). "Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy". The New England Journal of Medicine. 337 (11): 734–9. doi:10.1056/nejm199709113371102. PMID 9287228.
  13. ^ a b Hammer SM, Squires KE, Hughes MD, Grimes JM, Demeter LM, Currier JS, et al. (September 1997). "A controlled trial of two nucleoside analogues plus indinavir in persons with human immunodeficiency virus infection and CD4 cell counts of 200 per cubic millimeter or less. AIDS Clinical Trials Group 320 Study Team". The New England Journal of Medicine. 337 (11): 725–33. doi:10.1056/nejm199709113371101. PMID 9287227.
  14. ^ a b Tanouye E, Waldholz M. "Merck Attracts Controversy With Marketing of AIDS Drug". Wall Street Journal. Retrieved 2018-11-08.
  15. ^ a b Hilts PJ. "With Record Speed, F.D.A. Approves a New AIDS Drug". Retrieved 2018-10-24.

외부 링크

  • "Indinavir". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.