도파민수용체

Dopamine receptor
도파민

도파민 수용체는 척추동물 중추신경계(CNS)에서 두드러지는 G 단백질 결합 수용체이다.도파민 수용체는 G-단백질 결합뿐만 아니라 다른 단백질([1]도파민 수용체 상호작용 단백질) 상호작용을 통해 다른 효과인자를 활성화한다.신경전달물질인 도파민은 도파민 수용체의 주요 내인성 배위자이다.

도파민 수용체는 신경 내분비 신호 조절뿐만 아니라 동기 부여 및 동기 부여, 인지, 기억, 학습 및 미세 운동 조절을 포함한 많은 신경학적 과정에 관여합니다.비정상적인 도파민 수용체 신호 전달과 도파민 신경 기능은 여러 신경정신 질환에 [2]관련된다.따라서, 도파민 수용체는 일반적인 신경학적 약물 대상이다. 항정신병 약물들은 종종 도파민 수용체 길항제인 반면, 정신 자극제는 전형적으로 도파민 수용체의 간접 작용제이다.

서브타입

도파민에 대한 여러 유형의 수용체의 존재는 [3][4]1976년에 처음 제안되었다.도파민 수용체에는 D, D2, D3, D4, D, D의5 최소1 5가지 아형이 있다.D1 및 D5 수용체는 D-라이크1 도파민 수용체군에 속하며, D, D34 수용체는2 D-라이크2 수용체군에 속합니다.또한67 가능한 D 및 D 도파민 수용체의 존재를 암시하는 몇 가지 증거가 있지만, 그러한 수용체는 결정적으로 [5]확인되지 않았다.

전 세계적으로 D 수용체는 뇌1 전체에 걸쳐 광범위한 발현을 보인다.또한1-2 D 수용체 아형은 D 아형의3-5 [6]10~100배 수준에서 발견된다.

D형1 패밀리

D형1 패밀리 수용체는 G단백질에sα 결합되어 있으며1, D형 수용체는 G단백질에olf 결합되어 있다.

이어서sα G는 아데닐환원효소를 활성화하여 두 번째 메신저 고리형 아데노신 일인산(cAMP)[7]의 세포내 농도를 증가시킨다.

D형2 패밀리

D형2 패밀리 수용체는 G단백질iα G에 결합되어 있으며, G단백질은 아데닐시클라아제 [8]효소를 억제하여 cAMP의 형성을 직접적으로 억제한다.

수용체 헤테로머

도파민 수용체는 다른 많은 G 단백질 결합 [15]수용체와 헤테로머화하는 것으로 나타났다.특히 D2 수용체는 GPCR 헤테로머 네트워크 [16]내의 주요 허브로 간주된다.프로토머는 다음과 같이 구성됩니다.

등수용체[17]

  • D1~D2
  • D1~D3
  • D2~D3
  • D2~D4
  • D2~D5

비등수용체

시그널링 메커니즘

도파민 수용체1 D와 도파민 수용체5 D는 아데닐환원효소를 자극하여 cAMP를 생성하고, 다른 cAMP 매개 과정 중에서 세포 내 칼슘을 증가시키는 G 결합 수용체이다s.D2 수용체 클래스는 G 결합 수용체이기αi 때문에 반대의 효과를 내고 아데닐환원효소의 활성을 차단하며, cAMP 매개 단백질인산화효소 A 활성은 단백질 포스파타아제 1의 억제제인 DARPP-32의 인산화도 유발한다.지속적인 D1 수용체 활성은 사이클린 의존성 키나제 5에 의해 억제된다.Ca/calmodulin 의존성 단백질인산화효소 II의2+ 도파민 수용체 활성화는 cAMP 의존성 또는 [18]비의존성이 될 수 있다.

cAMP 매개 경로는 일반적으로 PP1에 의해 평형을 유지하는 PKA 인산화 활성을 증폭시킨다.DARPP-32 매개 PP1 억제는 AMPA, NMDA 및 내부 정류 칼륨 채널의 PKA 인산화를 증폭시켜 칼륨 전도도를 [7]감소시키면서 AMPA 및 NMDA 전류를 증가시킨다.

cAMP에 의존하지 않는

또한 D1 수용체 작용과 D2 수용체 차단은 리보솜 단백질 s6를 인산화함으로써 mRNA 번역을 증가시켜 mTOR의 활성화를 초래한다.동작의 영향은 불명확합니다.도파민 수용체는 또한 직접 상호작용을 통해 cAMP와 독립적으로 이온 채널과 BDNF를 조절할 수 있다.D1 수용체 작용제가 cAMP와 독립적으로 포스포리파아제 C를 조절한다는 증거가 있지만, 의미와 메커니즘은 여전히 잘 알려져 있지 않다.D2 수용체 시그널링은 단백질 키나제 B, 아레스틴 베타 2, GSK-3 활성을 매개할 수 있으며, 이들 단백질의 억제는 암페타민 처리된 랫드에서 과로코모션을 억제하는 결과를 초래한다.도파민 수용체는 또한 수용체 티로신 키나아제를 [19]활성화시킬 수 있다.

베타 아레스틴 보충은 자극 후 도파민 수용체를 인산화 및 비활성화하는 G단백질 키나제에 의해 매개된다.베타 아레스틴은 수용체 탈감작에서 역할을 하는 반면 도파민 수용체의 하류 효과를 매개하는 데에도 중요할 수 있다.베타 아레스틴은 MAP 키나제와 복합체를 형성하여 세포외 신호 조절 키나아제 활성화를 유도하는 것으로 나타났다.또한 이 경로는 도파민 수용체 D1에 의해 매개되는 운동 반응에 관여하는 것으로 증명되었다.도파민 수용체 D2 자극은 PP2A 인산화로 Akt를 억제하는 Akt/Beta-arestin/PP2A 단백질 복합체를 형성하여 GSK-3을 [20]저해한다.

중추신경계의 역할

상세 정보:신경전달물질 brain 뇌신경전달물질 시스템
상세 정보:도파민 작용 경로

도파민 수용체는 공간 작업 [21]기억과 같은 많은 중요한 행동을 조절하는 신경 신호를 조절합니다.도파민은 또한 보상 체계, 인센티브 염증, 인지, 프로락틴 방출, 구토 및 운동 [22]기능에서 중요한 역할을 합니다.

비CNS 도파민 수용체

심폐계

사람의 경우 폐동맥은 D2, D4, D, D5 및 수용체 아형을 발현하며1,[23] 이는 혈액 내 도파민의 혈관확장 효과를 설명할 수 있다.그러한 수용체 아형은 [24]심외막, 심근, 심내막에서도 발견되었다.쥐의 경우 대부분의 [25]주요 장기에서 혈관의 평활근에 D형1 수용체가 존재한다.

D4 수용체는 쥐와 사람의 [26]심장에서 확인되었다.도파민은 심박수 [5]변화 없이 도파민 수용체를 통해 신호를 보내 심근 수축과 심박출량을 증가시킨다.

신장계

도파민 수용체는 신장의 네프론을 따라 존재하며 근위세관 상피세포가 가장 높은 [25]밀도를 보인다.래트에서는 D형1 수용체가 병설구체 및 신세관에 존재하는 반면 D형2 수용체는 부신피질의 사구체 세포, 신세관 및 신경절 후 교감신경 [25]말단에 존재한다.도파민 시그널링은 이뇨증과 자연뇨증에 [5]영향을 미친다.

병중

CNS에서의 도파민 신경 전달 장애는 사회 공포증,[27] 투레트 [28]증후군, 파킨슨병,[29] 정신 [28]분열증, 신경성 악성 [30]증후군, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD),[31] 약물 및 알코올 [28][32]의존증을 포함한 다양한 신경 정신 질환과 관련이 있다.

주의력 결핍 과잉 행동 장애

주요 기사:주의력 결핍 과잉 행동 장애

도파민 수용체는 수년 동안 ADHD의 메커니즘에서 중요한 성분으로 인식되어 왔다.메틸페니다이트와 암페타민을 포함한 ADHD 치료에 사용되는 약물은 신경 도파민 시그널링에 상당한 영향을 미친다.유전자 연관성에 대한 연구는 도파민 신호 경로 내에 여러 개의 유전자를 포함시켰다; 특히4, D의4.7 D 변종은 ADHD [33]환자에서 지속적으로 더 빈번한 것으로 나타났다.또한 4.7 대립 유전자가 있는 ADHD 환자들은 4.7 대립 유전자가 없는 ADHD 환자들에 비해 더 나은 인지 능력과 장기적인 결과를 갖는 경향이 있는데, 이는 이 대립 유전자가 ADHD의 [33]더 양성적인 형태와 관련이 있다는 것을 암시한다.

D4.7 대립 유전자는 다른 [34]변종들에 비해 유전자 발현을 억제했다.

중독성 약물

주요 기사:중독

도파민은 뇌의 보상과 강화 경로에 관여하는 주요 신경전달물질이다.비록 오랜 믿음 행복감, 많은 수업과 과목에 대한 실험과 같은 쾌감의 도파민이 원인 해당되지 않다;차라리, 그mesolimbic 경로에서 도파민 behaviour 강화(" 원하는")을 스스로"애호"감각 생산하지 않고 책임이 있다는 것을 입증하였다.[35][36][37][38].중임성 도파민과 그 관련 수용체는 약물 탐색 행동이 발달하는 주요 메커니즘이며(인센트티브 솔리언스), 코카인과 치환된 암페타민과 같은 많은 레크리에이션 약물들은 신경 시냅스에서 도파민을 제거하는 데 책임이 있는 단백질인 도파민 트랜스포터(DAT)를 억제한다.DAT활동이 차단되면 시냅스는 도파민으로 범람하여 도파민성 시그널링을 증가시킨다.이것이 발생할 때,[39] 특히 핵에서, 증가된1[32] D와 감소된2[39] D 수용체 시그널링은 "인시적인 염분" 인자를 매개하고 [38]뇌의 약물과의 긍정적인 연관성을 유의하게 증가시킬 수 있습니다.

병적인 도박

주요 기사: 도박 문제

병적인 도박은 강박성 스펙트럼 장애와 행동 중독과 관련이 있는 정신 건강 장애로 분류된다.도파민은 행동과 약물 [40]중독과 관련하여 보상과 강화와 연관되어 왔다.도파민과 병리도박 사이의 역할은 도파민과 [41]병리도박에서 도파민 대사물의 뇌척수액 측정치 사이의 연결고리일 수 있다.분자유전학적 연구는 병리학적 도박이 도파민 수용체 D2(DRD2) 도파민 수용체의 TaqA1 대립 유전자와 관련이 있다는 것을 보여준다.또한 TaqA1 대립 유전자는 약물 남용 및 기타 정신 질환과 같은 다른 보상 및 강화 장애와 관련되어 있다.이들 연구에 대한 리뷰는 병적인 도박과 도파민이 연관되어 있다는 것을 시사한다. 그러나 인종이나 민족에 대한 통제에 성공하고 DSM-IV 진단을 얻는 연구는 TaqA1 대립 유전자 빈도와 병적인 [40]도박 진단 사이의 관계를 보여주지 않는다.

정신분열증

주요 기사:정신분열증 도파민 가설

도파민 시스템이 정신분열증에 관여한다는 증거가 있지만, 과잉 활성 도파민 신호 전달이 그 병을 유발한다는 이론은 논란이 되고 있다.암페타민과 코카인과 같은 정신 자극제는 간접적으로 도파민 신호를 증가시킨다; 다량의 복용과 장기 복용은 정신 분열증과 유사한 증상을 유발할 수 있다.또한 많은 항정신병 약물들은 도파민 수용체, 특히2 D 수용체를 대상으로 한다.

유전성 고혈압

도파민 수용체 돌연변이는 사람에게 [42]유전적 고혈압을 일으킬 수 있다.이것은 동물 모델과 인간, 특히 [25]D에1 결함이 있는 도파민 수용체 활성에서 발생할 수 있습니다.

파킨슨병

파킨슨병은 도파민 합성과 다른 신경변성 [40]사건에 책임이 있는 세포의 상실과 관련이 있다.파킨슨병 환자들은 비교적 정상적인 뇌 기능과 신경 [43]전달을 가능하게 하는 도파민을 보충하는 약물로 치료된다.연구에 따르면 파킨슨병은 특정 약물 대신 도파민 작용제 등급과 관련이 있는 것으로 나타났다.중독력이 있는 파킨슨병 환자와 [44]도파민에 대한 내성이 다양하거나 민감성이 있는 환자의 도파민 용량 조절과 조절의 필요성에 대해 검토한다.

도파민 조절

다음 항목도 참조하십시오.여크스-도슨의 법칙

도파민 수용체는 일반적으로 안정적이지만, 도파민 수준의 급격한 증가 또는 감소는 도파민 [45]수용체의 수를 낮추거나 증가시킨다.

할로페리돌과 다른 항정신병 약물들은 장기간에 걸쳐 사용될 때 D 수용체의2 결합 용량을 증가시키는 것으로 나타났다(즉,[46] 그러한 수용체의 수를 증가시킨다).할로페리돌은 최악의 경우 결합 부위의 수를 기준치보다 98% 증가시켰으며 상당한 운동장애 부작용을 보였다.

중독성 자극은 특정 [47]자극에 따라 도파민 수용체에 다양한 영향을 미친다.한 [48]연구에 따르면, 코카인, 헤로인, 암페타민, 알코올, 니코틴이 D 수용체의 양을 감소시킨다2.음식 섭취량이 [49][50]많은 사람들에게 도파민 수용체의 낮은 가용성과 함께 유사한 연관성이 음식 중독과 연관되어 있다.최근 뉴스 기사는[51] 유전자 치료를 통해 도파민 수용체를 증가시키면 코카인 소비가 75%까지 감소한다는 미국 DOE 브룩헤이븐 국립 연구소의 연구를 요약했다.그 치료는 6일 동안 효과가 있었다.코카인은 핵의 D 수용체를 상향 조절하여3 약물 탐색 [52]행동을 더욱 강화합니다.

특정 자극제는 일반 모집단(예: 직간접 중피질 DRD1 작용제 등급)에서 인지력을 향상시키지만, 낮은 (치료적) [53][54][55]농도에서 사용될 때만 그러하다.도파민 작동성 자극제를 비교적 많이 복용하면 인지장애를 [54][55]초래할 수 있다.

중독 관련 가소성 요약
신경가소성의 형태
또는 행동의 가소성 		보강재의 종류 원천
오피제 정신 자극제 고지방 또는 당질 식품 성관계 운동
(표준) 		환경의
풍부.
δFosB 표현
핵액컴벤스D1형MSNs 		↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ [47]
행동 가소성
섭취량 증가 네. 네. 네. [47]
정신 자극제
교잡화 		네. 해당 없음 네. 네. 감쇠 감쇠 [47]
정신 자극제
자기 관리 		↑ ↑ ↓ ↓ ↓ [47]
정신 자극제
조건부 장소 설정 		↑ ↑ ↓ ↑ ↓ ↑ [47]
약물탐색행위의 회복 ↑ ↑ ↓ ↓ [47]
신경화학적 가소성
CREB인산화
핵에 		↓ ↓ ↓ ↓ ↓ [47]
감작성 도파민 반응
핵에 		아니요. 네. 아니요. 네. [47]
선조체 도파민 시그널링의 변화 ↓ DRD2, ↑ DRD3 ↑ DRD1, ↓ DRD2, ↑ DRD3 ↑ DRD1, ↓ DRD2, ↑ DRD3 ↑ DRD2 ↑ DRD2 [47]
선조체 오피오이드 신호 변경 변경 없음 또는
↑μ-오피오이드 수용체		 ↑μ-오피오이드 수용체
↑피오피오이드 수용체		 ↑μ-오피오이드 수용체 ↑μ-오피오이드 수용체 변경 없음 변경 없음 [47]
선조체 오피오이드 펩타이드의 변화 ↑디모르핀
변경 없음: enkephalin		 ↑디모르핀 ↓엔케팔린 ↑디모르핀 ↑디모르핀 [47]
메조콜리모니아 시냅스 가소성
누핵 내 수상돌기의 수 ↓ ↑ ↑ [47]
수지상 척추 밀도
누핵 		↓ ↑ ↑ [47]

「 」를 참조해 주세요.

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    The results of this meta-analysis cannot address the important issues of individual differences in stimulant effects or the role of motivational enhancement in helping perform academic or occupational tasks. However, they do confirm the reality of cognitive enhancing effects for normal healthy adults in general, while also indicating that these effects are modest in size.
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    Therapeutic (relatively low) doses of psychostimulants, such as methylphenidate and amphetamine, improve performance on working memory tasks both in normal subjects and those with ADHD. Positron emission tomography (PET) demonstrates that methylphenidate decreases regional cerebral blood flow in the doroslateral prefrontal cortex and posterior parietal cortex while improving performance of a spatial working memory task. This suggests that cortical networks that normally process spatial working memory become more efficient in response to the drug. ... [It] is now believed that dopamine and norepinephrine, but not serotonin, produce the beneficial effects of stimulants on working memory. At abused (relatively high) doses, stimulants can interfere with working memory and cognitive control ... stimulants act not only on working memory function, but also on general levels of arousal and, within the nucleus accumbens, improve the saliency of tasks. Thus, stimulants improve performance on effortful but tedious tasks ... through indirect stimulation of dopamine and norepinephrine receptors.
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