GABA수용체

GABA 수용체는 성숙한 척추동물 중추신경계 내 주요 억제 화합물인 신경전달물질 감마-아미노부리산(GABA)에 반응하는 수용체 종류다. GABA 수용체에는 GABA와_A GABA의_B 두 등급이 있다. GABA_A 수용체는 리간드 게이트 이온 채널(이온성 수용체라고도 한다)인 반면 GABA_B 수용체는 G 단백질 결합 수용체로서 메타보틱 수용체라고도 불린다.

리간드 게이트 이온 채널

GABA수용체_A

비쿠쿨린과 피크로톡신이 자극하는 GABA에 뉴런이 빠르게 반응하는 것은 음이온 채널의 직접적인 활성화 때문이라는 사실은 오래 전부터 인식돼 왔다.^{[1][2][3][4][5]} 이 채널은 이후 GABA_A 수용체라고 불렸다.^[6] 빠르게 반응하는 GABA 수용체는 씨스루프 리간드 게이트 이온 채널의 한 계열의 구성원이다.^[7][8][9] 니코틴 아세틸콜린 수용체, GABA_A 수용체, 글리신 및 5-HT₃ 수용체를 포함하는 이 슈퍼 패밀리의 구성원은 두 개의 사이스테인 잔류물 사이에 이황화 결합에 의해 형성된 특성 루프를 가지고 있다.^[10]

이온성 GABA_A 수용체에서는 수용체의 세포외 부분에 있는 결합 부위로 GABA 분자를 결합하는 것이 염화 이온 선택적 모공 개방을 촉발한다.^[11] 염화 전도성이 높아지면서 세포막 전위가 뉴런에서 약 -75mV인 클라 이온의 반전 전위 쪽으로 이동하면서 새로운 작용 전위의 발화를 억제하게 된다. 이 메커니즘은 GABA_A 알로스테리 작용제들의 진정작용에 책임이 있다. 또한 GABA 수용체들의 활성화는 이른바 션팅 억제로 이어져 멤브레인 전위의 변화와 무관하게 세포의 흥분성을 감소시킨다.

흥분성 GABA_A 수용체에 대한 수많은 보고가 있었다. 흥분성 GABA 이론에 따르면 이 현상은 신경계^[12][13] 발달 중이나 특정 세포군에서 클라스의 이온의 세포내 농도가 증가했기 때문이라고 한다.^[14][15][16] 이 발달 기간이 지나면 염화물 펌프가 상향 조절되어 세포막에 삽입되어 조직의 세포외 공간으로 Cl⁻ 이온을 펌프질한다. 수용체에 대한 GABA 결합을 통한 추가 개구부는 억제 반응을 생성한다. 이 수용체의 과잉 흥분은 수용체 리모델링과 GABA 수용체의 궁극적인 침입을 유도한다. 결과적으로, 추가적인 GABA 결합이 억제되고 억제 후 시냅스 전위는 더 이상 관련이 없다.

그러나 흥분성 GABA 이론은 잠재적으로 실험 조건의 실제적인 요소로서 의심받아 왔으며, 생체내 뇌 조각 실험에서 획득한 대부분의 데이터는 부족한 에너지 대사 및 신경 손상과 같은 비생리적 환경에 취약하다. 논란은 여러 연구에서 관류수의 포도당을 케톤체나 화농산염, 젖산염으로 보충하면 신생아 뇌 조각의 GABA가 억제된다는 연구 결과가 나왔거나 ^[17][18]흥분성 GABA가 신경 손상의 아스테릭이라는 연구 결과가 나오면서 불거졌다.^[19] 흥분성 GABA 이론의 원조자와 지지자들의 후속 연구는 이러한 결과에 의문을 제기했지만,^[20][21][22] GABA의 실제 효과가 온전한 살아있는 뇌에서 신뢰할 수 있게 해명될 수 있을 때까지 진실은 밝혀지지 않았다. 그 이후로, 생체 내 electrophysiology/imaging과 optogenetics 같은 기술을 이용하여 두개의 생체 내 공부를 하고, 둘 다가 발전하고 있는 설치류 두뇌의 활성화 네트워크 activation,[23]에 대신 감소되고 있지 않고 GABA는 전반적인 억제 밝혀졌다. GABA의 신생아 뇌에 미치는 영향은 보도했다. 행위정육면체^[24][25]

GABA 수용체들은 글루타마테라믹 과정과 조정함으로써 신경 기능에 영향을 미친다.^[26]

GABA입체수용체_A

벤조디아제핀, 바비투라테스 등 GABA_A 수용체 채널의 대표적인 알로스테릭 변조기에 무감각한 이온방성 GABA 수용체 하위 등급이 GABA_С 수용체로 지정되었다.^{[27][28][29][30][31]} GABA_C 수용체 유형의 기본 반응은 척추동물 종에 걸친 망막 조울증 또는 수평 세포에서 발생한다.^{[32][33][34][35]}

GABA_С 수용체는 GABA_A 수용체 서브유닛과 관련된 ρ(rho) 서브유닛으로 독점적으로 구성된다.^[36][37][38] 'GABA 수용체'라는 용어가 자주 쓰이지만 GABA_A 수용체 계열 내에서 GABA를_С 변종으로 볼 수도 있다.^[7] 다른 이들은 GABA_С 수용체와 GABA_A 수용체 사이의 차이가 이 두 가지 하위 등급의 GABA 수용체 사이의 구별을 유지하는 것을 정당화할 만큼 충분히 크다고 주장해왔다.^[39][40] 하지만 GABAС 수용체 밀접하게 순서, 구조 및 기능에 GAB와 관련이 있다.AA수용체와 이후로 다른 GAB.AA수용체들ρ 서브 유닛을 포함하는 외에도 GABAС 약학을 나타내는 것을 나타나면 해당 품목 분류 표 위원회는 IUPHAR의 GABAС 용어 더 이상 이러한ρ 수용체로 지정될 것을 사용할 것을 권고하고 있다. gab_A GABA 수용체 하위 집단(_A^[41]GABA-tency)

G단백질결합수용체

GABA수용체_B

GABA에 대한 느린 반응은 원래 약리학적 특성에 기초하여 정의된 GABA_B 수용체에 의해 매개된다.^[42][43]

신경전달물질 방출 제어에 초점을 맞춘 연구에서, GABA 수용체가 다양한 격리된 조직 준비에서 방출의 변조를 담당한다는 것이 주목되었다. 이러한 준비에서 신경전달물질 방출을 억제하는 GABA의 능력은 비쿠쿨린에 의해 차단되지 않았고 이소구바신(Isoguvacine)에 의해 모방되지 않았으며, GABA_A 수용체의 특징인 Cl''에 의존하지 않았다. 가장 놀라운 발견은 임상적으로 고용된 근육 이완제인^[44][45] 바클로펜(β-파라클로페닐 GABA)이 GABA의 효과를 입체적으로 모방했다는 것이다.

이후 리간드 바인딩 연구는 중심 신경막의 바클로펜 결합 부위의 직접적인 증거를 제공했다.^[46] cDNA 복제는 GABA_B 수용체가 G-단백질 결합 수용체군에 속한다는 것을 확인했다.^[47] GABA_B 수용체에 대한 추가 정보는 다른 곳에서 검토되었다.^{[48][49][50][51][52][53][54][55]}

GABA 수용체 유전자 다형성

두 염색체에 있는 두 개의 분리된 유전자는 글루탐산염 데카복실라아제와 알파-케토글루타레이트 데카복실라아제 유전자인 GABA 합성을 조절하지만, 이러한 다세대 현상을 설명하기 위한 연구는 별로 이루어지지 않았다.^[56] GABA 수용체 유전자는 더욱 심도 있게 연구되어 왔으며, 많은 이들이 이러한 수용체 유전자에 있는 다형성의 유해한 영향에 대해 가설을 세웠다. GABA 수용체 유전자 rho 1, 2, 3(GABBR1, GABBR2, GABBR3)에서 발생하는 가장 흔한 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)은 이러한 다형성의 잠재적 효과 외에도 문헌에서 더 최근에 탐구되었다. 그러나, 일부 연구는 단일 염기쌍 변동에 의해 야기되는 이러한 다형성이 해로울 수 있다는 증거가 있다는 것을 증명했다.

rs1186902로 알려진 GABR1의 단일 뉴클레오티드 다형성 경미한 알레르기는 편두통의 발병 후기와 유의하게 관련이 있는 것으로 밝혀졌지만,^[57] 다른 SNP의 경우 대조군 대 편두통 참가자의 유전적 및 알레르기의 변화 사이에 아무런 차이가 발견되지 않았다. 마찬가지로, rho 1, 2, 3의 SNP와 신경계 장애인 본질적 떨림에 대한 그들의 함축성을 조사한 연구에서, 대조군용 다형성 변종과 본질적 떨림 참가자의 빈도에 차이가 없다는 것이 밝혀졌다.^[58] 한편, 안절부절못하는 다리 증후군을 가진 참가자들의 SNP의 효과를 조사한 연구에서는 "GABRR3rs832032 다형성과 RLS의 위험성의 연관성, 그리고 RLS의 발생연대에 대한 GABRA4 rs2229940의 수식어 효과"가 발견되었는데, 그 중 후자는 유전자 다형성이다.^[59] 가장 흔한 GABA 수용체 SNP는 많은 경우 해로운 건강 영향과 상관관계가 없지만, 몇 가지 경우 상관관계가 있다.

유해한 돌연변이의 한 가지 중요한 예는 몇몇 GABA 수용체 유전자 다형성과 정신분열증 사이의 주요 연관성이다. GABA는 진정 효과를 내고 불안, 스트레스, 공포를 줄이는 역할을 하는 억제 신경전달물질의 방출에 필수적이기 때문에, 이러한 유전자의 다형성이 육체적 건강보다 정신건강과 관련된 더 많은 결과를 초래한다는 것은 놀라운 일이 아니다. 다양한 GABA 수용체 유전자에 대한 19개의 SNP를 분석한 결과, GABR2 그룹의 5개의 SNP가 조현병과 유의미하게 연관되어 있는 것으로 밝혀졌으며,^[60] 이는 앞서 언급한 연구에서는 발견되지 않았던 예기치 않은 하플로타입 주파수를 생성한다.

여러 연구에서 GABRA2 유전자 e에 대한 알코올 사용 장애와 rs279858 다형성 사이의 연관성을 검증했으며, 6개의 SNP에서 동질성이었던 개인에 대한 음성 알코올 효과 점수가 더 높았다.^[61] 나아가 GABA 수용체 베타2 서브유닛 유전자의 다형성을 검사한 연구에서는 조현병 및 조울증 질환과의 연관성을 찾아내어 3개의 SNP와 질병 빈도 및 치료 용량에 미치는 영향을 조사했다.^[62] 이 연구의 주요 발견은 기능적 정신병이 뚜렷한 범주가 아닌 표현형의 척도로 개념화되어야 한다는 것이었다.

참고 항목

• GABA의 고민자
• GABA 대항마

참조

외부 링크

• IUPHAR GPCR 데이터베이스 - GABA_B 수용체
• 미국 국립 의학 도서관의 GABA+리셉터(MesH)