플라스미노겐활성화억제제-2
Plasminogen activator inhibitor-2| 서핀2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 식별자 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 에일리어스 | SERPINB2, HsT1201, PAI, PAI-2, PAI2, PLANH2, Serpin 패밀리B 멤버2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 외부 ID | OMIM : 173390 MGI : 97609 HomoloGene : 20571 GenCard : SERPINB2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 위키데이터 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
세핀 슈퍼패밀리의 세린단백질가수분해효소억제제인 플라즈미노겐활성화인자-2(placental PAI, SerpinB2, PAI-2)는 조직플라즈미노겐활성화인자 및 우로키나제를 불활성화하는 응고인자이다.그것은 대부분의 세포, 특히 단구/대식세포에 존재한다.PAI-2는 60-kDa 세포외 배당체 형태와 43-kDa 세포내 형태의 두 가지 형태로 존재한다.
그것은 태반에서 생성되기 때문에 임신 중 혈액에서 검출 가능한 양으로만 존재하며, 임신 중 혈전증의 증가율을 부분적으로 설명할 수 있다.발현된 PAI-2의 대부분은 비효율적인 내부 신호 펩타이드의 존재로 인해 분비되지 않은 상태로 남아 있다.
상호 작용
PAI-2는 일련의 세포내 및 세포외 단백질을 결합하는 것으로 보고되었다.PAI-2의 생리기능이 세포외단백질가수분해효소 우로키나아제 억제인지 및/또는 PAI-2가 세포내 활성을 가지고 있는지 여부는 여전히 논란의 여지가 있다.PAI-2의 생리적 기능 중 적어도 하나는 적응 [5]면역 조절을 포함할 수 있다.
구조 및 중합
다른 뱀과 마찬가지로 PAI-2는 3개의 베타 시트(A, B, C)와 9개의 알파 헬리클(hA-hI)[6][7]을 가지고 있다.헬리클 C와 D를 연결하는 33-아미노산 루프가 제거된 PAI-2 돌연변이의 구조가 해결되었다.이 CD-루프는 분자 내 디술피드 [8]결합이 형성되는 동안 최대 54Ω까지 전이되는 것으로 알려져 있어 특히 유연하고 안정화가 어렵다.CD루프 외에 주목할 만한 모티브는 아미노산 379~383에 걸친 반응중심루프(RCL)와 N단 소수성 신호 배열을 포함한다.
_of_plasminogen_activator_inhibitor-2._PyMol_rendering_of_PDB_2ARR.png)
유사한 억제 표적에도 불구하고 PAI-2는 그 대항물인 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1)로부터 계통학적으로 멀리 떨어져 있다.PAI-2는 오발부민 관련 세핀과의 일원으로 유전적으로 닭 오발부민(갈루스 갈루스)과 유사하며 포유류의 친족이다.[9]오발부민 및 PAI-2 모두 삼촌 저장 분비 신호 펩타이드를 통해 분비되지만 PAI-2 분비는 상대적으로 훨씬 덜 [10]효율적이다.
PAI-2는 단량체, 중합체 및 중합체(비활성 상태)의 세 가지 중합체 상태로 존재합니다.중합은 한 분자의 RCL이 다음 분자의 A 베타 시트에 순차적으로 삽입되는 이른바 "루프 시트" 메커니즘에 의해 발생합니다.이 과정은 PAI-2가 중합체 형태일 때 우선적으로 발생하며, PAI-2는 Cys-79(CD 루프에 위치)와 Cys-161 사이의 [11]이황화 결합에 의해 안정화됩니다.PAI-2가 단량체 형태일 때 CD-루프는 이 디술피드 결합에 대해 크게 벗어난 위치에 있으며 Cys-161에 충분히 근접하기 위해 54 †의 거리를 이동해야 합니다.그러나 CD-루프는 상당히 유연하기 때문에 단량체 및 중합체 형태는 완전히 상호 변환 가능하며 단백질의 [8]레독스 환경을 변화시킴으로써 다른 상태보다 한 상태를 선호할 수 있다.PAI-2의 중합은 예를 들어 태반세포의 [12]세포질 등 생리적인 조건 하에서 자연적으로 일어난다.세포질 PAI-2는 단량체인 경향이 있는 반면 분비기관(세포질보다 산화성이 높은 경향이 있는)의 PAI-2는 [11]중합되기 쉽다.이러한 복합적인 이유로 인해 PAI-2는 환경적 산화환원 가능성을 [8]감지하고 반응할 수 있다고 생각됩니다.
메커니즘
PAI-2는 조직의 플라스미노겐 활성화제와 우로키나제를 [6]불가역적으로 비활성화하기 위해 자살 억제 메커니즘(서핀에 대한 일반적인 메커니즘)을 사용한다.우선 타깃 세린단백질가수분해효소는 PAI-2에 도킹하여 잔류물 Arg-380과 Thr-381 사이의 RCL의 분열을 촉매한다.이 시점에서 단백질분해효소가 탈출하여 비활성 PAI-2를 남기거나 단백질분해효소가 PAI-2와 영구적으로 공유결합된 복합체를 형성하여 단백질분해효소가 현저하게 왜곡된다.
생물학적 기능
세포외(글리코실화) PAI-2는 섬유분해를 조절하는 기능을 하지만, 이 억제 역할이 PAI-2의 주요 기능인지는 여전히 불분명하다. PAI-2는 주로 세포내이다.PAI-2의 분비 신호 펩타이드는 신호 배열에 대한 다양한 돌연변이가 분비 [10]효율을 크게 높일 수 있기 때문에 아마도 진화적 설계에 의해 상대적으로 비효율적이다.PAI-2는 성인 혈장에서는 검출되지 않으며 일반적으로 임신 중, 골수구성 백혈병 또는 잇몸 크레비큘러액에서만 검출된다. 또한 PAI-2는 상대 PAI-1보다 크기 순서(2차 속도 [13]상수에 기초함)가 느린 억제제이다.한편, PAI-2에 대한 세포 내에서의 자세한 역할은 아직 결정적으로 확립되지 않았다.
PAI-2는 임신과 면역 반응 모두에서 상향 조절된다.임신 중 PAI-2는 특히 데시두아와 양수에 존재하며, 소화로부터 막을 보호하고 태아와 자궁 조직을 [14]개조하는 데 도움을 줄 수 있다.PAI-2는 섬유분해를 조절하는 데 PAI-1을 돕고 혈전 [14][15]위험을 증가시키는 PAI-1의 과발현을 방지하는 데 도움이 될 수 있다.임신 기간 동안 PAI-2 혈장 농도는 거의 검출 불가능한 수준에서 250ng/mL(대부분 글리코실화 형태)[13]로 상승한다.
면역세포 중 대식세포는 B세포와 T세포가 모두 유의미한 [16]양을 생성하지 않기 때문에 PAI-2의 주요 생산물이다.PAI-2는 IgG2c와 간섭형 II를 [16]분비하는 T세포를 다운조절하는 염증반응 및 감염에 관여한다.
BCL-2 프로툰코제닉스와 다른 여러 세핀에 가까운 18번 염색체에 대한 그것의 위치 때문에, PAI-2가 아포토시스에서의 역할을 연구해 왔지만, 현재의 증거는 [13][17]결정적이지 않다.최근 연구에 따르면 PAI-2는 p53의 직접적인 다운스트림 타깃이자 활성제일 수 있으며 p21을 직접 안정화시킬 수 있다. 또한 PAI-2 발현이 노화섬유아세포에서 증가하여 젊은 [18]섬유아세포의 성장을 억제할 수 있다.
암의 잠재적 역할
PAI-2는 종양 촉진 및 종양 억제 효과가 있을 수 있기 때문에 암 성장과 전이에서 PAI-2의 역할은 복잡하다.특히 암 [19]성장에 영향을 미치는 숙주가 아닌 종양세포에 의한 PAI-2의 높은 발현이다.암세포는 미립자를 [19]통한 PAI-2의 수출을 촉진할 수 있다.
PAI-2는 종양에 치명적인 영향을 미칠 수 있는 플라스민 유도 세포사로부터 암세포를 보호합니다.이러한 보호는 높은 수준의 PAI-2와 신경 서핀을 발현하는 경향이 있고 PAI-2의 [20]녹아웃에 의해 성장이 부분적으로 억제될 수 있는 뇌 전이에서 특히 두드러진다.PAI-2는 종양 세포에서 높은 발현으로 혈관 자극성 흑색종 [21]세포의 확산을 추적하고 연구하는데 사용되어 왔다.
PAI-2 발현이 뇌로의 전이를 촉진할 수 있지만, 다른 경우 높은 PAI-2 발현은 폐 및 다른 [19][22]장기로의 전이를 유의하게 감소시킨다.전이에 대한 PAI-2의 특별한 영향은 암의 유형과 신체 내 위치에 따라 달라질 수 있다.
「 」를 참조해 주세요.
레퍼런스
- ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000197632 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000062345 - 앙상블, 2017년 5월
- ^ "Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
- ^ Schroder WA, Major L, Suhrbier A (2011). "The role of SerpinB2 in immunity". Critical Reviews in Immunology. 31 (1): 15–30. doi:10.1615/critrevimmunol.v31.i1.20. PMID 21395508.
- ^ a b Law RH, Zhang Q, McGowan S, Buckle AM, Silverman GA, Wong W, Rosado CJ, Langendorf CG, Pike RN, Bird PI, Whisstock JC (2006). "An overview of the serpin superfamily". Genome Biology. 7 (5): 216. doi:10.1186/gb-2006-7-5-216. PMC 1779521. PMID 16737556.
- ^ Di Giusto DA, Sutherland AP, Jankova L, Harrop SJ, Curmi PM, King GC (November 2005). "Plasminogen activator inhibitor-2 is highly tolerant to P8 residue substitution--implications for serpin mechanistic model and prediction of nsSNP activities". Journal of Molecular Biology. 353 (5): 1069–80. doi:10.1016/j.jmb.2005.09.008. PMID 16214170.
- ^ a b c Lobov S, Wilczynska M, Bergström F, Johansson LB, Ny T (December 2004). "Structural bases of the redox-dependent conformational switch in the serpin PAI-2". Journal of Molecular Biology. 344 (5): 1359–68. doi:10.1016/j.jmb.2004.10.010. PMID 15561148.
- ^ Ye RD, Ahern SM, Le Beau MM, Lebo RV, Sadler JE (April 1989). "Structure of the gene for human plasminogen activator inhibitor-2. The nearest mammalian homologue of chicken ovalbumin". The Journal of Biological Chemistry. 264 (10): 5495–502. doi:10.1016/S0021-9258(18)83572-4. PMID 2494165.
- ^ a b Belin D, Guzman LM, Bost S, Konakova M, Silva F, Beckwith J (January 2004). "Functional activity of eukaryotic signal sequences in Escherichia coli: the ovalbumin family of serine protease inhibitors". Journal of Molecular Biology. 335 (2): 437–53. doi:10.1016/j.jmb.2003.10.076. PMID 14672654.
- ^ a b Wilczynska M, Lobov S, Ohlsson PI, Ny T (April 2003). "A redox-sensitive loop regulates plasminogen activator inhibitor type 2 (PAI-2) polymerization". The EMBO Journal. 22 (8): 1753–61. doi:10.1093/emboj/cdg178. PMC 154470. PMID 12682008.
- ^ Mikus P, Ny T (April 1996). "Intracellular polymerization of the serpin plasminogen activator inhibitor type 2". The Journal of Biological Chemistry. 271 (17): 10048–53. doi:10.1074/jbc.271.17.10048. PMID 8626560.
- ^ a b c Kruithof EK, Baker MS, Bunn CL (December 1995). "Biological and clinical aspects of plasminogen activator inhibitor type 2". Blood. 86 (11): 4007–24. doi:10.1182/blood.v86.11.4007.bloodjournal86114007. PMID 7492756.
- ^ a b Astedt B, Lindoff C, Lecander I (1998). "Significance of the plasminogen activator inhibitor of placental type (PAI-2) in pregnancy". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 24 (5): 431–5. doi:10.1055/s-2007-996035. PMID 9834009.
- ^ Thompson PN, Cho E, Blumenstock FA, Shah DM, Saba TM (October 1992). "Rebound elevation of fibronectin after tissue injury and ischemia: role of fibronectin synthesis". The American Journal of Physiology. 263 (4 Pt 1): G437–45. doi:10.1152/ajpgi.1992.263.4.G437. PMID 1415704.
- ^ a b Schroder WA, Le TT, Major L, Street S, Gardner J, Lambley E, Markey K, MacDonald KP, Fish RJ, Thomas R, Suhrbier A (March 2010). "A physiological function of inflammation-associated SerpinB2 is regulation of adaptive immunity". Journal of Immunology. 184 (5): 2663–70. doi:10.4049/jimmunol.0902187. PMID 20130210.
- ^ Lee JA, Cochran BJ, Lobov S, Ranson M (June 2011). "Forty years later and the role of plasminogen activator inhibitor type 2/SERPINB2 is still an enigma". Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 37 (4): 395–407. doi:10.1055/s-0031-1276589. PMID 21805446.
- ^ Hsieh HH, Chen YC, Jhan JR, Lin JJ (October 2017). "The serine protease inhibitor serpinB2 binds and stabilizes p21 in senescent cells". Journal of Cell Science. 130 (19): 3272–3281. doi:10.1242/jcs.204974. PMID 28794016.
- ^ a b c Schroder WA, Major LD, Le TT, Gardner J, Sweet MJ, Janciauskiene S, Suhrbier A (June 2014). "Tumor cell-expressed SerpinB2 is present on microparticles and inhibits metastasis". Cancer Medicine. 3 (3): 500–13. doi:10.1002/cam4.229. PMC 4101741. PMID 24644264.
- ^ Valiente M, Obenauf AC, Jin X, Chen Q, Zhang XH, Lee DJ, Chaft JE, Kris MG, Huse JT, Brogi E, Massagué J (February 2014). "Serpins promote cancer cell survival and vascular co-option in brain metastasis". Cell. 156 (5): 1002–16. doi:10.1016/j.cell.2014.01.040. PMC 3988473. PMID 24581498.
- ^ Bentolila LA, Prakash R, Mihic-Probst D, Wadehra M, Kleinman HK, Carmichael TS, Péault B, Barnhill RL, Lugassy C (April 2016). "Imaging of Angiotropism/Vascular Co-Option in a Murine Model of Brain Melanoma: Implications for Melanoma Progression along Extravascular Pathways". Scientific Reports. 6: 23834. Bibcode:2016NatSR...623834B. doi:10.1038/srep23834. PMC 4822155. PMID 27048955.
- ^ Mueller BM, Yu YB, Laug WE (January 1995). "Overexpression of plasminogen activator inhibitor 2 in human melanoma cells inhibits spontaneous metastasis in scid/scid mice". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 92 (1): 205–9. Bibcode:1995PNAS...92..205M. doi:10.1073/pnas.92.1.205. PMC 42846. PMID 7816818.
추가 정보
- Rasmussen HH, van Damme J, Puype M, Gesser B, Celis JE, Vandekerckhove J (December 1992). "Microsequences of 145 proteins recorded in the two-dimensional gel protein database of normal human epidermal keratinocytes". Electrophoresis. 13 (12): 960–9. doi:10.1002/elps.11501301199. PMID 1286667. S2CID 41855774.
- Ellis V, Wun TC, Behrendt N, Rønne E, Danø K (June 1990). "Inhibition of receptor-bound urokinase by plasminogen-activator inhibitors". The Journal of Biological Chemistry. 265 (17): 9904–8. doi:10.1016/S0021-9258(19)38757-5. PMID 2161846.
- Estreicher A, Mühlhauser J, Carpentier JL, Orci L, Vassalli JD (August 1990). "The receptor for urokinase type plasminogen activator polarizes expression of the protease to the leading edge of migrating monocytes and promotes degradation of enzyme inhibitor complexes". The Journal of Cell Biology. 111 (2): 783–92. doi:10.1083/jcb.111.2.783. PMC 2116194. PMID 2166055.
- Samia JA, Alexander SJ, Horton KW, Auron PE, Byers MG, Shows TB, Webb AC (January 1990). "Chromosomal organization and localization of the human urokinase inhibitor gene: perfect structural conservation with ovalbumin". Genomics. 6 (1): 159–67. doi:10.1016/0888-7543(90)90461-3. PMID 2303256.
- Schwartz BS, Monroe MC, Bradshaw JD (June 1989). "Endotoxin-induced production of plasminogen activator inhibitor by human monocytes is autonomous and can be inhibited by lipid X". Blood. 73 (8): 2188–95. doi:10.1182/blood.V73.8.2188.2188. PMID 2471561.
- Ye RD, Ahern SM, Le Beau MM, Lebo RV, Sadler JE (April 1989). "Structure of the gene for human plasminogen activator inhibitor-2. The nearest mammalian homologue of chicken ovalbumin". The Journal of Biological Chemistry. 264 (10): 5495–502. doi:10.1016/S0021-9258(18)83572-4. PMID 2494165.
- Laug WE, Aebersold R, Jong A, Rideout W, Bergman BL, Baker J (June 1989). "Isolation of multiple types of plasminogen activator inhibitors from vascular smooth muscle cells". Thrombosis and Haemostasis. 61 (3): 517–21. doi:10.1055/s-0038-1646626. PMID 2799763.
- Kruithof EK, Cousin E (October 1988). "Plasminogen activator inhibitor 2. Isolation and characterization of the promoter region of the gene". Biochemical and Biophysical Research Communications. 156 (1): 383–8. doi:10.1016/S0006-291X(88)80852-0. PMID 2845977.
- Ye RD, Wun TC, Sadler JE (March 1987). "cDNA cloning and expression in Escherichia coli of a plasminogen activator inhibitor from human placenta". The Journal of Biological Chemistry. 262 (8): 3718–25. doi:10.1016/S0021-9258(18)61414-0. PMID 3029122.
- Antalis TM, Clark MA, Barnes T, Lehrbach PR, Devine PL, Schevzov G, Goss NH, Stephens RW, Tolstoshev P (February 1988). "Cloning and expression of a cDNA coding for a human monocyte-derived plasminogen activator inhibitor". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 85 (4): 985–9. Bibcode:1988PNAS...85..985A. doi:10.1073/pnas.85.4.985. PMC 279685. PMID 3257578.
- Schleuning WD, Medcalf RL, Hession C, Rothenbühler R, Shaw A, Kruithof EK (December 1987). "Plasminogen activator inhibitor 2: regulation of gene transcription during phorbol ester-mediated differentiation of U-937 human histiocytic lymphoma cells". Molecular and Cellular Biology. 7 (12): 4564–7. doi:10.1128/mcb.7.12.4564. PMC 368144. PMID 3325828.
- Webb AC, Collins KL, Snyder SE, Alexander SJ, Rosenwasser LJ, Eddy RL, Shows TB, Auron PE (July 1987). "Human monocyte Arg-Serpin cDNA. Sequence, chromosomal assignment, and homology to plasminogen activator-inhibitor". The Journal of Experimental Medicine. 166 (1): 77–94. doi:10.1084/jem.166.1.77. PMC 2188630. PMID 3496414.
- Dickinson JL, Bates EJ, Ferrante A, Antalis TM (November 1995). "Plasminogen activator inhibitor type 2 inhibits tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis. Evidence for an alternate biological function". The Journal of Biological Chemistry. 270 (46): 27894–904. doi:10.1074/jbc.270.46.27894. PMID 7499264.
- Mikus P, Urano T, Liljeström P, Ny T (December 1993). "Plasminogen-activator inhibitor type 2 (PAI-2) is a spontaneously polymerising SERPIN. Biochemical characterisation of the recombinant intracellular and extracellular forms". European Journal of Biochemistry. 218 (3): 1071–82. doi:10.1111/j.1432-1033.1993.tb18467.x. PMID 7506655.
- Jensen PJ, Wu Q, Janowitz P, Ando Y, Schechter NM (March 1995). "Plasminogen activator inhibitor type 2: an intracellular keratinocyte differentiation product that is incorporated into the cornified envelope". Experimental Cell Research. 217 (1): 65–71. doi:10.1006/excr.1995.1064. PMID 7867722.
- Akiyama H, Ikeda K, Kondo H, Kato M, McGeer PL (December 1993). "Microglia express the type 2 plasminogen activator inhibitor in the brain of control subjects and patients with Alzheimer's disease". Neuroscience Letters. 164 (1–2): 233–5. doi:10.1016/0304-3940(93)90899-V. PMID 8152607. S2CID 40620114.
- Ragno P, Montuori N, Vassalli JD, Rossi G (June 1993). "Processing of complex between urokinase and its type-2 inhibitor on the cell surface. A possible regulatory mechanism of urokinase activity". FEBS Letters. 323 (3): 279–84. doi:10.1016/0014-5793(93)81357-6. PMID 8388810. S2CID 1822666.
- Bartuski AJ, Kamachi Y, Schick C, Overhauser J, Silverman GA (August 1997). "Cytoplasmic antiproteinase 2 (PI8) and bomapin (PI10) map to the serpin cluster at 18q21.3". Genomics. 43 (3): 321–8. doi:10.1006/geno.1997.4827. PMID 9268635.
- Mahony D, Stringer BW, Dickinson JL, Antalis TM (September 1998). "DNase I hypersensitive sites in the 5' flanking region of the human plasminogen activator inhibitor type 2 (PAI-2) gene are associated with basal and tumor necrosis factor-alpha-induced transcription in monocytes". European Journal of Biochemistry. 256 (3): 550–9. doi:10.1046/j.1432-1327.1998.2560550.x. PMID 9780231.
- Nishida Y, Hayashi Y, Imai Y, Itoh H (February 1998). "Expression and localization of the urokinase-type plasminogen activator receptor (uPAR) in the human placenta". The Kobe Journal of Medical Sciences. 44 (1): 31–43. PMID 9846056.
외부 링크
PDB 갤러리 | |
|---|---|
|
![1jrr: HUMAN PLASMINOGEN ACTIVATOR INHIBITOR-2.[LOOP (66-98) DELETIONMUTANT] COMPLEXED WITH PEPTIDE MIMIckING THE REACTIVE CENTER LOOP](/https/yoda.wiki/wiki/File:PDB_1jrr_EBI.jpg)
![2arq: Human plasminogen activator inhibitor-2.[loop (66-98) deletion mutant] complexed with peptide n-acetyl-teaaagdggvmtgr-oh](/https/yoda.wiki/wiki/File:PDB_2arq_EBI.png)
![2arr: Human plasminogen activator inhibitor-2.[loop (66-98) deletion mutant] complexed with peptide n-acetyl-teaaagmggvmtgr-oh](/https/yoda.wiki/wiki/File:PDB_2arr_EBI.png)
