신경피브로마

Neurofibroma
신경피브로마
Neurofibroma02.jpg
신경섬유화증 타입 I인자 내 피부의 신경섬유화증
전문신경 종양학

신경섬유종은 말초신경계의 양성 신경-피복종양이다. 90%의 경우 독립형 종양(솔리드 신경섬유종, 단독 신경피복종양[1] 또는 산발적인 신경피브롬종양[1])으로 발견되고, 나머지는 자가 유전적 유전인자인 신경피브롬성 1형(NF1)인 사람에게서 발견된다. 그것들은 신체적 손상과 고통에서부터 인지 장애에 이르는 다양한 증상들을 야기할 수 있다.

신경피브롬은 단백질 신경피브롬을 코딩하는 NF1 유전자의 바이알렐릭 불활성화를 보이는 비마이즐링형 슈완 세포에서 발생한다.[2] 이 단백질은 RAS 매개 세포 성장 신호 경로를 조절하는 역할을 한다. Schwann 세포에서 발생하는 또 다른 형태의 종양인 Schwannomas와 대조적으로 신경섬유종은 Schwann 세포 외에도 많은 추가적인 형태의 세포와 구조 요소를 포함하고 있어, 그들이 생성되고 발달하는 모든 메커니즘을 식별하고 이해하기가 어렵다.[3]

종류들

신경섬유종은 두 가지 광범위한 범주로 세분화되었다: 피부염과 늑막균형. 피부 신경 피브롬은 하나의 말초 신경과 관련이 있는 반면, 흉골 신경 피브롬은 여러 개의 신경 다발과 관련이 있다. 세계보건기구(WHO) 분류체계에 따르면 진피와 늑골신경섬유종은 1급 종양이다. 플렉스폼 신경섬유종은 치료가 더 어렵고 악성종양으로 변할 수 있다. 피부 신경섬유종은 악성이 되지 않는다.

피부신경피브로마

해부학

피부 신경 피브롬은 피부 속 신경에서 유래한다. 세 가지 종류가 구별된다.[4]

  • 이산 피부 신경섬유종: 피부에 있는 세실이나 페달린 질량(Sessile 또는 pedunculated mass)은 살집이 많고 비텐더적이며 크기가 다양할 수 있다.
  • 이산 피하 신경섬유종: 아래에 누워서 피부 위의 혹처럼 보이는데, 그것은 때때로 연할 수 있다.
  • 결절 신경섬유종: 진피 아래 조직과 장기를 포함하지만, 그 외 피부 및 피하 신경섬유종과 유사하다.

발병 연령

피부 신경섬유종은 일반적으로 10대에 발생하며 사춘기의 시작과 종종 관련이 있다. 신경섬유종증 1형을 가진 사람들에서는, 비록 그들이 얼마나 큰 크기를 갖는지에 대한 한계가 존재하지만, 그들은 성인기 동안 계속해서 수와 크기가 증가하는 경향이 있고, 케이스는 매우 가변적인 속도로 진행된다.

의학적 합병증

피부 신경 피브롬은 따끔따끔하고 가려움증, 통증, 그리고 손상을 초래할 수 있다.

악성 변형의 증거는 발견되지 않았다.[2]

10대 때 병변이 처음 나타난 사람의 피부 신경섬유종

플렉스폼 신경섬유종

해부학

플렉스폼 신경섬유종은 피부의 신경이나 더 많은 내부 신경다발에서 자랄 수 있으며, 매우 클 수 있다. 내부 늑골 신경섬유종은 조직의 여러 층을 통해 확장되며 건강한 조직이나 장기에 손상을 입히기 때문에 완전히 제거하기가 매우 어렵다.

발병 연령

myxoid 외관을 보여주는 neurofibroma의 이미지

플렉스폼 신경섬유종은 생명체 초기에 발생하며 선천적인 결함으로 여겨진다.[4]

의학적 합병증

플렉스폼 신경섬유종은 손상, 신경학적, 그리고 다른 임상적 결손을 일으킬 수 있다.

플렉스폼 신경섬유종은 특정 부위에 발생할 경우 심각한 임상적 합병증을 일으킬 가능성이 있다.[5]

늑골신경피브롬의 약 10%는 악성 말초신경 피복종양으로 변형을 겪는다.[6] 신경섬유종에서 발생하는 악성암의 형성은 NF1 유전자의 바이알렐릭 불활성화를 보이는 비염화 슈완 세포에서 CDKN2A 또는 TP53 유전자의 발현 상실과 관련이 있다.

원인

이 절에서는 유전학, 세포 신호학, 조직학 및 세포 주기의 측면에서 신경섬유종의 종양에 대해 논한다.

뉴로피브로민1유전자

이 그림은 NF1 유전자 제품인 신경피브로민 1의 구조를 보여준다. 이 단백질은 2818개의 아미노산이며, 3개의 다른 양념 엑손, 9a, 23a, 48a이다. IRA 도메인은 그 사이에 GRD 도메인과 함께 RAS의 음의 규제자로서 기능하도록 가정된다.

NF1 유전자는 350kb의 유전자에 이르는 60 exon으로 구성되어 있으며 염색체 영역 17qll.2에 매핑된다.[7] 이 유전자 코드는 인코딩 유전자에 3개의 대체 엑손(9a, 23a, 48a)이 있는 2,818개의 아미노산으로 구성된 220-250KDa 세포질 단백질인 뉴로피브로민의 유전자 코드다. 신경피브로민의 기능적인 부분은 GAP, 즉 GTPase 활성화 단백질이다. GAP는 활성 GTP 바인딩된 RAS의 비활성 GDP 바인딩 형태로의 전환을 가속화하여 RAS를 비활성화하며 RAS 매개 성장신호를 감소시킨다. RAS 제어의 상실은 RAF, ERK1/2, PI3K, PAK 및 mTOR-S6 키나제를 포함한 다른 신호 경로의 활성도를 증가시킨다. 다운스트림 RAS 경로의 이러한 증가된 활동은 세포 성장과 생존을 증가시키기 위해 함께 작용할 수 있다.[8] NF1이나 TP53처럼 세포 성장을 조절하는 단백질을 암호화하는 유전자를 종양 억제기 유전자로 부른다. 뉴로피브로민은 RAS 활동을 조절하는 능력 외에 다른 성장 조절 특성을 갖고 있지만, 이 같은 다른 기능들은 현재 제대로 파악되지 못하고 있다.[9]

슈완 세포

슈완 세포는 골수화 세포와 비골수 세포 두 종류가 있다. 몰링 슈완 세포는 대직경(>1마이크로미터) 말초신경계(PNS) 액손에 마이엘린을 덮는 반면, 비몰링 슈완 세포는 세포질 작용으로 작은 직경의 PNS 액손들을 캡슐화한다. 무염색 슈완세포는 신경섬유종의 신소성분자다. 이러한 비마이징 슈완 세포와 액손의 결합을 레맥 번들이라고 부른다.

무염색 슈완세포가 신경피브롬의 기원이지만, 이러한 변형에 취약하게 만드는 돌연변이는 초기 신경발달 시 슈완 세포 전구체에서 발생한다. 돌연변이를 일으키지 않는 슈완 세포는 정상적인 레맥 묶음을 형성하지 않는다. 대신 목표 축을 제대로 에워싸고 분리하는 데 실패한다. 왜 두 종류의 슈완 세포가 NF1 유전자의 빌랄렐릭 불활성화를 보일 경우, 오직 비마이클링 품종만이 신경피브로마를 일으키는지는 현재로서는 알 수 없다.[10]

종양 억제기 기능 상실

신경피브롬은 NF1 유전자의 비활성 버전만 표현하는 비마이클린 슈완 세포에서 발생하며, 이로 인해 기능성 신경피브로민의 발현이 완전히 상실된다. 하나의 결함 있는 알레르기가 유전될 수 있지만, 신경섬유종이 형성되기 전에 이질성(LOH)의 손실이 발생해야 한다. 이를 '2-히트 가설'이라고 한다. 이 LOH는 다른 세포에서 돌연변이를 일으키는 산화 DNA 손상과 같은 메커니즘에 의해 발생한다.

일단 비염기성 슈완 세포가 NF1 유전자의 불활성화를 겪게 되면 빠르게 증식하기 시작한다. 이 상태를 과대증이라고 하는데, 이것은 통상적으로 볼 수 있는 것을 넘어서는 세포 성장이다. 하지만, 비염기성 슈완 세포의 증가에도 불구하고, 신경섬유종은 아직 없다. 신경섬유종이 발달하기 위해서는 NF1 유전자의 이질성 세포가 현장에 포섭되어야 한다. 증식하는 비마이징 슈완 세포는 KIT 리간드와 같은 화학적 촉매제와 헤파린 결합 성장인자와 같은 혈관신생 인자를 분비한다는 가설이 제기되어 왔다. 이러한 화학물질들은 NF1 유전자에 대해 이질성이 있는 다른 종류의 세포들이 비마이징 슈완 세포에 의해 생성된 과플라스틱 병변으로 이동하는 것을 촉진한다. 이러한 세포 종류에는 섬유질, 근막 세포, 내피 세포, 돛대 세포 등이 있다. 그런 다음 돛대 세포는 미토균이나 생존 인자를 분비하여 발전하는 종양 미세 환경을 변화시키고 신경피브로마 형성을 초래한다.

진피와 늑골신경피브롬은 후기 발달 단계에서 차이가 있지만, 현시점에서는 자세한 내용이 불분명하다.[8]

진단

신경섬유종의 조직병리학: 스핀들 세포 병변은 상형 무늬와 매우 적은 양의 스트로마를 가진 가느다란 섬유질처럼 생긴 세포로 구성되어 있다.[11]

피부 신경 피브롬은 직경이 2~20mm일 수 있고, 부드럽고, 연약하며, 분홍빛이 도는 흰색일 수 있으며, 이 부드러운 작은 종양은 손가락의 압력에 의한 피부 속 고리를 통과하는 것처럼, "버튼 홀링"[12]: 619 이라고 불리는 조작으로, 종종 호출될 수 있다.

단백질 흑색종 억제 활동에 대한 혈액 검사를 사용하여 신경섬유종의 존재를 검출할 수 있다.[13][14]

조직검사는 조직병리학 진단에 사용될 수 있다.

  • 생체검사 표시 신경피브로마, 오른쪽 상단 등

치료

피부신경피브로마

피부 신경섬유종은 일반적으로 너무 많고 위험하지 않기 때문에 아프거나 망가진 경우가 아니면 대개 외과적으로 제거되지 않는다.

CO2 레이저는 피부 신경섬유종을 제거하기 위해 사용되어 왔다. 오스테르타그 등은 '다중피질 신경섬유증 치료를 위한 CO2 레이저를 이용한 치료 후 비후성 흉터 치료'라는 제목의 논문에서 레이저 치료법에 대해 "신경섬유화증의 피질적 증상을 치료하기로 한 결정에서 미용적 변형이 가장 중요한 문제"라고 밝혔다. [a] CO2 레이저로 광범위한 신경섬유종을 가진 환자를 치료하는 것은 여전히 최선의 선택이다. 다만 시술의 효과와 개발된 흉터가 허용 가능한 트레이드오프인지 여부를 판단하기 위해 시술을 시행하는 것이 좋다고 강조했다.

플렉스폼 신경섬유종

수술

2002년 현재, 흉골 신경섬유종의 주된 치료 방법은 수술이었다.[16]

흉골 신경섬유종은 크기가 크고 조직 경계를 넘나들 수 있기 때문에 제거가 어렵다. 그러나 통증 외에도 악성 변형 가능성 때문에 늑골신경피브롬이 제거되는 경우도 있다.

다음의 예들은 흉골신경피브롬이 어디에서나 형성될 수 있고 외과적 절제술을 어렵게 할 수 있다는 것을 보여준다.

  • 6살 수컷의 다리에 있는 큰 늑골신경섬유종이다. 저자들은 "우리 경우는 피부와 깊은 가지 모두 다리에 통증을 유발하고 무감각을 일으키며, 질량의 성장이 환자의 가족들에 의해 실현되었기 때문에 악성 변형의 가능성이 있었기 때문에 수술되었다"고 진술한다. 저자들은 또 "하지만 주변 연조직에 종양이 침투해 완전 절제술은 상당히 어렵다"고 지적했다. [17]
  • 좌심실의 신경섬유종이야 신경섬유종을 제거하고 환자의 승모판막을 교체해야 했다.[18]
  • NF1을 앓고 있는 14세 소녀가 희귀한 장소인 방광이 포함된 신경섬유종을 진단받았다.[19]

방사선

일단 흉골신경피브롬이 악성 변형을 겪게 되면 방사선과 화학요법을 치료로 사용할 수 있다. 그러나 방사선은 실제로 악성 변형을 촉진할 수 있다는 우려 때문에 일반적으로 흉골 신경섬유종 치료제로 사용되지 않는다. 심지어 방사선 치료로 인해 신경섬유종에서 슈완노마가 유도된 문서화된 사례도 있다.[20]

약물

ACE 억제제는 신경섬유종의 새로운 치료법으로 제안되어 왔다. ACE 억제제는 현재 고혈압과 울혈성 심부전을 치료하고, 심근경색 후 리모델링과 재조절을 방지하며, 당뇨병성 신증 및 기타 신장질환을 개선하는데 사용된다. ACE 억제제는 종양 발달에 영향을 미치는 성장 요인인 TGF-베타를 간접적으로 낮춰 작용한다.[21]

효과 없음

피르페니돈은 섬유질 성장을 억제한다. 연구는 통제력에 대한 개선점을 보여주지 않았다.

티피파니브(약 R115777)는 RAS의 활성화를 억제한다. 이 약물은 키나제 경로가 과활성화되기 전에 사후 변환 수정 단계에서 라스키나제를 억제하는 파르네실전달효소 억제제다. 임상 1상 통과에 성공했으나 조정기 개선 효과가 나타나지 않아 2상 정지(NCT00029354)됐다.[22] [23]

리서치

신경섬유종을[24][25] 위해 연구되고 있는 많은 약물 치료들은 다양한 연구 단계에 있다; 이것이 신경섬유종을 치료하기 위한 실행 가능한 선택사항인지 결정하기 위해서는 더 많은 시간이 필요할 것이다.

mTOR 신호 전달을 억제하는 화합물인 시로리무스는 흉골 신경섬유종을 치료하기 위해 연구되고 있다.[26][27]

에로티닙과 시로리무스의 결합은 저급 글리오마들을 치료하기 위해 연구되었다.[28]

초기 연구에서는 이마티닙의 c-kit tyrosine kinase blocking 특성을 사용하여 플렉스폼 신경섬유종을 치료할 수 있는 가능성을 보여주었다.[29][30][31]

Peginterferon alfa-2b는 흉막형 신경섬유종을 치료하기 위해 연구되고 있다.[32][33][34][35]

소라페니브는 절개할 수 없는 늑골신경피브롬과 저급 아스트로사이토마스의 치료를 위해 연구되고 있다.[36][37][38]

시험관내, 트랜스ilast는 신경피브로마 세포의 성장을 억제한다.[39]

신경피브로민 1 유전자에 대한 유전자 치료는 돌연변이에 의해 활성화된 병아리의 군집을 예방하는 궁극적인 해결책을 나타낸다.[40][41] 2006년 현재 NF1 종양 치료는 적절한 NF1 종양 모델이 없기 때문에 테스트되지 않았다.[42]

참고 항목

참조

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외부 링크

분류