보르트마닌

Wortmannin
보르트마닌
Wortmannin.svg
이름
선호 IUPAC 이름
(1S,6bR,9aS,11R,11bR)-1-(Methoxymethyl)-9a,11b-dimethyl-3,6,9-trioxo-1,6,6b,7,8,9,9a,10,11,11b-decahydro-3H-furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h][2]benzopyran-11-yl acetate
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
켐벨
켐스파이더
ECHA InfoCard 100.112.065 Edit this at Wikidata
펍켐 CID
유니
  • InChI=1S/C23H24O8/c1-10(24)30-13-7-22(2)12(5-6-14(22)25)16-18(13)23(3)15(9-28-4)31-21(27)11-8-29-20(17(11)23)19(16)26/h8,12-13,15H,5-7,9H2,1-4H3/t12-,13+,15+,22-,23-/m0/s1 ☒N
    키: QDLHCMPXEPAAAMD-QAIWCSMKSA-N ☒N
  • O=C\3c2occ1C(=O)O[C@H]([C@](c12)(/C5=C/3[C@H]4[C@](=O)CC4)(C)C[C@H]5OC(=O)C)COC
특성.
C23H24O8
어금질량 428.437 g·1998−1
녹는점 238~242°C(460~468°F, 511~515K)
달리 명시된 경우를 제외하고, 표준 상태(25°C [77°F], 100 kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공된다.
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Infobox 참조 자료

보르트만닌은 곰팡이 페니실륨 피니쿨로섬의 스테로이드 대사물인 탈라로미세스 워트만니이(Talaromyces wortmannii)는 인광산화 3-키나제(PI3Ks)의 비특정 공밸런트 억제제다.시험관내 억제농도(IC50)가 약 5nM로, 또 다른 일반적으로 사용되는 PI3K 억제제인 LY294002보다 더 강력한 억제제를 가지고 있다.도 하지만 mTOR, DNA-PKcs, 몇몇 phosphatidylinositol 4-kinases, 미오신 L사슬 인산화 효소(MLCK)과 높은 concentrations[1][2]Wortmannin에mitogen-activated 단백질 인산화 효소(MAPK)과 같은 다른PI3K-related 효소는 또한을 억제하기 위한 것으로 알려졌다를 억제할 수 있다 그것은 시험관에서 배양된 클래스에 대해서도 비슷한 효능 나, II, IIIPI3K 멤버 표시합니다. membePI3K와 동일한 범위의 IC를50 가진 폴로 유사 키나아제 계열의 rs.[3]조직 배양에서 워트만닌의 반감기는 PI3K의 공동 불활성화 능력에도 책임이 있는 고반응성 C20 탄소가 존재하기 때문에 약 10분이다.보르트만닌은 DNA 수리, 수용체 매개 내포증, 세포 증식을 억제하기 위해 이전에 연구에 사용되었던 세포 생물학적 시약이다.[4][5]

인포이노시티드-3-키나아제

PI3K(phosphoinoiside-3-kinase)는 중요한 세포 생존 신호 경로를 활성화하며 구성 활성화가 난소, 머리와 목, 요로, 자궁경부, 소세포 폐암에서 나타난다.PI3K 신호는 다수의 인간 암에 없는 종양 억제기 PTEN의 인산염 활성도에 의해 감쇠된다.PI3K를 억제하면 주요 암세포 생존 신호 경로를 억제하고 중요한 삭제된 종양 억제기의 작용을 극복하여 다양한 약물에 대한 항균 활성과 종양 민감도를 높일 수 있다.

Wortmannin은 PI3K 억제제로서 기억력에 악영향을 미치고 공간 학습 능력을 저해한다.[6][7][8]

파생상품

치료효과를 잃지 않으면서 보다 안정적인 워트만닌 유도체를 규명하기 위한 약용화학 연구가 진행돼 왔다.[9]

소놀리브

소놀리브의 화학구조

그 중 하나인 소놀리브(PX-866)는 구전으로 전달될 때 효능이 있는 PI-3 키나제를 되돌릴 수 없는 억제제인 것으로 나타났다.소놀리스립은 온코시레온에 의해 임상 1상에 올려졌다.[10][11][12]소놀리브 임상 개발 계획에는 주요 인체암에 대한 독립형 치료와 결합 치료가 모두 포함된다.[13]2010년, 소놀리브는 고체 종양에 대한 4상 2 실험을 시작하고 있었다.[14]그 회사는 2012년 6월에 2단계 재판에 대한 최신 정보를 제공했다.[15]1단계 결과(문서화셀 포함)는 2013년 8월에 발표되었다.[16]2014년 7월, 2단계 임상시험 결과(NSCLC에 대한)를 발표하였다: "PX-866을 docetaxel에 추가해도 분자 사전 선택 없이 진보된 내화 NSCLC를 가진 환자의 PFS, 응답률 또는 OS는 개선되지 않았다."[17]2015년 9월 교모세포종 재발에 대한 2단계 재판에서는 1차 종말점을 충족하지 못하는 것으로 보고되었다.[18]

참조

  1. ^ Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll PC, Woscholski R, Parker PJ, Waterfield MD (2001). "Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids". Annual Review of Biochemistry. 70: 535–602. doi:10.1146/annurev.biochem.70.1.535. PMID 11395417.
  2. ^ Ferby I, Waga I, Kume K, Sakanaka C, Shimizu T (1996). "PAF-induced MAPK activation is inhibited by wortmannin in neutrophils and macrophages". Advances in Experimental Medicine and Biology. 416: 321–6. doi:10.1007/978-1-4899-0179-8_51. PMID 9131167.
  3. ^ Liu Y, Jiang N, Wu J, Dai W, Rosenblum JS (January 2007). "Polo-like kinases inhibited by wortmannin. Labeling site and downstream effects". The Journal of Biological Chemistry. 282 (4): 2505–11. doi:10.1074/jbc.M609603200. PMID 17135248.
  4. ^ Liu Y, Shreder KR, Gai W, Corral S, Ferris DK, Rosenblum JS (January 2005). "Wortmannin, a widely used phosphoinositide 3-kinase inhibitor, also potently inhibits mammalian polo-like kinase". Chemistry & Biology. 12 (1): 99–107. doi:10.1016/j.chembiol.2004.11.009. PMID 15664519.
  5. ^ Kim SH, Jang YW, Hwang P, Kim HJ, Han GY, Kim CW (January 2012). "The reno-protective effect of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor wortmannin on streptozotocin-induced proteinuric renal disease rats". Experimental & Molecular Medicine. 44 (1): 45–51. doi:10.3858/emm.2012.44.1.004. PMC 3277897. PMID 22056625.
  6. ^ Mizuno M, Yamada K, Takei N, Tran MH, He J, Nakajima A, Nawa H, Nabeshima T (February 2003). "Phosphatidylinositol 3-kinase: a molecule mediating BDNF-dependent spatial memory formation". Molecular Psychiatry. 8 (2): 217–24. doi:10.1038/sj.mp.4001215. PMID 12610654.
  7. ^ Jiang X, Tian Q, Wang Y, Zhou XW, Xie JZ, Wang JZ, Zhu LQ (September 2011). "Acetyl-L-carnitine ameliorates spatial memory deficits induced by inhibition of phosphoinositol-3 kinase and protein kinase C". Journal of Neurochemistry. 118 (5): 864–78. doi:10.1111/j.1471-4159.2011.07355.x. PMID 21689104.
  8. ^ Kumar M, Bansal N (October 2018). "Fasudil hydrochloride ameliorates memory deficits in rat model of streptozotocin-induced Alzheimer's disease: Involvement of PI3-kinase, eNOS and NFκB". Behavioural Brain Research. 351: 4–16. doi:10.1016/j.bbr.2018.05.024. PMID 29807069.
  9. ^ Ihle NT, Williams R, Chow S, Chew W, Berggren MI, Paine-Murrieta G, Minion DJ, Halter RJ, Wipf P, Abraham R, Kirkpatrick L, Powis G (July 2004). "Molecular pharmacology and antitumor activity of PX-866, a novel inhibitor of phosphoinositide-3-kinase signaling". Molecular Cancer Therapeutics. 3 (7): 763–72. PMID 15252137.
  10. ^ Howes AL, Chiang GG, Lang ES, Ho CB, Powis G, Vuori K, Abraham RT (September 2007). "The phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, PX-866, is a potent inhibitor of cancer cell motility and growth in three-dimensional cultures". Molecular Cancer Therapeutics. 6 (9): 2505–14. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0698. PMID 17766839.
  11. ^ PX-866 2010년 6월
  12. ^ ClinicalTrials.gov의 "구강 PX-866의 1상 시험" 임상 시험 번호 NCT00726583
  13. ^ Oncothyreon, PX-866 암 화합물의 1단계 임상 시험 개시 2008/17/06/2008 생명과학 세계 뉴스
  14. ^ "ONTY Starts Four-Phase II Trial Program With Its Oral PI3K Inhibitor". 4 Nov 2010.
  15. ^ Oncodyreon, 미국 임상 종양학 연차 회의에서 PX-866 임상 데이터 발표 발표2012년 6월
  16. ^ 고형 종양이 진행된 환자의 Docetaxel과 결합된 PX-866의 다중점 1단계 연구
  17. ^ Levy B, Spira A, Becker D, Evans T, Schnadig I, Camidge DR, et al. (July 2014). "A randomized, phase 2 trial of Docetaxel with or without PX-866, an irreversible oral phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor, in patients with relapsed or metastatic non-small-cell lung cancer". Journal of Thoracic Oncology. 9 (7): 1031–1035. doi:10.1097/JTO.0000000000000183. PMID 24926548.
  18. ^ Pitz MW, Eisenhauer EA, MacNeil MV, Thiessen B, Easaw JC, Macdonald DR, et al. (September 2015). "Phase II study of PX-866 in recurrent glioblastoma". Neuro-Oncology. 17 (9): 1270–4. doi:10.1093/neuonc/nou365. PMC 4588751. PMID 25605819.

외부 링크