층병증

Laminopathy
층병증
Laminopathic nuclei.jpg
HGPS 환자의 정상 핵 라미나(a 및 b)와 돌연변이 핵 라미나(c 및 d)로, 면역불순성으로 시각화 - 라미노병 핵의[1] 불규칙하고 울퉁불퉁한 형태에 주목한다.
전문임상 유전학
증상근육 약화, 감각 감소, 호흡 곤란, 싱코프
합병증당뇨병, 심부전, 부정맥
평상시 시작변수
기간평생
원인들유전의
진단법임상, 유전자 검사
치료물리치료, 정형외과, 심박조율기, 이식성 제세동기
약물ACE 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제
예후변수

라미노병(lamino-+ -opathy)은 핵 라미나의 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생하는 희귀한 유전 질환의 집단이다. 그것들은 핵 봉투의 결함과 관련된 질병들을 위해 2000년에 만들어진 보다 일반적인 용어인 핵 봉투에 포함되어 있다.[2] 1990년대 후반 라미네로페스에 대한 첫 보고 이후, 증가된 연구 노력은 세포와 동물의 조직 무결성에 있어 핵 봉투 단백질의 중요한 역할을 밝혀내기 시작했다.

증상 및 징후

라미네오페스와 기타 핵포락증은 골격 및/또는 심장근육변위증, 지질성위축증 및 당뇨병, 이형성증, 탈모 또는 신경병증, 백혈구위축증, 프로게리아(프리미엄 노화) 등 임상 증상이 매우 다양하다. 이러한 증상의 대부분은 출생 후에 주로 유년기나 청소년기에 발병한다. 그러나 일부 라미네이트 치료제는 조기 사망으로 이어질 수 있으며, 라민 B1(LMNB1 유전자)의 돌연변이는 출생 전이나 출생 시에 치명적일 수 있다.[3]

유전학

고전적 층병증 환자는 LMNA 유전자(Lamin A/C) 유전자 코딩에 돌연변이가 있다.[citation needed]

라민 B2 유전자(LMNB2 유전자)의 유전자 코딩 돌연변이는 바래커-시몬 증후군과[4] 연계되어 있으며, 라민 B1 유전자(LMNB1 유전자)의 유전자 코딩 중복제는 자가우위성 백혈구변형을 유발한다.[5]

라민B 수용체(LBR유전자), 에메린(EMD유전자), LEM 도메인 함유 단백질 3(LEMD3유전자), 아연 야금단백화효소 STE24(ZMPSTE24유전자)와 같은 프레라민 A 처리 효소에 대한 유전자 코딩에서 다른 핵포케이스에 관련된 돌연변이가 발견됐다.

라미노병증을 유발하는 돌연변이는 열성뿐 아니라 희귀한 노보 돌연변이를 가진 지배적인 알레르기가 포함되어 있어 그들의 운반자가 죽기 전에 번식하지 못하게 하는 지배적인 알레르기가 생성된다.[citation needed]

인간 인구에서 가장 높은 빈도를 갖는 핵폐쇄증은 에메린에 대한 EMD 유전자 코딩의 X 연계 돌연변이에 의해 발생하며 10만명 중 1명에 영향을 미치는 에머리-드레이푸스 근위축증이다.[citation needed]

분자 메커니즘

라민은 동물 세포에서 핵 봉투 아래에 핵 라미나 비계를 형성하는 중간 필라멘트 단백질이다. 그것들은 파르네실 닻을 통해 핵 봉투 막에 부착되고 라민 B 수용체, 에메린과 같은 내부 핵 막 단백질과의 상호작용을 한다. 핵 라미나는 식물이나 곰팡이 같은 sessile 유기체가 라민을[6] 가지고 있지 않고 많은 라미노병증의 증상들이 근육 결함을 포함하고 있기 때문에 동물의 이동성에 적응하는 것으로 보인다. 이러한 유전자의 돌연변이는 핵 봉투에 대한 필라멘트 조립 및/또는 부착의 결함으로 이어질 수 있으며, 따라서 근육 섬유, 뼈, 피부 및 결합 조직과 같은 물리적으로 스트레스를 받는 조직의 핵 봉투 안정성을 위태롭게 할 수 있다.[7]

LMNA 유전자에서 생성된 메신저 RNA는 대체 스플라이싱을 거쳐 라민 A와 C로 번역된다. 라민 A는 단백질에 막 닻을 부착하기 위해 farnesylation을 거친다. 이 버전의 단백질은 프레라민 A라고도 불린다. Farnesylated prelamin A는 마지막 15개의 아미노산과 그것의 Farnesylated cysteine을 제거함으로써 성숙한 라민 A로 추가 처리된다. 이를 통해 라미네 A는 핵 봉투 막과 분리되어 핵 기능을 수행할 수 있다. 라미네오페스를 유발하는 돌연변이는 다른 수준에서 이러한 과정을 방해한다.[citation needed]

말도 안되고 잘못된 돌연변이

라민 A/C 봉과 꼬리 영역의 오감 돌연변이는 다양한 유전적 장애의 원인이며, 라민 A/C 단백질이 서로 다른 세포 라인의 유지와 무결성에 필수적인 뚜렷한 기능적 영역을 포함하고 있음을 시사한다. 라민 A와 핵 봉투 단백질 에메린 사이의 상호작용은 근육 세포에서 중요한 것으로 보이며, 라민 내 특정 돌연변이가 에메린의 돌연변이를 모방하여 에메리-드레이푸스 근위축증을 유발한다. 다른 돌연변이는 지배적인 음성과 열성적인 대립으로 이어진다. 라민 로드 영역의 돌연변이가 라민 A와 에메린 둘 다의 국소화를 잘못 유도하는 것은 자가 지배적인 형태의 근위축증과 심근병증을 가진 환자에게서 발생한다.[citation needed]

대부분의 라민 B 돌연변이는 라민 B1의 돌연변이로 인해 생쥐에서 사망하는 치명적인 것으로 보인다.[3] 2006년에는 후천성 부분 지방질 위축증 환자에서 라민 B2 오센스 돌연변이가 확인되었다.[8]

점 돌연변이

라민 A/C에서 가장 흔한 돌연변이는 LMNA 유전자의[9] exon 9에서 동질성 Arg527His (위치 527에서 히스티딘으로 대체된 아르기닌) 대체물이다. 기타 알려진 돌연변이는 Ala529Val과 Arg527His/Val440Met이다.[10] 또한 일부 돌연변이(예: Arg527Cys, Lys542Asn, Arg471Cys, Thr528Met/Met540)Thr, 그리고 Arg471Cys/Arg527Leu, Arg527Leu는 프로게리아와 같은 특징으로 만디불라우아크랄 이형성증을 유발한다.[11]

스플라이싱 결함

프로게리아를 유발하는 돌연변이는 LMNA mRNA를 스플라이싱하는 결함이 있으며, 따라서 프로게린이라고도 하는 비정상적인 라민 A 단백질을 생성한다. 돌연변이는 유전자의 exon 11 내에서 암호화된 스플라이스 사이트를 활성화시켜, 프리라민 A의 처리 사이트를 삭제하게 한다.[12] 이로 인해 라민 A로 성숙할 수 없는 프로게린이 축적되어 결핵이 발생하게 된다. 또한 착란 증후군은 엑손 11의 완전 또는 부분적 상실을 초래하고 신생아 치사성 피부 수축 증후군에 잘린 프리라민 A 단백질을 발생시킨다.[13]

처리결함

프레라민A를 숙성 라민A로 가공하려면 야금단백질 효소 STE24가 필요하기 때문에 프로테아제 활동을 폐지하는 이 유전자의 돌연변이는 가공 부위가 잘린 프레라민A에 의한 라미노병증과 유사한 결함을 유발한다. ZMPSTE24 돌연변이를 가진 환자의 증상은 만디불루아크랄 이형성증, 프로게로이드성 외관, 일반화된 지질성 위축증에서 유아-유아-유아-탈사 제한성 진종증까지 다양하다.[citation needed]

유전자 투여량 효과

자가우위성 백혈구증후군의 경우, 이 병은 라민 B 유전자 LMNB1의 복제와 관련이 있다. 라민B의 발현이 증가하면 과일파리에 퇴행성 표현형이 생기고 비정상적인 핵 형태학으로 이어지기 때문에 세포 내 라민B의 정확한 투여량은 핵 무결성에 결정적인 것으로 보인다.[14]

자가면역항체

자가면역질환이 있는 일부 개인들의 세라에서 라민에 대한 항체가 검출된다.[15]

DNA 수리

A형 라민은 비호몰성 엔드 결합과 호몰로성 재조합 과정 중 DNA 이중 스트랜드 파괴 수리에 핵심적인 역할을 하는 단백질의 수준을 유지함으로써 유전적 안정성을 촉진한다.[16] LMNA(Lamin A)의 돌연변이는 조로증의 극적인 형태인 허친슨-길포드 프로게리아 증후군을 유발한다.[12] 프리라민 A의 성숙에 부족한 생쥐 세포는 DNA 손상과 염색체 이상 증대를 보여주며, DNA 손상 작용에 더 민감하다.[17] A형 라민이 결함이 있을 때 DNA 손상을 적절하게 수리하지 못하는 것은 조기 노화의 일부 측면에 원인이 있을 가능성이 높다.[citation needed]

진단

알려진 적층증 및 기타 핵포용증의 유형

신드롬 OMIM ID 증상 돌연변이 다음에서 식별됨
비정형 베르너 증후군 277700 정상 베르너 증후군에 비해 중증도가 높아진 프로게리아 라민 A/C 2003[18]
바래커-시몬스 증후군 608709 지피성생리학 라민 B2 2006[8]
부슈케-올렌도르프 증후군 166700 골격 이상증, 피부병변 단백질 3을 포함한 LEM 영역(라민 결합 단백질) 2004[19]
심근병증, 확장, 사방근증 607920 심근증 라민 A/C 2003[21]
샤르코-마리-치아 질환, 축, 타입 2B1 605588 신경증 라민 A/C 2002[22]
Emery-Dreifuss 근위축증, X-Linked (EDMD) 310300 골격 및 심장 근위축증 에메린(라민결합단백질) 1996,[23] 2000[24]
Emery-Dreifuss 근위축증, 자가 우성(EDMD2) 181350 골격 및 심장 근위축증 라민 A/C 1999[25]
Emery-Dreifuss 근위축증, 자가 열성(EDMD3) 604929 골격 및 심장 근위축증 라민 A/C 2000[26]
Dunnigan형(FPLD)의 가족성 부분 지방질증후군 151660 지혈성당뇨병 라민 A/C 2002[27]
그린버그 이형성증 215140 골격이형성증 라민B수용체 2003[28]
허친슨-길포드 프로게리아 증후군(HGPS) 176670 프로게리아 라민 A/C 2003[12]
백혈구증, 탈모, 성인용, 자가용 우성(ADLD) 169500 중추신경계에 영향을 미치는 진행성 탈수장애 라민 B1 (탄뎀 유전자 복제) 2006[14]
사지 기들 근위축증형 1B(LGMD1B) 159001 엉덩이와 어깨의 근위축증, 심근병증 라민 A/C 2000[29]
당뇨, 간정위축증, 비대성 심근증, 백혈병성 자궁근종(LDHCP)을 동반한 지혈성 위축증 608056 지방성 당뇨, 지방간, 비대성 심근증, 피부병변증 라민 A/C 2003[30]
A형 지방하증(MADA)을 가진 만디불루아크랄성 이형성증후군 248370 이형성 및 지방질증 라민 A/C 2002[9]
B형 지방하증(MADB)을 가진 만디불루아크랄성 이형성증후군 608612 이형성 및 지방질증 아연 메탈로프로테아제 STE24(Prelamin 처리 효소) 2003[31]
펠거-후엣 이상 현상(PHA) 169400 미엘로디스플래시아 라민B수용체 2002[32]
제한성 진폐증, 치명적 275210 더모병증 라민 A/C 또는 아연 메탈로프로테아제 STE24 (Prelamin 처리 효소) 2004[13]

치료

현재 라미네로페스에 대한 치료법은 없으며 치료는 대부분 증상적이고 지지적인 편이다. 물리치료 및/또는 교정 정형외과 수술은 근위축성 근위축소증 환자에게 도움이 될 수 있다. 심장근육에 영향을 미치는 라미네로페스는 ACE 억제제, 베타 차단제, 알도스테론 길항제 등을 포함한 약물치료가 필요한 심부전을 유발할 수 있으며, 이러한 환자들에게 자주 발생하는 비정상적인 심장 박동은 심장박동기 또는 이식 가능한 제세동기를 필요로 할 수 있다.[33] 신경병 치료에는 발작과 경련에 대한 약물이 포함될 수 있다.[citation needed]

리서치

최근 라미네로병에서 독성 프로게린 형성의 분자 메커니즘을 밝혀내 조기 노화로 이어지는 진보가 표적 치료제의 개발 가능성을 열어주고 있다. 프레라민 A와 그 병리학적 형태 프로제린의 파네실화는 파네실전달효소에 의해 수행된다. FTI(Farnesyl transferase effectors)는 프로게리아를 위한 두 개의 마우스 모델 시스템에서 증상을 줄이고 프로게로이드 세포 배양에서 비정상적인 핵 형태학을 되돌리는 데 효과적으로 사용될 수 있다. 두 개의 구강 FTI인 외나파니브와 티피파니브는 이미 인간에게 항진료제로 사용되고 있으며, 라미노병 예방에 걸린 어린이들에게 치료의 수단이 될 수도 있다. 골다공증 치료에 사용되는 질소 함유 비스포스포산제는 파르네실디프인산염 생성을 감소시켜, 이에 따라 프레라민 A파네실화(Prelamin A farnesylation)를 감소시킨다. 이 약들의 테스트는 그들이 프로게리아를 치료하는데도 유용하다는 것을 증명할 수 있다. 영향을 받는 세포에서 프로게린 합성을 억제하기 위해 항이센스 올리고뉴클레오티드를 사용하는 것도 현재의 프로게린 치료제 개발 연구의 또 다른 길이다.[34][35]

참조

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