지텔만 증후군

Gitelman syndrome
지텔만 증후군
기타 이름저칼슘혈증을 가진 일차 신관 저혈당성 저혈당혈증
Gitelman syndrome.jpg
원위 절개된 관에 있는 이동 메커니즘의 모델. 염화나트륨(NaCl)은 아피질 티아지드 민감 NCC를 통해 셀에 들어가 기저측 Cl− 채널(ClC-Kb)과 Na+/K-ATPase를+ 통해 셀을 떠난다. 또한 최근에 확인된 아피질 막의 마그네슘 채널 TRPM6과 기저측 막의 Putative Na/Mg 교환기가 표시된다. 이러한 이송 메커니즘은 가족성 저포칼륨혈증-하이포마그네슘혈증 또는 지텔만 증후군에 역할을 한다.
전문내분비학 Edit this on Wikidata
원인들SLC12A3, CLCKNB, MT-TI, MT-TF에서의 돌연변이
네프론의 해부학; 신장의[1] 기능 단위

기텔만증후군(GS)은 칼륨과 마그네슘의 낮은 혈중 수치, 소변 칼슘의 배설 감소, 혈중 pH 상승 등이 특징인 자가 열성 신장 튜울루 질환이다.[2] 이 장애는 유전적 돌연변이로 인해 신장의 원위 절개된 관에 위치한 티아자이드 민감 나트륨-염소화 나트륨 심포터(SLC12A3, NCC, NCCT 또는 TSC라고도 한다)의 부적절한 기능을 초래하여 발생한다.[2] 신장의 원위성 경련된 관모는 나트륨과 염화물 흡수는 물론 마그네슘과 칼슘의 재흡수에도 중요한 호모스테틱 역할을 한다.[3]

NCC의 유전적 돌연변이는 기능 상실로 이어지며, 이후 NCC를 통한 나트륨 및 염화물 수송을 감소시킨다. 칼슘, 마그네슘, 칼륨 농도의 이차적 약화는 원위관 및 채취 도관의 이차적 효과에 의해 발생한다. 그 효과는 티아자이드 이뇨요법(NCC 활성의 약리학적 억제를 유발하는)과 유사한 전해질 불균형이다.

기텔만 증후군은 이전에는 이러한 장애의 뚜렷한 유전적, 분자적 기초가 확인되기 전까지 바터 증후군의 일부분으로 여겨졌다. 바터 증후군은 또한 저농축 대사 알칼리증의 자가 열성적 원인이기도 하지만, NKCC2 활동을 감소시키는 다수의 유전자의 돌연변이로 인해 발생한다. NKCC2는 Henle 고리의 두꺼운 상승 사지에서 발견된다.[4]

징후 및 증상

영향을 받은 사람들은 어떤 경우에는 증상이 없을 수도 있다.[2] (루프 이뇨제처럼 환자가 나타나는 바터 증후군과 달리)[5] 영향을 받은 트랜스포터가 티아지드의 정확한 목표물이라는 점에서 티아지드 이뇨제에 걸린 환자와 동일한 증상을 보이는 증상 개인은 나타난다.

기텔만 증후군의 임상 증상은 혈액 내 염화물, 칼륨, 마그네슘이 낮은 수치와 결합하여 높은 혈중 pH를 나타내며 소변 내 칼슘 배설이 감소하는 것을 포함한다.[2] 고든 증후군을 가진 사람들과는 대조적으로 기텔만 증후군에 걸린 사람들은 일반적으로 혈압이 낮거나 정상적이다. 기텔만 증후군에 걸린 개인은 심한 근육 경련이나 허약함, 저림, 갈증, 밤에 일어나 소변을 보기 위해 일어나는 것, 염분 갈증, 비정상적인 감각, 연두칼시뇨증, 극도의 피로나 자극성으로 표현되는 허약함을 호소하는 경우가 많다.[2] 소금에 대한 갈망이 가장 흔하고 심하지만, 신 음식(예: 식초, 레몬, 신 무화과)에 대한 갈망은 영향을 받은 일부 사람들에게서 발견되었다.[6] 발작, 테타니, 마비 등 더 심각한 증상이 보고됐다.[2] 심전도[2] 검사에서 비정상적인 심장 박동과 QT 간격이 길어지는 현상을 감지할 수 있으며 칼륨 수치가 낮아 갑작스러운 심장 사망 사례가 보고됐다. 기텔만 증후군에[7] 삶의 질 저하

환자들 사이에서 관찰된 표현형 변화들은 아마도 유전적 배경의 차이에서 기인하고 NCCT 단백질의 어떤 특정한 아미노산이 변이되었는지에 따라 달라질 수 있다. 리비에라-무노즈 등의 연구는 기텔만 증후군을 가진 사람들의 일부분에서 심각한 표현형식을 가진 사람들을 확인했다. 이 그룹에서 관찰된 임상 징후는 신경근육 발현, 성장지체, 심실 부정맥이었다. 환자들은 대부분 남성이었으며 SLC12A3 유전자에 최소한 한 개의 이음 결점이 있는 것으로 밝혀졌다.[8]

원인

지텔만 증후군은 자가 열성 유전형태를 가지고 있다.

염화 나트륨 심포터는 1021개의 아미노산과 12개의 트랜섬브레인 영역으로 구성된 단백질이다.[9] SLC12A3 유전자에서 발생하는 돌연변이는 유전자 전체에서 발생하는 오식, 난센스, 프레임 이동, 스플라이스 부위의 돌연변이로 다양하다.[9]

기텔만 증후군의 대부분은 SLC12A3 유전자의 돌연변이를 불활성화하는 것과 연관되어 있어 티아자이드 민감 나트륨-염소화합물(NCCT)의 기능 상실을 초래한다.[2] SLC12A3의 이러한 유전적 돌연변이는 기텔만 증후군을 가진 성인의 80%에 존재한다.[2] 180개 이상의 이 이송 단백질 돌연변이가 설명되었다.[2] 이 세포막 단백질은 네프론의 원위 절연된 튜블레 부분에서 이온 동점근성의 제어에 참여한다. 이 수송기의 손실은 또한 칼슘 재흡수를 증가시키는 간접적인 효과를 가지고 있다. 이는 Putative basolateral Na+/Ca2+ 교환기와 비정형 칼슘 채널의 결과라고 제안되었다.[citation needed]

염화나트륨-염화물 코트라스포터(NCCT)가 비활성화된 경우, 기저측면 Na+/K-ATPase의+ 지속적인 작용은 기저측면 막 전체에 바람직한 나트륨 구배를 생성한다. 이것은 이차 활성 운송에 의한 분점 양이온의 재흡수를 증가시킨다. 칼슘 재흡수가 증가하는 반면 마그네슘 흡수는 감소하여 종종 혈액 내 마그네슘 수치가 낮아지는 이유는 현재 알려져 있지 않다.[citation needed]

비활성화된 나트륨-염소산염의 2차 영향은 레닌-안지오텐신 알도스테론계통(RAAS)의 후속 활성화다. RAAS 활성화는 특히 나트륨과 염화물을 재흡수하는 과정에서 원위경련된 관절이 고장나 세포 탈수증으로 이어진 부산물이다. RAAS는 낮은 혈청 혈중 칼륨을 초래하는 이러한 탈수증을 보상하려고 시도한다.[10]

지텔만 증후군 환자 중 소수는 CLCNKB 유전자의 돌연변이에 기인할 수 있다. 이 유전자는 헨리의 루프의 두꺼운 상승 사지에 있는 세포의 근측막에 위치한 염화물 채널 CLC-Kb의 기능과 관련이 있다. CLCNKB의 유전적 변화나 돌연변이는 처음에 고전적인 바터 증후군과 연관되었다. SLC12A3 유전자 내에서 돌연변이가 발견되지 않는 경우, CLCNKB 유전자의 관여를 배제하기 위해 검사를 수행할 수 있다.[9]

Gitelman 증후군은 자동 반복적인 방식으로 유전된다. 즉, 결함이 있는 알레르기는 각 부모로부터 유전되어야 한다.[11]

2021년에는 미토콘드리아 DNA에서 이솔레우신(MT-TI)과 페닐알라닌(MT-TF)을 인코딩하는 tRNA의 돌연변이가 설명되어 기텔만 증후군을 일으켰다. [12] 이러한 동음이의성 mtDNA 돌연변이는 모성적으로 유전된다.

진단

기텔만 증후군의 진단은 저칼륨혈증과 대사 알칼리증의 다른 일반적인 병리학적 근원을 제거한 후에 확인할 수 있다.[10] 완전한 대사 패널(CMP) 또는 기본 대사 패널(BMP)을 사용하여 혈청 전해액 수준을 평가할 수 있다. 레닌과 알도스테론은 혈액에서 검사할 수 있다. 전해질 측정과 알도스테론 수치는 소변을 통해 할 수 있다.[10] 병리학적 임상 표지는 요로 배설의 결과로 혈액 속의 칼륨, 나트륨, 염화물, 마그네슘의 낮은 혈청 수치를 포함한다.[13] 비뇨분수배출 칼륨은 저칼륨혈증이라는 맥락에서 높거나 부적절하게 정상이며, 높은 수치 또는 비뇨나트륨과 염화물이 관찰된다. 다른 임상 지표로는 혈류에서 혈청 레닌과 알도스테론 상승, 대사 알칼리증 등이 있다. 이 증후군의 증상 특성은 무증상부터 경미한 발현(약, 경련)까지 매우 다양하며 심한 증상(테타니, 마비, 횡문근융해)까지 다양하다.[10] 증상 중증도는 다요소로서, 표현적 표현은 같은 가족 내의 개인에 따라 다르다. 유전자 검사는 질병의 병리학적 증상을 일으키는 근본적인 돌연변이를 확인하는 또 다른 방법이다. 이 시험 방식은 선별된 실험실에서 이용할 수 있다.[10]

전해질 이상에 대한 차등진단 배제 작업이 관건이다.[14]

  • 기텔만 증후군에는 저칼슘혈증이 있으며, 소변 칼슘:크리에이틴 비율이 두 질환을 임상적으로 구별할 수 없기 때문에 바터 증후군과 구별하는 데 도움이 될 수 있다. 게다가 바터 증후군에서는 최대 소변 집중력이 상실된다.
  • 이완제 남용은 혈청 전해질 이상을 흉내낼 수 있지만 칼륨의 분비 배설이 낮을 것이다.
  • 요로 염화물 배설이 하루 중 시간에 따라 달라지지만 이를 검출하기 위해 이뇨측정법이 필요할 경우 이뇨작용을 의심할 수 있다.
  • 간간 구토는 대사 알칼리증, 저칼륨혈증을 유발할 수 있지만, 염화 요로 수치가 낮을 것이다.
  • 약물 이력; 프로토폰-펌프 억제제는 격리된 저혈당혈증 표현형을 유발할 수 있으며, 겐타미닌과 같은 아미노글리코사이드들은 약물 종료 후 2-6주 후에 해결되는 저혈당혈증과 저혈당혈증을 동반한 일시적인 대사 알칼리증을 유발할 수 있다.
  • 1차 알도스테론증은 대사 알칼리증과 저칼로리아혈증을 유발하지만 고혈압은 존재하며 혈청 레닌은 낮을 것이다.
  • EAST 증후군은 신경학적 특징이 우세하지만
  • 신장 낭종과 당뇨병 증후군은 저혈당뇨증과 저칼로크쿠리증을 유발할 수 있지만, 초기 만성 신장질환과 신장 낭종 및/또는 당뇨병의 자가우위적 상속 패턴에 의해 구별된다.

치료

기텔만 증후군을 가진 대부분의 무증상 환자들은 의학적인 치료 없이도 관찰될 수 있다.[2] 혈중 정상화를 위한 칼륨과 [10]마그네슘 보충제와 결합된 고염식의 식이요법 개조가 치료의 주축이다.[2] 대량의 칼륨과 마그네슘은 소변에서 손실된 전해질을 적절히 대체하기 위해 필요한 경우가 많다.[2] 설사는 구강 마그네슘의 일반적인 부작용인데, 구강 마그네슘은 입으로 대체하는 것을 어렵게 만들 수 있지만 하루에 3-4회 복용량으로 나누어 복용하는 것이 더 좋다.[2] 칼륨과 마그네슘의 심각한 결핍은 정맥 교체를 필요로 한다. 낮은 혈중 칼륨 수치를 입으로 대체하는 것으로 충분히 대체하지 못하면 알도스테론 길항제(스피로놀락톤이나 에플레논 등)나 아밀로라이드 등 상피 나트륨 채널 차단제를 사용해 칼륨의 소변 낭비를 줄일 수 있다.[2]

영유아, 소아 등 초기 발병 환자에서 인도메타신은 성장장애 치료에 활용되는 선택약이다.[10] 블랜차드 외 2015년의 연구에서 인도메타신은 혈청 칼륨 수치를 증가시키고 레닌 농도를 감소시키는 것으로 나타났다. 인도메타신의 부작용으로는 글루머 여과율의 감소, 위장 장애 등이 있다.[15]

부정맥의 예방과 QT 간격 활동 모니터링에서 심장 평가를 추진한다.[10] 이러한 환자에게서 QT 간격(마크로라이드, 항히스타민, 베타-2 작용제)을 연장하거나 연장하는 약물은 피해야 심장 마비를 예방할 수 있다.[3]

역학

Gitelman 증후군은 4만 명 중 1명의 동족상동인구를 가진 것으로 추정된다.[2] 영향을 받는 남녀 비율은 1:1이다. 이 질병은 일반적으로 인생의 첫 10년을 지나 청소년기 또는 성인기에 발생하지만 신생아기에 발생할 수 있다. SLC12A3 유전자 돌연변이의 이질성 매개체는 모집단의 1%이다.[10] 기텔만 증후군을 가진 부모들은 둘 다 질병의 보균자가 아닌 한 약 400분의 1의 자식에 장애를 옮길 확률이 낮다.[9]

역사

이 질환의 이름은 노스캐롤라이나 의과대학에서 일하는 미국 신약학자 힐렐 조나단 기텔만(1932~2015년 1월 12일)의 이름이다. 그는 장애를 가진 한 쌍의 자매들을 관찰한 후, 1966년에 처음으로 그 상태를 묘사했다. Gitelman과 그의 동료들은 나중에 분자 복제에 의해 책임이 있는 유전자(SLC12A3)를 식별하고 분리했다.[16][17][18][19][20][excessive citations]

참조

  1. ^ Fischer, Artwork by Holly (2013-01-31), English: This is an image of a kidney nephron and its structure., retrieved 2020-04-01
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외부 링크

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