ATP 감수성 칼륨 채널

ATP-sensitive potassium channel
칼륨 내부정류채널, 서브패밀리 J, 멤버 8
식별자
기호.KCNJ8
Alt.Kir6.1
NCBI유전자3764
HGNC6269
옴600935
참조NM_004982
유니프로트문제 15842
기타 데이터
궤적12장 페이지 12.1
칼륨 내부정류채널, 서브패밀리 J, 멤버 11
식별자
기호.KCNJ11
Alt.Kir6.2
NCBI유전자3767
HGNC6257
옴600937
참조NM_000525
유니프로트문제 14654
기타 데이터
궤적제11장 페이지 15.1
ATP결합 카세트, 서브패밀리 C(CFTR/MRP), 멤버 8
식별자
기호.ABCC8
Alt.SUR1
NCBI유전자6833
HGNC59
옴600509
참조NM_000352
유니프로트문제 09428
기타 데이터
궤적제11장 페이지 15.1
ATP결합 카세트, 서브패밀리 C(CFTR/MRP), 멤버 9
식별자
기호.ABCC9
Alt.SUR2A, SUR2B
NCBI유전자10060
HGNC60
옴601439
참조NM_005691
유니프로트O60706
기타 데이터
궤적12장 페이지 12.1

ATP 감수성 칼륨 채널(또는ATP K 채널)은 세포 내 뉴클레오티드, ATP 및 ADP에 의해 게이트되는 칼륨 채널의 한 종류입니다. ATP 감수성 칼륨 채널은 추가 [1]성분과 함께 K6ir.x형 서브유닛과 술포닐루레아 수용체(SUR) 서브유닛으로 구성됩니다.K채널은ATP 혈장막에서 발견되지만 일부는 세포하막에서도 발견될 수 있다.이러한 K채널의ATP 후자 클래스는 육갑상선(sarcKATP), 미토콘드리아(mitoKATP) 또는 핵ATP(nucK)으로 분류될 수 있다.

검출 및 구조

K채널은 일본의 [2]아키노리 노마 그룹에 의해 심장근세포에서 처음 확인되었다ATP.그들은 인슐린 분비를 조절하는 췌장에서도 발견되었지만, 실제로는 혈장막에 [3]널리 분포되어 있다.SarkK는ATP 8개의 단백질 서브유닛(옥타머)으로 구성됩니다.이들 중 4개는 내향정류기 칼륨 이온 채널 패밀리 K6ir.x(K6.1 또는 K6ir.2)의ir 멤버이며, 나머지 4개는 술포닐루라 수용체(SUR1, SUR2A, SUR2B)[4]이다.Kir 서브유닛은 두 개의 막 통과 스팬을 가지며 채널의 모공을 형성합니다.SUR 서브유닛은 세 개의 추가적인 막 통과 도메인을 가지며, 세포질 [5]쪽에 두 개의 뉴클레오티드 결합 도메인을 포함한다.이것들은 칼륨 채널의 뉴클레오티드 매개 조절을 가능하게 하며, 대사 상태의 센서로서의 역할에 매우 중요하다.이러한 SUR 서브유닛은 또한 술포닐루아스, MgATP(ATP의 마그네슘 소금) 및 다른 약리학적 채널 개방제에 민감합니다.모든ATP sarkK는 이 4:4 비율로 8개의 서브유닛으로 구성되지만, 그 정확한 구성은 조직 [6]유형에 따라 다르다.

MitoK는ATP 1991년 내부 미토콘드리아 [7]막의 단일 채널 기록에 의해 처음 확인되었다.mitoK의ATP 분자 구조는 sarkK의ATP 분자 구조보다 덜 명확하게 이해된다.일부 보고에 따르면 심장 마이트OK는ATP K6ir.1과 K6ir.2 서브유닛으로 구성되지만 SUR1과 [8][9]SUR2는 구성되지 않는다. 최근에는 숙신산탈수소효소를 포함하는 특정 다단백질 복합체가 [10]K채널과ATP 유사한 활성을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

nucK의ATP 존재는 분리된 핵막ATP 패치가 [11]혈장막 K 채널과 유사한 운동학적, 약리학적 특성을 가지고 있다는 것을 발견함으로써 확인되었다.

세포대사센서

유전자 발현 조절

4개의ATP 유전자가 K 유전자의 일원인 것으로 확인되었다.sur1 및 kir6.2 유전자는 chr11p15.1에 있고 kir6.1 및 sur2 유전자는 chr12p12.1에 있습니다.Kir6.1 및 Kir6.2 유전자는 SUR1(SUR1) 유전자 또는 SUR2 유전자(SUR2A 및 SUR2B)[12]의 선택적 스플라이싱에 의해 코드화된 SUR 서브유닛과 함께 K채널의ATP 모공형성 서브유닛을 코드한다.

이러한 유전자의 전사의 변화, 즉 K채널의 생산은ATP 대사 환경의 변화와 직접적으로 관련이 있다.예를 들어, 높은 포도당 수치는 낮은 포도당 [13]농도로 역전될 수 있는 효과인 kir6.2 mRNA 수준의 상당한 감소를 유도한다.마찬가지로, 60분간의 허혈에 이어 24시간에서 72시간의 재관류가 일어나면 좌심실 [14]쥐 근세포에서 kir6.2 전사가 증가한다.

저산소증과 허혈에 [15]대한 세포의 K 반응을 위한ATP 메커니즘이 제안되었다.낮은 세포 내 산소 수치는 미토콘드리아에서 TCA 주기를 늦춤으로써 대사 속도를 감소시킨다.전자를 효율적으로 전달하지 못하면 세포 내 NAD+/NADH 비율이 감소하여 포스포티딜이노시톨-3-키나아제 및 세포 외 신호조절 키나아제를 활성화한다.이것은 차례로 c-준 전사를 상향 조절하여 sur2 프로모터에 결합하는 단백질을 생성한다.

세포 산화 스트레스와 K 생산량 증가ATP 사이의 연관성에 대한 중요한 의미 중 하나는 전체 칼륨 수송 기능이 이러한 채널의 막 농도에 정비례한다는 것이다.당뇨병의 경우 K채널이 제대로ATP 작동하지 않으며 가벼운 심장허혈과 저산소증에 대한 현저한 민감성은 세포가 불리한 [16]산화 조건에 적응하지 못하는 데서 비롯된다.

대사물 규제

특정 화합물이 K 채널 개방을 조절할ATP 수 있는 정도는 조직 유형, 더 구체적으로 조직의 1차 대사 기질에 따라 다르다.

췌장 베타 세포에서 ATP는 주요 대사원이고 ATP/ADP 비율은 K 채널ATP 활성을 결정합니다.정지 상태에서 췌장 베타세포의 약하게 내향으로 정류하는ATP K채널은 자발적으로 활성화되어 칼륨 이온이 세포 밖으로 흘러나와 음의 휴지막 전위(K 반전+ [17]전위보다 약간 더 양)를 유지한다.높은 포도당 대사의 존재와 그에 따라 ATP의 상대적 수준이 증가하면 K채널은 닫히고ATP 세포의 막 전위가 탈분극되어 전압 게이트 칼슘 채널을 활성화하여 인슐린의 [17]칼슘 의존적 방출을 촉진한다.인접한ATP K채널 분자 [18]간의 C 말단 멀티머라이제이션에 의해 한 상태에서 다른 상태로의 변화는 빠르고 동시에 발생합니다.

반면에 심근세포는 에너지의 대부분을 긴 사슬 지방산과 그들의 아실-CoA 당량에서 얻는다.심장허혈은 지방산의 산화를 늦추기 때문에 아실-CoA의 축적을 유발하고 유리지방산이 폐쇄적인 형태를 안정화시키는 동안 K채널의 개방을 유도한다ATP.이러한 변이는 ATP 비감응성 칼륨 채널을 가지도록 사육된 트랜스제닉 생쥐를 검사함으로써 입증되었다.췌장에서는 이러한 채널이 항상 열려 있었지만 심장 [19][20]세포에서는 닫힌 상태로 유지되었습니다.

미토콘드리아ATP K와 유산소 대사 조절

세포 에너지 위기가 시작되면 미토콘드리아 기능은 저하되는 경향이 있다.이것은 다른 [6]요인들 중에서 교대로 일어나는 내부막 전위, 불균형한 막간 이온 수송, 그리고 유리기의 과잉 생산 때문이다.이 경우 mitoKATP 채널이 개폐되어 내부2+ Ca 농도와 막팽창 정도를 모두 조절한다.이것은 미토콘드리아 ATP 합성에 필요한 양성자 구배를 계속 제공하는 추가적인+ H 유출을 허용하여 적절한 막 전위를 회복하는 데 도움을 준다.칼륨 채널의 도움 없이, 고에너지 인산염의 고갈은 불리한 전기화학적 [21]구배에서 ATP가 생성될 수 있는 속도를 앞지를 것이다.

핵 및 근막 KATP 채널은 또한 신진대사 스트레스의 내구성과 회복에 기여한다.에너지를 보존하기 위해 sark가ATP 열려 활동전위의 지속시간을 단축하는 한편 핵 내에서 nucKATP 매개2+ Ca 농도 변화는 보호단백질 [6]유전자의 발현을 선호한다.

심혈관ATP K 채널 및 허혈성 손상으로부터의 보호

심장허혈은 항상 즉시 치명적이지는 않지만, 종종 심장근육에 영구적인 손상을 입히면서 괴사에 의해 지연된 심근세포 사망으로 이어진다.1986년 Keith Reimer에 의해 처음 기술된 한 가지 방법은 영향을 받은 조직에 심각한 허혈성 손상 전 짧은 비치사 기간(3-5분)의 허혈에 노출시키는 것이다.이 절차는 허혈성 사전 조절("IPC")로 알려져 있으며, 적어도 부분적으로 K 채널 자극에서ATP 그 효과를 도출합니다.

IPC가 최대의 효과를 발휘하려면 sarkK와ATP mitoK가ATP 모두 필요합니다.5-히드록시데칸산("5-HD") 또는 MCC-134에[22] 의한 선택적 mitoKATP 차단은 IPC에 의해 제공되는 심보호를 완전히 저해하며, 생쥐의 sarkATP 유전자의[23] 유전적 녹아웃은 야생형 생쥐에 비해 손상의 기초 수준을 증가시키는 것으로 나타났다.이러한 기준선 보호는 근육 수축 중에 세포2+ Ca 과부하와 힘 발달을 억제하는 sark의ATP 능력으로 인해 희박한 에너지 [24]자원을 절약한 결과로 여겨진다.

sarkK의ATP 부재는 IPC의 이점을 감소시키는 것 외에, Ca를 적절히 분배하는2+ 근구의 능력을 현저하게 손상시키고, 교감 신경 신호에 대한 민감도를 감소시키며, 부정맥과 돌연사를 [25]일으키는 경향이 있다.마찬가지로, sarkK는ATP 혈관 평활근의 긴장을 조절하고, kir6.2 또는 sur2 유전자의 결실은 관상동맥 혈관 경련과 [26]사망으로 이어진다.

심박동 조절에서 sarkK의ATP 역할을 더 연구한 결과, 채널의 돌연변이 형태, 특히 허혈/[27]재류 후 SUR2 서브유닛의 돌연변이가 확장 심근증의 원인이라는 것이 밝혀졌다.K채널 개설이ATP 완전히 부정맥을 예방하는 효과가 있는지는 아직 불분명하다.칼륨 전도성의 증가는 허혈성 손상 동안 막 전위를 안정시켜 경색 정도와 이소성 심박조절기 활동을 감소시킨다.반면 칼륨 채널 개방은 활동 전위의 재분극을 가속화하여 부정맥 [6]재진입을 유발할 수 있습니다.

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레퍼런스

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