Интеграза
| Интегразни домен везивања цинка | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Структура Н-терминог домена везивања Зн ХИВ-1 интегразе (е форма), нмр, 38 структура | |||||||||
| Идентификатори | |||||||||
| Симбол | Интеграсе_Зн | ||||||||
| Пфам | ПФ02022 | ||||||||
| ИнтерПро | ИПР003308 | ||||||||
| СЦОП | 1wјб | ||||||||
| СУПЕРФАМИЛY | 1wјб | ||||||||
| |||||||||
| Сржни домена интегразе | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристална структура рсв домена интегразе | |||||||||
| Идентификатори | |||||||||
| Симбол | рве | ||||||||
| Пфам | ПФ00665 | ||||||||
| Пфам клан | ЦЛ0219 | ||||||||
| ИнтерПро | ИПР001584 | ||||||||
| СЦОП | 2итг | ||||||||
| СУПЕРФАМИЛY | 2итг | ||||||||
| |||||||||
| Домен везивања ДНК интегразе | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кристална структура рсв домена интегразе | |||||||||
| Идентификатори | |||||||||
| Симбол | ИН_ДБД_Ц | ||||||||
| Пфам | ПФ00552 | ||||||||
| ИнтерПро | ИПР001037 | ||||||||
| СЦОП | 1ихw | ||||||||
| СУПЕРФАМИЛY | 1ихw | ||||||||
| |||||||||
Ретровирална интеграза (ИН) је ензим који производе ретровирусс (као што је ХИВ). Овај ензим омогућава да се генетички материја вируса интегрише у ДНК инфектиране ћелије. Ретровиралне интегразе нису исто што и фагне интегразе, као што је ингеграза λ фага (Инт).
Интеграза је кључна компонента у ретровиралном преинтеграционом комплексу (ПИЦ).
Структура
[уреди | уреди извор]Сви ретровирални ИН протеини садрже три каноничка домена, повезана флексибилним линкерима:
- Н-терминални ХХ-CC домен везивања цинка (трохеликсни свежањ стабилизован координацијом са Зн(II) катјоном)
- сржни каталитички домен (РНасеХ склоп)
- C-терминални ДНА-биндинг домаин (СХ3 склоп)[1]
Познате су кристалне и НМР структуре индивидуалних домена и констракта 2-домена интегразе из ХИВ-1, ХИВ-2, СИВ, и Роусовог саркомног вируса (РСВ). Прве структуре су одређене 1994. године.
Биохемијски и структурни подаци сугеришу да ретровирусна интеграза функционише као тетрамер (димер димера). Сва три домена су важна за мултимеризацију и везивање виралне ДНК. Током раних 2010-тих су решене кристалне структуре интегразе прототипног пенастог вируса (ПФВ) склопљене на крајевима виралне ДНК.[2]
Показано је да неколико ћелијских протеина домаћина формирају интеракције са интегразом, чиме се олакшава процес интеграције. Људски протеин асоциран са хроматином ЛЕДГФ, који се чврсто везује са ХИВ интегразом и усмерава ХИВ ПИЦ ка високо израженим генима интеграције, пример је таковог таковог фактора домаћина.
Функција
[уреди | уреди извор]До интеграције долази након продукције дволанчане виралне ДНК, посредством виралне РНК/ДНК-зависне, ДНК полимеразне реверзне транскриптазе.
Главна функција интегразе је да уметне виралну ДНК у домаћинову хромозомни ДНК. Овај корак је есенцијалан за ХИВ репликацију. Интеграција је неповратни корак за ћелију, чиме она постаје перманентни носилац виралног генома (провирус). Интеграција је корак који је одговоран за перзистенцију ретровиралних инфекција. Након интеграције, изражавање виралног гена и продукција протеина може да почне одмах или након неког времена. Време изражавања зависи од активности хромозомног локуса у коме се налази провирус.
Ретровирална интеграза катализује две реакције:
- 3'-обрада, у којој се два или три нуклеотида уклањању са једног или оба 3' краја виралне ДНК да би се изложили иннваријантни ЦА динуклеотиди на оба 3'-краја виралне ДНК.
- реакција трансфера ланца, у којој се обрађени 3' крајеви виралне ДНК ковалентно лигирају са домаћиновом хромозомском ДНК.
Обе реакције су катализоване истим активним местом и одвијају се путем трансестерификације, без ковалентног протеин-ДНК интермедијера, што је у контрасту са реакцијама које катализују Сер и Тyр рекомбиназе.
ХИВ интеграза
[уреди | уреди извор]
ХИВ интеграза је 32 кДа дуг протеин који се формира из C-терминалне порције Пол генског продукта. Она је атрактивна мета за анти-ХИВ лекове.
Новембра 2005, налази студије фазе 2 испитивања ХИВ инхибитора интегразе, МК-0518, су показали да то једињење има потентно антивирално дејство.[3][4] ФДА је 12. октобра 2007. одобрила употребу интегразног инхибитора Ралтегравира (МК-0518, продајно име Исентресс ТМ).[5] Други инхибитор интегразе, елвитегравир, је одобрен у САД августа 2012.[6]
Кристална структура ХФВ интегразе је узпешно испитана.[7] Сматра се да овај протеин користи морфеински модел алостерне регулације.[8]
Види још
[уреди | уреди извор]Референце
[уреди | уреди извор]- ^ Лоди ПЈ, Ернст ЈА, Кусзеwски Ј, Хицкман АБ, Енгелман А, Цраигие Р, Цлоре ГМ, Гроненборн АМ (1995). „Солутион струцтуре оф тхе ДНА биндинг домаин оф ХИВ-1 интеграсе”. Биоцхемистрy. 34 (31): 9826—33. ПМИД 7632683. дои:10.1021/би00031а002.
- ^ „Сциентистс саy црацк ХИВ/АИДС пуззле фор другс”. Реутерс. 21. 01. 2010.
- ^ Моралес-Рамирез ЈО, Тепплер Х, Ковацс C, ет ал. Антиретровирал еффецт оф МК-0518, а новел ХИВ-1 интеграсе инхибитор, ин АРТ-наïве ХИВ-1 инфецтед патиентс. Програм анд абстрацтс оф тхе 10тх Еуропеан АИДС Цонференце; Новембер 17–20, 2005; Дублин, Иреланд. Абстрацт ЛБПС1/6. Онлине суммарy: http://clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Dublin%202005/Capsules/LBPS1-6.aspx Архивирано на сајту Wayback Machine (29. октобар 2006)
- ^ Саварино А (2006). „А хисторицал скетцх оф тхе дисцоверy анд девелопмент оф ХИВ-1 интеграсе инхибиторс”. Еxперт Опин Инвестиг Другс. 15 (12): 1507—22. ПМИД 17107277. дои:10.1517/13543784.15.12.1507.
- ^ „ФДА аппровес друг тхат фигхтс ХИВ ин неw wаy - ЦНН.цом”. ЦНН. 12. 10. 2007. Приступљено 05. 05. 2010.
- ^ Саx ПЕ, ДеЈесус Е, Миллс А, Золопа А, Цохен C, Wохл D, Галлант ЈЕ, Лиу ХЦ, Зхонг L, Yале К, Wхите К, Кеарнеy БП, Сзwарцберг Ј, Qуирк Е, Цхенг АК (2012). „Цо-формулатед елвитегравир, цобицистат, емтрицитабине, анд тенофовир версус цо-формулатед ефавиренз, емтрицитабине, анд тенофовир фор инитиал треатмент оф ХИВ-1 инфецтион: а рандомисед, доубле-блинд, пхасе 3 триал, аналyсис оф ресултс афтер 48 wеекс”. Ланцет. 379 (9835): 2439—48. ПМИД 22748591. дои:10.1016/С0140-6736(12)60917-9.
- ^ Харе С, Гупта СС, Валков Е, Енгелман А, Цхерепанов П (2010). „Ретровирал интасоме ассемблy анд инхибитион оф ДНА странд трансфер”. Натуре. 464 (7286): 232—6. ПМЦ 2837123
. ПМИД 20118915. дои:10.1038/натуре08784.
- ^ Селwоод Т, Јаффе ЕК (2012). „Дyнамиц диссоциатинг хомо-олигомерс анд тхе цонтрол оф протеин фунцтион”. Арцх. Биоцхем. Биопхyс. 519 (2): 131—43. ПМЦ 3298769 . ПМИД 22182754. дои:10.1016/ј.абб.2011.11.020.
Спољашње везе
[уреди | уреди извор]- Интеграсес на US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)