KR20030031480A - 폴리산 및 폴리알킬렌 옥사이드의 지혈 조성물 및 이들의이용 방법 - Google Patents

폴리산 및 폴리알킬렌 옥사이드의 지혈 조성물 및 이들의이용 방법 Download PDF

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코르테스스테파니엠.
슈바르츠헤르베르트이.
오펠트윌리암지.
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프지오메드, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 카르복시기 함유 폴리사카라이드, 폴리에테르, 폴리산, 폴리알킬렌 옥사이드, 및 임의로 다가 양이온 및/또는 폴리 양이온 및/또는 지혈제를 포함하는, 의 분자간 거대 복합체로 제조되는, 지혈, 생체 부착성, 생체 재흡수성, 항 유착 조성물의 개선된 제조 및 사용방법에 관한 것이다. 상기 폴리머들은 서로 결합되어 있고, 멤브레인이나 스폰지 형태로 건조되거나, 유체, 젤 또는 폼으로 사용된다. 지혈, 생체 재흡수, 생체 부착, 항 유착 조성물은 수술 후의 출혈과 유착의 형성 및 재형성을 억제하여 수술에 있어서 유용하다. 상기 조성물은 생체 내에서 분해되어 제거되도록 설계된다. 상기 조성물의 지혈, 항 유착, 생체 부착, 생체 재흡수, 항 트롬보겐 및/또는 물리적 성질은 pH, 폴리머 캐스팅 용액 중의 고체 함량, 양이온 함량, 폴리산 조성, 폴리알킬렌 옥사이드 조성을 주의 깊게 조절함으로써, 또는 지혈제를 첨가함으로써 필요에 따라 변화시킬 수 있다. 지혈 멤브레인, 젤 및/또는 폼이 함께 사용될 수 있다. 지혈, 항 유착 조성물이 또한 조직 및/또는 의료 기구를 매끄럽게 하는 데에, 및/또는 수술 부위에 약물을 전달하여 이들을 국부적으로 방출시키는 데에 이용될 수 있다.

Description

폴리산 및 폴리알킬렌 옥사이드의 지혈 조성물 및 이들의 이용 방법{HEMOSTATIC COMPOSITIONS OF POLYACIDS AND POLYALKYLENE OXIDES AND METHODS FOR THEIR USE}
관련 출원
본 출원은 본 명세서에 각각 참고 문헌으로 병합된 2000년 4월 28일에 출원된 미국 예비특허출원 제60/200,457호, 2000년 4월 28일에 출원된 미국 예비특허출원 제60/200,637호 및 1999년 12월 27에 출원된 미국 실용특허출원 제09/472,110호에 기초하여 35 U.S.C. §120에 따라 우선권을 주장하는 것이다. 본 출원은 또한 동시에 출원되어 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있는, 발명자가 Mark E. Miller, Stephanie M.Cortese, Herbert E. Schwartz, 및 William G. Oppelt 이고, 명칭이 "Polyacid/Polyalkylene Oxide Foams and Gels and Methods for Their Delivery"이며, 대리인 참조번호 FZIO 6604 US0 SRM/DBB인 미국 실용특허출원과 관련된 것이다.
유착(adhsions)은 인접한 생체 조직의 층 사이 또는 조직과 내부 장기 사이에 발생하는 바람직하지 않은 조직의 성장이다. 통상적으로 유착은 수술 이후 상처가 치유되는(healing) 동안 형성되며, 유착이 존재하는 경우 그 유착은 인접한 구조에 대한 상기 조직 및 장기의 정상적인 활동을 방해할 수 있다.
수술이나 상처에서의 출혈은 유착 형성에 기여 할 수 있다. 혈소판 및/또는 섬유소 응집(fibrin clots)의 유착은 흉터 형성, 및 섬유 조직 또는 원하지 않았던 조직들 사이의 유착 형성을 촉진시킬 수 있다. 그러므로, 지혈 작용을 제공함으로써 수술 후 출혈을 감소시키는 것이 중요할 수 있다. 또한, 인접한 조직에서 섬유소 응집이 형성되는 것을 방지하는 것이 중요할 수 있다(항 트롬보겐성). 항트롬보겐성과 지혈은 동일한 현상이 아니다. 항 트롬보겐성은 표면에 혈소판의 유착 및/또는 활성화를 억제하는 표면 특성이다. 지혈은 출혈에 기인한 혈액 흐름의 중단을 가져오는, 혈관 내에서의 일련의 복합적인 생리학적 현상이다. 항트롬보겐성은 종종 지혈 과정의 초기 현상이 절단된 조직에 대한 혈소판의 유착과 이에 이어지는 그 부위에서의 응혈 형성을 포함한다는 점에서, 지혈의 한 가지 중요한 부분일 수 있다. 응혈이 형성된 이후에는, 혈관 내의 통로(opening)를 막을 수 있고, 이에 따라 혈액이 혈관 외부로 흐르는 것을 감소시킬 수 있다. 손상된 혈관 내부 및 그 인접 부위에서의 응혈 형성(trombi)이 종종 바람직하지만, 출혈이 주변 조직까지 확산되는 경우에는, 더 멀리 떨어진 부위에서의 응혈 형성은 해로울 수 있고, 지혈에 반드시 도움이 되는 것도 아니다.
의학 및 과학계에서는 수술 후의 유착 형성을 고분자량 카르복시 함유 바이오 폴리머를 사용하여 감소시키는 방법을 연구하여 왔다. 상기 바이오 폴리머는 상처가 치유되는 동안 각각의 조직을 서로 분리시키는 물리적인 장벽으로 작용하여 정상적인 인접 구조 사이에 유착이 형성되지 않도록 하는 수화 젤을 형성할 수 있다. 상처가 실질적으로 치유된 이후에 상기 장벽은 더 이상 필요하지 않게 되고, 환부 조직이 정상적인 기능을 할 수 있도록 생체로부터 제거되어야 한다.
여러 가지 유형의 바이오 폴리머가 상기의 목적을 위하여 사용된다. 예를 들면, Balazs 등은 미국특허 제4,141,973호에서 유착을 방지하기 위하여 하이알루론산(hyaluronic acid = HA)의 단편을 이용하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, HA는 상대적 용해성 및 생체 내에서 쉽게 분해되는 성질로 인하여 생체 내에서의 반감기가 1일 내지 3일로 상대적으로 짧고, 이는 유착 방지제로서의 효능을 제한한다.
메틸 셀룰로오스 및 메틸 셀룰로오스 유도체 또한 수술 후에 생길 수 있는 유착 및 흉터의 형성을 감소시키는 것으로 알려져 있다(Thomas E. Elkins, 등,Adhesion Prevention by Solutions of Sodium Carboxymethylcellulose in the Rat, Part I, Fertility and Sterility, Vol. 41, No. 6, June 1984; Thomas E. Elkins, M.D. 등,Adhesion Prevention by Solutions of Sodium Carboxymethylcellulose in the Rat, Part II, Fertility and Sterility, Vol. 41, No. 6, June 1984). 그러나, 상기 용액은 생체에 빠르게 재흡수되어 수술 영역으로부터 사라진다.
그 이외에도, 폴리에테르 용액 또한 수술 후의 유착 발생을 감소시킬 수 있다. Pennel 등의 미국특허 제4,993,585호는 15% 이하의 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하는 용액을 수술 후의 유착 형성을 감소시키기 위하여 사용하는 것을 개시하고있다. Pennel 등은 미국특허 제5,156,839호에서 2.5 중량% 이하의 카르복시메틸셀룰로오스 및 0.5 중량% 이하의 폴리에틸렌 옥사이드를 함유하는 생리적으로 허용되는 중성 pH의 혼합물을 사용하는 것을 개시하고 있다. pH가 중성이므로 상기 물질은 결합 복합체를 형성하지 않으며, 따라서, 용해성이므로, 짧은 시간 내에 생체로부터 제거된다.
특정 카르복시폴리사카라이드 함유 멤브레인이 개시되어 있음에도 불구하고, 종래의 멤브레인들은 특정 조건하에서의 유착을 방지하는 용도로서는 단점을 가질 수 있다. Butler의 미국특허 제3,064,313호는 용액의 pH를 3 내지 5로 산성화하여 불용성으로 만들고, 그 다음 혼합물을 70℃에서 건조하여 필름을 만드는 방법에 의하여, 0.5 이하의 치환도(degree of substitution)를 갖는 100% 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 재질의 필름을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 필름들은 항 유착 장벽으로 사용되기 위하여 고안된 것은 아니다.
Anderson은 미국특허 제3,328,259호에서 외부 붕대(bandage)로서 사용하기 위한, 수용성 셀룰로오스 화합물, 알칼리 금속염 및 가소제로 이루어진 필름의 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 물질들은 혈장 및 물에 쉽게 용해되고, 따라서 완전한 필름으로서의 체류 시간이 매우 짧을 것이다. 따라서, 이 조성물은 수술 후의 유착을 완화하기에는 적합하지 않다.
Smith 등의 미국특허 제3,387,061호는 pH를 3.5 이하로, 바람직하게는 3.0 이하로 낮춘 다음 건조하고, 얻어진 침전을 굽는 것에 의하여 제조된 카르복시메틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 옥사이드의 불용성 결합 복합체를 개시하고 있다(실시예XXXⅧ 참조). 이 멤브레인은 유착 완화를 위한 수술용으로 고안된 것은 아니다. 상기 멤브레인은 또한 지나치게 불용성이고, 너무 딱딱하며, 수술 후의 유착 방지하기에 적당한 정도로 부풀지 않는다.
Burns 등은 미국특허 제5,017,229호에서 하이알루론산, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 화학적 가교제로 만들어진, 물에 불용성인 필름을 개시하고 있다. 카르보디이미드와의 공유 교차 결합 때문에 이 필름은 과량의 가교제를 제거하기 위한 광범위한 세척 과정이 필요하고, 가소제 없이 제조되었기 때문에 유착 방지에 사용하기에는 너무 딱딱하고 부서지기 쉽다. 즉, 이들은 생체의 조직 및 장기의 모양에 쉽게 순응하지 않는다.
따라서, 다양한 환경에서도 사용될 수 있는 항 유착 멤브레인 및 젤이 필요하다. D. Wiseman은Polymeric Site-specific Pharmacotherapy(A.J. Domb, Ed. Wiley & Sons, (1994))에서 수술 유착 방지를 위한 폴리머(Polymers for the Presention of Surgical Adhesions) 분야의 종래 기술을 개관하고 있다. 현재 입수할 수 있는 항 유착 젤은 이온성으로 가교된 하이알루론산으로 만들어진 것이다(Huang 등, 미국특허 제 5,532,221 호, 상기 문헌 전체가 본문에 참고 문헌으로 병합됨).
폴리사카라이드의 이온성 가교는 화학 및 특허 문헌(Morris 및 Norton,Polysaccharide Aggregation in Solutions and Gels, 19장 inAggregation Processes in Solution,Wyn-Jones, E. 및 Gormally, J, Eds., Elsevier Sci. Publ. Co. NY(1983))에 잘 기술되어 있다. 각 유형의 금속 이온은 특정 조건의 pH,이온 강도, 이온 농도 및 폴리머 성분 하에서 서로 다른 폴리머들의 젤을 형성하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 알기네이트(선형 1,4-가교 β-D-만누론산(mannuronic acid), α-L-글루쿠론산(glucuronic acid) 폴리사카라이드)는 2가 칼슘 이온이 결합하여 정연한 구조 및 젤 형성을 유도할 수 있는 폴리글루쿠로네이트 시퀀스 사이의 결합 구조를 형성할 수 있다. 유사한 칼슘 결합 능력은 또한 폴리-D-갈락투로네이트 시퀀스를 갖는 펙틴에 의해서도 증명된다. 펙틴에 대한 양이온의 선택성 순서는 Ba2+>Sr2+>Ca2+이다. CMC 또한 1가 및 2가 양이온과 결합할 수 있고, CMC 용액은 특정 3가 양이온의 첨가로 젤을 형성할 수 있다(Cellulose Gum, Jercules, Inc., 23쪽 (1984)).
Sayce 등은 CMC 및 크롬 또는 알루미늄과 같은 3가 양이온을 포함하는 공기 청정제(air freshner) 젤을 개시하고 있다(미국특허 제 3,969,290 호).
Smith는 물에 불용성인 셀룰로오스 에테르의 금속 염으로 제조된 합성 수술 봉합사를 개시하고 있다(미국특허 제 3,757,786 호).
Shimizu 등은 덱스트란 및 시스틴 또는 리신과 다가 양이온을 통하여 착화된 전분과 같은 수용성 폴리머로 구성된 수화 젤(hydrogel)을 개시하고 있다(미국특허 제 4,024,073 호).
Mason 등은 고인산증(hyperphosphatemia) 치료에 포스페이트 결합제로 사용되는 CMC- 및 아라비아고무 알루미늄 수화 젤을 개시하고 있다(미국특허 제 4,121,719 호).
미국특허 제5,266,326호는 염화칼슘으로 제조된 불용성 알기네이트 젤을 개시하고 있다. 항 유착 젤은 이온 교차 결합 하이알루론산으로 제조된다(Huang 등, 미국특허 제 5,532,221 호). 교차 결합은 철, 알루미늄 또는 크롬 염과 같은 다가 양이온을 포함시키는 것에 의하여 생성된다.
따라서, 종래 기술은 다양한 수술용으로서 적합한 본 발명의 멤브레인 또는 젤을 개시하고 있지 않다.
Pennell 등은 소량의 고분자량 PEO를 함유하는 CMC 용액을 개시하고 있다(미국특허 제5,156,839호). 하나의 구체례에서 Pennell은 디메틸롤우레아를 사용하는 공유 가교 젤을 개시하고 있다.
Schwartz 등은 항유착 조성물로서 사용하기 위한 카르복시폴리사카라이드와 폴리에테르의 멤브레인, 수화 젤 및 결합 복합체(association complex)를 개시한다(미국 특허 제 5,906,997, 6,017,301 및 6.034.140호). 이들 물질을 사용하여 제조된 멤브레인 내에는 폴리에테르가 존재하기 때문에, 이들 조성물은 혈소판 유착의 감소, 혈소판 활성화 감소 및 멤브레인에 대한 섬유와 혈병의 결합 감소를 포함하는, 명확한 항트롬보겐성을 나타내었다. 본 명세서에 참고 문헌으로서 병합된 미국특허출원 제09/472,110호는 Fe3+, Al3+및 Ca2+를 포함하는 다가 양이온, 및/또는 폴리리신과 폴리아르기닌을 포함하는 폴리 양이온이 분자간 인력을 제공하기 위하여 사용될 수 있으며, 이에 따라 젤의 점탄성 조절 수단을 제공하는 것을 개시하였다.
발명의 요약
폴리산("PA")과 친수성 폴리알킬렌 옥사이드("PO") 사이의 결합 복합체화(complexation)에 기반을 둔 멤브레인, 젤 및 폼(foam)은 지혈성 및 항트롬보겐성을 모두 나타낼 수 있다. 특정 구체례에 있어서, 상기 물질들은 상기 조성물의 pH 및 조성물 중의 PA와 PO 함량에 따라 서로 다른 지혈 특성을 가질 수 있다. 본 발명의 PA는 폴리아크릴산, CMC와 같은 카르복시폴리사카라이드 및 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 다른 폴리산으로 제조될 수 있다. 본 발명의 이온성 및 비이온성 가교 젤은 폴리산과 폴리에테르를 건조된 형태 또는 수용액 형태로 함께 혼합한 다음 양이온을 함유하는 용액을 첨가함으로써 PA, PO 및 양이온 사이의 교차 결합을 제공하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 상기 양이온은 H+또는 2가와 3가를 포함하는 다가 양이온일 수 있다. 조성물의 pH를 조절하여 필요한 정도의 지혈 효과를 제공할 수 있다. 특정 구체례에서, 조성물의 산성이 크면, 지혈을 촉진할 수 있다. 상기 멤브레인, 젤 및 폼은 사용 전에 멸균 및 저장 될 수 있다.
본 발명의 첫 번째 관점은, 카르복시폴리사카라이드(CPS)와 폴리에테르(PE),및 예컨대, 부착성뿐 아니라 지혈 특성을 나타내는 폴리에틸렌 글리콜("PEG")의 거대 분자간 결합을 포함하는 조성물이다.
본 발명의 또 다른 관점은 PA와 PO의 복합체로부터 제조된 폼 및 이의 제조방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 관점은 스프레이 형태로 전달되거나, 또는스펀지(sponge) 형태로 건조되어 조직에 전달 될 수 있는, PA/PO 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 수술 후의 유착 억제, 관절염(arthritis) 유발 감소, 및/또는 다양한 의학 및/또는 수의학적 이용을 위한 윤활제의 제공을 위하여 사용될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 몇 가지 관점에 있어서, 직접적으로 조직에 약학적 화합물을 전달하기 위하여, 약물이 멤브레인 또는 젤에 포함될 수 있다. 이러한 특정 구체례는 수술 또는 상처 부위에서의 출혈을 억제하기 위한 트롬빈 또는 다른 지혈제의 사용을 포함할 수 있다.
특정 구체례에 있어서, 본 조성물은 각 성분의 물리적 및 다른 특성을 개조할 수 있는 열처리 방법, 감마선 조사 및 이온빔을 사용하여 멸균할 수 있다. 본 발명의 다른 구체례에 있어서는 대체 방안으로 상기 물질을 여과 멸균할 수 있다.
상기 물질은 생체 적합성(biocompatible)이고, 조절 될 수 있는 필요한 기간 내에 생체로부터 제거될 수 있다.
치료 과정에서 젤 조성물과 멤브레인 조성물 양쪽을 함께 사용함으로써 향상된 항 유착 특성을 달성할 수 있다.
용어의 상세한 정의
본 발명을 상세히 기술하기 이전에 본 명세서에서 사용되는 다음의 용어들을 정의한다.
"유착(adhesion)"이라는 용어는 수술 외상과 같은 염증성 자극 이후에 형성되는 조직과 장기 사이의 비정상적인 부착을 의미하는 것이다.
"유착 방지(adhesion prevention)" 및 "항 유착(anti-adhesion)"이라는 용어는 수술 후의 흉터 형성, 및 상처 입은 조직 사이 및 상처 입은 조직과 상처 입지 않은 조직 사이의 섬유질 띠 형성을 방지 또는 억제하는 것을 의미한다.
"항트롬보겐성(antithrombogenic)"이라는 용어는 혈소판 부착 감소, 혈소판 활성화 감소, 섬유소 부착(adherence)의 감소, 및/또는 항 유착 조성물에 대한 혈병 부착의 감소를 의미한다.
"결합 복합체(association complex)" 또는 "거대 분자간 복합체(intermacromolecular complex)"라는 용어는 CPS, 폴리산, PE, 폴리알킬렌 옥사이드 및/또는 다가 이온을 함유하는 폴리머들 사이에 형성된 분자 네트워크를 의미하는 것으로서, 상기 네트워크는 수소 및/또는 이온 결합을 통하여 가교되어 있다.
"생체 부착성(bioadhesive)"이라는 용어는 살아 있는 조직에 부착될 수 있는 것을 의미한다.
"생체 재흡수성(bioresorbable)"이라는 용어는 생체로부터 재흡수 및 제거될 수 있는 것을 의미한다.
"생체 적합성(biocompatible)"이라는 용어는 살아 있는 조직 및 유기체에 생리학적으로 허용될 수 있는 것을 의미한다.
"카르복시메틸셀룰로오스"("CMC")라는 용어는 반복되는 카르복실화된 셀로바이오스 단위로 구성되며, 추가적으로 1,4-글루코시드 결합(linkage)에 의해 연결된두 개의 무수 글루코오스 단위(β-글루코피라노오스 잔기)로 구성되는 폴리머를 의미하는 것이다. 상기 셀로바이오스 단위는 일정치 않게 카르복실화된다.
"카르복시폴리사카라이드"("CPS")라는 용어는 반복되는 하나 이상의 모노사카라이드 단위로 구성되며, 적어도 하나의 모노사카라이드 단위가 카르복시 잔기로 치환된 히드록시 잔기를 갖는 폴리머를 의미한다.
"화학적 젤"이라는 용어는 공유적으로 가교된 폴리머를 포함하는 젤 네트워크를 의미하는 것이다.
"치환도"("d.s.")라는 용어는 셀로바이오스(cellobiose) 또는 다른 폴리머 1몰(mole)에 존재하는 카르복시기 또는 다른 음이온성 잔기의 평균 개수를 의미하는 것이다.
"추간판 절제술"이라는 용어는 파열된 척추 디스크를 제거하는 수술을 의미하는 것이다.
"내시경"이라는 용어는, 예를 들면 복강경 또는 관절경과 같이, 생체 내 조직의 근접 관찰을 위한 광학 섬유 장치를 의미하는 것이다.
"섬유 조직"라는 용어는 흉터 또는 유착을 의미하는 것이다.
"폼(foam)"라는 용어는 발포 가스의 기포를 갖는 젤을 의미하는 것이다.
"젤 pH"라는 용어는 젤의 pH, 또는 젤 또는 부분적으로 건조된 형태의 젤이 형성되는 케스팅 용액의 pH를 의미하는 것이다.
"지혈"이라는 용어는 수술이나 외상 부위로부터의 출혈의 중단을 의미한다.
"지혈제"라는 용어는 지혈을 촉진하는 약물 또는 화학 약품을 의미한다.
"하이알루론산(hyaluronic acid)"("HA")이라는 용어는 N-아세틸글루코사민 및 글루쿠론산의 반복 디사카라이드(disaccharide) 단위로 구성된 음이온성 폴리사카라이드를 의미하는 것이다. HA는 결합 조직내에 존재하는 세포외 매트릭스(extracellular matrix)의 천연 성분이다.
"수화"("팽창"도 동일)라는 용어는 폴리머 용액에 의하여 용매가 흡수되는 과정을 의미하는 것이다.
"수화 젤(hydrogel)"이라는 용어는 다량의 물 중에 존재하는 친수성 폴리머의 3차원 네트워크를 의미하는 것이다.
"추궁 절제술(laminectomy)"이라는 용어는 하나 이상의 척추판을 제거하는 수술 절차를 의미하는 것이다.
"중피(mesothelium)"이라는 용어는 흉막(pleural), 심막(pericardial) 및 복막(peritoneal) 강(cavity)을 라이닝(lining)하는 상피(epithelium)를 의미하는 것이다.
"복막(peritoneum)"이라는 용어는 복강을 라이닝하며 장기를 둘러싸고 있는 장막을 의미하는 것이다.
"물리적 젤", "물리적 네트워크" 및 "슈도(pseudo) 젤"이라는 용어는, 젤 내의 폴리머의 결합이 상대적으로 약하고, 사슬-사슬 상호작용이 잠재적으로 가역적인 비공유적으로 가교된 폴리머 네트워크를 의미하는 것으로서, 이은 수소 결합, 이온 결합(ionic association), 이온성 결합(ionic bonding), 소수성 상호작용, 결정성 단편에 의한 교차 결합, 및/또는 용매 착화(complexation)를 포함할 수 있다.
"폴리산("PA")"이라는 용어는 해리될 수 있는 산기(acidic group)를 갖는 소단위(subunit)를 포함하는 분자를 의미하는 것이다.
"폴리알킬렌 옥사이드"("PO")는 알킬렌 옥사이드 모노머를 포함하는 비 이온성 폴리머를 의미하는 것이다. 폴리알킬렌 옥사이드의 예는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리프로필렌 옥사이드(PPO) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 PO 및/또는 PPO를 포함하는 블록 코폴리머를 포함한다.
"폴리 양이온(polycation)"이라는 용어는 양전기로 하전된 부분을 갖는 폴리머를 의미하는 것이다. 폴리 양이온의 예는 폴리리신, 폴리아르기닌 및 키토산을 포함한다.
"폴리에틸렌 글리콜"("PEG")이라는 용어는, 에틸렌 옥사이드 모노머로 구성되어 있으며, 약 200 달톤("d") 내지 약 5000 달톤 범위의 분자량을 갖는 비이온성 폴리에테르 폴리머를 의미하는 것이다.
"폴리에틸렌 옥사이드"("PEO")라는 용어는 에틸렌 옥사이드 모노머로 구성된 비이온성 폴리에테르 폴리머를 의미하는 것이다. 본 발명에서 사용되는 PEO의 분자량은 5,000 d 내지 8,000 킬로달톤("kd")이다.
폴리머 조성물과 관련하여 사용된 "고체"라는 용어는 조성물의 총 중량에 대한 총 폴리머의 함량의 중량%를 의미하는 것이다.
"고체 비율"이라는 용어는 총 고체 함량에 대한 중량%로 나타낸 건조 폴리머의 총량의 %를 의미하는 것이다.
"조직 허혈(tissue ischemia)"이라는 용어는 살아 있는 조직에서 혈류의 상실을 의미하는 것이다.
본 발명은 폴리산/폴리에테르 복합체(complex)의 전달 및 용도, 폴리산, 폴리알킬렌 옥사이드 및 다가 이온을 포함하는 가교 젤(gel), 및 조직들 사이의 유착 형성을 억제하고 지혈을 촉진시키는 조성물 및 젤의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체례는 카르복시폴리사카라이드(CPS) 또는 다른 폴리산(PA), 폴리에테르(PE), 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 폴리알킬렌 옥사이드(PO), 및/또는 다가 이온 및/또는 폴리 양이온의, 이식 가능한 지혈성, 생체 재흡수성 결합 복합체를 상처 또는 조직에 전달하는 단계를 포함하는, 지혈, 수술 중 및 그 이후의 유착 형성의 감소 및/또는 상처의 치유를 촉진시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 멤브레인 형태의 복합체는 일반적으로 적당한 양 및 조성의 CPS와 PE를 용액으로 혼합시키고 pH를 조절하여 필요한 정도의 지혈 효과를 제공하도록 만들어질 수 있다. 젤 및 폼은 중성 pH, 약한 염기성, 또는 산성 pH 중의 어느 하나에서 사용될 수 있다.
폼을 형성하도록 하기 위하여 수화 젤 또는 결합 복합체를 상승된 압력 하에서 기체로 충진시킬 수 있다. 압력에서 해방됨에 따라, 용해된 기체가 팽창하여 폼을 형성시킨다. 이러한 폼은 수술 부위에 적용되어, 상처 치유 과정 중에 서로 유착을 형성할 수도 있는 조직 사이에 부착된다. 약간의 기체가 상기 폼으로부터 벗어나게 되고, 폼은 젤과 더 유사한 상태로 되돌아간다. 상기 복합체는 그 조성, 제조방법, 및 제조 후의 컨디셔닝(conditioning)에 따라 서로 다른 시간 동안 상기 부위에 남는다. 조직이 실질적으로 치유되었을 때, 상기 복합체는 분해 및/또는 용해되어 신체로부터 제거된다.
본 발명의 가교 젤 및 폼을 형성하기 위한 가능한 메카니즘은 본 명세서에참고 문헌으로 병합된 미국특허 제5,906,997에 논의되어 있다. 이러한 가능한 메카니즘은 용액 중에서 PA와 PO 부분 사이의 수소 결합 형성을 포함한다. 다가 양이온(multivalent cations)을 추가적으로 첨가하는 경우, PA, PO 및 양이온 사이의 추가적인 이온 결합을 형성시킬 수 있다. 이러한 가능한 메카니즘은 단지 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 다른 메카니즘들도 본 발명의 조성물의 효과에 기여할 수 있다.
지혈 멤브레인, 젤 및 폼의 조성
본 발명의 조성물 중의 카르복시폴리사카라이드, 폴리에테르 및 다른 성분은 미국특허 제5,906,997호 및 미국특허출원 제09/472,110호에 기재되어 있는 것을 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 생체 적합성(biocompatible)이 있는 것 중의 어떤 것일 수 있다.
본 발명의 조성물의 pH는 약 7 이하, 1 내지 7 사이, 대안적으로 2 내지 7 사이일 수 있고, 다른 구체례에 있어서는 2.5 내지 7 사이, 다른 구체례에 있어서는 3 내지 7이고, 또 다른 구체례에 있어서는 3.5 내지 6.0일 수 있다. 본 발명에서 예상될 수 있는 여러 가지의 사용을 위하여 생체 부착성, 지혈, 항 유착성, 생체 재흡수 속도 및 생체 적합성 사이의 균형이 필요한 경우에는, 특정 용도를 위하여 약 4.1의 pH가 바람직하다.
물에 노출될 때 팽창될 수 있는 공지된 다른 폴리머와 같이, PA/PO 젤 및 폼 또한 생체 부착성이다. 이러한 현상이 가능한 것은 수화(hydration)의 증가에 따라 폴리산 중의 더 많은 전하가 노출되고, 따라서 조직 단백질과의 결합에 이용될 수있기 때문이다. 그러나, 지나친 수화는 생체 부착에 불리하다. 따라서, 멤브레인의 생체 부착성을 조절하는 수단이 이들의 수화 특성을 조절한다.
복합체의 pH를 낮추는 것 이외에도, 증가된 거대 분자간 결합은, CPS와 같이 카르복시 치환도가 증가된, 카르복실화된 PA를 사용함으로써 달성될 수 있다. CPS 상에 존재하는 양성자화될 수 있는(protonatable) 카르복시 잔기의 밀도가 증가하는 경우, 상대적으로 높은 pH에서도 수소 결합 형성 경향이 증가한다. CPS의 치환도는 0 보다 커야, 즉 수소 결합 형성에 이용될 수 있는 약간의 카르복시 잔기가 있어야 한다. 그러나, 상한은 이론적으로는 셀룰로오스 유도체에 대하여 3이고, 각 사카라이드 1 몰에 대하여 3 몰의 카르복시 잔기가 존재할 수 있다. 따라서, CPS를 폴리산으로서 포함하는 본 발명의 가장 넓은 응용에 있어서, 상기 d.s.는 0.3 내지 3 사이이다. 0.5 내지 1.7 사이의 d.s.를 갖는 CPS와 약 0.65 - 1.45의 d.s.를 갖는 CPS들도 잘 작용하며, 상업적으로 구입 가능하다.
본 발명의 복합체는 체내에서 한정된 체류 시간을 갖도록 의도된다. 수술 또는 상처 부위, 또는 감염 부위에 위치하게 되었을 때, 폼은 한정된 시간 동안 지혈 장벽으로서 작용하도록 고안된다. 치유가 실질적으로 이루어졌을 때, 상기 항 유착 장벽은 자연적으로 붕해되고, 그 성분들은 신체로부터 제거된다. 특정 구체례에 있어서 신체의 청소에 걸리는 시간은, 신체 내에 30일 보다 길게 남아 있는 장치에 대한 FDA(Food and Drug Administration)의 강화된 규제 때문에, 29일 이하인 것이 바람직하다. 그러나, 특정의 장기간의 사용을 위한 보다 긴 기간용 조성물을 제공하는 것이 필요할 수 있다.
PA/PO 복합체의 생체 재흡수에 대한 메카니즘은 잘 이해되지 않는다. 그러나, 생체 재흡수의 초기 단계는 폴리산 및 폴리알킬렌 옥사이드의 네트워크가 용해되는 것이다. 예를 들면, 용해 시에 CMC 및 PEO는 순환계에 분산될 수 있고, 이들은 대사되거나, 또는 다른 방법으로 신체로부터 제거될 수 있는 간 및 신장으로 운반될 수 있다. 추가적으로, 효소 작용이 탄수화물을 분해시킬 수 있다. 뉴트로필(neutrophil) 및 다른 감염된 세포 내에 함유된 효소는 폴리머 네트워크를 분해시킬 수 있고, 이에 따라 신체로부터 그 성분들의 제거 속도를 향상시킬 수 있다.
멤브레인의 분해와 용해 및 붕괴(disruption) 속도는 결합 복합체를 생성시키는 동안의 주의 깊은 pH 조절을 통하여, CPS/PE 비율을 변화시키는 것을 통하여, 및 CPS의 적당한 정도의 치환 및 PE와 CPS의 분자량을 선택하는 것을 통하여 조작된다. CPS의 분자량 감소는 이의 용해도를 향상시킨다. 멤브레인의 강도(strength)는 외과적 응용에 맞춰질 수 있다. 예를 들면, 특정의 외과적 응용(예를 들면, 척추 또는 힘줄(tendon))이 (복강내 응용과 같은) 다른 경우보다 더 강하고, 더 오래 견디는 멤브레인을 필요로 할 것이다. 상기와 같은 실험적 변수들의 조작(manipulation)은 신체 내에서 변화 가능한 체류 시간을 갖는 제품의 생산 및 사용을 가능하게 한다.
본 발명의 CPS/PE 복합체의 생체 적합성은 이의 산성도의 함수가 될 수 있다. 고도로 산성인 복합체는 이보다 중성인 복합체에 비하여 상대적으로 큰 전체적인 산 부하를 가져올 것이다. 그 밖에도, 복합체로부터 수소 이온이 빠르게 해리될수록, 생리적인 메카니즘이 더 빠르게 중화, 희석 및 다른 메카니즘을 통하여 산 부하를 보상하여야 한다. 생체 내에서의 멤브레인에 의한 산의 방출 속도 및 총량을 모방(mimic)하기 위하여, 멤브레인을 PBS 용액에 넣고, PBS의 산성화 정도를 측정한다. 멤브레인 pH 이외에도, 멤브레인 조성 역시 신체에 전달되는 산 부하에 영향을 미친다. 더 나아가서, 폼 제제를 사용함으로써, 항 유착제 복용량(dose) 중의 총 고체 함량을 폼이 아닌 젤 또는 멤브레인 중의 어느 하나에 비하여 낮출 수 있다. 따라서, 산성 폼에 의하여 조직에 전달되는 전체적인 산 부하가 저감될 수 있고, 조성물의 산성도에 의한 역효과가 줄어든다.
이온성 및 비이온성으로 가교된 폴리산/폴리알킬렌 옥사이드 젤 및 폼
본 발명의 다른 구체례는 수술 유착의 저감, 관절염 증상의 완화, 및 생물학적으로 적합한 윤활제의 제공을 위한, 이온성 및 비이온성으로 가교된 멤브레인, 젤 및 폼에 관한 것이다. 이러한 목적을 달성하는 방법은 상처 또는 다른 생물학적 부위에, 폴리산 및 폴레에테르를 포함하는, 이식 가능한 생체 재흡수성 조성물을 전달하는 단계를 포함한다. 상기 조성물의 성분들은 수소 결합, 이온 결합, 이온 연합(association) 또는 이온 가교를 통하여 서로 결합될 수 있으나, 다른 메카니즘도 상기 결합에 기여할 수 있다.
분자간 이온 결합을 상대적으로 적게 갖는 특정 구체례가 결합을 보다 많이 갖는 구체례에 비하여 더 쉽게 흡수될 수 있다. 따라서, 분자간 결합의 증가는 신체 내에서의 조성물의 체류시간을 증가시킬 수 있고, 따라서 낮은 정도의 분자간 결합을 갖는 조성물에 비하여 더 긴 시간 동안 그 부위에 남을 수 있다. 예시의 하나로서, 가장 높은 점성(아래 참조)을 제공하는 조성물을 선택함으로써, 필요한 수명의 항 유착 효과를 제공하기 위하여 체류시간이 조절될 수 있다. 그 밖에도, 다른 특정의 구체례에 있어서, 그 조성물을 건조시켜 멤브레인으로 형성시킬 수 있고, 이 경우 조직 부위에서의 체류시간을 추가적으로 증가시킬 수 있다. 따라서, 젤의 화학적 조성을 선택하는 것에 의하여, 및 조성물의 형태(예를 들면, 젤 또는 멤브레인)를 선택하는 것에 의하여, 특정 요구 사항에 맞는 필요한 성질의 조합을 얻을 수 있다.
젤 구조
본 발명의 젤은 "물리적인 젤"로 정의된다. 상기 물리적 젤이라는 용어는 비 공유적으로(non-covalently) 가교된 폴리머 네트워크를 설명하기 위하여 사용되어 왔다(de Gennes, P.G.Scaling Concepts in Polymer Physics. Ithaca, NY, Cornell University Press, pp. 133, (1979)). 물리적인 젤은 공유적으로 가교된 "화학적 젤"과 구별된다. 물리적 젤은 상대적으로 약하고, 수소 결합, 이온 결합, 소수성 상호작용, 입체 착체(stereo-complex) 형성, 결정성 단편에 의한 가교 및/또는 용매 복합체화(complexation)를 포함할 수 있는, 잠재적으로 가역적인 사슬-사슬(chain-chain) 상호작용을 갖는다.
비 이온성 및 이온성으로 가교된 젤은 적당한 양 및 조성의 폴리산, 폴리에테르 및 임의로 가교 양이온을 용액 상태로 함께 혼합시켜 제조될 수 있다. 비 이온성으로 결합된 조성물을 형성시키기 위하여, 상기 용액을 산성화하여, 앞에서 카르복시폴리사카라이드 및 폴리에테르에 대하여 및 미국특허 제5,906,997호, 미국특허 제6,017,301호, 미국특허 제6,034,140호, 1999년 2월 18일에 출원된 미국특허출원 제09/252,147호 및 1999년 12월 27일에 출원된 미국특허출원 제09/472,110호에 기술된 것과 같은, 수소 결합을 통한 폴리산 및 폴리에테르 분자의 가교를 촉진시킬 수 있다. 상기 각각의 특허 및 특허출원은 본 명세서에 참고 문헌으로서 병합되어 있다.
멤브레인 또는 필름은 PA 및 PO의 용액을, 다가 양이온과 함께 또는 다가 양이온 없이, 쟁반과 같은 적당한 평평한 표면에 붓고, 그 혼합물을 감압하(> 0.01 토르) 또는 상압(약 760 토르)에서 건조시켜 멤브레인을 형성시키는 방법으로 제조될 수 있다. 상기 멤브레인, 필름 또는 젤은 상처 치유 기간 동안 서로 유착될 수도 있는 조직 사이에 배치될 수 있다. 상기 복합체는 그 부위에, 조성, 제조 방법 및 제조 후의 컨디셔닝에 따라, 서로 다른 시간 동안 남을 수 있다. 조직이 실질적으로 치유되었을 때, 상기 복합체는 분해 및/또는 용해되어 신체로부터 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 젤 및 멤브레인은 필요한 정도의 점도, 강직도(rigidity), 서로 다른 정도의 생체 재흡수성, 서로 다른 정도의 생체 부착성, 서로 다른 정도의 항 유착 효과 및 서로 다른 정도의 지혈 및 항 트롬보겐 특성을 갖도록 만들어질 수 있다.
PA 및 PO의 조성물은 PA 및 PO의 용액이 쉽게 다뤄질 수 있을 것만을 필요로 한다. 묽은 CPS 용액(최대 약 10 중량/부피 %)이 다루기에 용이하며, 약 2% CPS 용액은 다루기에 더 용이하다. 최대 약 20%(중량/부피)의 PEO 용액이 제조 및 다루어질 수 있고, 약 1 중량%의 용액이 다루기 쉽다. 그러나, PE의 분자량이 낮아지는 경우에는 최대 농도를 증가시킬 수 있다. 일례로서, 약 1000 달톤의 분자량을 갖는 PEG는 약 50%의 농도로 만들어질 수 있다. PE의 분자량이 더 감소되는 경우에는 이보다 더 높은 농도로 제조될 수 있고, 용이하게 다루어질 수 있다.
B. 폴리산 성분
폴리산은 생체 적합성이 있는 부류 중의 어떤 것일 수 있다. 예로서, 본 발명의 지혈 조성물에 유용한 일군의 폴리산은 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 카르복시에틸 셀룰로오스, 키틴(chitin), 카르복시메틸 키틴, 하이알루론산, 알기네이트, 펙틴, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시메틸 키토산(chitosan)을 포함하는 카르복시폴리사카라이드류(CPS), 및 헤파린, 헤파린 술페이트 및 콘드로이틴 술페이트와 같은 글리코사미노글리칸이다. 그 밖에도, 프로필렌 글리콜 알기네이트는 물론, 폴리만누론산(polymannuronic acid) 폴리글루쿠론산(polyglucuronic acid) 및 폴리굴루론산(polygluronic acid)과 같은 폴리유론산(polyuronic acid)도 사용될 수 있다. CPS 이외에도, 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 폴리락트산, 폴리글리골산, 폴리메타크릴산, 폴리테레프탈산, 폴리히드록시부티르산, 폴리포스포릭산, 폴리스티렌술폰산, 및 본 발명이 속한 분야에서 공지된 다른 생체 적합성 폴리산이 폼 제조에 적합하다. 이러한 폴리산은 본 명세서에 참고 문헌으로 병합된Biodegradable Hydrogels for Drug Delivery, Park et al., Ed., Technomic Publishing Company, Basel, Switzerland(1993)에 기술되어 있다. 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스 또는 카르복시에틸셀룰로오스가 사용된다. 보다 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스 (CMC)가 사용된다. 카르복시폴리사카라이드의 분자량은 10 kd 에서 10,000 kd까지 변할 수 있다. 600 kd 내지 1000 kd 범위의 CPS가 잘 작용하고, 700 kd의 CPS 가 잘 작용하며, 상업적으로 용이하게 얻어진다.
C. 폴리알킬렌 옥사이드 성분
마찬가지로, 다양한 폴리알킬렌 옥사이드류가 사용될 수 있다. 이들에는 폴리프로필렌 옥사이드(PPO), PEG, 및 Plurinics ™(North Mount Olive, New Jersey의 BASF 사의 상표명)와 같은, PEO와 PPO의 블록 코폴리머류가 포함된다. 본 발명의 바람직한 PO는 약 5,000 달톤(d) 내지 약 8,000 Kd의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)이다. 그 이외에도, 약 200 d 내지 약 5 kd의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이 유용하다.
상기 복합체 내에 폴리에테르를 포함시키는 경우, 조성물에 대한 혈액 단백질과 혈소판의 유착성을 감소시킴으로써 유착을 방지하는 것을 돕는 항 트롬보겐 특성이 부여된다(M. Amiji, Biomaterials, 16:593-599(1995); Merill, E.W.,PEO and Blood Contact in Polyethylene Glycol Chemistry-Biotechnicla and Biomedical Applications, Harris J. M. (ed), Plenum Press, NY, 1992; Chaikof et al., A.I. Ch.E. Journal 37(7):994-1002(1990)). PEO-함유 조성물은 CMC를 단독으로 함유하는 조성물보다 훨씬 더 조직 표면에 대한 피브린 응혈(fibrin clot)의 접근을 어렵게 한다. 상기 젤에 PE를 포함시키는 것은 또한 생물학적 조직에 대한 상기 겔의 코팅 또는 살포(spreading) 능력을 향상시킬 수 있다. 살포 능력을 향상시킴으로서, 상기 겔이 좀더 많은 조직을 좀더 효율적으로 코팅시킬 수 있는경향이 증가하고, 이로써 손상된 조직으로부터 떨어져 있는 부위들의 유착 형성 경향을 감소시킬 수 있다.
폴리산, 폴리에테르 및 다가 양이온 또는 폴리 양이온의 농도 및 비율을 변화시킴으로써, 지혈 및 항 트롬보겐 특성을 개조할 수 있다. 일반적으로 CPS 양의 증가 및 PO 양의 감소는 지혈 효과를 향상시킬 수 있는 반면, PO 양의 증가 및 CPS 양의 감소는 지혈 효과를 감소시킨다.
PO에 대한 PA의 퍼센트 비율은 약 10 내지 99 중량%, 대안적으로 약 50 내지 약 99 중량% 일 수 있고, 또 다른 구체례에 있어서는 약 90 내지 약 99 중량% 일 수 있다. 반대로, PO가 PE인 경우, PE의 퍼센트는 약 1% 내지 약 90%, 대안적으로 약 1% 내지 약 50%일 수 있고, 다른 구체례에 있어서 약 1% 내지 10% 일 수 있다. 또 다른 구체례에 있어서, PE의 양은 약 2.5% 일 수 있다.
D. 이온 성분
이온 결합된 PA/PO의 조성물의 결합의 단단함(tightness) 및 이에 따른 물리적 특성은 적합한 다가 양이온을 선택함으로써 근접하게 조절될 수 있다. 특정 구체례에 있어서, 주기율표 상의 서로 다른 족으로부터 선택되는 양이온을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 폴리 양이온의 농도 및/또는 원자가는 이온 결합을 증가시킬 수 있다. 따라서, Fe3+, Al3+, Cr3+와 같은 주기율표 상의 3가 양이온은 Ca2+, Mg2+, Mn2+또는 Zn2+와 같은 2가 양이온에 비하여 더 강한 이온 가교 결합 복합체를 제공할 수 있다. 그러나, 다른 양이온들이 본 발명의 젤 상태의 폴리머를 가교시키는 데에 사용될 수 있다. 폴리리신, 폴리아르기닌, 키토산과 같은 폴리 양이온, 또는 수용액 조건에서 실질적인(net) 양전하를 갖는 다른 생체 적합성 폴리머가 사용될 수 있다. 양이온을 동반하는(accompanying) 음이온은 생체 적합성 이온 중의 어떤 것일 수 있다. 통상적으로, 염소 이온(Cl)이 사용될 수 있으나, PO4 2-, HPO3 -, CO3 2-, HCO3 -, SO4 2-, B4O7 2-와 같은 보레이트 및 다양한 보통의 음이온 역시 사용될 수 있다. 추가적으로, 특정 유기 폴리 음이온이 사용될 수 있다. 예로서, 시트레이트, 옥사레이트 및 아세테이트가 사용될 수 있다. 특정 구체례에 있어서, 특정의 수화된 이온 염이 무수 염에 비하여 더 쉽게 용해될 수 있으므로, 수화된 이온 복합체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
더 나아가서, 비이온 결합 PA/PO 복합체에 있어서, 수소 결합이 폴리머를 서로 결합시키는 메카니즘이 될 수 있다. 하나의 가설에 의하면, 복합체의 pH 감소는 PA와 PO 성분 사이의 수소 결합의 양을 증가시킬 수 있다. 유사하게, 젤 상태의 카르복시폴리사카라이드의 치환도의 증가는 어떠한 주어진 pH 또는 이온 농도에서도 복합체내의 가교를 증가시킬 수 있다. 멤브레인 및 젤의 pH는 약 7.5 이하, 대안적으로 약 2 내지 약 7.5 사이, 또 다른 경우에는 약 6 내지 약 7.5 사이, 다른 구체례에 있어서는 약 3.5 내지 약 6 사이일 수 있다.
그 밖에도, 본 발명자들은 조성물의 pH 감소가 지혈 효과를 향상시킬 수 있다는 것을 예상외로 발견하였다. 따라서, 지혈 조성물은 약 7.0 이하, 대안적으로약 6.0 이하, 다른 구체례에 있어서는 약 5.0 이하, 또 다른 구체례에 있어서는 약 4.0 이하, 또 다른 구체례에 있어서는 약 3.0 이하의 pH를 가질 수 있다.
높은 고체 %, 또는 최대의 이온성 결합을 제공하는 범위의 농도에서 3가 양이온을 사용하여 만들어진 것과 같은 높은 가교 정도를 갖는 멤브레인 및 젤은 낮은 이온 농도 및/또는 낮은 원자가를 갖는 이온으로 만들어진 젤에 비하여 더 느리게 용해될 수 있다. 그러한 멤브레인 및 젤은, 인대(ligament) 및 힘줄과, 특징적으로 느리게 치유되는 조직에 대한 수술로부터의 회복기간 중에 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 오래 견디는 조성물은 이들 조직 상호간의 유착 형성을 최소화할 수 있다.
III. 약물의 조성물에의 배합
이온성 및 비이온성으로 가교된 젤 및 멤브레인은 수술 부위에 전달될 약물을 배합시켜 제조될 수 있다. 멤브레인에 약물을 배합하는 것은 본 명세서에 참고 문헌으로 병합된 Schiraldi 등의 미국특허 제4,713,243호 및 미국특허 제5,906,997호에 기재되어 있다. 약물을 조성물에 배합하는 것은 제조 단계에서 또는 제조 이후 삽입에 앞서 추가될 수 있다. 유착 형성을 억제할 수 있는 약물에는 헤파린 또는 조직 플라스미노겐 활성화제와 같은 항트롬보겐 약제, 또는 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜과 같은 소염제, 또는 기타의 비스테로이드성 소염제가 포함된다. 그 밖에도, 호르몬, 시토킨, 골생성 인자, 화학주성 인자, 아르기닌-글리신-아스파르테이트("RGD") 동기(motif)를 갖는 단백질 및 펩티드, 진통제 또는 마취제가 상기 조성물에 제조 과정 중에 또는 컨디셔닝 시에 첨가될 수 있다. 상기 조성물 및제조 방법과 양립할 수 있는 모든 약물 또는 기타 약제가 본 발명에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 젤 및 폼의 지혈 특성을 향상시키기 위하여, 혈관 수축제(vasoconstrictor)를 포함하는 지혈제, 섬유원성 교원섬유(fibrillar collagen) 및 트롬빈과 같은 응고 인자(clotting factor)가 첨가될 수 있다. 혈관 수축제는 아드레날린성 작용제(adrenergic agonist), 예를 들면, 노르에피네프린, 에피네프린, 페닐프로파놀아민, 도파민, 메타라미놀, 메톡사민, 에페드린 및 프로필헥세드린을 포함할 수 있다.
IV. PA/PO 조성물의 용도
본 발명의 젤 및/또는 폼 조성물이 사용될 수 있는 수술의 형태는 제한되지 않는다. 수술 절차의 예는 본 명세서에 참고문헌으로 병합된 1999년 12월 27일에 출원된 미국특허출원 제09/471,110호는 물론, 미국특허 제5,906,997호 및 제6,017,3401호에 기재되어 있다. 추가적으로, 복부 손상, 근육 손상, 피부 손상 및 다른 연조직(soft-tissues) 손상을 포함하는 다양한 종류의 상처에 대한 상처 치유가 향상될 수 있다. 그 밖에도, 특정 구체례에 있어서, 본 발명의 젤은 내시경을 사용하여 필요한 부위에 배치될 수 있다. 이러한 형태의 투여는 복강경 법(laparoscopy), 내시경법(endoscoy) 및 바늘을 통한 주입을 포함할 수 있다.
V. 폴리산/폴리알킬렌 옥사이드 폼 및 젤과 폼의 전달 시스템
본 발명의 다른 구체례에 있어서, 폴리산 및 폴리알킬렌 옥사아드의 폼이 제공된다. 폼은 이들이 적은 양의 원료를 필요로 하고, 그 원료를 덜 농축시킬 수 있고, 이에 따라 중력 기울기(gravity gradient)에 대항하여, 즉 올라가는 쪽으로,더 쉽게 적용될 수 있고, 흐름(flowing) 또는 미끄러짐(sliding off) 없이 조직에 더 잘 부착될 수 있다는 점에서, 젤에 비하여 유리하다. PA/PO 폼을 제조하기 위해서는, 통상적으로 PA/PO의 혼합물을, CO2, N2, 헬륨, 네온, 아르곤과 같은 비활성(noble) 기체, 또는 상대적으로 생리학적 비활성(inert)이고, 폴리산 또는 폴리알킬렌 옥사이드 또는 혼합물 중의 다른 성분들에 나쁜 영향을 미치지 않는 다른 어떤 기체를 포함하는, 그러나 이에 한정되지는 않는, 충진 가스 존재 하에서 상승된 압력 하에 노출시킨다.
젤 물질은 에어로졸 적용에 사용되는 것과 같은, 가압된 캐니스터(pressurized canister)에 담길 수 있다. 예를 들면 밸브를 여는 것에 의하여 압력에서 해방되는 경우, 캐니스터 내의 압력은 약간의 젤/젤 혼합물을 캐니스터 밖으로 나오게 하고, 이에 의하여 젤 상에 가해진 압력을 완화시키게 된다. 젤에 용해된 약간의 기체가 용액 외부로 나와서 젤 내에서 기포를 형성할 수 있고, 이에 따라 폼을 형성하게 된다. 그 다음에, 폼 내의 기체 압력이 상압과 평형 상태에 도달할 때까지 폼이 팽창한다. 몇 가지 구체례에 있어서, 상기 기포는 합체되어 궁극적으로는 분산될 수 있고, 젤과 유사한 상태의 혼합물에 남아서 조직에 부착될 수 있다.
다른 특정 구체례에 있어서, 폼이 거품 같은 상태(foamy state)로 남아 있는 시간을 연장시키기 위하여 혼합물 내에 표면 활성제를 포함시키는 것이 필요할 수 있다. 생체 적합성이고, 폼 내의 물질에 나쁜 영향을 미치지 않는 어떠한 계면 활성제도 사용될 수 있다.
젤 및 폼을 위한 전달 시스템은 추가적으로 발명자가 Mark E. Miller, Stephanie M. Cortese, Herbert E. Schwartz 및 William G. Oppelt이며, "폴리산/폴리알킬렌 폼 및 젤, 및 이들의 전달 방법"이라는 제목 하에 함께 출원된 실용특허출원에 기재되어 있다. 상기 특허출원은 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되었다.
일반적으로, 젤 전달 시스템은 전달하려는 조성물, 가압 용기 및 밸브를 포함한다. 상기 조성물은 가압 하에서 캐니스터에 담겨지고, 밸브가 열릴 때 가압된 캐니스터의 외부로 조성물이 유출된다. 특정 구체례에 있어서, 지혈 항 트롬보겐성 조성물이 이러한 시스템을 사용하여 수술 부위에 전달될 수 있다.
상기 지혈 조성물은 또한 스폰지 형태로 사용될 수도 있다. 스폰지의 제조는 본 명세서에 참고 문헌으로 병합된 미국특허출원 제09/471,110호에 기재되어 있다.
이하의 실시예에서는 CMC가 대표적인 카르복실폴리사카라이드이고, PEO가 대표적인 폴리알킬렌 옥사이드인 PA/PO 젤 조성물에 대하여 기술된다. 다른 카르복실사카라이드, 다른 폴리산, 폴리에테르 및 다른 폴리알킬렌 옥사이드의 결합 복합체들(association complexes)은 유사한 방법으로 만들어지고, 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 그러므로, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것이 아니라, 본 발명으로부터 벗어나지 않은 범위 내에서 동등한 어떠한 형태로든 실시될 수 있다.
실시예 1: CMC/PEO 멤브레인 I의 항트롬보겐 효과
CMC(7 HF PH) 및 CMC/PEO(5000 kd) 멤브레인의 샘플을 pH 2.7 내지 2.9에서80%/20%, 65%/35% 및 50%/50%의 CMC/PEO 비율로 제조하였다. 점착된 혈소판(adherent platelets)용의 관측 챔버는 폴리머로 코팅된 유리 슬라이드, 두개의 폴리에틸렌 스페이서 및 유리 커버슬립을 구성하여 조립하였다. 사전 고지후의 동의를 받은 후, 건강한 성인 지원자로부터 얻은 인간 혈액을 헤파린 함유 진공 컨테이너(VacutainersTM, Becton-Dickinson, Rutherford, NJ.)에 수집하였다. 헤파린 처리 혈액(heparinized blood)100g을 10분 동안 원심 분리하여 혈소판 강화 혈장(PRP:platelet-rich plasma)을 얻었다.
200 마이크로리터("㎕")의 PRP를 혈소판 관측 챔버(observation chamber)에 점적하였다. PRP 내의 혈소판을 상온에서 1시간 동안 폴리머 표면에 점착시켜 활성화하였다. PBS로 챔버를 세척하여 점착되지 않은 혈소판과 혈장 단백질을 제거하였다. 점착된 혈소판을 2.0%(w/v) 글루타르알데히드의 PBS 용액으로 1시간 동안 고착시켰다. PBS로 세척한 후, 혈소판을 1.5시간 동안 0.1%(w/v) 쿠마시에 브릴리언트 블루(Coomassie Brilliant Blue, Bio-Red, Hercules, CA) 염료 용액으로 염색시켰다. Nikon Labophot™II 광현미경을 40X 배율(Melville NY)로 사용하여 염색된 혈소판을 관찰하였다. 점착 혈소판의 상(image)을 Mamamatsu CCD™ 카메라(Hamamatsu-City, 일본)를 사용하여 Sony Trinitron™ 비디오 디스플레이로 전송시켰다. 모든 관찰 범위에서, 25,000㎛2의 표면적 당 혈소판의 개수를 계산하기 위하여 Hamamatsu Argus-10™ 이미지 처리 장치를 이용하였다. 혈소판 활성화 정도를 점착된 혈소판의 분산 거동으로부터 정성적으로 결정하였다. 활성화된 혈소판의상을 Polaroid ScreenShooter™카메라(Cambridge, MA)를 이용한 Sony Trinitron™비디오 디스플레이 스크린으로부터 얻었다.
점착된 혈소판의 개수 및 혈소판 활성화 정도는 혈액 함유 생체물질의 트롬보겐성(trombogenicity)의 초기 지시 인자로 간주된다. 폴리머 표면상에 혈소판이 분산된 정도에 의하여 혈소판의 활성화를 정성적으로 측정하였다. 혈소판의 분산 정도는 표 1에 기술한 바와 같이, 1(최소 반응성) 내지 5(최대 반응성)로 평가되는데, 이것은 본 명세서에 참고 문헌으로서 병합된 Lin 등의 "Polyethylene surface sulfonation. Surface and characterization and platelet adhesion studies",J. Coll. Interface Sci.164:99-106(1994)의 표준에 근거한 것이다.
표 2는 상당한 개수의 혈소판이 100 % CMC로 제조된 멤브레인 상에 점착되어 활성화되었다는 것을 보여준다. 평균적으로, 25,000 ㎛2당 95개 보다 많은 활성화된 혈소판이 존재하였다. 점착된 혈소판의 수와 활성화 정도는 멤브레인 내의 PEO 함량이 증가함에 따라 감소하였다. CMC/PEO 비율이 50%/50% 인 멤브레인이 혈소판의 수가 최소였다. 평균적으로, 단지 5 개의 접촉-점착 혈소판만이 이들 멤브레인 상에 존재하였다.
상기 연구의 결과는, 이들 표면상에서 점착된 혈소판의 수 및 혈소판 활성화 정도의 감소를 기준으로 하였을 때, CMC/PEO 멤브레인, 특히 50%/50% CMC/PEO 멤브레인의 항 트롬보겐성이 높다는 것을 나타낸다. 따라서, 멤브레인 내의 PEO 양의 증가는 이들의 항트롬보겐 특성을 향상시킨다.
실시예 2: CMC/PEO 혼합물을 척수에 주입한 후의 혈액 프로트롬빈 시간
생체 내에서 CMC 및 PEO 가 혈액 응고(blood coltting)에 불리하게 적용하는지 여부를 알아보기 위하여, 토끼의 척주에 CMC/PEO 혼합물을 주입하고, 동물에서채취한 혈액 내의 프로트롬빈 시간을 측정하는 일련의 연구를 수행하였다.
4 마리 토끼(2.4 내지 2.8 kg)를 케타민(40mg/kg) 및 크실라진(xylazine, 8mg/kg)을 사용하여 마취시키고, 임상 등급 2 % CMC, 0.05 % PEO, 50 % H2O 및 47.9 % 평형 염 용액(balanced salt solution, Lot#SD011089) 0.20ml를 27-게이지, 1/2 인치 바늘을 사용하여 하부 척추 부분에 주입하였다. 주입하지 않은 5 번째의 토끼(2.8kg)를 대조군으로 사용하였다. 0(주입 전), 투약 후 2, 6, 24, 48, 및 96 시간 후에 혈액 샘플(약 1.6ml)을 채취하였다. 채취한 혈액 1.6 ml에 3.8 % 소듐 시트레이트 용액 0.2 ml를 첨가하였다. 혼합 후 샘플을 임상 원심분리기에서 2000 rpm 으로 3 ~ 5 분 동안 원심분리시켜 혈장을 준비하였다. 혈장을 분리 표지된 튜브에 피펫으로 옮기고, 얼음 위에 두었다. 상기 샘플을 동결시키고 프로트롬빈 시간을 측정하기 위하여 Califonia Veterinary Diagnostics, Inc., West Sacramento, CA에 보냈으며, 그 측정은 FDA의 Good Laboratory Practice Regulation에 따라 수행되었다.
표 3은 다양한 샘플링 타임에서 각 토끼 혈장 샘플의 프로트롬빈 시간을 보여준다. 토끼 혈액은 인간 혈액보다 빠르게 응고된다(Didisheim et al.,J. Lab. Clin. Med. 53, 866-1959)되므로, 이들 토끼로부터 채취된 몇몇 샘플은 분석 전에 응고되었다. 그러나, 분석된 샘플은, 일시적인 증가를 보였지만 4 일째에는 회복된 3 번 토끼를 제외하고는, CMC/PEO 혼합물이 프로트롬빈 시간에 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다.
실시예 3: CMC/PEO 필름의 표면 및 혈액-접촉 특성
서론:
본 연구의 목적은 본 발명의 CMC/PEO 멤브레인이 항트롬보겐 특성을 갖는지를 결정하는 것이었다. CMC(700 kd) 및 PEO(4400 kd)를 혼합시키고, 이 혼합물을 pH 4.2에서 얇은 필름으로 주조(cast)하였다. 이중 층(bilayered)의 필름은 단일 층의 필름과 대략적으로 동일한 두께를 가졌다. 또한, 이중 층 필름의 경우, 각 층은 대략 동일한 질량을 가졌다. 상기 필름의 표면 특성 및 혈액 적합성(compatibility)을 평가하였다.
A.혈소판 점착 및 활성화 Ⅱ:
서론
혈소판 점착 및 활성화는 혈액-생체 물질의 상호 작용에서 중요한 지시 인자이다(Hoffman,Blood-Biomaterial Interactions:An Overview.In S.L.Copper과N.A.Peppas(eds.).Biomaterials: Interfacial Phenomena and Applications.Volume 199.American Chemical Society, Washington, DC. 1982 pp3-8, 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있음). 생체 물질의 표면상에 점착된 혈소판의 초기 수 및 혈소판 활성화의 정도는 잠재적인 장기간의 혈액-적합성 프로파일과 관련이 있다(Baier 등,Human Platelet Spreading on Substrata of Known Surface Chemistry.J.Biomed.Mater.Res. 19:1157-1167(1985), 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있음). 폴리머 표면과 접촉 시에 혈소판은 이들의 초기 휴면기에 존재하는 원반 형태를 유지하며, 분산 영역은 통상적으로 10-15㎛2이다. 활성화되면, 혈소판은 그 위족을 확장하여 과립 성분의 방출을 개시한다. 부분적인 활성화 단계 동안, 혈소판의 분산 영역은 약 35㎛2까지 증가할 수 있다. 혈소판이 완전히-활성화되었을 때 위족을 수축시켜 원형 또는 "팬케익" 형상을 만들고, 분산 영역은 45 또는 50㎛2까지 늘어난다(Park 등,Morphological Characterization of Surface-Induced Platelet Activation.Biomaterials 11:24-31(1990), 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있음). 활성화된 혈소판의 분산 프로파일이 Lin 등에 의하여 개시된 것과 같은 5 단계의 활성화를 안출하는 데에 이용되었다(Lin 등,Polyethylene Surface Sulfonation: Surface Characterization and Platelet Adhesion Studies.J.Coll.Interface.Sci. 164:99-106(1994), 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있음). 깨끗한 유리는 혈소판 점착 및 활성화를 촉진한다(Park 등,The Minimum Surface Fibrinogen Concentration Necessary for Platelet Activation onDimethyldichlorosilane-Coated Glass. J.Biomed.Mater.Res. 25: 407-420(1991), 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있음).
방법
상술한 바와 같이, 혈소판 점착 및 활성화 측정을 수행하였다(M. Amiji,Permeability and Blood Copatibility Properties of Chitosan-Poly(ethylen oxide) Blend Membranes for Hemodialisis.Biomaterials 16:593-599(1995), M.Amiji,Surface Modification of Chitisan Membranes by Complexation-Interpenetration of Anionic Polysaccharides for Improved Blood compatibility in Hemodialysis. J. Biomat. Sci. Polym. Edn. 8:281-298(1996), 상기 두 논문 모두 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있음). 간단히 말해서, 혈소판 관측 챔버는 필름이 피복된 깨끗한 유리 슬라이드, 2개의 폴리에틸렌 스페이서 및 유리 커버슬립으로 구성되어 조립되었다. 사전 고지후의 동의를 받은 후에, 건강한 성인 지원자로부터 얻은 인간 혈액을 헤파린 함유 진공 콘테이너(evacuated contaners, Vacutainersl , Becton-Dickinson, Rutherford, NJ)에 수집하였다. 헤파린화된 혈액 100 g을 10 분 동안 원심분리하여 혈소판 강화 혈장(PRP)을 얻었다.
연구된 폴리머 조성물은 95% CMC 및 5% PEO로 구성된 1 면(side)과 60% CMC 및 40% PEO로 구성된 2 면을 갖는 비-조사 필름(non-irradiated film) A를 포함하였다. 필름 B는 본 명세서에 참고 문헌으로 병합되어 있는 미국 출원 제 09/472,110호에 기술된 것과 같이, 필름을 γ-방사선으로 조사된 것을 제외하고는 필름 A와 동일하였다. 필름 C 및 D는 77.5% CMC와 22.5% PEO로 만들어졌고, 필름 C는 조사되지 않았으나 필름 D는 조사되었다. 필름 E는 100% CMC 이었고, 조사되었다.
혈소판 점착 및 활성화를 측정하기 위하여, 200 마이크로리터("㎕")의 PRP 를 혈소판 관측 챔버(observation chamber)에 점적하였다. PRP 내의 혈소판을 상온에서 1시간 동안 폴리머 표면에 점착되도록 하여 활성화하였다. 점착되지 않은 혈소판과 혈장 단백질을 포스페이트-완충 염(phosphate-buffered saline, PBS, pH 7.4)로 챔버를 세척하여 제거하였다. 점착된 혈소판을 2.0%(w/v) 농도의 글루타르알데히드 PBS 용액으로 1시간 동안 고착시켰다. PBS로 세척한 후, 혈소판을 1.5 시간 동안 0.1%(w/v) 쿠마시에 브릴리언트 블루(Bio-Red, Hercules, CA) 염료 용액으로 염색시켰다. 염색된 혈소판을 Nikon LabophotII(Melville, NY) 광학현미경을 사용하여 40 ×배율에서 관찰하였다. 점착성 혈소판의 이미지를 Hamamatsu CCD카메라(Hamamatsu-City, 일본)를 사용하여 Sony Trinitron비디오 디스플레이로 전송시켰다. 모든 관찰 범위에서 25,000㎛2표면적당 혈소판의 수를 계산하기 위하여 Hamamatsu Argus-10 이미지 처리 장치를 이용하였다. 이 데이터는 12개 이상의 관찰 범위 및 2개의 독립적 실험에서의 평균 점착 혈소판 ±S.D.을 나타낸다.
상기 표 4에 기술된 것과 같이, 혈소판의 활성화 정도가 점착된 혈소판의 분산 거동으로부터 정성적으로 결정되었다.
결과
혈소판 점착의 정도를 25,000㎛2표면적 당 혈소판의 개수를 계산하여 결정하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 표면 유도 혈소판 활성화를 점착 혈소판의 분산 거동으로부터 정성적으로 결정하였다.
표 4에 도시된 바와 같이, 혈소판이 유리 표면에 점착 및 활성화되었다. 그러나 혈소판은 CMC/PEO 멤브레인에 다수로 점착되지 않았고, 유리에서와 같은 정도로 활성화되지 않았다. 점착과 활성화 정도는 PEO 농도에 역비례하였다. 따라서, PEO의 양을 증가시키면 혈소판의 점착과 활성화가 모두 감소되었다. 게다가, 막 A와 C(조사됨)와 필름 B와 D(조사되지 않음)를 비교했을 때 감마선의 조사는 혈소판의 점착과 활성화에 아무런 영향을 주지 않았다.
혈소판의 점착과 활성화 연구 결과, 표면 PEO의 증가는 혈소판의 점착 및 활성화의 감소와 관계가 있었다. 이러한 관찰을 토대로 하여, 고함량의 PEO를 갖는 CMC-PEO 멤브레인은 비교적 비-트롬보겐성(non-thrombogenic)이다.
B.혈장의 재석회화 시간:
서론
혈장의 재석회화 시간은, 대상이 되는 표면과 접촉한 칼슘-함유 시트레이트화 혈장에서 섬유소 응집 형성에 필요한 시간의 길이로서 측정한다. 이것은 본질적인 응고 작용의 유용한 마커이다. 혈장의 재석회화 시간은 본질적인 응고 메카니즘의 측정 기구이다(Renaud, The recalcification plasma clotting time. A valuable general clotting test in man and rats.Can. J. Physiol. Pharmacol.47: 689-693 (1969), 전문이 본원에 참고문헌으로 병합됨). 혈장의 접촉 활성화에 요구되는 시간은 표면의 종류에 따라 다양하므로, 혈장의 재석회화 시간은 생체 물질의 혈액 적합성에 대한 개시 인자로서 이용된다(Rhodes 등, Plasma recalcification as a measure of the contact phase activation and heparinization efficacy after contact with biomaterials.Biomaterials15: 35-37 (1994), 전문이 본원에 참고 문헌으로 병합됨).
방법
항응고제로서 소듐 시트레이트 완충액의 존재하에 사람의 혈액을 진공 용기(Vacutainers, Becton-Dickinson)에 수집하였다. 시트레이트화 혈액 2,500g을 20분간 원심분리시켜 혈소판-결핍 혈장을 얻었다. 대조군과 CMC-PEO 필름의 원형 부분(직경 20mm)을 외과용 메스로 잘랐다. 산소 혈장으로 폴리스티렌 마이크로플레이트를 처리하여 소수성 표면을 친수성 표면으로 전환시킴으로써 조직 배양 폴리스티렌(TCP) 표면을 만들었다. 필름 부분을 12-웰 조직-배양 폴리스티렌(TCP,Falcon, Becton-Dickinson) 마이크로플레이트에 놓고 2.0 ml의 PBS로 10분간 수화시켰다. 흡입에 의해 과도한 PBS를 제거하였다.
실험된 조성물은 혈소판 점착 및 활성화를 위해 상기에서 기술한 바와 동일한 조성물이었다. 필름 A는 95% CMC와 5% PEO로 구성된 1 면과 60% CMC와 40% PEO로 구성된 2면을 가졌다. 필름 B는 전문이 본원에 참고 문헌으로 병합된 미국 출원 제 09/472,110호에 기술된 바에 따라, γ-방사선으로 조사되었다는 것을 제외하고는 필름 A와 동일하였다. 필름 C와 D는 77.5% CMC와 22.5% PEO로 만들어졌고 필름 C는 조사되지 않은 반면, 필름 D는 조사되었다. 필름 E는 100% CMC이었고 조사되었다.
대조군 및 CMC-PEO 혼합 필름과 접촉시 시트레이트화 혈장의 혈장 재석회화 시간을 Brown(Brown,Hematology; Principles and Procedures, Sixth Edition, Lea와 Febioger, Philadelphia, PA, 1993, pp. 218, 전문이 본원에 참고문헌으로 병합됨)이 기술한 방법에 따라 측정하였다. 간단히 말해, 1.0 ml의 시트레이트화 혈장을 0.5 ml의 0.05 M 염화 칼슘과 혼합하고 수화된 필름 시료를 중탕 냄비에서 30℃로 배양하였다. 때때로 중탕 냄비에서 샘플을 꺼내어 천천히 흔들어 주었다. 섬유소 응집을 형성하는데 필요한 시간을 기록하였다. 이 수치는 네개의 독립적인 시험에서 얻은 혈장 재석회화의 평균 시간±S.D을 나타낸다. 상기 인용했던 Renaud와 Rhodes 등의 방법에 따라 혈장 재석회화 시간을 측정하였다. 이 연구의 결과는 표 5에 나타나 있다.
a칼슘-함유 시트레이트화 인간의 혈장을 이용하여 섬유소 응집 형성에 요구되는 시간을 분으로 측정하였다.
b대조군으로서 조직-배양 폴리스티렌(TCP) 12-웰 마이크로플레이트를 이용하였다.
c평균 ± S.D. (n=4)
TCP 상의 접촉 활성화 시간은 약 6.3 분이었고, 100 % CMC(필름 E)상에서는 약 5.6 분이었다. 이는 깨끗한 유리 표면에서 이전에 알아낸 접촉 활성화 시간과 유사한 것이다. 반면에, PEO-함유 필름(시료 A-D) 상의 혈장 재석회화 시간은 대조군 TCP 또는 CMC 표면보다 상당히 높게 나타났다. 재석회화 시간은 필름의 PEO 함량의 증가와 상호 관련이 있으며, PEO의 증가는 재석회화 시간의 증가를 초래하였다. 따라서, 혈장의 접촉 활성화는 멤브레인에 있어 PEO 양의 증가에 따라 상당히 감소하였다.
결론
표면에 증가된 양의 PEO를 함유하는 필름은 항트롬보겐 특성을 갖고 필름의 표면에 섬유소 응집이 형성되는 것을 억제시킬 수 있다. 항트롬보겐 효과는 PEO 양에 의존한다. 따라서, PEO 함량이 증가된 필름의 제조는 트롬보겐성을 감소시킬 수 있다.
실시예 4: CMC/PEO 멤브레인의 지혈 효과
이 연구의 목적은 CMC/PEO 폴리머 제조물의 지혈 특성을 측정하는 데 있다. 이 연구는 본 발명자들의 지시 하에서 Livingston Research Institute에서 수행되었다.
서론
상기 실시예 1-3은 트롬보겐성, 즉 혈액 내 혈소판의 점착 및 활성화를 억제하기 위한 CMC/PEO 멤브레인의 효과를 설명한다. 그러나, 항트롬보겐성과 지혈성은 같은 현상이 아니다. 항트롬보겐성은 표면 상의 혈소판의 점착 및/또는 활성화를 억제하기 위한 표면의 성질이다. 지혈성은 출혈로 인한 혈류를 궁극적으로 정지시킬 수 있는 혈관 내에서의 일련의 복합적인 생리적 사건이다. 지혈성의 가능 메카니즘에 따르면, 수 초간의 혈관 외상으로 혈소판은 외상으로 인해 노출된 내피하 콜라겐에 점착한다. 일단 혈소판이 단층으로 형성되면, 점착된 혈소판에서 매개물이 방출될 수 있고 그 매개물이 혈소판을 추가로 보충하여 점착된 혈소판에 응집시킬 수 있다. 이러한 과정은 혈소판 "전"("plug")이 형성될 때까지 계속될 수 있다. 혈소판 전은 응고 연쇄 반응의 활성화로 형성된 섬유소 네트워크에 의하여 안정화될 수 있다. 혈소판/섬유소전의 크기는 출혈이 일어나는 혈관강이 폐색되어 혈류가 멈출 때까지 성장할 수 있다. 따라서, 조성물의 항트롬보겐 특성은 조성물의 지혈 특성과 필연적으로 일치하지는 않는다. 또한 지혈성은 국소 혈관의 수축(constriction) 또는 협착(narrowing)에 의하여 촉진될 수 있다.
방법:
동물: 2.4 ~ 2.7 kg의 뉴질랜드 흰토끼(New Zealand White rabbit) 23 마리를 아일랜드 농장(Norco, CA)에서 구입하여 남가주 대학("USC")의 동물사육장에서 사용 전 적어도 2 일 동안 격리시켰다(quarantine). 3 마리의 토끼를 예비 시험에 사용하였다. 20 마리의 토끼는 수술 개시 전에 4 마리씩 5 개의 처리군으로 나누었다. 자유롭게(ad libitum) 먹이를 주면서 12시간:12시간의 명:암 사이클로 상기 토끼를 사육하였다. 토끼는 케타민을 사용하여 마취시켰다(55 mg/kg/자일라진 (5 mg/kg), 근육). 복부 영역을 면도하고 Betadine과 알코올 용액으로 무균 수술을 준비하였다. 중심선 개복술을 시행하였다.
재료: 사용된 CMC/PEO 폴리머 젤은 증류수 내에 총 2%의 고형물 함량을 가졌으며, 그 고형물은 90 %의 CMC(7HF, Hercules)와 10 %의 PEO(4.4 Md 분자량)로 이루어진다. 1999년 12월 27일에 출원된 미국 특허출원 제 09/472,110호에 개시된 방법에 따라 젤을 제조하였다. 멤브레인 연구에 있어, 멤브레인은 pH 3.0 ("SPF 3.0") 또는 pH 4.0 (SPF "40")에서 77.5 % CMC (7HF)/22.5 % PEO (4.4 Md)로 이루어졌고, 1999년 12월 27일에 출원된 미국 출원 제 09/472,110호에 개시된 방법에 따라 이를 제조하였다. 건조시, 멤브레인은 약 0.0022" 내지 약 0.0028"의 두께를 가졌다.
비장 손상
4 ×4 인치의 거즈 스폰지를 사용하여 비장을 분리하였다. 곧은 지혈기 (hemostat)에 15번 메스 칼날을 고정시켜 찢긴 상태를 만들어서 2 mm의 절단연(cutting edge)이 지혈기 면에서 돌출되도록 하였다. 비장의 대만곡(curvature)을 따라 칼날을 끌어당겨서 상극에서 약 1 mm 떨어진 점에서 시작하여 하극에서 약 1 mm 떨어진 점까지 일정하게 찢었다.
간 손상
간을 복부 밖으로 꺼내어 천천히 거즈 스폰지 상에 올려 놓았다. 금속 주형을 이용하여 간을 손상시켰다. 밖으로 나온 간의 표면에 금속 주형을 내리누르고 날카로운 칼날로 튀어나온 조직을 절제하여 간에 상처를 내었다. 손상된 영역은 3 cm2이었다.
지혈 CMC/PEO 조성물의 도포
손상 후 영향을 받은 기관의 해당 부위에 지혈 조성물을 도포하여 처리하였다. 간 손상에는 지혈 물질을 도포하고 낮은 압력을 가하였다. 18 분 이상 관찰하였고, 지혈이 완전히 되는데 필요한 총 시간을 분 단위로 측정하였다.
예비 연구
3 마리의 토끼를 예비 연구에 사용하였다. 한 마리는 비장을 손상시켰고, 또 한 마리는 간을 손상시켰으며, 나머지 한 마리는 비장과 간을 모두 손상시켰다. 간과 비장을 모두 손상시킨 토끼를 통하여 한 부위의 손상이 나머지 부위을 지혈시키는 결과를 가져온다는 점을 설명하기는 어렵다는 것을 밝혀냈다. 따라서 추가 시험에서는 단지 토끼의 간만을 손상시켰다.
결과
출혈 시간(분)에 대한 CMC/PEO 조성물의 영향은 도 6에 도시되어 있다.
a: 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)으로 나타난 데이타
결과는 대조 토끼의 출혈 시간이 길다(14 분 이상)는 것을 보여준다. 처리된 각 토끼는 출혈 시간이 감소하였다. 예기치 않게도, pH 3의 멤브레인을 가진 토끼의 출혈 시간이 가장 짧았으며, 이는 대조 토끼의 출혈 시간의 0.1보다 짧다. 또한 지혈시키기 위하여 필요한 시간이 약 1/5 정도로 줄어든 pH 4의 멤브레인이 효과적이었다. 젤-처리 토끼는 4.33 분의 출혈시간을 보였으며, 이는 처리되지 않은 대조토끼와 비교하여 약 70 %의 감소한 것이며 Gelfoam-처리 토끼에 비하여는 20% 정도의 감소한 것이다. 또한 Gelfoam으로 처리한 토끼는 처리하지 않은 대조군에 비하여 출혈시간이 감소하였다. 일반적으로, 본 발명에 따른 멤브레인의 구체예는 Gelfoam보다 약간은 우수한 지혈 특성을 가지는 것으로 보여지며, 이 때 출혈시간은 pH 3과 pH 4에 대하여 각각 Gelfoam으로 관찰된 출혈시간의 약 1/3과 2/3이다.
감소한 pH에 따라 조직에 전달된 산 로드(acid load)는 높은 pH를 갖는 조성물에 비하여 높을 수 있다고 이해할 수 있다. 지혈성 멤브레인의 특정 구체예에서, 멤브레인은 얇게 만들어질 수 있다. 동일한 표면적과 pH를 갖는 산성 멤브레인의 예에서, 1/2의 두께를 갖는 멤브레인은 단지 약 1/2의 산 로드를 조직에 전달할 것이다. 따라서, 매우 얇은 산성 멤브레인을 제조함으로써, 목적하는 지혈 특성을 달성하면서 높은 산 로드를 동물과 조직에 전달하는 부작용을 최소화할 수 있다.
실시예 5: 폴리산/폴리알킬렌 옥사이드 기포
기술된 멤브레인과 젤 이외에도, 본 발명에 따른 그밖의 구체예는 폼을 포함한다. PA/PO 혼합물 폼은 대기압 이상에서 혼합물 내에 CO2또는 N2등의 기체를 용해시켜 제조할 수 있다. 혼합물 내 기체의 부분압력이 기상 내 기체의 부분압력과 거의 동일하도록 기체와 혼합물을 평형화시킨다. 임의의 장치를 사용하여 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 폼을 전달할 수 있다. 동시에 출원된 미국 실용특허출원(발명의 명칭: "Polyacid/Polyether Foams and Gels and Methods for TheirDelivery", 발명자: Mark E. Miller, Stephanie M. Cortese, Herbert E. Schwartz 및 William G. Oppelt)에 기술된 전달 체계를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이 출원의 전문은 본원에 참고문헌으로 병합되어 있다.
실시예 6: CMC/PEO 젤의 지혈 비교
이 연구의 목적은 과다 간 출혈의 일반 동물 모델에서 지혈제로서 작용하는 CMC/PEO 젤의 능력을 평가하는 데 있다. 이 연구는 본 발명자들의 지시 하에서 Covance Research Laboratories에서 수행되었다.
서론
본 발명에 따른 CMC/PEO 젤과 필름 배합물 및 종래 제품(Gelfoam)의 지혈성 평가를 Livingston Research Institute에서 과다 출혈의 동물 모델을 대상으로 수행하였다. 이 연구로부터 시험된 각각의 젤과 필름 배합물이 출혈 시간을 성공적으로 줄였음을 알 수 있었다.
또 다른 연구에서, CMC/PEO 젤 배합물은 Lee-White 혈액응고모델(Lee-White blood clotting model)에서 지혈 특성을 나타내었다. 이러한 생체외(in vitro) 방법은 트롬빈을 추가하였을 경우와 추가하지 않았을 경우에 사람의 혈액을 응고시키는 젤 배합물의 능력을 시험하였다. CMC/PEO 조제물과 Proceed(Fusion Medical)을 비교하였다. 이 연구는 대조군에 비하여 응고 시간이 실질적으로 감소하였음을 보여주었다. 대조군과 비교하여 볼 때 본 발명에 따른 트롬빈을 포함한 겔 조제물은 응고 시간이 상당히 감소하였으며, 이는 Proceed에서 관찰된 응고 시간에 필적할 만하였다.
재료
본 연구에는 두 가지 형태의 CMC/PEO 젤을 이용하였다. 두 가지 모두 90 %의 CMC와 10 %의 PEO (건조 중량 %)로 구성되었다. CMC는 Hercules에서 입수한 7HF이었고 PEO는 RITA에서 입수한 것으로 분자량이 4.4 Md이었다. 그러나, 젤 A는 3.1 %의 총 고형물 함량을 갖도록 제조된 반면, 젤 B는 3.4 %의 총 고형물 함량을 가졌다. 1999년 12월 27일에 출원된 미국 특허출원 제 09/472,110호(전문이 본원에 참고문헌으로 병합됨)에 개시된 방법에 따라 상기 젤을 제조하였다.
탈이온수(1500 ml), 염화 칼슘과 염화 나트륨의 볼텍스 용액(vortexing solution)을 첨가하기 전에 건조 CMC와 PEO를 혼합하였다. 건조 화학물질이 용액 내에 완전히 섞이게 되면, 볼텍스 속도를 감소시키고 대략 2 시간 동안 혼합시켜 균질화시켰다. 그런 다음 용액을 주사기로 여과시키고 증기 고압멸균기 (steam autoclave)에서 살균시켰다.
그 후 30 % w/v의 NaCl 용액을 약 13 ml 첨가하여 몰랄 삼투압농도 (osmolality)를 약 300 mmol/kg 정도의 생리적으로 허용가능한 수치로 조절하고 젤을 추가로 혼합하였다. 칼슘 이온-결합 젤은 제조된 후에 pH 조절을 필요로 하지 않았다. 그리고 나서 젤을 고압멸균기에서 250 ℃, 15 분 동안 살균시켰다.
방법
다 자란 돼지 한 마리를 마취시켰다. 일반 식용돼지(domestic pig)를 사용하였는데, 이는 일반 식용돼지의 간 크기 정도가 되어야 필요한 수만큼의 시험 부위를 수용하기에 충분하기 때문이다. 수술 준비에 이어, 중심선을 절개하여 개복술을시행하였다. 간을 노출시키고 주형을 사용하여 표면에 결함을 만들어서 1 cm ×1 cm의 표면 결함을 가진 조제물에서 과다 출혈가 일어나도록 하였다. 주형으로 간의 표면을 누르고 메스 칼날을 사용하여 주변을 따라 튀어나온 조직을 먼저 금을 긋고, 겸자(tweezer)로 중앙을 잡아당긴 다음, 그 아래를 절단하여 1 cm2의 편(flap)을 떼어내었다.
일단 손상되고 나면, 그 손상 부위를 거어즈로 가볍게 두드려 여분의 혈액을 제거하고, 젤 생성물을 도포한 다음, 1 분간 거어즈를 이용하여 즉시 탐포네이드 (tamponade)시켰다. 대조 부위는 겔 조제물을 포함하지 않은 표준 1 분 탐포네이드 처리하였다. 1 분 경과 후, 손상 부위를 관찰하여 출혈이 멈추었는지를 확인하였다. 혈액이 멈추었다면 그 시간을 기록하고, 만약 멈추지 않았다면 추가 탐포네이드 없이 그 부위의 응고 사이클이 완전하게 되도록 하였다. 1 분 경과 시점에서 여전히 출혈이 일어나고 있는 경우에, 1 분 간격으로 탐포네이드시켰다. 기록된 "응고 시간"은 1 cm ×1 cm 크기의 간의 편(flap)을 떼어내었을 때부터 혈액이 완전히 응고될 때까지의 시간이었다. 표준 용적(0.5 ml)의 시험 젤을 각 부위에 도포한 다음 기술한 바에 따라 탐포네이드시켰다.
한 마리의 동물에 만든 부위의 총 수는 35개를 넘지 않았다. 각 시험 재료에 대하여 7 부위씩이었고 7 부위는 대조구로서 이용하였다. 각 부위의 출혈이 멈춤에 따라, 또 다른 부위를 제조하여 또 다른 젤 시료를 가지고 지혈성을 측정하는데 이용하였다.
결과
그 결과가 하기 표 7에 나타나 있고 Proceed의 지혈능과 본 발명에 따른 CMC/PEO 젤의 지혈능을 비교하여 예시하고 있다.
결론
상기 연구 결과는 본 발명에 따른 트롬빈-함유 CMC/PEO이 효과적인 지혈제임을 증명하였다. 평균적으로, 트롬빈을 갖는 본 발명에 따른 젤은 트롬빈을 함유하지 않은 젤로 처리한 부위의 약 15% 정도로 응고 시간을 감소시켰다. 또한, 총 고형물 함량이 높은 젤(젤 B)은 총 고형물 함량이 낮은 젤(젤 A)보다 지혈 효과가 약간 우수하였다. 부가적으로, 젤 B는 어떠한 지혈제에도 노출되지 않은 부위(무처리 대조군)에 필요한 시간의 약 17% 정도로 응고 시간을 감소시켰다.
그밖의 본 발명의 특징, 측면 및 목적은 도면과 청구범위를 검토하여 알 수 있다. 본원에서 인용된 모든 문헌은 그 전부가 참조문헌으로 본원에 병합되어 있다. 본 발명에 따른 그밖의 구체예는 본 발명과 청구범위의 정신과 범위에 속하는 것으로 이해된다.

Claims (80)

  1. 지혈 작용이 있고, 항 유착성, 생체 부착성, 항 트롬보겐성 및 생체 재흡수성으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가적인 성질을 보유하며, pH가 약 7.5 이하인, 폴리산(PA) 및 폴리알킬렌 옥사이드(PO)의 복합체를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리산이 카르복시폴리사카라이드, 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리메타크릴산, 폴리테레프탈산, 폴리히드록시부티르산, 폴리포스포릭산, 폴리스티렌술폰산 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리산이 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 카르복시에틸 셀룰로오스, 키틴, 카르복시메틸 키틴, 하이알루론산, 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 펙틴, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시메틸 키토산, 헤파린, 헤파린 술페이트, 콘드로이틴 술페이트 및 폴리만누론산, 폴리글루쿠론산 및 폴리굴루론산을 포함하는 폴리유론산으로 구성된 군에서 선택되는 카르복시폴리사카라이드인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리산이 카르복시메틸셀룰로오스인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리산이 약 10 kd 내지 약 10,000 kd 범위의 분자량과, 0 보다 크고 약 3 까지 범위의 치환도를 갖는 카르복시메틸셀룰로오스인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드가 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 PEO/PPO의 블록 코폴리머로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드가 약 200 d 내지 약 8000 kd 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 글리콜인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드가 약 200 달톤 내지 약 5000 달톤 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 PA가 총 고체 함량에 대하여 약 10 내지 약 99 중량% 의 범위인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 PA가 총 고체 함량에 대하여 약 50 내지 약 99 중량% 의 범위인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 PA가 총 고체 함량에 대하여 약 90 내지 약 99 중량% 의 범위인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 PO가 총 고체 함량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 90 중량% 의 범위인 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 PO가 총 고체 함량에 대하여 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 의 범위인 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 PO가 총 고체 함량에 대하여 약 2.5 중량% 인 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 젤 중의 총 고체 함량이 약 1% 내지 약 10% 범위인 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서, 3가 양이온을 추가로 포함하는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 양이온이 Fe3+, Al3+및 Cr3+로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  18. 제 1 항에 있어서, 2가 양이온을 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 양이온이 Ca2+, Zn2+, Mg2+및 Mn2+로 구성된 군에서 선택되는 2가 양이온인 조성물.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 젤의 pH가 약 2.0 내지 약 7.5 범위인 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 젤의 pH가 약 2.5 내지 약 6.0 범위인 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서, 항 트롬보겐성 약물, 지혈제, 항 염증약, 호르몬, 화학 주성 인자, 진통제, 성장 인자, 시토킨, 골생성 인자 및 마취제로 구성된 군에서 선택되는 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서, 헤파린, 조직 플라스미노겐 활성 물질, 트롬빈, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, RGD 동기를 갖는 단백질 및 펩티드, 및 비스테로이드성 항 염증약으로 구성된 군에서 선택되는 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 약 500,000 센티푸아즈(centipoise)의 점도를 갖는 조성물.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물을 건조시켜 멤브레인을 형성하는 조성물.
  27. (a) 폴리산을 선택하는 단계,
    (b) 폴리알킬렌 옥사이드를 선택하는 단계,
    (c) 상기 폴리산과 폴리알킬렌 옥사이드의 용액을 제조하는 단계, 및
    (d) 상기 조성물의 pH를 약 7.5 이하로 조절하는 단계를 포함하는,
    지혈 조성물의 제조방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 지혈제를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 지혈제가 트롬빈인 방법.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 폴리산이 카르복시폴리사카라이드, 폴리아크릴산, 폴리아미노산, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리메타크릴산, 폴리테레프탈산, 폴리히드록시부티르산, 폴리포스포릭산, 폴리스티렌술폰산 및 이들의 공중합체로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 폴리산이 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 카르복시에틸 셀룰로오스, 키틴, 카르복시메틸 키틴, 하이알루론산, 알기네이트, 펙틴, 카르복시메틸 덱스트란, 카르복시메틸 키토산, 헤파린, 헤파린 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 및 폴리만누론산, 폴리글루쿠론산 및 폴리굴루론산을 포함하는 폴리유론산으로 구성된 군에서 선택되는 카르복시폴리사카라이드인 방법.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드가 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 코폴리머로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  33. 제 27 항에 있어서, pH를 약 3.5 내지 7.5 범위로 조절하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제 27 항에 있어서, 상기 다가 양이온이 Ca2+인 방법.
  35. 제 27 항에 있어서, 상기 조성물을 멸균하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  36. 제 1 항에 따른 조성물을 출혈 조직과 접촉되도록 배치하는 단계를 포함하는, 지혈 작용을 제공하는 방법.
  37. (a) 수술 부위에 접근하는 단계,
    (b) 수술 절차를 수행하는 단계, 및
    (c) 제 1 항에 따른 조성물을 출혈 조직과 접촉되도록 배치하는 단계를 포함하는, 지혈 작용을 제공하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 수술 절차가 복부, 눈, 정형외과, 위장, 흉부, 두부(cranial), 심장혈관계, 산부인과, 비뇨기, 성형, 근골격, 척수, 신경, 힘줄, 이비인후과 및 골반 수술로 구성된 군에서 선택하는 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 상기 수술 절차가 충수절제술, 담낭절제술, 탈장회복술, 복막유착 분리수술, 신장 수술, 방광 수술, 요도 수술, 전립선 수술, 난관개구술(salingostomy), 난관박리술(salpingolysis), 자궁박리술, 자궁내막증식증 제거술, 자궁외 임신 치료 수술, 자궁 근종 절제술, 기저부 근종 절제술, 자궁 적출술, 추궁절제술, 추간판 절제술, 힘줄 수술, 척추 융합술, 관절 교체술, 관절 회복술, 사시 수술, 녹내장 필터링 수술, 눈물 배액 수술, 시누스 수술, 귀 수술, 우회 문합술, 심장 판막 교체술, 개흉술, 활막 절제술, 연골 성형술, 늘어진 신체 제거술 및 흉터 조직 절제술로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  40. 제 37 항에 있어서, 상기 접근 단계가 관절촬영 내시경을 사용하여 수행되는 방법.
  41. 제 1 항에 따른 조성물을 외상 부위에 전달하는 단계를 포함하는, 외상 후 출혈을 감소시키는 방법.
  42. 제 41 항에 있어서, 전달 단계 이전에 외상 부위에 접근하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  43. 사용 전에 수술 기구를 제 1 항에 따른 조성물로 피복시키는 것을 포함하는, 상기 수술 기구에 의하여 야기되는 출혈을 감소시키는 방법.
  44. 제 1 항에 따른 조성물을 포함하는 건조된 지혈 멤브레인.
  45. 제 44 항에 있어서, 생체 재흡수성, 생체 부착성, 항 트롬보겐성 및 항 유착성으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가적인 특성을 보유하고, 그 조성물이 약 2.5 내지 7.5 범위의 pH를 가지며, 약 100% 이상 수화될 수 있는, 건조된 지혈 멤브레인.
  46. 제 44 항에 있어서, 상기 PA가 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 카르복시에틸셀룰로오스, 키틴, 카르복시메틸 키틴, 하이알루론산, 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 카르복시메틸 키토산, 펙틴, 카르복시메틸 덱스트란, 헤파린, 헤파린 술페이트, 콘드로이틴 술페이트, 및 폴리만누론산, 폴리글루쿠론산 및 폴리굴루론산을 포함하는 폴리유론산으로 구성된 군에서 선택되는 CPS 인 멤브레인.
  47. 제 44 항에 있어서, 상기 CPS의 분자량이 10 kd 내지 10,000 kd 인 조성물.
  48. 제 44 항에 있어서, 상기 PO가 약 200 d 내지 약 8000 kd 의 분자량을 갖는 PE인 조성물.
  49. 제 44 항에 있어서, 상기 CPS가 CMC 인 조성물.
  50. 제 48 항에 있어서, 상기 PE가 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)인 조성물.
  51. 제 44 항에 있어서, 상기 CPS 중의 총 고체 함량 비율이 10 내지 99 중량% 이고, 상기 PE의 비율이 1 내지 90 중량% 인 조성물.
  52. 제 44 항에 있어서, 상기 CPS의 치환도가 0 보다 크고, 약 3 까지를 포함하는 조성물.
  53. 제 44 항에 있어서, 약물을 추가로 포함하는 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 약물이 항생물질, 지혈제, 항 염증약, 호르몬, 화학 주성 인자, RGD 동기를 갖는 단백질 및 펩티드, 진통제 및 마취제로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  55. 제 44 항에 있어서, 가소제를 추가로 포함하는 조성물.
  56. 제 55 항에 있어서, 상기 가소제가 글리세롤, 에탄올아민, 에틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 모노아세틴, 디아세틴, 트라아세틴, 1,5-펜탄디올, PEG, 프로필렌 글리콜 및 트리메틸올 프로판으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  57. 제 55 항에 있어서, 상기 가소제의 농도가 약 0 중량% 보다 크고, 약 30 중량% 까지의 범위인 조성물.
  58. 제 55 항에 있어서, 상기 가소제가 약 2 내지 약 30 중량% 범위의 농도를 갖는 글리세롤인 조성물.
  59. 제 44 항에 있어서, 상기 조성물의 표면에 대한 혈소판의 유착이 25,000μ㎡ 당 약 0 내지 약 65 개의 혈소판 개수 범위인 조성물.
  60. 제 1 항에 있어서, 출혈 시간을 처치되지 않은 조직에 비하여 1/2로 감소시키는 조성물.
  61. 제 27 항에 있어서, 조성물을 가압 멸균(autoclaving), γ선 조사, 여과 또는 에틸렌 옥사이드에 노출시켜 멸균하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  62. 제 37 항에 있어서, 상기 조성물을 배치하는 단계가 내시경을 사용하여 수행되는 방법.
  63. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 5.0 이하인 조성물.
  64. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 4.0 이하인 조성물.
  65. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 pH가 약 3.0 이하인 조성물.
  66. 지혈 작용이 있고, 항 유착성, 생체 부착성, 항 트롬보겐성 및 생체 재흡수성으로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 추가적인 성질을 보유하며, 그 조성물의 pH가 약 7.5 이하인, 폴리산(PA), 폴리알킬렌 옥사이드(PO) 및 다가 양이온의 결합 복합체를 포함하는 조성물.
  67. 제 66 항에 있어서, 상기 다가 양이온이 Ca2+, Mg2+, Mn2+, Fe3+, Cr3+, Zn2+및 Al3+로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  68. 제 66 항에 있어서, 상기 다가 양이온이 Ca2+인 조성물.
  69. (a) 폴리산을 선택하는 단계,
    (b) 폴리알킬렌 옥사이드를 선택하는 단계,
    (c) 상기 폴리산과 폴리알킬렌 옥사이드의 용액을 제조하는 단계,
    (d) 다가 양이온을 첨가하는 단계, 및
    (e) 상기 조성물의 pH를 약 7.5 이하로 조절하는 단계를 포함하는,
    지혈 조성물의 제조방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 상기 다가 양이온이 Ca2+, Mg2+, Mn2+, Fe3+, Cr3+, Zn2+및 Al3+로 구성된 군에서 선택되는 방법.
  71. 제 69 항에 있어서, 상기 다가 양이온이 Ca2+인 방법.
  72. 제 1 항에 있어서, 트롬빈을 추가로 포함하는 조성물.
  73. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드가 약 1000 달톤 내지 약 40,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 조성물.
  74. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌 옥사이드가 약 1000 달톤 내지 약 20,000 달톤 범위의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 조성물.
  75. 제 44 항에 있어서, CPS의 분자량이 약 10 kd 내지 1000 kd 범위인 조성물.
  76. 제 1 항에 있어서, 트롬빈을 추가로 포함하는 조성물.
  77. 제 1 항에 있어서, 혈관 수축제를 추가로 포함하는 조성물.
  78. 제 77 항에 있어서, 상기 혈관 수축제가 아드레날린성 작용제인 조성물.
  79. 제 78 항에 있어서, 상기 아드레날린성 작용제가 노르에피네프린, 에피네프린, 페닐프로파놀아민, 도파민, 메타라미놀, 메톡사민, 에페드린 및 프로필헥세드린으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  80. 제 1 항에 있어서, 섬유원성 교원섬유를 추가로 포함하는 조성물.
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