KR102198656B1 - 항종양제, 항종양 효과 증강제 및 항종양용 키트 - Google Patents

항종양제, 항종양 효과 증강제 및 항종양용 키트 Download PDF

Info

Publication number
KR102198656B1
KR102198656B1 KR1020197006023A KR20197006023A KR102198656B1 KR 102198656 B1 KR102198656 B1 KR 102198656B1 KR 1020197006023 A KR1020197006023 A KR 1020197006023A KR 20197006023 A KR20197006023 A KR 20197006023A KR 102198656 B1 KR102198656 B1 KR 102198656B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
tumor
paclitaxel
agent
prodrug
Prior art date
Application number
KR1020197006023A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190034310A (ko
Inventor
요시히데 이와키
츠카사 기타하시
신지 미마
Original Assignee
후지필름 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 후지필름 가부시키가이샤 filed Critical 후지필름 가부시키가이샤
Publication of KR20190034310A publication Critical patent/KR20190034310A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102198656B1 publication Critical patent/KR102198656B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명의 과제는, 젬시타빈, 파클리탁셀 및 그들의 병용 요법과 비교하여, 항종양 효과가 우수한 항종양제 및 항종양용 키트와, 항종양 효과 증강제를 제공하는 것이다. 본 발명에 의하면, 파클리탁셀 또는 그 염과, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양제가 제공된다.

Description

항종양제, 항종양 효과 증강제 및 항종양용 키트
본 발명은, 항종양제, 항종양 효과 증강제 및 항종양용 키트에 관한 것이다.
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신(이하, "화합물 A"라고 칭하는 경우가 있음)은, 우수한 항종양 활성을 가져, 항종양제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허문헌 1). 또 화합물 A는, 마우스에 대한 경구 투여에서도 강한 항종양 활성을 갖는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 2). 또 화합물 A의 염 및 그 제조 방법에 대해서도 알려져 있다(특허문헌 2~4).
악성 종양의 화학 요법에 있어서, 파클리탁셀 및 냅 파클리탁셀 등의 탁세인계 항종양제도 유용한 약제로서 사용되고 있다. 그러나, 탁세인계 항종양제 단제(單劑)로서의 종양에 대한 주효율(奏效率)은 10~25%로 낮고, 또 암 환자의 생존 기간은 짧은 것이 알려져 있다(생존 기간 12~15개월)(비특허문헌 3).
임상의 현장에서는, 각 항종양제의 종양에 대한 감수성의 차이를 보충하고, 약효를 증강시킬 것 등을 목적으로 하여, 다제(多劑) 병용 요법이 행해지고 있으며, 파클리탁셀과 다른 약제를 조합한 의약도 알려져 있다(특허문헌 5). 예를 들면, 젬시타빈과 냅 파클리탁셀과의 병용에서의 췌장암 환자에 대한 주효율은 23%, 생존 기간 중앙값은 8.5개월이며(비특허문헌 4), 치료 효과로서 충분히 높다고는 할 수 없다.
특허문헌 1: 국제 공개공보 제1997/038001호 특허문헌 2: 국제 공개공보 제2013/146833호 특허문헌 3: 국제 공개공보 제2011/074484호 특허문헌 4: 국제 공개공보 제2014/027658호 특허문헌 5: 국제 공개공보 제2013/100014호
비특허문헌 1: 캔서·레터즈, 1999년, 제144권, p177-182 비특허문헌 2: 온콜로지·리포트, 2002년, 제9권, p1319-1322 비특허문헌 3: 저널·오브·크리티컬·온콜로지, 2005년, 제23권, p7794-7803 비특허문헌 4: 뉴잉글랜드·저널·오브·메디신, 2013년, 369권, p1691-1703
최근에는, 항종양제를 단독으로 투여하지 않고, 병용 요법이 널리 행해지고 있다. 그러나, 어떠한 항종양제를 조합하여 사용한 경우에, 그들의 항종양 효과가 증강되는지, 혹은 효과가 상쇄되는지에 대해서는 완전히 불명확하다.
본 발명의 과제는, 젬시타빈, 파클리탁셀 및 그들의 병용 요법과 비교하여, 항종양 효과가 우수한 항종양제 및 항종양용 키트와, 항종양 효과 증강제를 제공하는 것에 있다.
따라서 본 발명자들은, 다양한 약제의 병용을 검토한 결과, 파클리탁셀과 화합물 A를 병용함으로써, 현저한 항종양 효과를 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다.
(1) 파클리탁셀 또는 그 염과, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양제.
(2) 상기 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의 사용량이, 상기 파클리탁셀 또는 그 염의 0.01~100배몰인, (1)에 기재된 항종양제.
(3) 상기 항종양제가 췌장암용인, (1) 또는 (2)에 기재된 항종양제.
(4) 상기 파클리탁셀이 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노 입자인, (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
(5) 상기 파클리탁셀이 냅 파클리탁셀인, (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 항종양제.
(6) 파클리탁셀 또는 그 염과 병용되는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양 효과 증강제.
(7) 파클리탁셀 또는 그 염을 포함하는 제제와, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 제제를 포함하는 항종양용 키트.
(8) 파클리탁셀 또는 그 염과 병용되는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양제.
(6-1) 상기 파클리탁셀이 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노 입자인, (6)에 기재된 항종양 효과 증강제.
(6-2) 상기 파클리탁셀이 냅 파클리탁셀인, (6) 또는 (6-1)에 기재된 항종양 효과 증강제.
(7-1) 상기 파클리탁셀이 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노 입자인, (7)에 기재된 항종양용 키트.
(7-2) 상기 파클리탁셀이 냅 파클리탁셀인, (7) 또는 (7-1)에 기재된 항종양용 키트.
(8-1) 상기 파클리탁셀이 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노 입자인, (8)에 기재된 항종양제.
(8-2) 상기 파클리탁셀이 냅 파클리탁셀인, (8) 또는 (8-1)에 기재된 항종양제.
(9) 파클리탁셀 또는 그 염과, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를, 종양의 처치에 이용하기 위한, 바람직하게는 췌장암의 처치에 이용하기 위한 방법으로서, 치료 유효 용량을 그와 같은 처치가 필요한 대상(인간을 포함하는 포유 동물)에 투여하는 공정을 포함하는 방법.
(10) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량, 및 파클리탁셀 또는 그 염을 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량을 조합하여, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
(11) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량, 및 파클리탁셀 또는 그 염을 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량을, 동시에, 별개로, 연속하여, 혹은 간격을 두고, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법.
(12) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의, 파클리탁셀 또는 그 염과 조합하여 이루어지는 항종양제 제조를 위한 사용.
(13) 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의, 파클리탁셀 또는 그 염과 조합하여 이루어지는 항종양제를 위한 사용.
(14) 파클리탁셀 또는 그 염과, 일제형의 제제 형태, 또는 별개의 제제 형태로서 투여함으로써 종양을 치료하기 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그.
화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그는, 파클리탁셀과 병용함으로써, 현저한 항종양 효과를 나타낸다. 즉, 본 발명의 항종양제 및 항종양용 키트는, 젬시타빈 단제, 파클리탁셀 단제 또는 젬시타빈과 파클리탁셀의 병용과 비교하여, 우수한 종양 퇴축 및 종양 증식 억제 효과를 갖는다. 본 발명의 항종양 효과 증강제는, 파클리탁셀 또는 그 염과 조합하여 병용 투여함으로써, 항종양 효과를 증강시킬 수 있다.
도 1은 인간 췌장암주 Capan-1 피하 이식 담암 모델 마우스에서의 종양 체적의 추이를 나타내는 그래프이다.
도 2는 인간 췌장암주 Capan-1 피하 이식 담암 모델 마우스에서의 체중 추이를 나타내는 그래프이다.
도 3은 인간 췌장암주 Capan-1 피하 이식 담암 모델 마우스에서의 종양 증식 억제에 있어서의 병용 효과를 나타내는 그래프이다.
본 발명에 있어서 "%"로 나타내는 수치는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 질량을 기준으로 한다. 또 "~"로 나타내는 범위는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 양단부의 값을 포함한다.
"대상"이란, 그 예방 혹은 치료를 필요로 하는 인간, 마우스, 원숭이, 가축 등의 포유 동물이며, 바람직하게는, 그 예방 혹은 치료를 필요로 하는 인간이다.
"예방"이란, 발증의 저해, 발증 리스크의 저감 또는 발증의 지연 등을 의미한다.
"치료"란, 대상이 되는 질환 또는 상태의 개선 또는 진행의 억제(유지 또는 지연) 등을 의미한다.
"처치"란, 각종 질환에 대한 예방 또는 치료 등을 의미한다.
"종양"이란, 양성 종양 또는 악성 종양을 의미한다.
"양성 종양"이란, 종양 세포 및 그 배열이 그 유래하는 정상 세포에 가까운 형태를 취하고, 침윤성 또는 전이성이 없는 종양을 의미한다.
"악성 종양"이란, 종양 세포의 형태나 그 배열이 그 유래하는 정상 세포와 다르며, 침윤성 또는 전이성을 나타내는 종양을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은, 파클리탁셀 또는 그 의약으로서 허용할 수 있는 염(이하, "그 염"이라고 하는 경우가 있음)과, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신(화합물 A) 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양제이다. 또 본 발명은, 파클리탁셀 또는 그 염과, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 조합하여 이루어지는 항종양제이다.
먼저, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그에 대하여 설명한다.
염으로서는, 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 구체적으로는 광산염, 유기 카복실산염 및 설폰산염을 들 수 있다. 바람직한 염으로서는, 광산염 및 설폰산염을 들 수 있다.
광산염으로서는, 예를 들면 염산염, 브로민화 수소산염, 아이오딘화 수소산염, 질산염, 인산염 및 황산염을 들 수 있고, 염산염, 아이오딘화 수소산염, 질산염 또는 황산염이 바람직하며, 염산염이 보다 바람직하다. 유기 카복실산염으로서는, 예를 들면 폼산염, 아세트산염, 시트르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 석신산염, 말산염, 타타르산염, 아스파라긴산염, 트라이클로로아세트산염 및 트라이플루오로아세트산염을 들 수 있다. 설폰산염으로서는, 예를 들면 메테인설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 메시틸렌설폰산염 및 나프탈렌설폰산염을 들 수 있고, 메테인설폰산염이 바람직하다.
화합물 A의 염은, 무수물, 수화물 또는 용매화물이어도 된다. 본 명세서에서 간단히 "염"이라고 할 때, 그 형태는, 무수물, 수화물 또는 용매화물일 수 있다. 본 명세서에서 "무수물"이라고 할 때에는, 특별히 기재한 경우를 제외하고, 수화물도 아니고 용매화물도 아닌 상태에 있는 경우를 말한다. 원래, 수화물 또는 용매화물을 형성하지 않는 물질이어도, 결정수, 수화수 및 상호 작용하는 용매를 갖지 않는 화합물 A의 염은, 본 발명에서 말하는 "무수물"에 포함된다. 무수물은, "무수화물"이라고 하는 경우도 있다. 화합물 A의 염이 수화물일 때, 수화수의 수(數)는 특별히 한정되지 않고, 일수화물, 이수화물 등일 수 있다. 용매화물의 예로서는, 메탄올화물, 에탄올화물, 프로판올화물 및 2-프로판올화물을 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물 A의 염의 구체적인 예는, 하기이다.
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 메테인설폰산염;
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 염산염;
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 1/2 황산염;
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 질산염; 및
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신의 아이오딘화 수소산염;과 상기의 염 중 어느 하나의 무수물.
프로드러그란, 투여 후, 프로드러그로서 기능하는 관능기가 체내의 효소나 위액 등에 의한 반응에 의하여 절단되어, 목적의 약리 활성을 나타내는 화합물로 변환되는 화합물 또는 그 염을 말한다.
프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 Stella VJ 등, Prodrugs: Challenges and Rewards. Parts 1 and 2, 2007년, American Association of Pharmaceutical Scientists에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
화합물 A의 프로드러그란, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위액 등에 의한 반응에 의하여 화합물 A 또는 그 인산 화합물로 변환하는 화합물 또는 그 염을 말한다.
화합물 A의 프로드러그로서는, 국제 공개공보 제2016/068341호의 설명을 원용 및 참작할 수 있고, 이들 내용은 본원 명세서에 원용된다.
보다 구체적으로는, 예를 들면 국제 공개공보 제2016/068341호에 기재된 일반식 [1]로 나타나는 싸이오뉴클레오사이드 유도체 또는 그 염이 본원 명세서에 원용되고, 그 적합한 범위도 국제 공개공보 제2016/068341호에 기재된 것과 동일하다.
본 발명에 있어서, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그는, 1종만을 이용해도 되고, 또는 2종 이상을 함유해도 된다.
다음으로, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그의 제조법에 대하여 설명한다. 화합물 A는, 예를 들면 특허문헌 1 및 저널·오브·오가닉·케미스트리, 1999년, 제64권, p7912-7920에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 A의 염 또는 그 수화물 혹은 용매화물은, 예를 들면 특허문헌 4에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 화합물 A의 프로드러그는, 예를 들면 국제 공개공보 제2016/068341호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 관한 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그는, 항종양제로서, 또 의약 조성물의 유효 성분으로서 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 파클리탁셀 또는 그 염은, 1종만을 이용해도 되고, 또는 2종 이상을 함유해도 된다. 파클리탁셀 또는 그 염으로서는, 파클리탁셀 또는 그 염 이외에, 그들을 포함하는 조성물이어도 된다.
염으로서는, 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있고, 구체적으로는, 통상 알려져 있는 아미노기 등의 염기성기, 하이드록실기 및 카복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수 있다.
염기성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 염산, 브로민화 수소산, 질산 및 황산 등의 광산과의 염; 폼산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 말산, 타타르산, 아스파라긴산, 트라이클로로아세트산 및 트라이플루오로아세트산 등의 유기 카복실산과의 염;과 메테인설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메시틸렌설폰산 및 나프탈렌설폰산 등의 설폰산과의 염을 들 수 있다.
산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염; 암모늄염;과 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, 피리딘, N,N-다이메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모폴린, 다이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 프로카인, 다이벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에페나민 및 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민 등의 함질소 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
파클리탁셀 또는 그 염을 포함하는 조성물로서는, 예를 들면 파클리탁셀 및 알부민(바람직하게는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노 입자(파클리탁셀을 알부민으로 봉입한 나노 입자 제제의 알부민 결합 파클리탁셀 주사용 현탁액(냅 파클리탁셀, 상품명 "아브락산")), 폴리에틸렌글라이콜과 폴리아스파라긴산의 블록 공중합체에 파클리탁셀을 내포시킨 고분자 미셀체(NK105), 지방산의 도코사헥사엔산(DHA)을 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그(Taxoprexin), 폴리글루탐산을 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그(상품명 "Opaxio")와, 종양 세포를 표적으로 하는 모노크로날 항체를 파클리탁셀과 결합시킨 프로드러그를 들 수 있다.
파클리탁셀로서는, 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노 입자가 바람직하고, 냅 파클리탁셀이 보다 바람직하다.
화합물 A는, 우수한 DNA 합성 저해 작용을 갖는, 항종양제이다. 화합물 A를 파클리탁셀과 병용한 경우에, 현저한 독성의 악화를 나타내지 않고, 파클리탁셀의 항종양 효과를 증강시키는 작용을 갖는 것이 예상된다.
(항종양제)
본 발명에 의하면,
파클리탁셀 또는 그 염과, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양제;와
파클리탁셀 또는 그 염과 병용되는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양제:가 제공된다.
본 발명의 항종양제는, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제(等張化劑), 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 및 흡수 촉진제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
파클리탁셀 또는 그 염과 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 본 발명의 항종양제는, 파클리탁셀 또는 그 염과 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 1제형의 제제여도 되고, 파클리탁셀 또는 그 염과 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 2제형의 제제여도 된다. 바람직하게는, 파클리탁셀 또는 그 염과 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 별개의 제제로 하는 2제형의 제제이다.
파클리탁셀 또는 그 염과, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그가 별개의 제제로서 이용하는 경우, 각 제제는, 동시에, 별개로, 연속하여, 혹은 간격을 두고 대상에 투여할 수 있다. 또, 파클리탁셀을 포함하는 조성물의 투여 수단과, 화합물 A를 포함하는 조성물의 투여 수단은 동일해도 되고, 상이해도 된다(예를 들면, 경구 투여와 주사).
본 발명의 항종양제의 투여 경로로서는, 정맥 내, 동맥 내, 직장 내, 복강 내, 근육 내, 종양 내 또는 방광 내 주사하는 방법, 경구 투여, 경피 투여 및/또는 좌제 등의 방법을 들 수 있다.
투여 경로로서는, 비경구 투여가 바람직하다. 예를 들면, 점적(点滴) 등의 정맥 내 주사(정주), 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하 주사, 안내(眼內) 주사 및/또는 수강 내 주사를 들 수 있다. 투여 방법으로서는, 시린지 또는 점적에 의한 투여를 들 수 있다.
본 발명의 항종양제에 포함되는 파클리탁셀 또는 그 염과, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그와의 투여량 또는 배합량은, 항종양 효과의 증강 효과를 나타내는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 파클리탁셀 1몰에 대하여, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 0.01~100배몰, 바람직하게는 0.1~50배몰, 더 바람직하게는 1~40배몰로 하면 된다.
파클리탁셀 또는 그 염의 투여량 및 투여 횟수는, 예를 들면 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 점적 및 직장 부위로의 투여) 투여에 의하여, 1일당 예를 들면, 1~1000mg/m2를 1회 내지 수회로 분할하여 투여할 수 있다.
화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그의 투여량 및 투여 횟수는, 1일당 1~2000mg/m2를 1회 내지 수회로 분할하여 투여할 수 있다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항종양제의 제형의 예로서는, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 환제, 현탁제, 유제, 액제, 좌제, 점안제, 점비제, 점이제, 첨부제, 연고제 및 주사제를 들 수 있지만, 주사제가 바람직하다. 이들 투여제형은, 각각 당업자에게 공지인 관용의 제제 방법에 의하여 제조할 수 있다.
본 발명의 항종양제는, 예를 들면 흑색종, 간암, 신경교종, 신경 아세포종, 육종 및 폐, 결장, 유방, 방광, 난소, 정소, 전립선, 경부, 췌장, 위, 소장, 그 외의 기관의 종양을 포함하는 다양한 타입의 종양의 처치에 유효하게 사용할 수 있다. 본 발명의 항종양제는, 바람직하게는 항악성 종양제이며, 항암제로서 사용할 수 있고, 특히 췌장암의 처치에 유효하다.
(항종양용 키트)
본 발명의 항종양용 키트는, (a) 파클리탁셀 또는 그 염 및 (b) 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그의 조합을 포함하는 키트이다.
또, 상기 키트에서는, (a) 파클리탁셀 또는 그 염 및 (b) 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그는 각각 공지의 각종 제제 형태로 할 수 있고, 그 제제 형태에 따라, 통상 이용되는 각종의 용기에 수용된다.
또한, 상기 키트에서는, (a) 파클리탁셀 또는 그 염 및 (b) 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그는 각각 별도의 용기에 수용되어도 되고, 혼합되어 동일한 용기에 수용되어도 된다. (a) 파클리탁셀 또는 그 염 및 (b) 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그가 각각 별도의 용기에 수용되어 있는 것이 바람직하다.
(항종양 효과 증강제)
본 발명의 항종양 효과 증강제는, 파클리탁셀 또는 그 염과 병용되는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는 항종양제이다.
본 발명의 항종양 효과 증강제는, 통상, 제제화에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 및 흡수 촉진제 등의 첨가제를 포함하고 있어도 된다.
본 발명의 항종양 효과 증강제는, 파클리탁셀 또는 그 염과 동시에, 별개로, 연속하여, 혹은 간격을 두고 대상에 투여할 수 있다.
본 발명의 항종양 효과 증강제의 투여 경로로서는, 비경구 투여가 바람직하다. 예를 들면, 점적 등의 정맥 내 주사(정주), 근육 내 주사, 복강 내 주사, 피하 주사, 안내 주사 및 수강 내 주사를 들 수 있다. 투여 방법으로서는, 시린지 또는 점적에 의한 투여를 들 수 있다.
본 발명의 항종양 효과 증강제에 포함되는 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그의 투여량 또는 배합량은, 항종양 효과의 증강 효과를 나타내는 범위이면 특별히 제한되지 않지만, 파클리탁셀 1몰에 대하여, 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그를 0.01~100배몰, 바람직하게는 0.1~50배몰, 더 바람직하게는 1~40배몰로 하면 된다.
본 발명의 항종양 효과 증강제에 포함되는 화합물 A 또는 그 염 혹은 프로드러그의 투여량 및 투여 횟수는, 1일당, 1~2000mg/m2를 1회 내지 수회로 분할하여 투여할 수 있다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항종양 효과 증강제는, 예를 들면 흑색종, 간암, 신경교종, 신경 아세포종, 육종 및 폐, 결장, 유방, 방광, 난소, 정소, 전립선, 경부, 췌장, 위, 소장, 그 외의 기관의 종양을 포함하는 다양한 타입의 종양의 처치에 유효하게 사용할 수 있다. 본 발명의 항종양 효과 증강제는, 바람직하게는 항악성 종양 효과 증강제이며, 특히 췌장암의 처치에 유효하다.
본 발명은, 파클리탁셀 또는 그 염과, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를, 종양의 처치에 이용하기 위한, 바람직하게는 췌장암의 처치에 이용하기 위한 방법으로서, 치료 유효 용량을 그와 같은 처치가 필요한 대상(인간을 포함하는 포유 동물)에 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공한다.
또, 본 발명은 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량, 및 파클리탁셀 또는 그 염을 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량을 조합하여, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량, 및 파클리탁셀 또는 그 염을 병용 치료에 이용하는 경우의 치료 유효 용량을, 동시에, 별개로, 연속하여, 혹은 간격을 두고, 대상에 투여하는 것을 특징으로 하는, 종양의 치료 방법을 제공한다.
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의, 파클리탁셀 또는 그 염과 조합하여 이루어지는 항종양제 제조를 위하여 사용할 수 있다.
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그의, 파클리탁셀 또는 그 염과 조합하여 이루어지는 항종양제를 위하여 사용할 수 있다.
본 발명에 의하여, 파클리탁셀 또는 그 염과, 일제형의 제제 형태, 또는 별개의 제제 형태로서 투여함으로써 종양을 치료하기 위한, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 얻을 수 있다.
또, 본 발명에 의하여, 파클리탁셀 또는 그 염과 병용되는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 혹은 프로드러그를 포함하는, 항종양제를 얻을 수 있다.
실시예
이하에 실시예 및 시험예를 나타내고, 본 발명을 더 자세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예 등에 제한되는 것은 아니다. 또, 이하의 시험예로 나타나는, 항종양 효과가 증강되는 각종 항종양제의 용량 설정에 대해서는, 논문 보고 등에 의하여 나타난 최대 내용량(Maximum tolerated dose; MTD)을 이용했다.
(실시예 1)
1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신(화합물 A)의 메테인설폰산염은, 국제 공개공보 제2013/146833호에 기재된 방법에 의하여 합성했다.
(시험예 1)
Capan-1 피하 이식 담암 모델 마우스에서의 병용 효과 시험
피험물질로서, 젬시타빈(이하, Gem라고도 함), 아브락산(이하, Abx라고도 함) 및 화합물 A의 메테인설폰산염을 이용했다.
젬시타빈은, 젬시타빈염산염(TEVA사제)을 생리 식염수에 용해시킨 것을 이용했다. 아브락산은, 아브락산(Celgene사제)을 생리 식염수에 용해시킨 것을 이용했다.
인간 췌장암 세포주인 Capan-1 세포를 생후 5~6주령의 암컷 BALB/cA Jcl-nu 마우스의 후부 옆구리에 피하 주사했다. 종양 이식 후에 종양의 장경(mm) 및 단경(mm)을 측정하고, 종양 체적(tumor volume: TV)을 산출했다. 각군의 평균 TV가 균등하게 되도록 각군에 마우스를 할당하고, 이 군 분류(n=8)를 실시한 날을 day 1로 했다.
아브락산 단독군의 피험액은, 투여 용량으로서 30mg/kg/day가 되도록 조제했다. 또 화합물 A 단독군의 피험액은, 480mg/kg/day가 되도록 조제했다. 화합물 A는 day 1로부터 1주간에 1번, 합계 3회 마우스 꼬리 정맥으로부터 투여하고, 아브락산도 마찬가지로, day 1로부터 1주간에 1번, 합계 3회 마우스 꼬리 정맥으로부터 투여했다. 병용 투여군에서는, 화합물 A를 480mg/kg/day와 아브락산을 30mg/kg/day로 투여했다.
비교 실험으로서, 대조약으로서 젬시타빈을 이용했다. 젬시타빈 단독군의 피험액은, 240mg/kg/day가 되도록 조제했다. 젬시타빈은 day 1로부터 1주간에 1번, 합계 3회 마우스 꼬리 정맥으로부터 투여하고, 병용 투여군에서는, 젬시타빈을 240mg/kg/day와 아브락산을 30mg/kg/day로 투여했다.
본 시험에서는, 화합물 A 및 젬시타빈의 용량 설정은, 각 약제의 MTD를 이용했다. 아브락산은, 각 약제와의 병용에 있어서 내용 가능한 최대 용량을 이용했다. 항종양제는 최대 약효를 나타내는 용량과 독성 발현 용량이 매우 가깝고, 그 약제가 갖는 최대 항종양 효과를 동물 모델로 평가하기 위해서는 MTD 근방에 있어서 평가하는 것이 일반적이며, 본 시험예에 있어서는, MTD와 최대 효과 발휘 용량은 거의 동의이다.
항종양 효과의 지표로서, 각 약제 투여군에서 day 33에 있어서의 TV를 측정하고, 하기 식에 의하여, day 1에 대한 상대 종양 체적(relative tumor volume: RTV), 및 T/C(%)를 산출하여 항종양 효과를 평가했다. 병용 효과의 평가 판정은, 병용 투여군의 평균 RTV값이 개개의 단독 투여군의 평균 RTV값보다 통계학적으로 유의(Welch's IUT, over all maximum p<0.05)하게 작은 경우에 병용 효과 있음으로서 판정했다. 결과를 표 1 및 도 1에 나타낸다. 표 중, * 표시는 컨트롤(Control라고도 기재)군 및 Gem 또는 화합물 A 단독군에 대하여 통계학적 유의 차가 확인된 것을 나타낸다.
TV(mm3)=(장경×단경2)/2
RTV=(Day 33에 있어서의 TV)/(Day 1에 있어서의 TV)
T/C(%)=[(피험액 투여군의 평균 RTV값)/(대조군의 평균 RTV값)]×100
[표 1]
Figure 112019020817361-pct00001
화합물 A는, 아브락산의 항종양 효과를 현저하게 증강시켰다. 누드 마우스에서의 고용량(최대 효과 발휘 용량)인 480mg/kg/day로, 병용함으로써 현저한 종양의 축소를 유도했다. 그 효과는, 기존 약인 젬시타빈보다 크다고 생각되었다. 보다 상세한 설명은 후술한다.
또 독성의 지표로서 경시적으로 체중(body weight: BW)을 측정하고, day 1에 대한 day 33까지의 평균 체중 변화율[body weight change: BWC(%)]을 하기 식에 의하여 산출했다(n: 체중 측정일이며, 최종 측정일은 최종 평가일인 day 33에 해당한다). 결과를 도 2에 나타낸다.
BWC(%)=[(Day n에 있어서의 BW)-(Day 1에 있어서의 BW)]/(Day 1에 있어서의 BW)×100
병용 투여에 있어서 체중 감소의 악화는 확인되지 않았다.
본 발명의 병용 효과에 대하여, 병용 효과의 정량적 지표가 되는 병용 계수(Combination Index: CI)를 이용하여 평가한 결과를 나타낸다. CI는, 캔서·리서치, 2010년, 70권, 440~446페이지에 따라, 이하의 식으로 산출할 수 있다.
즉, 병용하는 약제를 약제 1 및 약제 2로 하면,
CI=(병용 시의 T/C)÷100/{[(약제 1의 T/C)÷100]×[(약제 2의 T/C)÷100]}
CI=1: 상가(相加) 효과
CI>1: 길항(拮抗) 효과
CI<1: 상승 효과
아브락산과 젬시타빈을 병용했을 때의 CI는 0.80이며, 아브락산과 화합물 A를 병용했을 때의 CI는 0.32였다. CI<1이기 때문에, 병용에 의한 상승 효과가 확인되어, 화합물 A의 상승 효과는, 기존 약인 젬시타빈보다도 보다 현저하다고 할 수 있다.
또, 본 발명의 병용 효과에 대하여, 종양 증식 억제 효과(growth of control: GC)를 이용하여 평가한 결과를 나타낸다. 평가 방법은, 몰레큘러·캔서·테라퓨틱스, 2013년, 12권, 2585~2696페이지의 Figure 5의 B와 동일한 방법을 이용했다.
상기 문헌에 기재된 바와 같이, GC는 이하의 식으로 산출할 수 있다.
[1] RTV>1 의 경우
GC(%)=[(해당 약제의 RTV-1)/(컨트롤의 RTV-1)]×100
[2] RTV≤1 의 경우
GC(%)=(해당 약제의 RTV-1)×100
아브락산과, 화합물 A 또는 젬시타빈 단제로서의 약효로부터 병용 효과를 이하의 산출식으로 추정했다. 그 결과를 도 3 및 표 2에 나타낸다.
추정한 병용의 GC(%)=[아브락산의 GC(%)×단제 GC(%)]÷100
예를 들면, 본 시험예에 있어서, 표 1로부터 아브락산 단제의 GC(%)는,
RTV>1이므로,
[(2.03-1)/(4.01-1)]×100=34.2(%)이며,
젬시타빈의 GC(%)는, RTV>1이므로,
[(2.74-1)/(4.01-1)]×100=57.8(%)이다.
따라서, 추정한 병용 GC(%)는, (34.2×57.8)÷100=19.8(%)
한편, 아브락산과 젬시타빈의 병용의 실제의 GC(%)는,
RTV>1로부터, [(1.11-1)/(4.01-1)]×100=3.7(%)이다.
이로써, 추정한 병용 GC(%)는 19.8(%)에 대하여, 실제의 병용의 GC(%)가 3.7(%)이기 때문에, 상정되는 병용 효과를 넘는 현저한 병용 효과가 있다고 생각된다.
화합물 A에 있어서도 동일한 계산을 행하면, 단제는, RTV>1이므로,
[(1.29-1)/(4.01-1)]×100=9.6(%)
따라서, 추정한 병용 GC(%)는, (34.2×9.6)÷100=3.3(%)
실제의 GC(%)는, RTV≤1로부터, (0.21-1)×100=-79.0(%)이다. 도 3 중의 실선의 화살표는 젬시타빈의 병용 효과, 점선의 화살표는 화합물 A의 병용 효과를 나타낸다.
이로써, 화합물 A에 있어서도, 추정한 병용 GC(%)는 3.3(%)인 데 대하여, 실제의 병용의 GC(%)는 -79.0(%)이며, 상정되는 병용 효과를 넘는 현저한 병용 효과가 있다고 생각된다. 그 정도는, 기존 약인 젬시타빈보다도 보다 현저하다고 할 수 있다.
[표 2]
Figure 112019020817361-pct00002
산업상 이용가능성
본 발명은, 현저한 항종양 효과를 나타내는 항종양제 및 항종양용 키트와, 항종양 효과 증강제로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 파클리탁셀 또는 그 염과,
    1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염을 포함하는 항종양제.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염의 사용량이, 상기 파클리탁셀 또는 그 염의 0.01~100배몰인, 항종양제.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 항종양제가 췌장암용인, 항종양제.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 파클리탁셀이 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노 입자인, 항종양제.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 파클리탁셀이 냅 파클리탁셀인, 항종양제.
  6. 파클리탁셀 또는 그 염과 병용되는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염을 포함하는 항종양 효과 증강제.
  7. 파클리탁셀 또는 그 염을 포함하는 제제와,
    1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염 을 포함하는 제제를 포함하는 항종양용 키트.
  8. 파클리탁셀 또는 그 염과 병용되는, 1-(2-데옥시-2-플루오로-4-싸이오-β-D-아라비노퓨라노실)시토신 또는 그 염을 포함하는 항종양제.
KR1020197006023A 2016-08-31 2017-08-30 항종양제, 항종양 효과 증강제 및 항종양용 키트 KR102198656B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-169167 2016-08-31
JP2016169167 2016-08-31
PCT/JP2017/031074 WO2018043530A1 (ja) 2016-08-31 2017-08-30 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190034310A KR20190034310A (ko) 2019-04-01
KR102198656B1 true KR102198656B1 (ko) 2021-01-05

Family

ID=61301073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197006023A KR102198656B1 (ko) 2016-08-31 2017-08-30 항종양제, 항종양 효과 증강제 및 항종양용 키트

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11369625B2 (ko)
EP (1) EP3508205B1 (ko)
JP (2) JP7008025B2 (ko)
KR (1) KR102198656B1 (ko)
CN (1) CN109641009B (ko)
AU (1) AU2017319260B2 (ko)
BR (1) BR112019003946A2 (ko)
CA (1) CA3035334C (ko)
IL (1) IL265044B1 (ko)
MX (1) MX2019002430A (ko)
RU (1) RU2752172C2 (ko)
SG (1) SG11201901815WA (ko)
TW (1) TWI787201B (ko)
WO (1) WO2018043530A1 (ko)
ZA (1) ZA201901563B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018404329B2 (en) 2018-01-29 2021-09-09 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
TW202002988A (zh) * 2018-03-13 2020-01-16 日商富士軟片股份有限公司 抗腫瘤劑、抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤用試劑盒
CA3093794C (en) * 2018-03-13 2023-03-14 Fujifilm Corporation Antitumor enhancer agent comprising 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-b-d-arabinofuranosyl)cytosine and an antitumor platinum complex
WO2023008511A1 (ja) 2021-07-29 2023-02-02 富士フイルム株式会社 Ｂａｐ１およびｐｂｒｍ１の少なくとも１つの機能低下を有する腫瘍に対する医薬組成物および抗腫瘍剤
CN118141747B (zh) * 2024-03-07 2024-09-27 广东医科大学 一种治疗黑色素瘤的凝胶型微针贴片

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038001A1 (fr) 1996-04-09 1997-10-16 Yamasa Corporation 1-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES
WO2013146833A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 富士フイルム株式会社 １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3116282A (en) 1960-04-27 1963-12-31 Upjohn Co Pyrimidine nucleosides and process
US3243425A (en) 1962-10-29 1966-03-29 Purdue Research Foundation Novel sulfur-containing compounds
JPS53119810A (en) 1977-03-25 1978-10-19 Mitsubishi Chem Ind Ltd Preparation of aldehyde chloride
US4211773A (en) 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
US4220774A (en) 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process
JPS5692239A (en) 1979-12-27 1981-07-25 Sagami Chem Res Center Preparation of 5-oxohexyl compound
US4803272A (en) 1987-02-24 1989-02-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company S-modified adenosyl-1,8-diamino-3-thiooctane derivatives
IE74701B1 (en) 1989-10-04 1997-07-30 Univ Birmingham Further antiviral pyrimidine nucleosides
SE9003151D0 (sv) 1990-10-02 1990-10-02 Medivir Ab Nucleoside derivatives
JP3138834B2 (ja) 1991-12-26 2001-02-26 生化学工業株式会社 フコピラノース類縁体の製造方法およびその合成中間化合物
GB9218810D0 (en) 1992-09-04 1992-10-21 Univ Birmingham Antiviral pyrimidine nucleosides
EP0770621A4 (en) 1994-07-12 1998-01-28 Yamasa Corp 2'-DESOXY-2 '- (METHYLIDENE SUBSTITUTED OR NON-SUBSTITUTED) -4'-THIONUCLEOSIDE
JPH0853490A (ja) 1994-08-09 1996-02-27 Yamasa Shoyu Co Ltd ２’−デオキシ−２’，２’−ジハロゲノ−４’−チオヌクレオシド
JP4202327B2 (ja) 1996-04-09 2008-12-24 ヤマサ醤油株式会社 １−（２−デオキシ−２−フルオロ−４−チオ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン
EP0839813A1 (en) 1996-04-09 1998-05-06 Yamasa Corporation 9-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-d-arabinofuranosyl)purine derivatives
HUP9601756A3 (en) 1996-06-25 1999-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them
US7452538B2 (en) * 1997-01-28 2008-11-18 Human Genome Sciences, Inc. Death domain containing receptor 4 antibodies and methods
JP4087471B2 (ja) 1997-03-31 2008-05-21 大日本印刷株式会社 表面プラズモン共鳴バイオセンサー用測定チップ及びその製造方法
HUP9702348A3 (en) 1997-12-04 2000-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet New anticoagulant glycosides and pharmaceutical conew anticoagulant glycosides and pharmaceutical compositions containing them mpositions containing them
WO1999043690A1 (fr) 1998-02-25 1999-09-02 Rational Drug Design Laboratories Compose de l-4'-arabinofuranonucleoside et composition medicinale le contenant
ES2376862T3 (es) 1998-07-23 2012-03-20 Southern Research Institute Utilización de compuestos de tioarabinofuranosilo
WO2001066118A1 (en) 2000-03-08 2001-09-13 Southern Research Institute 4'-thio-l-xylo furanosyl nucleosides, precursors thereof, preparation and use thereof
KR100426030B1 (ko) 2000-07-22 2004-04-03 (주) 한켐 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법
TWI247609B (en) 2001-01-23 2006-01-21 Nihon Mediphysics Co Ltd Agent for diagnosis of tissue proliferation activity or the treatment of proliferative disease
HUP0303466A3 (en) 2001-03-06 2005-02-28 Bristol Myers Squibb Company P Method and dosage form for treating tumors by administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
AU2002322325A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Emory University Beta-2'-or 3'-halonucleosides
JP2003172990A (ja) 2001-08-03 2003-06-20 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀乳剤及びハロゲン化銀写真感光材料
AU2002352048A1 (en) 2001-11-23 2003-06-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for identification of tumor targeting enzymes
WO2004014930A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 選択的なアリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドの製造法
AU2003200960B2 (en) 2002-09-18 2005-01-06 Mackinnon, Sebastian Mr System for Ordering, Tracking and Payment of Goods and Services
AU2004229399B2 (en) * 2003-04-07 2010-08-05 Prospect Therapeutics, Inc. Composition and uses of galectin antagonists
JP2006528691A (ja) 2003-05-12 2006-12-21 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 細胞傷害性インデノおよびイソインドロイソキノロン
WO2004106280A1 (ja) 2003-05-28 2004-12-09 Japan Tobacco Inc. ＣａＳＲアンタゴニスト
WO2004106352A1 (ja) 2003-05-29 2004-12-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. アルドヘキソピラノース中間体の製造法
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
JP5379347B2 (ja) 2003-09-18 2013-12-25 アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド ４’−チオヌクレオシドおよびオリゴマー化合物
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
EP3698783A1 (en) 2005-02-18 2020-08-26 Abraxis BioScience, LLC Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
JP2006335737A (ja) 2005-06-03 2006-12-14 Ihara Nikkei Kagaku Kogyo Kk ベンゾ［ｃ］ヘテロ５員環化合物の製造方法
US7888330B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Wayne State University Phosphoramidate derivatives of FAU
US20090069263A1 (en) 2005-12-16 2009-03-12 Damha Masad J 4'-thioarabinonucleotide-containing oligonucleotides, compounds and methods for their preparation and uses thereof
CN100513395C (zh) 2006-04-17 2009-07-15 中国科学院化学研究所 一种制备多羟基环状硝酮的方法
WO2007130783A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 Chimerix, Inc. Metabolically stable alkoxyalkyl esters of antiviral or antiproliferative phosphonates, nucleoside phosphonates and nucleoside phosphates
CN101200463B (zh) 2007-12-11 2011-06-22 复旦大学 全酰化-4-硫代-d-核糖及其制备方法
EP2231147A2 (en) * 2007-12-13 2010-09-29 Novartis AG Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US8859589B2 (en) 2008-03-12 2014-10-14 Southern Research Institute Use of 4′-thio-2′-deoxynucleosides as anti orthopoxvirus agents
CN101880287B (zh) 2009-05-05 2012-07-25 上海医药工业研究院 一类四氢噻吩核苷类似物的中间体化合物及其制备方法
EP2799432B1 (en) 2009-12-18 2016-09-21 Libramedicina, Inc. Process for preparing substituted 1-O-acyl-2-deoxy-2-fluoro-4-thio-beta-D-arabinofuranoses
GB201016855D0 (en) 2010-10-06 2010-11-17 Nucana Biomed Ltd Chemical compounds
CN102166190B (zh) 2011-04-14 2013-04-10 上海市肺科医院 一种双重靶向肿瘤的紫杉醇纳米脂质体及其制备方法
TWI594986B (zh) 2011-12-28 2017-08-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antineoplastic agent effect enhancer
JP5776564B2 (ja) 2012-01-20 2015-09-09 日本精工株式会社 ワーク処理装置、及びワーク処理方法
TR201809231T4 (tr) * 2012-04-04 2018-07-23 Halozyme Inc Hiyalüronidaz ve bir tümör-güdümlü taksan ile kombinasyon terapisi.
US20140029864A1 (en) 2012-07-30 2014-01-30 Dror Reif Compression encoding and decoding method and apparatus
SG11201501010QA (en) 2012-08-10 2015-04-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Stable oxaliplatin-encapsulating liposome aqueous dispersion and method for stabilizing same
RU2633355C2 (ru) 2012-08-13 2017-10-12 Фуджифилм Корпорэйшн СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 1-(2-ДЕЗОКСИ-2-ФТОР-4-ТИО-β-D-АРАБИНОФУРАНОЗИЛ)ЦИТОЗИНА, СИНТЕТИЧЕСКОЕ ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ТИОНУКЛЕОЗИДА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US10149859B2 (en) 2013-09-11 2018-12-11 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
JP6175553B2 (ja) 2014-02-18 2017-08-09 富士フイルム株式会社 チオラン骨格型糖化合物の製造方法およびチオラン骨格型糖化合物
JP6204223B2 (ja) 2014-02-19 2017-09-27 富士フイルム株式会社 チオピラノース化合物等の製造方法
TWI678373B (zh) 2014-10-31 2019-12-01 日商富士軟片股份有限公司 硫代核苷衍生物或其鹽及醫藥組合物
JP6769000B2 (ja) 2015-04-03 2020-10-14 シチュアン ケルン−バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド ４’−チオヌクレオシドの新規な化合物、並びにその調製方法、その医薬組成物及びその用途
CA3008769A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 NuCana plc Combination therapy comprising nuc-1031 and cisplatin
JP6450356B2 (ja) 2016-02-29 2019-01-09 富士フイルム株式会社 液状医薬製剤
AU2018404329B2 (en) 2018-01-29 2021-09-09 Fujifilm Corporation Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
CA3093794C (en) 2018-03-13 2023-03-14 Fujifilm Corporation Antitumor enhancer agent comprising 1-(2-deoxy-2-fluoro-4-thio-b-d-arabinofuranosyl)cytosine and an antitumor platinum complex

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997038001A1 (fr) 1996-04-09 1997-10-16 Yamasa Corporation 1-(2-DESOXY-2-FLUORO-4-THIO-β-D-ARABINOFURANOSYL)CYTOSINES
WO2013146833A1 (ja) 2012-03-28 2013-10-03 富士フイルム株式会社 １－（２－デオキシ－２－フルオロ－４－チオ－β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンの塩

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Cancer Letters, 144, 177-182, 1999.
Japanese Journal of Cancer Research, 92(5), 562-567, 2001.
The New England Journal of Medicine, 369(18), 1691-1703, 2013.

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019002430A (es) 2019-07-04
CN109641009A (zh) 2019-04-16
RU2019105574A (ru) 2020-10-01
KR20190034310A (ko) 2019-04-01
JPWO2018043530A1 (ja) 2019-07-04
EP3508205B1 (en) 2022-05-18
SG11201901815WA (en) 2019-04-29
WO2018043530A1 (ja) 2018-03-08
US20190192546A1 (en) 2019-06-27
NZ751051A (en) 2021-09-24
TWI787201B (zh) 2022-12-21
CN109641009B (zh) 2021-12-31
RU2752172C2 (ru) 2021-07-23
IL265044A (ko) 2019-04-30
US11369625B2 (en) 2022-06-28
AU2017319260A1 (en) 2019-03-21
CA3035334A1 (en) 2018-03-08
ZA201901563B (en) 2020-09-30
EP3508205A4 (en) 2019-09-04
JP2021014474A (ja) 2021-02-12
EP3508205A1 (en) 2019-07-10
JP7008025B2 (ja) 2022-01-25
AU2017319260B2 (en) 2020-01-30
IL265044B1 (en) 2024-10-01
RU2019105574A3 (ko) 2020-10-01
CA3035334C (en) 2022-05-10
TW201811323A (zh) 2018-04-01
BR112019003946A2 (pt) 2019-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102198656B1 (ko) 항종양제, 항종양 효과 증강제 및 항종양용 키트
AU2002210993B2 (en) Medicinal compositions for concominant use as anticancer agents
CN106470696B (zh) 用于治疗癌症的药物组合
CN106488776B (zh) 包含糖皮质激素和edo-s101的组合
KR20080108592A (ko) 캄토테신-세포 투과 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 약학 조성물
US10751421B2 (en) Alkylating agent for alkylating target with driver oncogene mutation
JP5113038B2 (ja) 癌治療用キットおよび癌治療用医薬組成物
JP2022009980A (ja) 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
BRPI0709447A2 (pt) conjugado, composição farmacêutica, uso e composto
CA3089728C (en) Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
CN118414173A (zh) 抗体-药物缀合物和parp1选择性抑制剂的组合
WO2019176985A1 (ja) 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
TWI727858B (zh) 維奈托克(venetoclax)之水溶性高分子衍生物
NZ751051B2 (en) Anti-tumor agent, anti-tumor effect enhancer, and anti-tumor kit
JP2009046450A (ja) 抗がん剤へのヒアルロン酸添加
JP2021011453A (ja) 抗がん剤投与により生じる皮膚障害の治療又は予防剤
TW201121547A (en) Pharmaceutical composition for the treatment of proliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant