KR100426030B1 - 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 락톤 화합물을 2차 아민 및 설포닐기 함유 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 1,4-락톤(1,4-lactone) 또는 1,5-락톤(1,5-lactone)계 당화합물의 4번 탄소 또는 5번 탄소 키랄성을 효율적으로 전환시킬 수 있는 신규한 전환방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 키랄성이 전환된 화합물은 L-리보오스(L-Ribose), D-탈로오스(D-Talose) 등 고가의 희귀 당화합물을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 락톤 화합물을 2차 아민 및 설포닐기 함유 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 1,4-락톤(1,4-lactone) 또는 1,5-락톤(1,5-lactone)계 당화합물의 4번 탄소 또는 5번 탄소 키랄성을 효율적으로 전환시킬 수 있는 신규한 전환방법에 관한 것이다. 본 발명에 따라 키랄성이 전환된 화합물은 L-리보오스(L-Ribose), D-탈로오스(D-Talose) 등 고가의 희귀 당화합물을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
L-리보오스(L-ribose)를 포함한 희귀 당화합물들(rare sacharides)은 식품, 화장품 또는 의약품의 원료로 널리 사용된다. 따라서, 이들 화합물을 제조하기 위한 많은 제법들이 개발되어 있으며, 최근에는 특히 유전공학의 발달과 더불어 L-뉴클레오시드의 생체내 기능들이 하나둘 밝혀지면서, L-뉴클레오시드 계열의 신약이 개발되는 등 그 수요가 증가되고 있다.
특히, L-리보오스의 경우 새로운 항포진제(Antiherpes)로 개발되고 있는BW1263w94(Glaxo Wellcome)와 B형간염 치료제로 개발되고 있는 L-FMAU(Bukwang Triangle)등의 핵심중간체로서 그 수요가 급증하고 있어, 산업적으로 이용가능한 그의 제조방법을 개발하는 것은 동분야 많은 연구진들의 관심의 대상이다(참고: Nucleic acid Nucleotide 18(2), 187(1999); JP 11/12294; WO 98/39347). 이와 관련하여, 최근에는 키랄성을 조절하는 효소를 개발하여 L-리보오스 및 희귀 당화합물을 제조하는 방법이 개발된 바 있다(참고: WO 99/61648).
1,4-락톤계 또는 1,5-락톤계 당화합물에서 락톤의 화학적 성질을 이용하여 락톤환을 개환시킨 후 4번 탄소 및 5번 탄소의 키랄성을 전환시키는 종래의 방법은 그 효율이 좋지 않아, 산업적으로 현재 이용되지 않고 있으며, 다만 연구용도로 제한적으로 사용된 적이 있을 뿐이다.
예를들어, 일본의 한 연구진은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 1,5-락톤 화합물을 벤질옥시아민과 반응시켜 아미드 화합물을 제조한 후, 이를 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응시켜 5번 탄소의 키랄성을 비교적 고수율로 전환시키는 방법을 고안한 바 있다(참고: J. Am. Chem. Soc.,122, 2995(2000)):
그러나, 이 방법은 반응 수율이 비교적 높은 반면, 벤질옥시아민이니 DEAD 와 같은 원료의 가격이 높아 비경제적이고, 반응물질로 사용되는 트리페닐포스핀은 공업적으로 이용하기에 적합치 않으며, O-고리화 반응에 의해 생성된 락톤 화합물 이외에 N-고리화 반응에 의해 락탐(lactam) 화합물이 생성되는 등의 부반응으로 인하여 후처리과정이 용이치 않아 산업화하기에는 적합하지 않다.
이에, 본 발명자들은 1,4-락톤 또는 1,5-락톤 화합물에서의 4번 또는 5번 위치 탄소의 키랄성을 효율적으로 전환시키는 방법을 개발함으로써 L-리보오스나 D-탈로오스와 같은 희귀 당화합물을 효과적으로 제조하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 2차 아민과 설포닐기 함유 화합물을 반응물질로 사용하면 이러한 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 락톤 화합물에서의 4번 또는 5번 위치 탄소의 키랄성을 효율적으로 전환시키는 방법을 제공함을 목적으로 한다:
상기식에서,
n 은 0 또는 1의 수를 나타내고,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시, C2-C6-카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 벤질옥시를 나타내거나, 이중 두 치환체가 함께 결합하여 이소프로필리덴디옥시 또는 사이클로헥실리덴디옥시를 나타내며,
Q 는또는를 나타내고, 여기에서 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시, C2-C6-카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 벤질옥시를 나타내거나, 함께 결합하여 이소프로필리덴디옥시 또는 사이클로헥실리덴디옥시를 나타내며, R6는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시, C2-C6-카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 벤질옥시를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 2차 아민과 반응시키고, 계속해서 하기 화학식 3의 설포닐기 함유 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물에서 4번 위치 또는 5번 위치 탄소의 키랄성을 전환시키는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기식에서
n, R1, R2, R3및 Q 는 앞에서 정의한 바와 같고,
R' 및 R" 는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 4- 내지 7-원 포화 헤테로환을 형성할 수 있으며,
R 은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, 페닐 또는 톨릴을 나타내고,
L 은 반응성 이탈기로서 바람직하게는 할로겐 또는을 나타낸다.
상기 본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 용매중에서 수행한다. 용매는 반응에 악영향을 미치지 않는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란 등을 사용한다. 단, 알콜류 용매는 적합하지 않다. 본 발명에서 사용하는 반응물질로서 상기 화학식 2의 2차 아민류는 그 자체로 용매로서의 기능도 수행할 수 있다. 따라서, 그러한 경우, 굳이 별도의 용매를 사용할 필요없이 반응이 원활하게 진행될 수 있다.
반응물질로 사용되는 화학식 2의 2차 아민은 화학식 1의 락톤 화합물을 기준으로 하여 1당량 이상의 과량으로 사용한다. 과량을 사용하면 수율에는 영향이 없으면서 반응시간이 단축될 수 있는 잇점이 있다. 앞에서도 언급하였듯이, 본 발명에 따른 방법에서 2차 아민은 용매 또는 공용매(co-solvent)로서의 개념을 가지므로 반응계내의 물질들을 용해시키기에 충분한 정도의 과량으로 사용할 수 있다. 화학식 2의 화합물 중에서도 본 발명에 따라 사용하기에 바람직한 것은 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피롤리딘 또는 피페리딘이다.
한편, 화학식 3의 설포닐기 함유 화합물은 화학식 1의 화합물을 기준으로 하여 1 내지 3당량, 바람직하게는 2당량을 사용한다. 3당량을 초과하여 사용하는 경우 후처리 과정에서 미반응된 화학식 3의 화합물을 제거하는게 용이치 않기 때문이다. 할라이드 또는 무수물 형태의 화학식 3의 화합물중에서도 바람직한 화합물은 메탄설포닐클로라이드이다. 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계에서 반응 보조제로서 트리에틸아민과 디메틸아미노피리딘을 사용할 수 있으며, 이들과 동일한 기능을 수행할 수 있는 기타 보조제도 사용할 수 있다.
반응은 0℃ 전후의 온도에서 수행하며, 바람직하게는 -5℃ 내지 30℃의 온도범위에서 수행한다.
본 발명에 따른 전환방법을 메카니즘적으로 설명하면 하기 반응식 2에 도시한 바와 같다.
상기 반응식에 설명되어 있듯이, 화학식 1의 화합물은 2차 아민과 반응하여 아미드를 먼저 형성한 후 화학식 3의 설포닐기 함유 화합물과 반응하여 하이드록시기를 활성화시키며, 이와 같이 활성화된 화합물은 다시 폐환반응을 일으켜 락톤환의 4번 또는 5번 위치 탄소의 키랄성만이 전환되고 출발화합물과 동일한 구조를 갖는 화합물을 형성하게 된다. 이때, 출발물질의 4번 또는 5번 위치 탄소의 키랄성이 R 배열이면 반응 후에는 S 배열로 얻어지며, 출발물질의 키랄성이 S 배열이면 반응 후에는 R 배열이 얻어진다. 즉, 본 발명에 따른 전환방법에 의하면, 특정의 키랄성을 갖게 되는 것이 아니라, 단순히 출발화합물의 4번 또는 5번 위치 탄소의키랄성이 상대적으로 전환된다. 이와 같은 방법에 따른 반응총수율은 85% 이상으로 높다.
본 발명에 따른 방법을 통하여 R 배열의 중간체를 S 배열의 중간체로 전환시키거나 역으로 전환시킨 후, 수득된 화합물로부터 L-리보오스, D-탈로오스 등의 희귀 당화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
2,3 : 5,6-디-O-이소프로필리덴-D-탈로오노-1,4-락톤으로의 전환
2,3 : 5,6-디-O-이소프로필리덴-D-만노노-1,4-락톤 16g(62mmole)을 에틸아세테이트 32㎖에 녹인 후 피페리딘 124mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 피페리딘과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 100㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민(Et3N) 13.8㎖ 및 디메틸아미노피리딘 100mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 9.6㎖(124mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=3/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(13.6g, 수율 85.0%)을 수득하였다.
실시예 2
2,3 : 5,6-디-O-사이클로헥실리덴-D-탈로오노-1,4-락톤으로의 전환
2,3 : 5,6-디-O-사이클로헥실리덴-D-만노노-1,4-락톤 10g(30mmole)을 에틸아세테이트 32㎖에 녹인 후 피페리딘 60mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 피페리딘과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 100㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민(Et3N) 6.6㎖ 및 디메틸아미노피리딘 50mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 4.6㎖(60mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(8.7g, 수율 87.2%)을 수득하였다.
실시예 3
2,3 : 5,6-디-O-이소프로필리덴-L-알로오노-1,4-락톤으로의 전환
2,3 : 5,6-디-O-이소프로필리덴-L-글루오노-1,4-락톤 13.3g(51mmole)을 에틸아세테이트 27㎖에 녹인 후 디이소프로필아민 102mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 디이소프로필아민과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 83㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민(Et3N) 11.5㎖ 및 디메틸아미노피리딘 100mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 7.9㎖(102mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=3/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(11.3g, 수율 85.0%)을 수득하였다.
실시예 4
2,3 : 5,6-디-O-사이클로헥실리덴-L-알로오노-1,4-락톤으로의 전환
2,3 : 5,6-디-O-사이클로헥실리덴-L-글루오노-1,4-락톤 12.3g(36.4mmole)을 에틸아세테이트 38㎖에 녹인 후 피페리딘 73mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 피페리딘과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 120㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민(Et3N) 8.0㎖ 및 디메틸아미노피리딘 100mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 5.6㎖(72mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(10.5g, 수율 86.0%)을 수득하였다.
실시예 5
2,3,5-트리-O-벤질-L-크실로노-1,4-락톤으로의 전환
2,3,5-트리-O-벤질-D-아라비노노-1,4-락톤 10g(23.9mmole)을 에틸아세테이트 20㎖에 녹인 후 피페리딘 48mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 피페리딘과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 50㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민(Et3N) 5.3㎖ 및 디메틸아미노피리딘 50mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 3.7㎖(47.6 mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(8.5g, 수율 85.0%)을 수득하였다.
실시예 6
5-O-벤질-2,3-O-이소프로필리덴-L-라이소노-1,4-락톤으로의 전환
5-O-벤질-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보오노-1,4-락톤 10g(36.0mmole)을 에틸아세테이트 20㎖에 녹인 후 피페리딘 72mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 피페리딘과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 70㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민(Et3N) 8㎖ 및 디메틸아미노피리딘 50mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 5.6㎖(72mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(8.6g, 수율 86.0%)을 수득하였다.
실시예 7
2-데옥시-3,5-O-디벤질-L-라이소노-1,4-락톤으로의 전환
2-데옥시-3,5-O-디벤질-D-리보오노-1,4-락톤 10g(32mmole)을 에틸아세테이트 20㎖에 녹인 후 피페리딘 64mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 피페리딘과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 50㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민(Et3N) 7.1㎖ 및 디메틸아미노피리딘 50mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 5.0㎖(64 mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(8.7g, 수율 87.0%)을 수득하였다.
실시예 8
2,3 : 4,6-테트라-O-벤질-L-이도노-1,5-락톤으로의 전환
2,3 : 4,6-테트라-O-벤질-D-글루코노-1,4-락톤 10g(18.5mmole)을 에틸아세테이트 20㎖에 녹인 후 피페리딘 37mmole을 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인한 후, 과량의 피페리딘과 용매를 감압증류로 제거하고 반응물에 다시 에틸아세테이트 30㎖를 가하여 녹였다. 계속해서 질소 기류하에 트리에틸아민 (Et3N) 4.2㎖ 및 디메틸아미노피리딘 50mg을 첨가한 후 메탄설포닐클로라이드 2.9㎖(37mmole)를 0℃에서 점적하였다. 반응이 완결된 것을 TLC로 확인하고 물을 넣어 반응을 종결시켰다. 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 수용액층으로부터 추출한 후 무수 황산마그네슘으로 유기층의 수분을 제거하였다. 용매를 감압농축하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매: 헥산/에틸아세테이트=4/1, v/v)로 분리정제하여 흰색 고체상의 표제화합물(8.8g, 수율 88.0%)을 수득하였다.
이상 설명한 바와 같이, 본원 발명에 따른 새로운 방법을 이용하면 화학식 1의 화합물에서 4번 또는 5번 위치 탄소의 키랄성을 효율적으로 전환시킴으로써 L-리보오스 또는 D-탈로오스와 같은 희귀 당화합물을 제조하기 위한 유용한 중간체를 매우 효과적으로 얻을 수 있다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 2차 아민과 반응시키고, 계속해서 하기 화학식 3의 설포닐기 함유 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물에서 4번 위치 또는 5번 위치 탄소의 키랄성을 전환시키는 방법.[화학식 1][화학식 2][화학식 3]상기식에서n 은 0 또는 1의 수를 나타내고,R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시, C2-C6-카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 벤질옥시를 나타내거나, 이중 두 치환체가 함께 결합하여 이소프로필리덴디옥시 또는 사이클로헥실리덴디옥시를 나타내며,Q 는또는를 나타내고, 여기에서 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시, C2-C6-카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 벤질옥시를 나타내거나, 함께 결합하여 이소프로필리덴디옥시 또는 사이클로헥실리덴디옥시를 나타내며, R6는 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알콕시, C2-C6-카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 벤질옥시를 나타내고,R' 및 R" 는 동일하거나 상이하며 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬을 나타내거나, 이들이 부착된 질소원자와 함께 결합하여 4- 내지 7-원 포화 헤테로환을 형성할 수 있으며,R 은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6-알킬, 페닐 또는 톨릴을 나타내고,L 은 할로겐 또는을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 추가로 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드 및 테트라하이드로푸란 중에서 선택된 1종이상의 용매 존재하에 반응이 수행되는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 2의 2차 아민으로서 디메틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필아민, 피롤리딘 및 피페리딘 중에서 선택된 1종 이상을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 화학식 3의 설포닐기 함유 화합물로서 메탄설포닐클로라이드를 사용하는 방법.
- 제1항 또는 제4항에 있어서, 메탄설포닐클로라이드와 함께 반응 보조제로서 트리에틸아민과 디메틸아미노피리딘을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 반응을 -5℃ 내지 30℃의 온도범위에서 수행하는 방법.
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