JPH06157284A - メラニン生成抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 メラニン産生抑制作用の強い美白剤を開発す
る。 【構成】 下記一般式（Ｉ）で表される不飽和脂肪酸ア
ミド誘導体を有効成分として含有するメラニン生成抑制
剤。 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ ・・・ （Ｉ） （式中、Ｒ−ＣＯは炭素数が１６〜２２で不飽和結合２
〜６個を有する脂肪酸残基を示し、Ａ−ＮＨはアミノ酸
残基を示す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は不飽和脂肪酸アミド誘導
体を有効成分として含有するメラニン生成抑制剤に関す
る。メラニン生成抑制剤は美白化粧料および皮膚老化防
止剤として有用である。

【０００２】

【従来の技術】皮膚老化現象の一つにシミ・ソバカスな
どの色素沈着がある。その成因は未だ完全に解明されて
はいないが、太陽光などからの紫外線がメラニンを産生
するメラノサイトを活性化し、過剰に生産されたメラニ
ンが色素沈着成因の一つであると考えられている。この
観点から、シミ・ソバカスの治療剤または防止剤は、紫
外線吸収剤と並び、従来よりアスコルビル酸やハイドロ
キノン誘導体などの還元剤や、コウジ酸やリノール酸
（例えば、特開昭６３−２８４１０９号公報，特開平１
−８５９０７号公報参照）などのチロシナーゼ阻害剤の
他、カテコール配糖体などを主成分とする美白剤（例え
ば、特開平４−１１１５号公報参照）が開発されてき
た。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記し
た従来のいずれの美白剤も美白剤として期待された効果
が十分でないのが現状である。シミ・ソバカス防止に対
する市場の関心が非常に高まってきた今日、よりメラニ
ン産生抑制作用の強い美白剤の開発が望まれている。従
って、本発明の目的はよりメラニン産生抑制作用の強い
美白剤を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決することができるメラニン産生抑制物質の探索を続
けた結果、不飽和脂肪酸アミド誘導体が顕著なメラニン
産生抑制作用を有し、安全性の高い化合物であることを
見出し、本発明をするに至った。

【０００５】すなわち本発明に従えば、下記一般式
（Ｉ）で表される不飽和脂肪酸アミド誘導体を有効成分
として含有するメラニン生成抑制剤が提供される。 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ ・・・ （Ｉ） （式中、Ｒ−ＣＯは炭素数が１６〜２２で不飽和結合２
〜６個を有する脂肪酸残基を示し、Ａ−ＮＨはアミノ酸
残基を示す。）

【０００６】この場合の不飽和脂肪酸とは例えばリノー
ル酸、α−，γ−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサ
ペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨ
Ａ）などがあげられる。また、炭素数が、１６〜２２の
脂肪酸であってもパルミチン酸などの飽和脂肪酸は逆に
メラニン産生を促進する作用があり、不飽和結合数が１
つであるオレイン酸にはメラニン産生抑制作用が確認さ
れない。以下、本発明を詳細に述べる。

【０００７】アミノ酸はアミノ基が結合している炭素原
子の位置によりα、β、γ−アミノ酸と区別するが、本
発明に適用される不飽和脂肪酸アミド誘導体のアミノ酸
とは、α−アミノ酸としては、例えばグリシン、トレオ
ニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、
グルタミン、リジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニ
ン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジンなどのタ
ンパク質構成アミノ酸があげられる。α−アミノ酸につ
いては光学異性体のＬ体、Ｄ体ともに利用できる。β−
アミノ酸としてはβ−アラニン、β−アミノイソ酪酸、
β−アミノ−β−フェニルプロピオン酸、β−チロシ
ン、β−（２−チアゾール）−β−アラニンなどがあげ
られる。γ−アミノ酸としては、γ−アミノ−β−ヒド
ロキシ酪酸、γ−アミノ−α−メチレン酪酸、γ−アミ
ノ酪酸などがあげられる。δ−アミノ酸としては、δ−
アミノレブリン酸、δ−アミノ吉草酸などがあげられ
る。その他オルニチン、４−オキサリシン、キヌレニ
ン、α，β−ジアミノプロピオン酸、α，γ−ジアミノ
酪酸、ジエンコール酸、シスタチオニン、セレノシスタ
チオニン、デスモシン、ホモシスチンなどのポリアミノ
−アミノ酸や、イソパルチン、α−アミノ酪酸、Ｓ−カ
ルボキシメチルホモシステイン、３，３’−ジヨードチ
ロニン、タウリン、チロキシン、チオールヒスチジン、
β−ヒドロキシアスパラギン、β−ヒドロキシアミノ酪
酸、３−メチルヒスチジンなどヒト−組織、分泌、代謝
に関するアミノ酸などが利用できるが、これらに限定す
るものではなく、日本生化学会編「生化学データブッ
ク」〔Ｉ〕（第１版、第１刷）２９〜５９頁記載の各種
アミノ酸も利用できる。

【０００８】前記不飽和脂肪酸アミド誘導体を製造する
には、例えば以下の方法に従って製造すればよい（例え
ば、特開昭６３−２３０６６３号公報参照）。アミノ酸
のカルボキシル基のエステル化合物を有機溶媒中、縮合
剤として有機塩基存在下で不飽和脂肪酸クロライドと作
用させて、アミノ酸の遊離アミノ基に不飽和脂肪酸を縮
合させた後、アミノ酸のカルボキシル基に結合している
エステル化合物をアルカリの存在下で鹸化することによ
って得ることができる。有機溶媒としては、例えばクロ
ロホルム、アセトンなどが、縮合剤としては、例えば
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジメチル
アミノピリジンなどの有機塩基が使用できる。

【０００９】本法によりＮ−ドコサヘキサエノイル−Ｌ
−グルタミン酸を合成するには、不飽和脂肪酸クロライ
ドとしてドコサヘキサエン酸クロライドを、アミノ酸エ
ステルとしてＬ−グルタミン酸ジエチルエステルを使用
する。Ｎ−エイコサペンタエノイル−Ｌ−アスパラギン
酸を合成するには、高度不飽和脂肪酸クロライドとして
エイコサペンタエン酸クロライドを、アミノ酸エステル
としてＬ−アスパラギン酸ジエチルエステルを使用す
る。Ｎ−アラキドノイル−Ｌ−トリプトファンを合成す
るには、不飽和脂肪酸クロライドとしてアラキドン酸ク
ロライドを、アミノ酸エステルとしてトリプトファンエ
チルエステルを使用する。Ｎ−γ−リノレニル−Ｌ−バ
リンを合成するには、不飽和脂肪酸クロライドとしてγ
−リノレン酸クロライドを、アミノ酸エステルとしてバ
リンエチルエステルを使用する。

【００１０】本発明のメラニン生成抑制剤は、日焼けに
よるシミ・ソバカス・色黒の発生を予防する事を目的と
した化粧料のような皮膚外用剤または色素沈着症の治療
を目的とした薬剤として使用できるものである。以上の
用途として本発明のメラニン生成抑制剤を用いる場合に
不飽和脂肪酸アミドの配合割合は、皮層外用剤や薬剤の
全容量あたり、０．１〜５重量％が好ましく、使用量が
０．１重量％未満では色素沈着の予防の目的を十分発揮
し得ず、また５重量％を大幅に超えると、酸化による有
効成分の着色・異臭化などの問題が発生し易く好ましく
ない。

【００１１】本発明のメラニン生成抑制剤は、公知の方
法で調製する軟膏剤、クリーム、乳液、パック剤、化粧
水などの剤型に調製することができる。また、以上の剤
型に調製する時に使用される構成成分の種類や割合は以
下の実施例により限定されるものではなく、目的の剤型
を調製し得ることが知られている成分及びその配合割合
を利用できる。なお、従来から使用されているメラニン
生成抑制剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、抗炎症剤な
どを併せて配合しても良い。

【００１２】

【実施例】以下、実施例によって本発明を更に説明する
が、本発明の範囲をこれらの実施例に限定するものでな
いことは言うまでもない。

【００１３】試験例 先ず、本発明に適用される不飽和脂肪酸アミド誘導体の
効果を評価する実験を行った結果を示す。ＨＭ３ＫＯ細胞白色化評価 細胞白色化評価に使用した細胞はヒト−皮膚由来のメラ
ノーマ細胞ＨＭ３ＫＯである。この細胞は、従来よりこ
の種の試験で多用されているマウス由来Ｂ１６メラノー
マ細胞と同様に通常の培養条件下において細胞内にメラ
ニンを多く産生する性質を有し、上記試験に用いる細胞
として適するものである。また、本試験ではヒト−由来
細胞を用いることから、人体への応用を考慮した薬物評
価法としてより適当である。

【００１４】ＨＭ３ＫＯ細胞を直径１０ｃｍの培養ディ
ッシュに１×１０⁵ 個／ディッシュの密度で蒔き、牛胎
児血清を１０％含むダルベッコ変法イーグル培地を用
い、３７℃で２４時間培養した。その後、培地中濃度が
６．２５〜１００μＭとなるように各種不飽和脂肪酸ア
ミド誘導体を添加し３日間培養した。培養後、細胞を回
収・遠心することにより細胞ペレットを作り、その色調
を肉眼観察により ＋＋＋：白色化顕著、＋＋：十分な
白色化を認める、＋：わずかに白色化を認める程度、
±：効果認められず、の４段階評価法により白色化度を
評価した。結果を表１に示す。

【００１５】一方、比較例としてメラニン生産抑制が知
られている遊離脂肪酸であるリノール酸（特開昭６３−
２８４１０９号公報，特開平１−８５９０７号公報参
照）、カテコール配糖体であるｏ−ヒドロキシフェニル
−β−Ｄ−グルコシド（特開平４−１１１５号公報参
照）、不飽和結合数が１つである脂肪酸アミド化合物と
してＮ−オレイル−Ｌ−グルタミン酸、炭素数が１６未
満の脂肪酸アミド化合物としてＮ−ミリストイル−Ｌ−
グルタミン酸を用いて前記試験例との比較を行った。結
果を表１に示す。

【００１６】

【表１】

【００１７】表１に示した通り、合成した本発明に係る
９種の不飽和脂肪酸アミド誘導体のいずれも比較に利用
した遊離のリノール酸、カテコール配糖体であるｏ−ヒ
ドロキシフェニル−β−Ｄ−グルコシド、Ｎ−オレイル
−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−ミリストイル−Ｌ−グルミタ
ン酸より強い白色化作用を有していることが明らかとな
った。次に本発明のメラニン生成抑制外用剤の配合実施
例を上げる。

【００１８】実施例１（軟膏剤１） 重量部 Ａ Ｎ−ドコサヘキサエノイル−Ｌ−グルタミン酸 １ 白色ワセリン ２５ ステアリルアルコール ２２ Ｂ プロピレングリコール １２ ラウリル硫酸ナトリウム １．５ 防腐剤・酸化防止剤 適 量 香 料 適 量 精製水 残 量 ───────────────────────────────── 全 量 １００

【００１９】Ａに属する成分を湯浴上で溶かし（油
相）、別にＢに属する成分を加熱溶解する（水相）。油
相に水相を加え、攪拌し、乳化後冷却して軟膏剤を得
た。

【００２０】実施例２（軟膏剤２） 重量部 Ａ Ｎ−ドコサヘキサエノイル−４−アミノ酪酸 ２ 白色ワセリン ４０ セタノール １８ セスキオレイン酸ソルビタン ５ ラウロマクロゴール ０．５ Ｂ 防腐剤・酸化防止剤 適 量 香 料 適 量 精製水 残 量 ───────────────────────────────── 全 量 １００

【００２１】Ａに属する成分を湯浴上で溶かし（油
相）、別にＢに属する成分を加熱溶解する（水相）。油
相に水相を加え、攪拌し、乳化後冷却して軟膏剤を得
た。

【００２２】実施例３（中性クリーム） 重量部 Ａ Ｎ−エイコサペンタエノイル−Ｄ−グルタミン酸 １ ステアリルアルコール ７ ステアリン酸 ２ 水添ラノリン ２ スクワラン ５ ２−オクチルドデシルアルコール ６ ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル ３ グリセリンモノステアリン酸エステル ２ プロピレングリコール ５ 防腐剤・酸化防止剤 適 量 香 料 適 量 精製水 残 量 ───────────────────────────────── 全 量 １００

【００２３】精製水にプロピレングリコールを加え、加
熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融
解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え、予備
乳化後、ホモミキサーで均一に乳化し、中性クリームを
得た。

【００２４】実施例４（乳液） 重量部 Ａ Ｎ−エイコサペンタエノイル−Ｌ−アスパラギン酸 ０．５ シリコーンＫＦ５６ ２ ミリスチン酸イソプロピル ３ ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテル １ Ｂ グリセリン ３ ハイビスワコー１０５ ０．２ エタノール ５ 防腐剤・酸化防止剤 適 量 香 料 適 量 精製水 残 量 ───────────────────────────────── 全 量 １００

【００２５】上記処方物Ａ、Ｂを７０℃でそれぞれ溶解
し、ＢにＡを加えて均一に乳化して乳液とした。

【００２６】実施例５（パック剤） 重量部 Ｎ−アラキドノイル−Ｌ−トリプトファン ３ エチルアルコール １０ グリセリン ５ ジプロピレングリコール ５ ポリエチレングリコール４０００ １ ポリビニルアルコール １０ 酢酸ビニル樹脂エマルジョン １３ 酸化チタン １２ オリーブ油 ３ スクワレン ０．５ 防腐剤・酸化防止剤 適 量 香 料 適 量 精製水 残 量 ───────────────────────────────── 全 量 １００

【００２７】各成分を均一に溶解してパック剤を得た。

【００２８】実施例６（化粧水） 重量部 Ｎ−α−リノレニル−Ｄ−グルタミン ０．５ グリセリン ４ １，３−ブチレングリコール ４ エタノール ７ ＰＯＥ（２０）オレイルアルコール ０．５ 防腐剤・酸化防止剤 適 量 香 料 適 量 精製水 残 量 ───────────────────────────────── 全 量 １００

【００２９】精製水に、グリセリン、１，３−ブチレン
グリコールを溶解する。また、別にエタノールに、化合
物５、ＰＯＥ（２０）オレイルアルコールを溶解し、こ
れを前記水溶液に加え溶解し、濾過して化粧水を得た。

【００３０】

【発明の効果】前述の如く、本発明により新規でかつ顕
著なメラニン産生抑制物質が提供され、この化合物を有
効成分とする外用剤は優れた美白効果を発揮し得るもの
である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される不飽和脂肪
   酸アミド誘導体を有効成分として含有することを特徴と
   するメラニン生成抑制剤。 Ｒ−ＣＯ−ＮＨ−Ａ ・・・ （Ｉ） （式中、Ｒ−ＣＯは炭素数が１６〜２２で不飽和結合２
   〜６個を有する脂肪酸残基を示し、Ａ−ＮＨはアミノ酸
   残基を示す。）