점돌연변이

Point mutation
코돈에 대한 세 가지 유형의 점 돌연변이 그림입니다.
일련의 3염기 코돈을 나타내는 단일 가닥 RNA 분자의 개략도.각 3-뉴클레오티드 코돈은 단백질로 환산했을 때 아미노산에 대응한다.이들 코돈 중 하나가 포인트 돌연변이에 의해 변화하면 해당 단백질의 아미노산이 변화한다.
Sanger 시퀀싱에서 A-G 포인트 돌연변이가 검출되었습니다.

포인트 돌연변이는 [1]유기체의 게놈의 DNA 또는 RNA 배열에서 단일 뉴클레오티드 염기가 변화, 삽입 또는 삭제되는 유전자 돌연변이이다.점 돌연변이는 하류 단백질 생성물에 다양한 영향을 미친다. 즉, 돌연변이의 특이성을 바탕으로 적당히 예측 가능한 결과이다.이러한 결과는 단백질 생산, 구성 및 기능과 관련하여 무효과(예: 동의어 돌연변이)에서 유해 효과(예: 프레임시프트 돌연변이)까지 다양하다.

원인들

포인트 돌연변이는 보통 DNA 복제 중에 발생합니다.DNA 복제는 하나의 이중 가닥 DNA 분자가 두 개의 단일 가닥의 DNA를 만들 때 발생하며, 각각은 상보적인 가닥을 만들기 위한 템플릿입니다.단일점 돌연변이는 전체 DNA 서열을 바꿀 수 있다.하나의 푸린이나 피리미딘을 바꾸는 것은 뉴클레오티드가 코드하는 아미노산을 바꿀 수 있다.

점 돌연변이는 DNA 복제 중에 발생하는 자발적 돌연변이로 인해 발생할 수 있습니다.돌연변이의 속도는 돌연변이에 의해 증가할 수 있다.돌연변이는 자외선, X선 또는 극도의 열 또는 화학 물질(염기 쌍을 잘못 배치하거나 DNA의 나선 모양을 교란하는 분자)에서 나오는 방사선과 같은 물리적 물질일 수 있다.암과 관련된 돌연변이는 암과 그 예방에 대해 배우기 위해 종종 연구된다.

점 돌연변이가 발생하는 방법은 여러 가지가 있습니다.첫째, 자외선(UV)과 고주파 빛은 전자를 이온화할 수 있고, 이는 DNA에 영향을 미칠 수 있다.세포 대사의 부산물인 활성산소가 있는 활성산소 분자 또한 DNA에 매우 해로울 수 있습니다.이 반응물질들은 단가닥 DNA 파괴와 이중가닥 DNA 파괴를 야기할 수 있다.셋째, DNA의 결합은 결국 분해되는데, 이것은 DNA의 무결성을 높은 수준으로 유지하는 또 다른 문제를 일으킨다.치환, 삽입 또는 삭제 돌연변이를 일으키는 복제 오류도 있을 수 있습니다.

분류

전환/전환 분류

전환(Alpha) 및 변환(베타)

1959년 에른스트 프리즈는 다양한 유형의 점 [2][3]돌연변이를 분류하기 위해 "전환" 또는 "전환"이라는 용어를 만들었습니다.전환은 퓨린 염기를 다른 퓨린으로 치환하거나 피리미딘을 다른 피리미딘으로 치환하는 것이다.변환은 퓨린을 피리미딘으로 치환하거나 그 반대입니다.전이(Alpha)와 변환(Beta)에 대한 돌연변이율에는 체계적인 차이가 있다.전환 돌연변이는 전환보다 약 10배 더 흔하다.

기능 분류

난센스 돌연변이에는 정지 게인 및 시작 손실이 포함됩니다.stop-gain은 변환의 종료를 알리는 조기 종료 코돈(스톱이 취득됨)이 발생하는 변환입니다.이 중단은 단백질이 비정상적으로 짧아지는 원인이 된다.손실된 아미노산의 수는 단백질의 기능에 미치는 영향과 단백질의 [4]기능 여부에 영향을 미친다.정지 손실은 원래 종단 코돈의 돌연변이(정지 손실)로, 단백질의 카르복실 말단이 비정상적으로 확장되는 결과를 초래한다.start-gain은 원래 시작 사이트의 업스트림에 AUG 시작 코돈을 만듭니다.새로운 AUG가 원래 시작 부위 부근, 처리된 전사물 내 및 리보솜 결합 부위 하류에 있는 경우, 번역 개시에 사용할 수 있다.가능한 효과는 원래 단백질의 아미노 말단에 추가 아미노산이다.프레임 이동 돌연변이는 시작 게인 돌연변이에서도 가능하지만 일반적으로 원래 단백질의 번역에는 영향을 주지 않습니다.시작 손실은 전사체의 AUG 시작 코돈에 있는 점 돌연변이로, 단백질 생성을 감소 또는 제거합니다.

미센스 돌연변이는 다른 아미노산의 코드입니다미스센스 돌연변이는 코돈을 변화시켜 다른 단백질이 생성되도록 하는데, 이는 동의어가 아닌 [4]변화이다.보존적 돌연변이는 아미노산 변화를 일으킨다.그러나 아미노산의 특성은 동일하게 유지됩니다(예: 소수성, 친수성 등).단백질 중 하나의 아미노산으로의 변화는 생물 전체에 해를 끼치지 않을 수 있다.대부분의 단백질은 기능이 바뀌기 전에 한두 점의 돌연변이를 견딜 수 있다.비보수적 돌연변이는 야생형과는 다른 성질을 가진 아미노산 변화를 일으킨다.단백질은 기능을 상실할 수 있으며, 이는 유기체에 질병을 일으킬 수 있다.예를 들어 겸상세포 질환은 GAG 코돈을 글루탐산 대신 아미노산 발린을 코드하는 GUG로 변환하는 베타 헤모글로빈 유전자의 단일점 돌연변이(미센스 돌연변이)에 의해 발생한다.단백질은 또한 BRAF 유전자의 발린을 글루탐산으로 바꾸는 돌연변이의 경우와 같이 "기능의 이득"을 보이거나 활성화될 수 있다. 이것은 암세포에서 [5]무한 증식 신호를 유발하는 RAF 단백질의 활성화로 이어진다.이것들은 모두 비보수적(미숙) 돌연변이의 예입니다.

동일한 아미노산에 대한 침묵 돌연변이 코드("대칭 치환")침묵 돌연변이는 단백질의 기능에 영향을 주지 않는다.단일 뉴클레오티드는 변화할 수 있지만, 새로운 코돈은 동일한 아미노산을 지정하며, 결과적으로 변이되지 않은 단백질을 생성한다.이러한 유형의 변화는 동일한 아미노산에 대한 오래된 코돈 코드와 새로운 코돈 코드 때문에 동의어 변화라고 불립니다.이것은 64개의 코돈이 20개의 아미노산만을 지정하기 때문에 가능하다.그러나 [4]코돈이 다르면 단백질 발현 수준이 달라질 수 있습니다.

단일 베이스 페어 삽입 및 삭제

때때로 용어점 돌연변이라는 용어는 단일 염기쌍의 삽입 또는 결실을 설명하기 위해 사용된다(뉴클레오티드가 여전히 세쌍으로 읽혀지고 있기 때문에 합성 단백질에 부정적인 영향을 더 많이 미치지만, 다른 프레임: 프레임시프트 [4]돌연변이라고 불리는 돌연변이).

일반적인 결과

코드화되지 않은 시퀀스에서 발생하는 점 돌연변이는 예외도 있지만 결과가 없는 경우가 대부분입니다.변이 염기쌍이 유전자의 프로모터 배열에 있으면 유전자의 발현은 바뀔 수 있다.또한 인트론의 스플라이싱 부위에서 돌연변이가 발생하면 전사된 사전 mRNA의 올바른 스플라이싱을 방해할 수 있다.

아미노산을 1개만 변경함으로써 펩타이드 전체가 변화하여 단백질 전체가 변화할 수 있다.이 새로운 단백질은 단백질 변종이라고 불린다.만약 원래의 단백질이 세포 번식에서 기능한다면, 이 단일점 돌연변이는 이 유기체의 세포 번식의 전체 과정을 바꿀 수 있다.

포인트 생식계 돌연변이는 유익할 뿐만 아니라 해로운 특성이나 질병으로 이어질 수 있습니다.이것은 유기체가 사는 환경에 따른 적응으로 이어진다.유리한 돌연변이는 그 유기체에 이점을 만들어내고 그 특성이 세대에서 세대로 전해져 전체 개체에게 개선되고 혜택을 준다.과학적 진화론은 세포 내 점 돌연변이에 크게 의존한다.이 이론은 지구상의 생물들의 다양성과 역사를 설명한다.포인트 돌연변이와 관련하여, 유익한 돌연변이가 유기체의 번영과 번식을 가능하게 하고, 이에 따라 긍정적인 영향을 받은 돌연변이 유전자가 다음 세대에 전해진다고 명시되어 있다.반면에, 해로운 돌연변이는 자연 선택으로 알려진 현상으로 유기체를 죽게 하거나 번식시킬 가능성이 낮아지게 한다.

돌연변이로 인해 발생할 수 있는 다양한 단기 및 장기 효과가 있습니다.작은 것은 수많은 지점에서 세포주기가 정지되는 것이다.이는 아미노산 글리신을 코드하는 코돈이 정지 코돈으로 변경되어 생성되어야 할 단백질이 변형되어 의도된 작업을 완료할 수 없음을 의미한다.돌연변이는 DNA와 염색질에 영향을 미칠 수 있기 때문에 완전한 염색체의 부족으로 인한 유사분열을 막을 수 있다.DNA의 전사 및 복제 과정에서도 문제가 발생할 수 있습니다.이것들은 모두 세포가 번식하는 것을 금지하고, 따라서 세포의 죽음을 초래한다.장기적인 영향은 염색체의 영구적인 변화일 수 있으며, 이는 돌연변이를 초래할 수 있다.이러한 돌연변이는 유익하거나 해로울 수 있다.암은 그들이 어떻게 [6]해로울 수 있는지 보여주는 한 예이다.

점 돌연변이, 즉 DNA의 단일 뉴클레오티드 다형성의 다른 영향은 유전자 내 돌연변이의 위치에 따라 달라집니다.예를 들어 부호화를 담당하는 유전자 영역에서 돌연변이가 발생하면 부호화 단백질의 아미노산 배열을 변화시켜 기능, 단백질 국재성, 단백질 또는 단백질 복합체의 안정성 변화를 일으킬 수 있다.단백질에 대한 미센스 돌연변이의 영향을 예측하기 위해 많은 방법들이 제안되어 왔다.기계 학습 알고리즘은 알려진 질병과 관련된 돌연변이를 구별하기 위해 모델을 훈련시키는 반면, 다른 방법은 모델을 명시적으로 훈련시키지 않지만 거의 모든 방법은 보존된 위치의 변화가 더 해로운 경향이 있다고 가정하여 진화적 보존을 이용한다.대부분의 방법이 돌연변이의 영향을 손상과 양성으로 이진 분류하는 반면, 이러한 돌연변이가 단백질을 [7]손상시키는 이유와 방법에 대한 설명을 제공하기 위해서는 새로운 수준의 주석이 필요하다.

또한 전사인자가 단백질에 결합하는 유전자 영역에서 돌연변이가 발생하면 전사인자에 의해 인식되는 짧은 뉴클레오티드 배열이 변화하기 때문에 전사인자 결합에 영향을 미칠 수 있다.이 영역의 돌연변이는 유전자 전사의 효율 속도에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 다시 mRNA의 수준을 바꿀 수 있고, 따라서 일반적으로 단백질 수치를 바꿀 수 있다.

점 돌연변이는 단백질의 아미노산 배열에서 돌연변이가 발생하는 위치에 따라 단백질의 행동과 번식에 여러 가지 영향을 미칠 수 있습니다.단백질 코딩을 담당하는 유전자 영역에서 돌연변이가 발생하면 아미노산이 변화할 수 있다.아미노산 배열의 이 작은 변화는 기능, 단백질의 활성화를 야기할 수 있는데, 이는 단백질이 주어진 효소와 어떻게 결합하는지를 의미하며, 단백질이 세포 안에 어디에 위치할 것인지, 또는 단백질 안에 저장된 자유 에너지의 양을 의미합니다.

만약 돌연변이가 전사인자가 단백질에 결합하는 유전자의 영역에서 일어난다면, 돌연변이는 전사인자가 단백질에 결합하는 방식에 영향을 줄 수 있다.전사의 메커니즘은 짧은 뉴클레오티드 배열의 인식을 통해 단백질에 결합합니다.이 영역의 돌연변이는 이러한 염기서열을 변화시킬 수 있으며, 따라서 전사인자가 단백질에 결합하는 방법을 변화시킬 수 있다.이 영역의 돌연변이는 유전자 전사의 효율성에 영향을 미칠 수 있으며, 이것은 mRNA의 수치와 전반적인 단백질 [8]수치를 모두 조절한다.

포인트 돌연변이에 의한 특정 질병

암

여러 종양 억제 단백질의 점 돌연변이는 암을 유발한다.예를 들어, 선종성 용종성 대장균의 점 돌연변이는 종양 [9]발생을 촉진한다.FASTpp(Fast parallel proteolysis)라는 새로운 분석은 개별 암 [10]환자의 특정 안정성 결함을 신속하게 스크리닝하는 데 도움이 될 수 있습니다.

신경섬유종증

신경섬유종증은 Neurofibromin 1[11][12] 또는 Neurofibromin 2 [13]유전자의 점변이에 의해 발생한다.

겸상적혈구빈혈

겸상적혈구 빈혈은 헤모글로빈의 β-글로빈 사슬의 점변이에 의해 발생하며, 친수성 아미노산 글루탐산이 6번째 위치에서 소수성 아미노산 발린으로 치환된다.

β-글로빈 유전자는 11번 염색체의 짧은 팔에서 발견된다.두 개의 야생형 α-글로빈 서브유닛과 두 개의 돌연변이 β-글로빈 서브유닛의 결합은 헤모글로빈 S(HbS)를 형성한다.저산소 조건(예를 들어 높은 고도에 있는 경우)에서 β-글로빈 사슬의 위치 6에 극성 아미노산이 없는 것은 적혈구를 낫 모양으로 변형시키고 탄성을 감소시키는 헤모글로빈의 비공유 중합([14]응집)을 촉진한다.

헤모글로빈은 적혈구에서 발견되는 단백질로 [15]체내 산소 수송을 담당한다.헤모글로빈 단백질을 구성하는 두 개의 서브유닛이 있습니다: 베타글로빈과 [16]알파글로빈입니다.베타 헤모글로빈은 11p15.[17]5 염색체에서 발견된 HBB 또는 "헤모글로빈, 베타" 유전자의 유전 정보로부터 생성된다.147개의 아미노산 길이의 이 폴리펩타이드 사슬의 단일점 돌연변이는 겸상적혈구 [18]빈혈로 알려진 병을 초래한다.겸상적혈구 빈혈은 아프리카계 미국인 500명 중 1명에게 영향을 미치는 상염색체 열성 질환으로 미국에서 [17]가장 흔한 혈액 질환 중 하나이다.베타글로빈의 여섯 번째 아미노산인 글루탐산을 발린으로 한 번 치환하면 적혈구가 변형된다.낫 모양의 이 세포들은 일반 적혈구만큼 산소를 운반할 수 없고 모세혈관에 더 쉽게 걸려서 중요한 장기로의 혈액 공급을 차단한다.베타글로빈의 단일 뉴클레오티드 변화는 운반체 부분에 가해지는 작은 노력도 심각한 통증과 심장마비를 초래한다는 것을 의미합니다.아래 표는 정상 겸상 겸상 적혈구 폴리펩타이드 사슬의 [18]첫 번째 13개의 아미노산을 나타낸 것입니다.


정상 헤모글로빈 배열
8월 GUG CAC CUG ACU CCU 입을 다물다 입을 다물다 AAG UCU GCC GUU ACU
기동 발 그의 류 스루 프로 글루 글루 리스 서 알라 발 스루


겸상 적혈구 헤모글로빈 배열
8월 GUG CAC CUG ACU CCU GUG 입을 다물다 AAG UCU GCC GUU ACU
기동 발 그의 류 스루 프로 발 글루 리스 서 알라 발 스루

테이 삭스병

테이 삭스병의 원인은 부모에게서 자녀로 유전되는 유전적 결함이다.이 유전적 결함은 15번 염색체에서 발견되는 HEXA 유전자에 있다.

HEXA 유전자는 신경계에서 중요한 역할을 하는 베타-헥소사미니다아제 A라고 불리는 효소의 일부를 만든다.이 효소는 신경 세포에서 GM2 간글리오시드라고 불리는 지방 물질을 분해하는 것을 돕는다.HEXA 유전자의 돌연변이는 베타헥소사미니다아제 A의 활성을 방해하여 지방물질의 분해를 방지한다.그 결과 뇌와 척수에 지방 물질이 치명적인 수준으로 축적된다.GM2 간글리오시드의 축적은 신경세포에 점진적인 손상을 일으킨다.이것이 테이 삭스병의 징후와 [19]증상의 원인이다.

색맹

색맹인 사람들은 빨간 원추체와 녹색 원추체를 잃게 하는 유전자 변이를 가지고 있어서 색깔을 구별하는데 어려움을 겪는다.인간의 눈에는 빨강, 초록, 파랑의 세 가지 원뿔이 있다.현재 연구자들은 색맹을 일으키는 유전자 돌연변이를 가진 몇몇 사람들이 그들의 [20]시력의 명료함에 변화가 없이 "색깔"의 원추체 세트를 모두 잃는다는 것을 발견했다.

반복 유도점 돌연변이

분자생물학에서 반복 유도 지점 돌연변이(RIP)는 DNA가 G:C에서 A로 축적되는 과정이다.T 전이 돌연변이.게놈 증거는 RIP가 다양한 균류에서[21] 발생하거나 발생했음을 나타내며, 실험 증거는 RIP가 Neurospora crassa,[22][27] Podospora anserina,[23] Magnaporthe grisea,[24] Leptospaeria maculans,[25] Gibberella zeae[26] 및 Nectria hematococca에서 활성임을 나타냅니다.Neurospora crassa에서는 RIP에 의해 돌연변이된 시퀀스는 종종 메틸화 [22]de novo입니다.

RIP는 수정 후 감수분열 DNA [22]복제 전에 반수체 핵에서 성적인 단계에서 발생한다.Neurospora crassa에서는 길이가 400개 이상인 반복 시퀀스는 RIP에 취약합니다.80%의 낮은 뉴클레오티드 동일성을 가진 반복도 RIP의 대상이 될 수 있다.반복 인식과 돌연변이 발생의 정확한 메커니즘은 잘 알려져 있지 않지만, RIP는 반복 시퀀스를 다중 전이 돌연변이를 일으킨다.

RIP 돌연변이는 반복 시퀀스에 국한되지 않는 것으로 보입니다.실제로 예를 들어 식물성 균류 L. 마쿠란에서 RIP 돌연변이는 반복 요소에 인접한 단일 복사 영역에서 발견된다.이러한 영역은 비부호화 영역 또는 공생 유전자를 포함한 작은 분비 단백질을 코드하는 유전자입니다.이러한 싱글 카피 영역내의 RIP 의 정도는, 반복적인 [28]요소에의 인접성에 비례하고 있었습니다.

Rep와 Kistler는 트랜스포존을 포함한 매우 반복적인 영역의 존재가 상주하는 이펙터 [29]유전자의 돌연변이를 촉진할 수 있다고 추측했다.따라서 그러한 영역 내에 이펙터 유전자의 존재는 강한 선택 [30]압력에 노출되었을 때 적응과 다양화를 촉진하기 위해 제안된다.

전통적으로 RIP 돌연변이는 단일 복사 영역이 아닌 반복 영역으로 제한되므로 Fudal [31]등에서는 RIP의 영향을 받는 반복에서 비교적 가까운 거리에서 RIP 돌연변이의 누출이 발생할 수 있다고 제안했다.실제로 이는 N. crassa에서 보고된 바 있으며, 인접한 중복 [32]시퀀스의 경계에서 최소 930bp의 단일 복사 시퀀스로 RIP의 누설이 검출되었습니다.반복 시퀀스의 검출 메커니즘을 설명하면 RIP로 이어지는 플랭크 시퀀스가 어떻게 영향을 받는지 이해할 수 있습니다.

메커니즘

RIP가 원인이 되어 G:C가 A:그러나 반복 내의 T 전이 돌연변이는 반복 시퀀스를 검출하는 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.RID는 RIP에 필수적인 유일한 단백질입니다.이것은 DNA 메틸전달효소 유사 단백질로, 돌연변이 또는 녹아웃 시 [33]RIP의 손실을 초래합니다.Aspergillus nidulans, dmtA의 리드 호몰로지 결실은 생식력[34] 상실을 초래하고, Ascobolus immersens, mask1의 리드 호몰로지 결실은 생식력 결손과 메틸화 유도 전생태(MIP)[35] 상실을 초래한다.

결과들

RIP는 유전체에 침입하여 증식함으로써 기생충과 유사한 전이성 요소에 대한 방어 메커니즘으로 진화한 것으로 여겨진다.RIP는 부호화 시퀀스에서 여러 개의 미스센스 및 넌센스 돌연변이를 생성합니다.반복 배열에서 G-C에서 A-T로의 이러한 과변환은 배열의 기능적 유전자 산물을 제거한다.또한 많은 C형 뉴클레오티드가 메틸화되어 전사가 감소한다.

분자생물학에서 사용

RIP는 반복 검출과 돌연변이에 매우 효율적이기 때문에 곰팡이 생물학자들은 종종 돌연변이를 일으키는 도구로 사용합니다.단일 복사 유전자의 두 번째 복사는 우선 게놈으로 변환된다.그런 다음 균은 짝짓기를 하고 RIP 기계를 활성화하기 위해 성적인 순환을 거쳐야 합니다.복제 유전자 내의 많은 다른 돌연변이는 단일 수정 이벤트에서도 얻을 수 있으며, 따라서 보통 무의미한 돌연변이에 의한 불활성화 대립 유전자와 미스센스 돌연변이를 포함한 대립 유전자를 [36]얻을 수 있다.

역사

감수 분열의 세포 재생 과정은 1876년 오스카 허트윅에 의해 발견되었다.유사분열은 1882년 발터 플레밍에 의해 발견되었다.

Hertwig는 성게를 연구했고, 수정 전에는 각 알이 하나의 핵을 가지고 있었고 수정 후에는 두 개의 핵을 가지고 있다는 것을 알아챘다.이 발견은 하나의 정자가 난자를 수정시킬 수 있다는 것을 증명했고, 따라서 감수 분열의 과정을 증명했다.헤르만 폴은 난자에 여러 개의 정자를 주입하는 효과를 실험함으로써 헤르티그의 연구를 계속했고, 그 과정이 하나 이상의 [37]정자에서는 작동하지 않는다는 것을 발견했다.

플레밍은 1868년부터 세포분열 연구를 시작했다.세포 연구는 이 시기에 점점 더 인기 있는 주제였다.1873년에 슈나이더는 이미 세포 분열의 단계를 설명하기 시작했다.플레밍은 1874년과 1875년에 단계를 더 자세히 설명하면서 이 기술을 더 발전시켰다.그는 또한 슈나이더의 발견과 함께 핵이 실제로 분리된 실로 분리되었다는 것을 암시함으로써 막대 같은 구조로 분리되었다고 주장했다.플레밍은 세포가 세포분열을 통해 복제된다는 결론을 내렸습니다. 좀 더 구체적인 [38]유사분열로요.

매튜 메셀슨과 프랭클린 스탈은 DNA 복제를 발견한 공로를 인정받고 있다.왓슨과 크릭은 DNA의 구조가 어떤 형태의 복제 과정이 있다는 것을 보여준다는 것을 인정했다.그러나 왓슨과 크릭이 나오기 전까지는 DNA의 이러한 측면에 대한 연구가 많지 않았다.사람들은 DNA의 복제 과정을 결정하기 위해 가능한 모든 방법을 고려했지만 메셀슨과 스탈이 될 때까지 성공적이지 못했다.메셀슨과 스탈은 DNA에 무거운 동위원소를 도입해 그 분포를 추적했다.이 실험을 통해 메셀슨과 스탈은 DNA가 반보수적으로 [39]번식한다는 것을 증명할 수 있었다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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