근생식

Myogenesis

근생식은 특히 배아 발달 중에 골격 근육 조직의 형성이다.

이 그래픽은 균질 발생 시 근육 섬유(다핵 세포)를 형성하기 위해 함께 결합하는 정상 근막세포(단핵을 가진 초기 근육 세포)를 묘사하고 있다.

근육 섬유는 일반적으로 전구근 근막염의 융합을 통해 근관이라고 불리는 다핵 섬유로 형성된다. 배아의 초기 발달에서 근막종은 증식하거나 근관으로 분화할 수 있다. 체내 이 선택을 제어하는 것은 일반적으로 불분명하다. 세포 배양기에 놓이면 세포 주변의 매질에 충분한 섬유질 성장인자(FGF)나 다른 성장인자가 존재하면 대부분의 근막염은 증식한다. 성장인자가 고갈되면 근막종은 분열을 멈추고 근막으로 말단 분화를 겪게 된다. 근막 분화는 단계적으로 진행된다. 첫 번째 단계는 세포 순환 출구와 특정 유전자의 발현 개시를 포함한다.

두 번째 분화 단계는 근막대끼리 정렬하는 것이다. 연구 결과 쥐와 병아리 근막염도 서로 인식하고 맞출 수 있다는 사실이 밝혀져 관련 메커니즘의 진화적 보존을 시사하고 있다.[1]

세 번째 단계는 실제 세포 융합 그 자체다. 이 단계에서는 칼슘 이온의 존재가 매우 중요하다. 인간의 핵융합은 ADAM12 유전자에 의해 암호화된 일련의 야금단백질들과 다양한 다른 단백질들에 의해 도움을 받는다. 융접은 플라즈마 막에 액틴을 채집하고, 그 후에 근접한 결합과 이후 급격히 넓어지는 모공 생성을 수반한다.

그 과정에서 표출되는 새로운 유전자와 그 단백질 제품들은 많은 실험실에서 활발한 조사를 받고 있다. 여기에는 다음이 포함된다.

  1. 근생식을 촉진하는 근세포증진제인자(MEFs, Mysocyte enhancer factors, MEF.
  2. 혈청반응인자(SRF)는 균질화 알파액틴 유전자의 발현에 필요한 미생물의 중심적 역할을 한다.[2] 골격 알파 액틴의 표현도 안드로겐 수용체에 의해 조절된다; 스테로이드제는 근생식을 조절할 수 있다.[3]
  3. MRF(Myogenic Regulation Factor): MyoD, Myf5, Myf6, Myogenin.

개요

근육 발달, 즉 근생술에는 여러 단계(아래 나열)가 있다.[4] 각 단계에는 근육의 결함을 초래할 다양한 관련 유전적 요인이 있다.

단계

무대 관련 유전인자
담금질 PAX3, c-Met
마이그레이션 c-met/HGF, LBX1
확산 PAX3, c-Met, Mox2, MSX1, Six1/4, Myf5, MyoD
결단력 Myf5와 MyoD
차별화 Myogenin, MCF2, Six1/4, MyoD, Myf6
특정 근육 형성 Lbx1, Meox2
위성 셀 PAX7

담금질

Patient with Waardenburg Syndrom III (Waardenburg-Klein Syndrome)
눈이 휘둥그레진 와르덴부르크 증후군 3세(와르덴부르크 클라인 증후군) 환자.

관련 유전적 요인:PAX3 및 c-Met
PAX3의 돌연변이는 c-Met 식에 장애를 일으킬 수 있다. 그러한 돌연변이는 측면 이동의 부족을 초래할 것이다.

PAX3는 c-Met의 전사를 매개하며 MyoD 표현 활성화에 책임이 있다. MyoD의 기능 중 하나는 위성 셀의 재생 능력을 촉진하는 것이다(아래 설명 참조).[4] PAX3는 일반적으로 배아발달 시 가장 높은 수준으로 표현되며 태아기에서는 낮은 수준으로 표현된다. 저축세포와 데르모모테움세포의 이동으로 표현되지만 안면근육 발달 중에는 전혀 표현되지 않는다.[4] 팍스3의 돌연변이는 와아덴부르크 증후군 I, III는 물론 두개골-치명-손 증후군 등 다양한 합병증을 유발할 수 있다.[4] 와르덴부르크 증후군은 다른 증상들 중에서 가장 자주 장과 척추, 즉 척추의 고도와 관련된 선천성 질환과 관련이 있다. 각 단계에는 근육의 결함을 야기할 다양한 관련 유전적 요인이 있다.[4]

마이그레이션

관련 유전인자:c-Met/HGF 및 LBX1
이러한 유전적 요인의 돌연변이는 이주 부족을 초래한다.

LBX1은 등측전엽의 근육의 발달과 조직화뿐만 아니라 담수화에 따른 등근육의 사지로의 이동을 담당한다.[4] LBX1이 없다면 사지 근육은 제대로 형성되지 못할 것이다; 연구는 복부 근육 이동의 결과로 앞쪽 근육에서 구부러진 근육만이 형성되는 동안 뒷쪽 근육은 이 삭제에 의해 심각한 영향을 받는다는 것을 보여주었다.[4]

c-Met은 이동 근막의 생존과 증식에 필요한 티로신 키나아제 수용체다. c-Met의 부족은 2차 근생성을 방해하며, LBX1과 같이 사지 근육의 형성을 방지한다.[4] c-Met은 이주 외에도 탈영과 확산에 중요한 역할을 하는 것이 분명하다. PAX3는 c-Met의 전사에는 필요하다.[4]

확산

관련 유전인자: PAX3, c-Met, Mox2, MSX1, Six, Myf5, MyoD

Mox2(MEOX-2)는 중간자 유도 및 지역 사양에 중요한 역할을 한다.[4] Mox2의 기능을 손상시키면 내 발생 전구체의 증식을 막을 수 있고 사지 근육의 비정상적인 패터링을 유발할 수 있다.[5] 구체적으로, 연구들은 특정한 앞다리 근육이 형성되지 못하는 동안 뒷다리의 크기가 심하게 줄어든다는 것을 보여주었다.[4]

myf5는 적절한 근막염 증식을 위해 필요하다.[4] Myf-5를 활성화하지 않음으로써 비용간 및 척추간 부위의 생쥐 근육 발달을 지연시킬 수 있다는 연구 결과가 나왔다.[4] myf5는 근생에서 가장 일찍 표현된 규제 인자 유전자로 간주된다. Myf-5와 MyoD가 모두 비활성화되면 골격근육이 완전히 없어진다.[4] 이러한 결과는 근생식의 복잡성과 적절한 근육 발달에 있어서 각각의 유전적 요인의 중요성을 더욱 드러낸다.

MyoD1 (MYF3)
MyoD1(MYF3)

결단력

관련 유전적 요인:Myf5와 MyoD
근생결단의 가장 중요한 단계 중 하나는 내생세포가 정상적으로 진행되기 위해서는 Myf5와 MyoD 모두 제 기능을 해야 한다. 관련 유전인자의 돌연변이는 세포가 비근육적 표현형을 채택하게 할 것이다.[4]

앞서 언급했듯이 Myf5와 MyoD의 결합은 근생술의 성공에 결정적이다. MyoD와 Myf5는 모두 내인성 bHLH(기본 나선-루프-헬릭스) 단백질 전사 인자 계열의 일원이다.[6] Myogenic bHLH 전사 인자(MyoD 또는 Myf5 포함)를 만드는 세포는 근육 세포로서 개발에 전념한다.[7] 결과적으로 Myf5와 MyoD를 동시에 삭제하면 골격근 형성이 완전히 결여된다.[7] 연구에 따르면 MyoD는 직접 자신의 유전자를 활성화시킨다; 이것은 만들어진 단백질이 myoD 유전자를 결합하고 MyoD 단백질 생산의 주기를 지속한다는 것을 의미한다.[7] 한편 Myf5 표현은 소닉 고슴도치, Wnt1, MyoD 자체에 의해 조절된다.[4] Myf5를 규제하는 MyoD의 역할에 주목함으로써, 두 유전적 요인의 중요한 상호 연관성이 명확해진다.[4]

차별화

관련 유전적 요인:Myogenin, Mcf2, Six, MyoD, Myf6
이와 연관된 유전인자의 돌연변이는 근세포가 발달하고 성숙하는 것을 방해할 것이다.

Muscular Dystrophy Histopathology
근위축성 조직병리학.

Myogenin(Myf4)은 Myogenin(Myf4라고도 함)이 새로운 섬유 또는 이전에 존재하는 섬유에 myogenic 전구세포의 융합을 위해 필요하다.[4] 일반적으로 미오게닌은 이미 유기체에서 발현되고 있는 유전자의 발현을 증폭시키는 것과 관련이 있다. 마이오게닌을 삭제하면 거의 완전히 차별화된 근육섬유가 손실되고, 횡/발광체벽의 골격근육량이 심각하게 손실된다.[4]

Gowers's sign
Gowers의 징후를 보여주는 인간의 묘사: 하퇴부 근육의 약함에서 비롯되는 100핵 근병증의 흔한 증상이다.

Myf-6(MRF4 또는 헤르쿨린이라고도 함)은 근관 분화에 중요하며 골격근에 특유하다.[4] Myf-6의 돌연변이는 백핵 근병증과 베커 근위축증을 포함한 장애를 유발할 수 있다.[4]

특정근육성

관련 유전적 요인:LBX1 및 Mox2
특정 근육 형성에 있어 관련 유전적 요인의 돌연변이가 특정 근육 부위에 영향을 미치기 시작한다. 담수화에 따른 등근육의 사지로의 이동에 큰 책임이 있기 때문에 Lbx1의 돌연변이나 삭제는 신장근과 후두근에 결함을 초래한다.[4] 증식 섹션에서 설명한 것처럼 Mox2 삭제 또는 돌연변이는 사지 근육의 비정상적인 패터링을 유발한다. 이러한 비정상적인 패터닝의 결과는 뒷줄의 크기가 심하게 감소하고 앞줄근육이 완전히 없는 것을 포함한다.[4]

위성세포

관련 유전적 요인:PAX7
팍스7의 돌연변이는 위성 세포 형성을 막고, 산후 근육 성장을 막아줄 것이다.[4]

위성 세포는 정지근육종과 이웃한 근육섬유 사콜레마라고 묘사된다.[4] 그것들은 근육의 회복에 필수적이지만 복제하는 능력은 매우 제한적이다. 부상이나 높은 기계적 부하와 같은 자극에 의해 활성화되는 위성 세포는 성인 유기체의 근육 재생에 필요하다.[4] 게다가, 위성 세포는 뼈나 지방으로도 분화할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이와 같이 위성세포는 근육 발달뿐만 아니라 성인을 통한 근육 유지에도 중요한 역할을 한다.[4]

골격근

태생생성 동안, 소미트의 데르모모톰과/또는 근섬유는 미래의 골격근으로 진화할 내생적인 조생세포들을 포함한다.[8] 데르모모톰과 근좀의 결정은 T-box 계열의 멤버인 tbx6, 잔물결1, 메스프바를 포함하는 유전자 규제 네트워크에 의해 규제된다.[9] 골격근형성증은 내생성 조생물을 근피세포로 구별하기 위해 다양한 유전자 하위세트의 엄격한 규제에 의존한다. 기본 나선형-루프-헬릭스(bHLH) 전사 인자, MyoD, Myf5, Myogenin, MRF4는 형성에 매우 중요하다. MyoD와 Myf5는 Myogenic progenants를 myoblasts로 구별할 수 있게 하고, 다음으로 myogenin이 myoblast를 myotube로 구별할 수 있게 한다.[8] MRF4는 근육 특정 촉진자의 전사 차단을 위해 중요하며, 골격근 촉진자가 성장하여 증식할 수 있도록 한 후 분화한다.

Basic helix–loop–helix
기본 나선형-루프-헬릭스.

소마이트에 있는 근육 세포의 규격을 추진하기 위해 일어나는 많은 사건들이 있다. 소마이트의 측면 및 내측 부위에서 파라시린 인자는 근소세포가 MyoD 단백질을 생성하도록 유도하며, 이로 인해 근세포가 근육세포로 발달하게 된다.[10] 결합조직 섬유화합물의 전사계수(TCF4)는 근생성 규제에 관여한다. 구체적으로는 발달한 근육섬유의 종류와 그 숙성을 조절한다.[4] 낮은 수준의 TCF4는 느린 근생성과 빠른 근생성을 모두 촉진하며, 전체적으로 근육섬유종의 성숙을 촉진한다. 따라서 이는 배아 발달 중 근육과 결합조직의 밀접한 관계를 보여준다.[11]

내생성 분화의 조절은 MyoD 전사를 억제하기 위해 협력적으로 작용하는 인산염리노시톨 3-키나아제/Akt 경로와 노치/헤스 경로의 두 가지 경로로 제어된다.[6] 포크헤드 단백질(FOXO)의 O 하위 제품군은 노치/헤스 결합을 안정화하면서 내생적인 분화 조절에 중요한 역할을 한다. 연구에 따르면 마우스에서 FOXO1의 녹아웃은 MyoD 표현을 증가시켜 빠른 트위치와 느린 트위치 섬유의 분포를 변화시킨다고 한다.[6]

근육융합

일차근육섬유는 일차근육에서 유래하며 느린근육섬유로 발전하는 경향이 있다.[4] 그리고 나서 이차근육 섬유는 내경 시간 근처에 1차근육 섬유주위로 형성된다. 이러한 근육 섬유는 2차 근막에서 형성되며 보통 빠른 근육 섬유로 발달한다. 마지막으로, 나중에 형성되는 근육 섬유는 위성 세포에서 발생한다.[4]

근육 융합에 중요한 두 유전자는 메프2와 트위스트 전사인자다. 쥐의 Mef2C 녹아웃은 심장과 부드러운 근육 발달, 특히 핵융합에서 근육 결함으로 이어진다는 연구 결과가 나왔다.[12] 트위스트 유전자는 근육 분화에 역할을 한다.

SIX1 유전자는 근생에서 저축근 분화에 중요한 역할을 한다. 이 유전자가 부족한 생쥐에서는 심한 근육의 히포플라시아가 대부분의 신체 근육, 특히 저축근에 영향을 주었다.[13]

단백질 합성 및 액틴 이질성

근생성 동안 생성되는 단백질에는 3가지 종류가 있다.[5] A급 단백질은 가장 풍부하며 균질화 과정 전반에 걸쳐 지속적으로 합성된다. B급 단백질은 근생성 동안 시작되어 발달 내내 지속되는 단백질이다. C급 단백질은 개발 중 특정 시기에 합성된 단백질이다. 또한 내생식 동안 3가지 다른 형태의 액틴이 확인되었다.

BHLH-Pas 전사 인자인 Sim2는 능동적 억제에 의해 전사를 억제하고 병아리와 생쥐 배아 발달 시 복측 사지 근육량에서 강화된 표현을 보여준다. 내한 부위에 결합하여 MyoD 전사를 억제함으로써 이를 실현하고, 조기 근생을 방지한다.[14]

신경 파고 세포의 델타1 표현은 노치 신호 경로를 통해 소마이트의 근육 분화를 위해 필요하다. 신경 파고 세포에서 이 리간드를 얻고 잃는 것은 지연되거나 조기 근생식을 초래한다.[15]

기술

대체 스플라이싱의 중요성은 C2C12 균주 구별의 미세한 분석을 사용하여 설명되었다.[16] 95 대체 스플라이싱 사건은 근생에서 C2C12 분화 중에 발생한다. 그러므로 근생에서는 대체적인 스플라이싱이 필요하다.

시스템 접근법

시스템 접근방식은 고투과 검사 기술, 게놈 와이드 셀 기반 검사, 생물정보학 등 여러 가지 다른 기법을 조작하여 시스템의 다른 요인을 식별하는 근생학을 연구하기 위해 사용되는 방법이다.[8] 이것은 골격근육 발달과 그것의 규제 네트워크의 확인에 특히 사용되어 왔다.

고투과 시퀀싱 및 Chip-chip 분석을 사용하는 시스템 접근법은 MyoD와 Myogenin과 같은 내 발생 규제 요인의 목표, 상호 관련 목표, MyoD가 근막과 근관 내 후생유전자를 변화시키는 작용을 하는 방법을 설명하는데 필수적이었다.[8] 이것은 또한 근생에 있어서 PAX3의 의의를 드러냈으며, 내 발생 조제자의 생존을 보장해 주었다.[8]

이 접근방식은 셀 기반의 고투과 전치감염 측정과 상황 잡종에서의 전치산을 사용하여 균질 조절기 RP58과 힘줄 분화 유전자인 Mohawk homeobox를 식별하는 데 사용되었다.[8]

참조

  1. ^ Yaffe, David; Feldman, Michael (1965). "The formation of hybrid multinucleated muscle fibers from myoblasts of different genetic origin". Developmental Biology. 11 (2): 300–317. doi:10.1016/0012-1606(65)90062-X.
  2. ^ Wei L, Zhou W, Croissant JD, Johansen FE, Prywes R, Balasubramanyam A, Schwartz RJ (Nov 1998). "RhoA signaling via serum response factor plays an obligatory role in myogenic differentiation". J Biol Chem. 273 (46): 30287–94. doi:10.1074/jbc.273.46.30287. PMID 9804789.
  3. ^ Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G, Belaguli NS, Balk SP, Brinkmann AO, Lanz RB, Zoumpourlis VC, Schwartz RJ, et al. (2005). "Recruitment of the androgen receptor via serum response factor facilitates expression of a myogenic gene". J Biol Chem. 280 (9): 7786–92. doi:10.1074/jbc.M413992200. PMID 15623502.
  4. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad Pestronk, Alan. "Myogenesis & Muscle Regeneration". WU Neuromuscular. Washington University. Retrieved 2013-03-16.
  5. ^ a b Harovltch, Sharon (1975). "Myogenesis in primary cell cultures from Drosophila melanogaster: protein synthesis and actin heterogeneity during development". Cell. 66 (4): 1281–6. doi:10.1016/0092-8674(78)90210-6. PMID 418880.
  6. ^ a b c Kitamura, Tadahiro; Kitamura YI; Funahashi Y; Shawber CJ; Castrillon DH; Kollipara R; DePinho RA; Kitajewski J; Accili D (4 September 2007). "A Foxo/Notch pathway controls myogenic differentiation and fiber type specification". The Journal of Clinical Investigation. 117 (9): 2477–2485. doi:10.1172/JCI32054. PMC 1950461. PMID 17717603.
  7. ^ a b c Maroto, M; Reshef R; Münsterberg A E; Koester S; Goulding M; Lassar A B. (Apr 4, 1997). "Ectopic Pax-3 activates MyoD and Myf-5 expression in embryonic mesoderm and neural tissue". Cell. 89 (1): 139–148. doi:10.1016/S0092-8674(00)80190-7. PMID 9094722.
  8. ^ a b c d e f Ito, Yoshiaki (2012). "A Systems Approach and Skeletal Myogenesis". International Journal of Genomics. Hindawi Publishing Organization. 2012: 1–7. doi:10.1155/2012/759407. PMC 3443578. PMID 22991503.
  9. ^ Windner SE, Doris RA, Ferguson CM, Nelson AC, Valentin G, Tan H, Oates AC, Wardle FC, Devoto SH (2015). "Tbx6, Mesp-b and Ripply1 regulate the onset of skeletal myogenesis in zebrafish". Development. 142 (6): 1159–68. doi:10.1242/dev.113431. PMC 4360180. PMID 25725067.
  10. ^ Maroto, M; Reshef R; Münsterberg A E; Koester S; Goulding M; Lassar A B. (4 Apr 1997). "Ectopic Pax-3 activates MyoD and Myf-5 expression in embryonic mesoderm and neural tissue". Cell. 89 (1): 139–148. doi:10.1016/S0092-8674(00)80190-7. PMID 9094722.
  11. ^ Mathew, Sam J.; Hansen JM; Merrell AJ; Murphy MM; Lawson JA; Hutcheson DA; Hansen MS; Angus-Hill M; Kardon G (15 January 2011). "Connective tissue fibroblasts and Tcf4 regulate myogenesis". Development. 138 (2): 371–384. doi:10.1242/dev.057463. PMC 3005608. PMID 21177349.
  12. ^ Baylies, Mary (2001). "Invertebrate Myogenesis: looking back to the future of muscle development". Current Opinion in Genetics & Development. 66 (4): 1281–6. doi:10.1016/s0959-437x(00)00214-8. PMID 11448630.
  13. ^ Laclef, Christine; Hamard G; Demignon J; Souil E; Houbron C; Maire P (14 February 2003). "Altered myogenesis in Six1-deficient mice". Development. 130 (10): 2239–2252. doi:10.1242/dev.00440. PMID 12668636.
  14. ^ Havis, Emmanuelle; Pascal Coumailleau; Aline Bonnet; Keren Bismuth; Marie-Ange Bonnin; Randy Johnson; Chen-Min Fan; Frédéric Relaix; De-Li Shi; Delphine Duprez (2012-03-16). "Development and Stem Cells". Development. 139 (7): 1910–1920. doi:10.1242/dev.072561. PMC 3347684. PMID 22513369.
  15. ^ Rios, Anne; Serralbo, Olivier; Salgado, David; Marcelle, Christophe (2011-06-15). "Neural crest regulates myogenesis through the transient activation of NOTCH". Nature. 473 (7348): 532–535. Bibcode:2011Natur.473..532R. doi:10.1038/nature09970. PMID 21572437.
  16. ^ Bland, C.S; Wang, David; Johnson, Castle; Burge, Cooper (July 2010). "Global regulation of alternative splicing during myogenic differentiation". Nucleic Acids Research. 38 (21): 7651–7664. doi:10.1093/nar/gkq614. hdl:1721.1/66688. PMC 2995044. PMID 20634200.

외부 링크