미세 화학 물질
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미세 화학물질은 다단계 배치 화학 또는 생명공학 프로세스에 의해 다목적 공장에서 제한된 양으로 생산되는 복잡한 단일 순수 화학물질입니다.엄격한 사양으로 기술되며, 화학 산업 내 추가 가공에 사용되며 kg당 10달러 이상에 판매됩니다(미세 화학 물질, 상품 및 특수성 비교 참조).미세화학물질의 등급은 부가가치(구성요소, 고급 중간체 또는 활성성분) 또는 거래 유형(표준제품 또는 전용제품)에 따라 세분화된다.
미세 화학 물질은 주로 다목적 화학 공장의 전통적인 유기 합성에 의해 엄격한 사양에 따라 제한된 양(연간 1000톤 미만)으로 비교적 높은 가격(kg당 10달러 이상)으로 생산된다.바이오테크놀로지 공정이 발전하고 있다.미세 화학물질은 특히 제약, 바이오 의약품 및 농약과 같은 특수 화학물질의 출발 재료로 사용됩니다.생명과학 산업의 커스텀 제조는 큰 역할을 하고 있지만, 미세화학제품 총생산량의 상당 부분은 대규모 사용자에 의해 사내에서 제조되고 있습니다.이 산업은 분할되어 소규모 개인 소유 기업부터 크고 다양한 화학 기업 부문까지 확장되고 있습니다."미세 화학 물질"이라는 용어는 대량으로 생산 및 취급되며 종종 조악한 상태인 "중화학 물질"과 구별하기 위해 사용된다.
1970년대 후반부터, 미세 화학 물질들은 화학 산업의 중요한 부분이 되었다.전 세계 총 생산 가치 850억 달러는 제품의 주요 소비자인 생명과학 업계의 사내 생산과 판매용으로 제품을 생산하는 기업 간에 약 60-40으로 나뉩니다.후자는 표준 제품을 자체 개발하여 어디서나 제공하는 '서플라이 푸시' 전략과 고객이 결정한 제품 또는 서비스를 '1명의 고객/1명의 공급업체' 기준으로 독점적으로 제공하는 '수요 견인' 전략을 추구한다.그 제품들은 주로 독점 제품의 구성 요소로 사용된다.상위권 미세화학 업체들의 하드웨어는 거의 동일해졌다.발전소와 실험실의 설계, 배치 및 장비는 전 세계적으로 실질적으로 동일해졌다.대부분의 화학 반응은 염료 산업 시대로 거슬러 올라간다.수많은 규정이 실험실 및 발전소의 운영 방식을 결정하여 균일성에 기여합니다.
역사
"[1]미세 화학 물질"이라는 용어는 1908년부터 사용되었다.
순수 화학 산업의 출현은 히스타민2 H 수용체 길항제인 타가메트(시메티딘)와 잔탁(염산라니티딘)의 압도적인 성공으로 [citation needed]제조에 사용되는 고급 유기 화학 물질에 대한 강한 수요를 창출한 1970년대 후반으로 거슬러 올라간다.그 최초 발령자인 스미스 클라인, 및 제약 기업과 글락소 프랑스의 사내 생산 능력 빠르게 증가하고 있는 요건을 유지할 수 없다면, 두 회사 화학 회사들 상대적으로 정교한 유기농 생산에 겪었던 제조는 외주 부분(현재 글락소 스미스 클라인으로 합병).호모분자의약품 개발 과정에서 이미 초기 중간물질인 메틸아세테이트를 공급했던 스위스의 론자는 곧 점점 더 발전된 [2]전구체의 주요 공급자가 되었다.최초의 간단한 공급 계약의 서명은 일반적으로 미세 화학 산업의 시작을 알리는 역사적 문서로서 인정된다.
이후 몇 년 동안 사업이 발전하여 Lonza는 SKF와 전략적 제휴를 맺은 최초의 미세 화학 회사가 되었습니다.이와 유사한 방법으로 영국의 Fine Organics는 Glaxo가 Zantac으로 판매하는 두 번째 H2 수용체 길항제인 라니티딘의 [3]티오에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에테네디아민 부분을 공급하게 되었다.다른 제약 및 농약 업체들도 점차 이를 따라 미세 화학물질의 조달 외주화를 시작했다.예를 들어 스위스 로체와 제휴하여 리브리움(클로디아제폭시드 HCl)과 발륨(디아제팜)[4]과 같은 벤조디아제핀 등급의 신경안정제 전구체를 맞춤 제조한 이탈리아 F.I.S.가 그 예이다.
전용 공장 대신 다목적 생산을 필요로 하는 새로운 의약품과 농약의 복잡성과 효력이 증가하고 있으며,[when?] 최근에는 바이오 의약품의 등장이 미세 화학에 대한 수요와 개별 기업으로서의 미세 화학 산업의 발전에 큰 영향을 미쳤다.수년 동안 생명과학 업계는 의약품과 농약의 활성 성분의 독점 생산을 핵심 역량으로 계속 고려했다.아웃소싱은 용량 부족, 위험한 화학작용이 필요한 프로세스 또는 신제품과 같이 성공적인 출시 가능성에 대한 불확실성이 존재하는 예외적인 경우에만 사용되었습니다.
상품들
분자구조를 보면 저분자량(LMW) 제품과 고분자량(HMW) 제품이 먼저 구별된다.LMW와 HMW 사이의 일반적으로 허용되는 역치는 약 700개의 분자량이다. LMW 미세 화학물질은 또한 작은 분자로 지정되며, 전통적인 화학 합성, 미생물(발효 또는 생체 변환) 또는 식물과 동물에서 추출하여 생산된다.현대 생명과학 제품의 생산에서는 석유화학으로부터의 종합합성이 우세하다.각각 큰 분자인 HMW 제품은 주로 생명공학 과정을 통해 얻어진다.LMW 내에서는 N-헤테로사이클릭 화합물이 가장 중요한 범주이며, HMW 내에서는 펩타이드와 단백질이다.
소분자
생명과학 제품의 구성 요소로 방향족 화합물이 많이 소진되면서 최근에는 N-헤테로사이클 구조가 우세하다.그것들은 엽록소, 헤모글로빈, 그리고 비타민 비오틴, 엽산, 나이아신, 피리독신6, 리보플라빈2, 그리고 티아민과1 같은 많은 천연 제품에서 발견됩니다.합성생명과학제품에서 N-헤테로사이클릭 부분은 의약품과 농약 양쪽에 널리 사용된다.따라서 β-락탐은 페니실린과 세팔로스포린 항생제의 구조적 요소이며, 이미다졸은 아스널(이미지 요법사)과 의약품(예: 항황제 타가메틴) 모두에서 발견된다.상기 참조) 및 넥시움(오메프라졸), 항균제 닥타린(미코나졸), 곰팡이(케토코나졸), 트라보겐(이소코나졸) 등.테트라졸과 테트라졸리딘은 캔데사르탄 실렉세틸(칸데사르탄), 아바프로(이르베사르탄), 코자르(로사르탄), 디오반(발사르탄)과 같은 하이퍼텐션의 "사르탄" 클래스의 중추적인 부분이다.
비타민 B1(티아민), 술폰아미드 항생제(예: 마디본(술파디메톡심), 반세기 후 술폰일 요소 제초제(예: 이글(아미도술폰) 및 락스루벤스)와 같은 광범위한 의약품과 농약품이 피리미딘을 기반으로 한다.벤조디아제핀 유도체는 리브리움(클로르디아제폭시드)과 발륨(디아제팜)과 같은 획기적인 CNS 의약품의 중추적인 구조 요소이다.피리딘 유도체는 잘 알려진 디콰트와 클로르피리포스 제초제, 그리고 이미다클로프리드와 같은 현대의 니코티노이드 살충제에서 발견됩니다.심지어 디페닐피라졸, 퀴나크리돈, 폴리벤즈이미다졸, 폴리이미드, 트리아진수지 같은 엔지니어링 플라스틱과 같은 현대 색소는 N-헤테로사이클 구조를 나타낸다.
큰 분자
고분자량 분자라고도 불리는 큰 분자는 대부분 올리고머나 작은 분자의 중합체 또는 아미노산 사슬이다.따라서 약학에서는 펩타이드, 단백질 및 올리고뉴클레오티드가 주요 범주로 구성된다.펩타이드와 단백질은 카르복사미드 [5]그룹에 의해 결합된 아미노산의 올리고머 또는 중축합체이다.그 둘 사이의 역치는 약 50개의 아미노산이다.그들의 독특한 생물학적 기능 때문에, 신약 발견과 개발의 중요하고 성장하는 부분은 이 종류의 생체 분자에 집중되어 있다.그들의 생물학적 기능은 그들의 구성에 있는 다른 아미노산의 정확한 배열이나 배열에 의해 결정됩니다.펩타이드 합성을 위해서는 일반적으로 펩타이드 구성 블록(PB)이라고 불리는 4가지 범주의 미세 화학 물질, 즉 아미노산(=시작 물질), 보호 아미노산, 펩타이드 단편 및 펩타이드 자체가 핵심이다.그 과정에서 분자량은 약 10에서2 10으로4, 단가는 kg당 약 100달러에서 10달러로5 증가한다.단, 펩타이드 합성에 사용되는 아미노산 생산량은 전체 아미노산 생산량의 극히 일부에 불과하다.실제로 식품 및 사료 첨가물로는 L-글루탐산, D, L-메티오닌, L-아스파르트산 및 L-페닐알라닌이 다량 사용된다.약 50개의 펩타이드 약품이 상용화되어 있다.특정 펩타이드를 구성하는 아미노산의 수는 매우 다양하다.낮은 쪽에는 디펩타이드들이 있다.디펩타이드(L-alanyl-L-proline) 부분을 가진 가장 중요한 약물은 알라프릴(리시노프릴), 캡토릴(캡토프릴), 노볼락(이미다프릴) 및 레니텍(네날)과 같은 "프릴" 심혈관 약물이다.또한 인공감미료 아스파탐(N-L-α-아스파틸-L-페닐알라닌 1-메틸에스테르)이 디펩타이드이다.고급에는 65개의 아미노산으로 구성된 항응고제 히루딘(MW 7 7000)이 있다.
의약품 외에도 펩타이드는 진단과 백신에도 사용된다.총생산량(제외).아스파탐)의 화학 합성물은 순수 펩타이드가 약 1500kg이며 매출은 활성제약(API) 수준에서 5억달러, 완제품 수준에서 100억달러에 육박한다.또한 1세대 에이즈 치료제인 "...navirs"를 구성하는 펩타이드 약의 생산 대부분은 스위스의 바첼름, 중국의 청우GT 생화학, 중국의 중국 펩타이드 회사, 스위스의 론자, 덴마크의 폴리펩타이드와 같은 몇몇 전문 계약 제조업체에 아웃소싱되어 있다.
단백질은 펩타이드 결합에 의해 연결된 아미노산 배열로 구성된 "매우 고분자량"(MW > 10만) 유기 화합물이다.그것들은 모든 살아있는 세포와 바이러스의 구조와 기능에 필수적이며 생화학에서 가장 활발하게 연구되는 분자 중 하나이다.그것들은 오직 진보된 생명공학적 과정, 주로 포유류의 세포 배양에 의해서만 만들어질 수 있다.인간이 만든 단백질에는 모노클로널 항체(mAb)가 우세하다.이들 중 12개 정도가 의약품으로 인정받고 있다.중요한 현대 생산물은 EPO(Binocrit, NeoRecormon, erithropoietin), Enbrel(Etanercerpt), Remicade(infliximab), MabThera/Rituxin(Rituximab) 및 Herceptin(trastuzumab)입니다.PEGylation은 펩타이드와 단백질 약물의 투여에 관한 큰 진전이다.이 방법은 경구 투여에 의한 주사 대체와 용량 감소, 따라서 치료 비용 절감이라는 두 가지 이점을 제공합니다.이 분야의 선두기업은 PEG-EPO(PEG-EPO)를 개발한 익스텐더제약이다.
올리고뉴클레오티드는 큰 분자의 세 번째 범주이다.이들은 뉴클레오티드의 올리고머이며, 뉴클레오티드는 5개의 탄소 당(리보스 또는 디옥시리보스), 질소 염기(피리미딘 또는 퓨린) 및 1-3개의 인산기로 구성된다.뉴클레오티드의 가장 잘 알려진 대표물은 조효소 ATP(=아데노신 3인산), MW 507.2이다.올리고뉴클레오티드는 자연 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오시드의 보호된 포스포라미다이트로부터 화학적으로 합성된다.올리고뉴클레오티드 사슬 어셈블리는 "합성 회로"라고 불리는 절차를 따라 3'- 말단에서 5'- 말단 방향으로 진행된다.단일 합성 사이클이 완료되면 성장 사슬에 하나의 뉴클레오티드 잔기가 추가됩니다.합성 올리고뉴클레오티드의 최대 길이는 200개의 뉴클레오티드 성분을 거의 초과하지 않는다.약물 표적 검증, 약물 발견 및 치료 개발뿐만 아니라 기초 연구에서의 현재 적용 범위로부터 올리고뉴클레오티드의 잠재적 사용은 유전자 치료(항진제), 질병 예방 및 농업에서 예측된다.
항체-약물결합체(ADC)는 작은 분자와 큰 분자의 조합을 구성한다.최대 4가지 다른 API의 작은 분자 부분은 매우 강력한 세포독성 약물이다.그것들은 치료적 가치가 거의 없거나 전혀 없는 큰 분자인 모노클로널 항체와 연결되어 있지만, 암세포를 극도로 구별한다.최초로 상용화된 ADC는 Isis의 Fomivirsen이었고, 최근에는 Pizer의 Mylotarg(옛 Wyeth) Mylotazumab ozogamicin)이다.개발 단계 III의 ADC의 예로는 Abbott's / Isis's Alicaforsen과 Eli Lilly's Aprinocarsen이 있습니다.
테크놀로지
미세 화학 물질의 생산에는 다음과 같은 몇 가지 핵심 기술이 사용됩니다.
- 석유화학 원재료 또는 천연물 추출물로부터 화학 합성
- 생물공학, 소분자 생체촉매법(효소적 방법), 생합성(발효) 및 대분자 세포배양기술
- 동물, 미생물 또는 식물에서 추출하는 것. 예를 들어 알칼로이드, 항균제(특히 페니실린) 및 스테로이드 등에 사용되는 분리
- 단백질의 가수분해, 특히 이온 교환 크로마토그래피와 결합되었을 때, 예를 들어 아미노산에 사용된다.
화학 합성과 생명공학이 가장 자주 사용된다; 때로는 조합되기도 한다.
전통적인 화학 합성
미세 화학 물질 합성의 각 단계마다 화학 반응의 큰 도구 상자를 사용할 수 있습니다.이 반응은 지난 2세기 동안 학계에 의해 실험실 규모로 개발되었고, 이후 염료 및 안료 제조 등 산업 규모에 맞게 조정되었습니다.유기 합성 방법을 설명하는 가장 포괄적인 핸드북은 분자 [6]변환 방법이에요.여기에 기술된 26,000개의 합성 방법 중 약 10%가 현재 미세 화학 물질 생산에 산업 규모로 사용되고 있습니다.아미노화, 응축, 에스테르화, 프리델-크래프트, 그리냐르, 할로겐화(특히 염화), 수소화(촉매 및 화학 모두)는 개별 기업의 웹사이트에서 가장 자주 언급된다.광학활성 시아노히드린, 사이클로폴리머화, 이온성 액체, 니트로네, 올리고누클레타이드, 펩타이드(액상 및 고체상 모두), 전기화학반응(예: 과불화) 및 스테로이드 합성이 소수의 회사에서만 촉진된다.일부 입체특이적 반응, 특히 생명공학을 제외하고, 이러한 기술을 숙달하는 것은 뚜렷한 경쟁 우위를 나타내지 않습니다.대부분의 반응은 표준 다목적 발전소에서 수행할 수 있다.매우 다용도 유기 금속 반응(예: 수소화 리튬 알루미늄, 붕소산과의 변환)은 -100°C의 낮은 온도를 요구할 수 있으며, 이는 액화 질소를 냉각제로 사용하거나 저온 장치를 설치하여 특수 극저온 반응 단위에서만 달성할 수 있다.촉매, 오존 또는 포스젠 발생기 분리 필터와 같은 다른 반응 특이적 장비는 다양한 크기로 구입할 수 있다.특수 장비의 설치는 일반적으로 새로운 분자의 산업적 규모의 공정을 개발하기 위한 전체 프로젝트에서 중요한 경로가 아닙니다.
1990년대 중반 이후 단일 엔안티오머 미세 화학물질의 상업적 중요성은 꾸준히 증가해 왔다.이들은 기존 약물 API와 개발 약물 API의 약 절반을 구성한다.이런 맥락에서, 키랄 분자를 합성하는 능력은 중요한 역량이 되었다.키랄 촉매를 이용한 에난티오머의 물리적 분리 및 스테레오 특이 합성이라는 두 가지 유형의 프로세스가 사용된다.후자 중 효소 및 합성 BINAP(2,2'–Bis(디페닐포스피노)–1,1'–Binaphthyl) 타입이 가장 많이 사용된다.키랄 촉매를 이용한 대량(> 103 mtpa) 공정에는 향수 성분인 l-Menthol과 Singenta's Dual(메탈라클로르), BASF의 Outlook(디메테나미드-P) 제초제 제조가 포함됩니다.비대칭 기술을 적용한 오리지널 의약품으로는 아스트라제네카의 넥시움(에소메프라졸), 머크앤코의 자누비아(시타글립틴) 등이 있다.키랄 혼합물의 물리적 분리 및 원하는 에난티오머의 정화는 표준 다목적 장비에서 수행되는 고전적인 부분 결정화("저기술" 이미지를 가지지만 여전히 널리 사용되는 것) 또는 표준 컬럼, 시뮬레이션 이동층(SM)과 같은 다양한 유형의 크로마토그래피 분리에 의해 달성될 수 있다.B) 또는 초임계 유체(SCF) 기술.
펩타이드의 경우 화학합성, 천연물질로부터의 추출, 생합성 등 세 가지 주요 방법이 사용된다.화학 합성은 최대 30~40개의 아미노산으로 구성된 작은 펩타이드에 사용된다.하나는 "액상"과 "고상" 합성을 구별한다.후자는 반응기 또는 컬럼에 포함된 수지에 시약을 함유시킨다.합성 시퀀스는 첫 번째 아미노산을 수지의 반응기에 부착한 후 나머지 아미노산을 차례로 첨가하는 것으로 시작한다.완전한 선택성을 확인하기 위해서는 아미노기가 사전에 보호되어야 한다.대부분의 발달 펩타이드는 자동화에 적합한 이 방법에 의해 합성된다.개별 합성공정에서 발생하는 중간생성물은 정제할 수 없기 때문에 보다 큰 펩타이드 분자의 합성을 위해서는 효과적으로 100%의 선택성이 필수적이다.반응 공정당 99%의 선택성에서도 데카펩타이드(30단계)의 순도는 75% 미만으로 떨어집니다.따라서 산업용 펩타이드의 양은 10~15개 이하의 아미노산 펩타이드를 고체상 방법으로 만들 수 있다.실험실 수량의 경우 최대 40개까지 가능합니다.더 큰 펩타이드를 만들기 위해 먼저 개별 조각이 생성되고 정제된 후 액상 합성에 의해 최종 분자로 결합됩니다.따라서 Roche의 항AIDS 약물인 Fuzeon(엔푸비타이드)의 생산을 위해 10~12개의 아미노산 조각이 먼저 고체 합성에 의해 만들어진 후 액체 합성에 의해 함께 결합된다.35개의 아미노산 펩타이드 전체를 준비하려면 130개 이상의 개별 단계가 필요합니다.
여러개의 universities,[7]에서 개발 중이다 Microreactor 기술(첩운),"과정 강화"의 부분,가 상대적으로 새로운 도구뿐만 아니라 바이어 기술 서비스 등 좋은 화학 회사들, 독일, Clariant, 스위스, Evonik-Degussa, 독일,인 DSM은 네덜란드,;Lonza, 스위스, 주중앙 경보소, 프랑스, 네.gma- 알드리치, 미국후자의 회사는 마이크로 리액터로 약 50개의 미세 화학물질을 수 킬로그램까지 생산하고 있다.기술적인 관점에서, 대량 고속 수송, 퍼킨 및에 의해 사용된 stirred-tank 원자로의 도입 이래로 원자로 설계의 첫 돌파구를 개발, 아들,이 있었던 그랜드 정크션 운하는 런던에 있는 은행들에 1857년에 mauveïn를 생산하기 위해 공장을 설립했고 연속 흐름 원자로를 이용하는.e,최초의 합성 보라색 염료이 주제에 대한 포괄적인 내용은 마이크로 프로세스 [8]엔지니어링을 참조하십시오.마이크로 리액터에서 작용한 반응의 예로는 방향족 산화, 디아조메탄 변환, 그리그나드, 할로겐화, 수소화, 질화 및 스즈키 커플링이 있습니다.이 분야 전문가들에 따르면, 모든 화학 반응의 70%가 마이크로 리액터에서 이루어질 수 있지만, 경제적으로 정당화될 수 있는 것은 10-15%에 불과합니다.
일부 입체특이적 반응, 특히 생명공학을 제외하고, 이러한 기술을 숙달하는 것은 뚜렷한 경쟁 우위를 나타내지 않습니다.대부분의 반응은 표준 다목적 발전소에서 수행할 수 있다.오존이나 포스젠 발생기와 같은 반응 특이적 장비는 쉽게 이용할 수 있다.설치는 일반적으로 새로운 분자의 산업 규모 프로세스를 개발하기 위한 전체 프로젝트에서 중요한 경로가 아닙니다.
외주 의약품 미세화학제품에 대한 전반적인 수요는 완만하게 증가할 것으로 예상되지만(8장 참조) 상기 틈새기술의 연간 예상 증가율은 훨씬 높다.마이크로 리액터와 SMB 분리 기술은 매년 50~100%의 속도로 성장할 것으로 예상됩니다.접근 가능한 시장의 총 규모는 기껏해야 연간 수백 톤을 넘지 않는다.
생명공학
"백색 생명공학"이라고도 불리는 산업 생명공학은 설탕이나 식물성 기름과 같은 재생 가능한 자원의 전환과 다양한 상품(셀룰로오스, 에탄올, 숙신산 등)의 보다 효율적인 전환 모두를 가능하게 하여 화학 산업에 점점 더 큰 영향을 미치고 있다.에미칼(예: 6-아미노펜디실란산) 및 특수성(예: 식품 및 사료 첨가물).[9]각각 농업과 의료에 관련된 녹색과 적색 바이오 테크놀로지와는 달리, 백색 바이오 테크놀로지는 기존 제품의 경제적이고 지속 가능한 생산을 개선하고 새로운 제품, 특히 바이오 의약품에 대한 접근을 제공하고자 한다.2013년에는 [citation needed]세계 화학시장 2조5000억달러의 10%인 2500억달러가 백색생명공학 매출에 기여할 것으로 예상된다.10년에서 15년 사이에 대부분의 아미노산과 비타민, 그리고 많은 특수 화학물질들이 생명공학을 [citation needed]통해 생산될 것으로 예상된다.생체 촉매 작용, 생합성(미생물 발효), 세포 배양 등 세 가지 매우 다른 공정 기술이 사용됩니다.
생체촉매, 즉 생체변환과 생체변환은 작은 분자의 생산을 강화하기 위해 자연 또는 변형된 분리된 효소, 효소추출물 또는 전세포 시스템을 이용한다.그것은 전통적인 유기 합성에 비해 많은 것을 제공한다.합성물은 더 짧고, 에너지 집약적이며, 낭비를 덜 발생시키기 때문에 환경적으로나 경제적으로나 더 매력적입니다.대규모 산업용 키랄 제품의 약 3분의 2는 이미 생체 촉매 분석을 사용하여 제조되고 있다.미세 화학 물질의 제조에서 효소는 근본적인 비용 절감을 위한 가장 중요한 단일 기술입니다.이것은 특히 키랄 중심을 가진 분자의 합성에 해당된다.여기서 염의 형성을 예를 들어 (+)-α-페닐에틸아민, 결정화, 소금분해 및 키랄 보조제의 재활용과 같은 키랄 화합물로 치환할 수 있으며, 이론적으로 50% 이하의 수율을 얻을 수 있으며, 경미한 조건하에서 1단계 높은 수율반응을 일으켜 매우 높은 에노미티 생성물을 얻을 수 있다.eric 초과(ee)예를 들어 AstraZeneca의 블록버스터 약물인 Crestor(rosuvastatin)가 있습니다. "Crestor의 화학/효소 합성"을 참조하십시오.
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어디서 가장 중요한 중간 R-3-Hydroxy-4-cyanobutyrate 지금은 nitrilase과 결정이 되어지고 효소 합성에 사용된다 현대 약품의 추가적인 예로는 화이자의 복용(atorvastatin), 메르크& 비싼 a형의 케톤의 S-alcohol야 하는 그 감소, 화학량론 양의 Singulair(montelukast),알몬드 m이제 외기 민감성(-)-염화 DIP는 케토레덕트 효소 촉매 단계로 대체됩니다.스테로이드 합성에서도 화학적 단계에서 효소적 단계로 유사한 보상 전환이 이루어졌다.따라서 덱사메타손 합성에 필요한 단계 수를 담즙에서 15단계로 줄일 수 있었다.효소는 특히 입체선택성, 위치선택성 및 화학선택성 측면에서 화학적 촉매와 다르다.또한 화학 합성에 사용하기 위해 특정 반응을 위해 수정("재혼합")될 수 있습니다."불임화 효소"는 단단한 지지대에 고정된 효소이다.반응 완료 후 여과로 회수할 수 있다.기존의 플랜트 장비는 약간의 적응 없이 사용할 수 있다.국제생화학분자생물학연합(IUBMB)[10]은 효소에 대한 분류를 개발했다.주요 범주는 산화환원효소, 전이효소, 가수분해효소, 리파아제(하위 범주), 리파아제, 이성질화효소 및 리가제이며, 효소 제조를 전문으로 하는 기업은 노보자임, 다니스코(제넨코)입니다.Codexis는 특정 화학 반응에 효소를 수정하는 데 있어 선도적인 역할을 한다.생체 촉매 작용에 의해 만들어진 가장 많은 양의 화학물질은 바이오 에탄올, 고과당 옥수수 시럽, 아크릴아미드, 6-아미노펜디실란산(APA), L-리신 및 기타 아미노산, 구연산, 나이아신(모두 10,000톤 이상)이다.
생합성, 즉 미생물에 의한 유기 물질의 미세 화학 물질로의 전환은 작은 분자(전체 세포 시스템의 효소를 사용)와 덜 복잡한 비글리코실화 큰 분자(펩타이드 및 단순 단백질 포함)의 생산에 사용된다.이 기술은 알코올 음료, 치즈, 요구르트, 식초와 같은 식품을 생산하기 위해 10,000년 동안 사용되어 왔다.생체촉매와는 대조적으로, 생합성 과정은 시작 물질로서 화학 물질에 의존하지 않고 세포의 영양소 역할을 하기 위해 포도당과 같은 값싼 천연 원료에만 의존합니다.특정 미생물 계통에서 트리거된 효소 시스템은 원하는 생성물을 배지로 배출하거나, HMW 펩타이드와 단백질의 경우 세포 내 소위 포함체 내 축적으로 유도한다.발효 개발의 핵심 요소는 변형률 선택 및 최적화와 매체 및 공정 개발입니다.전용 플랜트는 대규모 산업 생산에 사용됩니다.부피 생산성이 낮기 때문에 발효기라고 불리는 생물반응기는 부피가 250m3를 초과할 수 있을 정도로 크다.이전에는 제품을 포함하는 매체의 대량 추출을 기반으로 제품 분리가 이루어졌습니다.역삼투, 초·나노 여과, 어피니티 크로마토그래피와 같은 현대적인 절연 및 막 기술은 염분과 부산물을 제거하고 용액을 온화한 조건에서 효율적이고 환경 친화적인 방법으로 농축하는 데 도움이 될 수 있습니다.최종 정화는 종종 전통적인 화학 결정화 과정을 통해 이루어집니다.작은 분자의 분리와는 대조적으로, 미생물 단백질의 분리 및 정화는 지루하고 종종 많은 값비싼 대규모 크로마토그래피 작업을 수반한다.현대 산업 미생물 생합성 공정으로 만들어진 대용량 LMW 제품의 예로는 글루탐산나트륨(MSG), 비타민 B2(리보플라빈), 비타민 C(아스코르브산) 등이 있다.비타민 B2는 바르비투르산에서 시작하는 6~8단계의 합성공정인 리보플라빈이 미생물 원스텝 공정으로 완전히 대체되어 폐기물을 95%, 제조비용을 약 50% 절감할 수 있다.아스코르브산은 1933년 Tadeus Reichstein에 의해 최초로 발명된 D-포도당으로부터 시작되는 5단계 공정(수율 ≤ 85%)이 2-케토글루콘산을 중추 [11]중간체로 하는 보다 간단한 발효 공정으로 점차 대체되고 있다.1928년 알렉산더 플레밍 경이 황색포도상구균 군락에서 페니실린을 발견한 후 가루 형태의 약이 [citation needed]개발되기까지 10년 이상이 걸렸다.그 이후로, 더 많은 항생제와 다른 2차 대사물들이 미생물 발효에 의해 대량으로 분리되고 제조되었다.페니실린 외에 중요한 항생제로는 세팔로스포린, 아지트로마이신, 바시트라신, 겐타마이신, 리파마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린, 반코마이신 등이 있다.
세포 배양 조직으로부터 제거된 동물 또는 식물 세포는 적절한 영양소와 조건에서 배양되면 계속 성장할 것입니다.자연 서식지 밖에서 수행될 때, 그 과정은 세포 배양이라고 불립니다.재조합 DNA 기술로도 알려진 포유류의 세포 배양 발효는 주로 복잡한 거대 분자 치료용 단백질인 [12]바이오 의약품의 생산에 사용된다.처음 만들어진 제품은 인터페론, 인슐린, 소마트로핀이었다.일반적으로 사용되는 세포주는 중국 햄스터 난소 세포 또는 식물 세포 배양이다.생산량이 매우 적다.Rituxan(Roche-Genentech), Enbrel(Amgen and Merck & Co.) 및 Remicade(Johnson & Johnson)의 3개 제품에서만 연간 100kg이 넘습니다.포유류 세포 배양에 의한 미세 화학 생산은 기존의 생체 촉매 분석 및 –합성보다 훨씬 더 까다로운 작업입니다.포유류의 세포는 열과 전단에 민감하기 때문에 생물반응기 배치에는 작동 매개변수에 대한 보다 엄격한 제어가 필요하다.게다가, 포유류 세포의 성장 속도는 매우 느려서 며칠에서 몇 달까지 지속된다.미생물과 포유류의 기술에는 상당한 차이가 있지만(예를 들어, 부피/가치 관계는 미생물의 경우 10달러/kg, 포유류의 경우 100만 달러/kg, 10kg, 사이클 타임은 각각 2-4일, 10-20일), 포유류와 합성 화학물질의 경우 더욱 뚜렷하다.기술(표 1 참조)을 참조해 주세요.
| 포유동물 세포 기술 | 화학 기술 | ||
|---|---|---|---|
| 전 세계 원자로 부피 | ( 30003 m (하이퍼) | § 80,0003 m | |
| m 원자로 부피당3 투자액 | § 500만달러 | ≈ $500,000 | |
| 원자로 1m당3 생산량 및 연도 | 수 10 kg | 수 천 kg | |
| 원자로 용량 및 연도별3 판매량 | § 500~1000만달러 | ≈ $250,000 - 500,000 | |
| 1 배치의 값 | § 500만달러 (20,000리터 발효기) | ≈ $500,000 | |
| 반응 혼합물의 생성물 농도 | 2 2 - 6 (-10) g / L | 100 100 g / L (10 %) | |
| 일반적인 반응 시간 | § 20일 | § 6시간 | |
| 공정개발시간 | § 3년 (1단계) | 스텝당 2~3개월 | |
| 용량 확장 프로젝트 | 다수, 실제 용량의 2배 | 극동에서는 거의 없다 | |
| 준거 규칙 | cGMP, BLA [생물 라이선스 애플리케이션 (제품 고유)] | cGMP, ISO 14000 | |
| 스케일업 팩터(업계 규모에 대한 첫 번째 랩 프로세스) | 109 10 (μg → 1톤) | 106 10 (10 g → 10 t) | |
| 공장건설시간 | 4 ~ 6년 | 2~3년 | |
| 아웃소싱 점유율 | 초기 단계 | 55% | 화학 생산의 25% |
| 상업의 | 20% | 화학 생산의 45% | |
포유동물 세포 생산과정은 대부분의 생약에서 사용되는 것처럼 (1) 배양, 즉 세포의 재생, (2) 발효, 즉 일반적으로 10,000L 또는 배수의 생물반응제에서의 단백질의 실제 생산, (3) 배양 세포로부터의 정제, ie의 4가지 주요 단계로 구분된다.d 정제, 주로 크로마토그래피에 의한 (4) 제제, 즉 민감한 단백질을 안정적인 형태로 변환한다.모든 단계가 완전히 자동화되어 있습니다.동물문화의 낮은 생산성은 기술을 비싸게 만들고 오염에 취약하게 만든다.사실, 적은 수의 박테리아가 곧 더 많은 수의 동물 세포를 자라게 될 것이다.그것의 주요 단점은 적은 양의 생산성과 동물의 번식력이다.미래에는 다른 기술, 특히 식물 세포 생산이 중요해질 것이라고 생각할 수 있다.두 공정 기술의 근본적인 차이를 고려할 때, 포유류 세포 배양 기술을 위한 공장은 새로 지어져야 한다.
세포 배양 기술에 대한 미세 화학 회사의 관여에 대한 찬반 양론은 다음과 같습니다.
장점:
- 수요의 급격한 증가:현재 바이오 의약품은 약 55억~800억달러로 전체 제약 시장의 15%를 차지하고 있습니다.이 약품들은 매년 15%씩, 즉 LMW 약품보다 3배 빠른 속도로 성장하고 있으며, 2015년까지 연간 1,500억 달러를 돌파할 것으로 예상됩니다.2001년에는 세계 상위 10개 약 중 1개만 바이오 의약품이었지만 2010년에는 5개로 증가했고(표 6 참조), 2016년에는[14] 8개로 증가할 것으로 예상된다(표 2 참조).
| 상표명 | 일반명 | 회사 | |
|---|---|---|---|
| 소분자량(기존 화학물질) | |||
| 1 | 크레스토르 | 로스바스타틴 | 아스트라제네카 |
| 2 | 어드밴스 에어/세레타이드 | 살메롤 / 플루티카손 | 글락소스미스클라인 |
| 고분자량(바이오 의약품) | |||
| 1 | 후미라 | 애드림마브 | 애브비(이전: 애보트) |
| 2 | 엔브렐 | 에탄셉트 | 암겐 |
| 3 | 프롤리아 | 데노스마브 | 암겐 |
| 4 | 리투산 | 리탁시마브 | Roche/Biogen Idec |
| 5 | 아바스타틴 | 베바시즈마브 | 로체 |
| 6 | 허셉틴 | 트라스투즈마브 | 로체 |
| 7 | 레미케이드 | 인플릭스맵 | J&J/Merck & Co. |
| 8 | 란투스 | 인슐린 글라긴 | 사노피아벤티스 |
- 새로운 바이오 의약품을 성공적으로 개발할 가능성은 기존 의약품 개발에서보다 훨씬 더 높습니다.규제 프로세스의 1단계에 진입하는 바이오 의약품의 25%는 결국 승인을 받는다.기존 의약품의 해당 수치는 6% 미만이다.
- 아웃소싱의 종래의 큰 점유율.
- 이 요구가 까다로운 테크놀로지에 산업 규모의 제조 능력을 갖춘 소수의 커스텀 메이커.서반구에서는 주로 독일의 Boehringer-Ingelheim과 스위스의 Lonza, 동반구에서는 인도의 Nicholas Piramal(전 Avecia 사업부 인수를 통해) 및 중국의 Autek Bio와 베이징 E-town Harvest International과 인도의 Betriction 간 합작 사업체, 그리고 셀트리온 남부의 Bitron 간 합작 사업체
- 같은 고객 카테고리: 생명과학, 특히 제약업계.
- 유사한 비즈니스 유형: 독점 의약품의 맞춤 제조, 바이오시밀러라고 불리는 범용 버전의 기회.
- 유사한 규제 환경: FDA 규제, 특히 GMP.
- 기존 인프라(시설 등)를 사용할 수 있습니다.
단점:
- 까다로운 테크놀로지로 인해 진입 장벽이 높아집니다.세포배양 발효에 의한 바이오 의약품 생산을 위한 대규모 공장 건설에는 약 5억달러가 소요되며 4년에서 6년이 소요된다.
- 바이오 의약품의 공장 사양 및 공정 유형은 기존의 화학 합성과는 크게 다르기 때문에 기존의 다목적 미세 화학 공장에서는 생산할 수 없다.
- 높은 재무 익스포저: (1) 높은 자본 집약도('성공 가능성이 매우 낮은 시기' 및 (2) 배치 실패(오염)의 리스크).
- 신생 바이오 제약 회사들은 생약 스타트업과 달리 대형 제약회사와 같은 기회주의적 아웃소싱 정책을 채택하고 있다.이에 따라 Amgen, Biogen Idec, Eli Lilly, Johnson & Johnson(J&J), Medimune, Novartis, Roche/Genentech, Pfizer 등이 자체 생산 능력을 집중적으로 투자하고 있다.미국에 3개, 일본에 2개, 독일과 스위스에 각각 1개씩 공장을 두고 있는 로체는 생산능력이 가장 크다.
- 포유류 및 식물 세포 기술을 위한 발현 시스템의 새로운 발전은 용량 요구사항을 상당히 줄일 수 있다.사실 대형 포유동물 생산의 역자, 실제로는 리터당 2~3그램입니다.2015년에는 5 대 7로 두 배, 2020년에는 10으로 한 배가 될 것으로 예상됩니다.게다가, 전문가들로부터 '이 동네에서 가장 인기 있는' 것으로 여겨지는 '1회용 일회용 바이오 프로세싱 기술'이 널리 적용되고 있다.적어도 짧은 생산 캠페인의 경우 스테인리스강 생산 열차를 대체하는 데 유리합니다.
- 새로운 유전자 변형 생산 시스템이 등장하고 있다.담배 식물과 같은 트랜스제닉 동식물(예: 트랜스제닉 이끼, 렘나, 곰팡이 또는 효모 발현 시스템), 트랜스제닉 동식물(예: 담배 식물)은 경제적, 산업적으로 성공할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.
- 생명공학의 법률과 규제는 아직 잘 정의되지 않았으며 해석의 차이와 기타 불확실성으로 이어진다.미국에서는, 소분자 의약품에 있어서의 제네릭의 일반적인 대응물인 바이오시밀러에 대한 법률이 아직 마련되지 않았습니다.
포유동물 세포 기술의 본질적인 위험으로 인해 여러 회사가 포유동물 세포 기술을 포기하거나 지분을 상당히 줄였습니다.예를 들어 미국의 Cambrex와 Dowpharma, 유럽의 Avecia, DSM과 Siegfried, 중국의 WuXi App Tech 등이 있습니다.결론적으로 생체 촉매 분석은 모든 미세 화학 회사의 기술 도구 상자의 일부가 되어야 합니다.반면 포유류의 세포 배양 발효는 전리품을 가득 채우고 장기적인 전략적 방향을 가진 대형 미세 화학 회사에서만 고려되어야 한다.
업계
화학 세계 내에서, 미세 화학 산업은 상품과 그 공급업체, 그리고 특수 화학 산업인 고객 사이에 위치하고 있습니다.제공되는 서비스에 따라 두 가지 유형의 미세 화학 회사가 있습니다.파인 케미컬 컴퍼니는 표준 제품과 독점 제품 모두에서 산업 규모의 생산에 적극적이다.후자가 우세할 경우 미세 화학/커스텀 제조 조직(CMO)이라고 합니다.계약연구기관(CRO)의 주요 자산은 연구실입니다.CRAM; 계약 연구 및 제조 조직은[15] 하이브리드입니다(섹션 4.2 참조).
미세화학/커스텀 제조회사
좁은 의미의 미세화학/커스텀제조업체들은 공정 스케일업, 시험 플랜트(시용) 생산, 산업 규모 독점 및 비독점 제조 및 마케팅에 적극적이다.제품 포트폴리오는 커스텀 제조에 의해 생산되는 독점 제품, API-for-Generics와 같은 비독점 제품 및 표준 제품으로 구성됩니다.특징으로는 높은 자산 집약도, 다목적 플랜트에서의 캠페인에서의 배치 생산, 업계 평균 이상의 R&D 지출, 산업 고객과의 긴밀한 다단계 및 다기능 관계가 있습니다.그 산업은 매우 분열되어 있다.2000 – 3000개의 미세 화학 회사가 전 세계에 존재하며, 중국의 작은 "차고형" 의류에서 단 하나의 제품을 만드는 것에서부터 크고 다양한 기업, 휴식까지 다양합니다.분할의 주된 이유는 규모의 경제성이 부족하기 때문입니다(아래 참조).
업계는 화학 산업 전체보다 더 높은 수준의 규제를[16] 받고 있으며, 특히 제약 미세 화학 생산이 관련된 경우에는 더욱 그렇습니다.가장 중요한 규제 당국은 각각 미국 식품의약국(FDA)과 중국 국가 식품의약국(SFDA)이다.이들의 주된 책무는 포괄적인 감독 정책('우량 제조 관행')을 수립하고 의약품 등록을 담당하도록 이행을 통제하며, 시판 허가 기준을 마련하고, 국가 필수 의약품 목록을 작성하는 것이다.유럽 특파원은 유럽 의약품청(EMEA)으로, 제약회사가 유럽연합(EU)에서 사용하기 위해 개발한 의약품의 과학적 평가를 책임지고 있다.REACH(Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals)의 역할은 명확합니다.미국 약국[17](U.S. Pharmacopeia)은 활성 의약품 성분의 품질 기준을 규정합니다.이러한 규격은 전 세계적으로 준수되고 있기 때문에, 톱 클래스의 미세 화학 회사의 균일한 세계 설립에도 공헌하고 있습니다.화학 공정 기술을 습득한 규모, 자원, 복잡도 면에서 미세 화학 회사는 크게 세 부문으로 나눌 수 있으며, 각각 약 100억달러의 매출액을 차지한다.상위 계층인 약 20개 계층의 매출은 연간 2억 5천만 달러를 넘습니다(표 3 참조).대부분은 순수한 주체가 아니라 대기업의 사업부나 기업 임원들이다.BASF와 화이자의 점유율은 1% 이하, 미국 Cambrex, 인도 Divi's Laboraties, F.I.S.의 점유율은 100%까지 다양합니다.이탈리아. 모두 화학자 및 기타 전문가, 플랜트, 공정 지식, 역방향 통합, 국제적 존재 등에 관해 폭넓은 자원을 보유하고 있다.
| 회사 | 위치 | 2009년 매출액 (백만 달러) | FC 유닛 | 2009년 매출액 (백만 달러) | 언급 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 론자 | 스위츠 | 2600 | 커스텀, Manuf. | 1370 | HMW/LMW~55/45 |
| 2 | 베링거잉겔하임 | 독일. | 18,300 | 파인 1케미컬 | 950 | HMW/LMW=84/16 |
| 3 | DSM | 네덜란드 | 11,300 | 파인 1케미컬 | 850aE | |
| 4 | 스미토모 화학 | 일본. | 17,420 | 파인 1케미컬 | 730 | 일부 고분자 첨가물 포함 |
| 5 | 머크 KGaA | 독일. | 11,200 | 생명과학 솔루션 | 580 | 액정 1위 |
| 6 | 시그마알드리히 | 미국 | 2148 | SAFC | 570E | |
| 7 | 베이스 | 독일. | 73,000 | 파인 1케미컬 | 5502E | 일부 이형제를 포함하다 |
| 8 | CSPC 스자좡 제약 그룹 | 중국 | 1500 | 파인 1케미컬 | 550E | 범용 API(예: HIV/AIDS, Sartan) |
| 9 | 란세스 | 독일. | 7280 | 솔티고 | 550E | 농약.O. |
| 10 | 알베마루 | 미국 | 2005 | 파인 1케미컬 | 오백2 | 이부프로펜 |
| Top Ten 합계 | ~7200 | |||||
| 1 저자의 정의에 따라 2 매출의 일부는 미세한 화학 물질(예: 제네릭, 촉매, 이형제)에서 얻어지지 않는다. E 저자의 추정치(당사가 공표하지 않은 수치) HMW, 고분자량, LMW, 저분자량 미세화학물질 11.-20. 환희의 오르가노시스.인도, 800E/470, 인도, 1370/370, 독일, Evonik-Degussa, 18,900/350E, 영국, 12,500/350, 인도, Aurobinda, 인도, 중국, NCPC, 중국제약, 7300E/diviI.S., 이탈리아, 230/230 11-20~29억엔, 1-20~20~10억엔 주의: 첫 번째 숫자는 총 매출을 나타내고 두 번째 숫자는 미세 화학 제품 판매량을 나타냅니다.둘 다 백만 달러입니다. | ||||||
2009년 상위 20개 미세 화학 회사의 총 수익은 100억 달러에 달하며, 전체 산업 수치의 약 30%를 차지합니다.주요 기업은 일반적으로 크고 다양한 화학 회사의 부서입니다.지리적 측면에서는 상위 20개 중 9개가 미세화학산업의 요람으로 인식되는 유럽에 위치하고 있다.예를 들어 바젤에 본사를 둔 세계 1위 기업 Lonza의 경우입니다.스위스.북유럽에서는 커스텀 제조가 우세하며, 남유럽에서는 제네릭스를 위한 활성 물질 제조가 우세합니다.두 번째로 큰 지리적 지역은 아시아로 상위 20개 지역 중 7개가 거주하고 있다.4개의 대기업으로 미국은 꼴찌다.
유럽과 미국의 제약업계가 대부분의 미세 화학 회사의 주요 고객 기반을 구성하고 있지만, 일부는 농약 산업의 제품 및 서비스의 상당한 부분을 차지하고 있습니다.예를 들어 아르키미카, CABB, 솔티고(전 독일), DSM(네덜란드), 인도의 히칼 등이 있습니다.몇몇 대형 제약 회사들은 생산에 전속으로 속해 사용, 예를 들어 애벗, 미국, 바이엘 셰링 제약 Boehringer-Ingelheim, 독일, Daiichi-Sankyo(Ranbaxy의 인수 이후에), 일본, 존슨 &, 존슨, 미국, 메르크 독일, 화이자(이전에 그 아들 RichardMichell.), 미국. 큰 좋은 화학 com자회사 활동으로 정제 화학 약품을 권유.팬중형 및 소형과 대조적으로 ies는 다음과 같이 특징지어진다.
- 규모의 경제성이 결여되어 있습니다.대부분의 미세 화학물질은 다목적 플랜트에서 연간 10톤 이하의 양으로 생산되기 때문에 규모의 경제가 거의 또는 전혀 없다.이러한 발전소의 원자로 트레인은 산업 전반에 걸쳐 유사하다(다목적 발전소의 생산 트레인을 참조).기업의 규모에 관계없이 주요 구성 요소인 반응 용기의 중앙 크기는 4-6m이다3.캠페인에서는 1년 내내 다양한 상품이 만들어진다.따라서 시간당 m당3 단가는 회사 규모에 따라 실질적으로 차이가 없습니다.
- 소유권과 관리의 이분법.이 회사의 주식은 증권거래소에 상장되어 있으며, 그 실적은 금융계에 의해 면밀히 조사되고 있다.하나의 중요한 발송을 연기하면 분기 결과에 영향을 미칠 수 있습니다.중소규모 기업에서는 일반적으로 소유주가 주요 주주이며, 많은 경우 같은 가족 구성원입니다.그들의 주식은 공개 거래되지 않고 재무 실적의 변동에 더 쉽게 대처한다.
- 복잡한 비즈니스 프로세스유연성과 대응성이 위험에 처해 있습니다.예를 들어, 고객 불만 사항은 직접적인 방법으로 해결하기가 어렵습니다.
- 인수합병(M&A)을 통해 축적된 소규모 기업의 이기종 포트폴리오.생산, R&D 및 M&S와 같은 주요 기능은 서로 다른 현장에 배치되어 있으며, 종종 다른 국가에 배치되어 있다.
- 다른 유닛과의 동거.
약 1400개의 미세화학회사(트레이더 포함)의 포괄적인 목록은 CPHI 전시회의 "[19]이벤트 카탈로그"에서 확인할 수 있다.
두 번째 계층은 매출액이 연간 1억~2억5000만달러인 수십 개의 중견기업으로 구성되어 있습니다.이들의 포트폴리오는 커스텀 제조와 범용 API로 구성됩니다.여기에는 대기업의 독립기업과 자회사가 모두 포함된다.이들 기업 중 상당수는 개인 소유이며 주로 수익을 재투자하여 성장해왔다.스위스의 바첼, 인도의 디시맨, 이탈리아의 F.I.S.와 Poli Industria Chimica, 인도의 히칼, 포르투갈의 Hovione 등이 그 예입니다.고객은 중간 규모 기업과의 거래를 선호합니다.대개 의사 결정자와 직접 거래하는 커뮤니케이션이 용이하고 구매력을 더 잘 활용할 수 있기 때문입니다.세 번째 계층에는 매출액이 연간 1억 달러 미만인 소규모 독립 기업이 수천 명 포함되어 있습니다.그들 대부분은 아시아에 위치해 있다.그들은 종종 틈새 기술을 전문으로 한다.미세 화학 회사의 최소 경제 규모는 인프라의 가용성에 달려 있습니다.기업이 분석 서비스, 유틸리티, 안전, 보건, 환경(SHE) 서비스 및 창고를 쉽게 이용할 수 있는 산업단지에 있는 경우, 사실상 하한은 없습니다.새로운 미세 화학 공장들은 지난 몇 년 동안 주로 극동 국가에서 가동되었습니다.그들의 연간 이직률은 2,500만 달러를 넘는 경우는 거의 없다.모든 대기업과 중소기업의 미세화학 업체는 의약품 미세화학 생산에 적합한 cGMP 인증 공장을 보유하고 있습니다.일부 선별된 미세 화학 회사에서만 제조되는 바이오 의약품(섹션 3.2.2 참조)을 제외하고, 이러한 모든 회사의 기술 도구 상자는 유사합니다.이것은 그들이 실질적으로 모든 종류의 화학 반응을 수행할 수 있다는 것을 의미한다.서비스 제공의 폭과 품질에 따라 차별화됩니다.
계약조사기관
계약 연구 기관(CRO)은 제품 개발에 따라 생명 과학 산업에 서비스를 제공합니다.전 세계적으로 2000개 이상의 CRO가 운영되고 있으며, 이는 200억 달러 이상의 수익을 나타냅니다.하나는 "제품"과 "환자" CRO를 구분합니다.CMO의 생산 현장은 다목적 플랜트이며, 수십에서 수백톤의 미세 화학물질을 생산할 수 있는 반면, 환자 CRO의 작업장은 임상시험을 위한 테스트 담당자(자원봉사자)이며 제품 CRO의 작업장은 실험실 벤치이다.CRO 서비스의 주요 고객은 대형 글로벌 제약 회사입니다.6개의 기업(Pfizer, GlaxoSmithKline, Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Johnson & Johnson 및 Merck & Co.)만이 전체 CRO 지출의 약 3분의 1을 흡수하고 있습니다.CMO도 의욕적인 의약품 개발 프로그램과 한정된 자원을 양분하고 있는 생명공학 스타트업 기업이 두 번째로 유망하다.제품 CRO(화학 CRO)는 주로 샘플 준비, 프로세스 연구 및 개발 서비스를 제공합니다.후자와 CMO 사이의 중복은 두 유형의 기업 무기 중 일부인 파일럿 플랜트(100kg 수량)와 관련하여 존재한다.제품 CRO는 100개 이상 있습니다.이들 중 대부분은 개인 소유이며 연간 수익이 1,000만~2,000만 달러 이하이며, 총 사업규모는 15억~20억 달러에 이릅니다.그 태스크에 대해서는, 제 5 장에서 설명합니다.다음의 예를 제시하겠습니다.
- 북미의 경우:알포라, 델마, NAEJA, 캐나다 전역AMRI, Aptuit, Cambridge Major, ChemBridge,무죄, Irix Pharmacuticals, Pharmaceco, all USA
- 유럽에서는 Carbogen-Amcis(스위스), Chemcomm(독일), ChemDiv(러시아), Clauson-Kaas(덴마크), Enamine Ltd( 우크라이나), Girindus(독일), Nerviano Medical Sciences(이탈리아), Recipientharm(스웨덴), Serichim(이탈리아노), Solvi(스위스).
- 아시아:BioDuro, Medicilon, Pharmaron, WuXi AppTec, 전 중국, Acoris, Aptuit Laurus, 바이오콘 / Singene, Chempiotek, Chempartner, ProCitius, 전 인도, NARD Institute, Riken, 일본, 둘 다.
CRO의 업무는 보통 "서비스료 지불" 계약을 통해 이루어집니다.제조회사와는 달리 CRO의 청구서는 단가가 아니라 FTE(Full-time Equivalents)에 근거하고 있습니다.즉, 과학자가 고객 할당에 1년간 종사하는 비용입니다.계약 조사 및 제조 서비스(CRAMS)를 제공하는 기업은 CRO와 CMO의 활동을 결합합니다.그 이력은 산업 규모의 기능을 추가하는 CRO의 전진 통합이거나 CMO의 역방향 통합입니다. 시너지 효과가 제한적이기 때문입니다(예: 90% 이상의 프로젝트가 샘플 준비 단계에서 종료됩니다).그러나 원스톱 숍이 정말로 요구를 충족시키는지는 의문이다.실제로 대형 미세화학업체들은 샘플의 준비를 이익 기여자가 아니라 마케팅 도구(및 비용...)로 간주하고 있습니다.
환자 CRO(임상 CRO)의 제공은 의약품, 의사, 병원 및 환자 사이의 인터페이스에서 의약품 개발의 임상 부분을 다루는 30개 이상의 작업으로 구성된다. 예를 들어, 신규 의약품 화합물의 임상 개발 및 선택이다.임상시험은 의약품 연구에서 가장 큰 비용을 차지하기 때문에 환자 CRO의 시장은 제품보다 더 크다.따라서 Charles River Laboratories, Covance, Parexel, PPD, Quintiles Transnational, all USA 및 TCG Lifescience, India의 매출은 10억~20억달러대이며, 최대 제품 CRO의 매출은 1억달러에 불과합니다.
연구 개발
미세화학연구개발의 전체적인 역점은 연구보다는 개발에 있다.주요 업무는 (1) 맞춤형 제조의 경우 각각 복제 및 적응하는 설계 및 새로운 제품 또는 공정의 실험실 절차 개발, (2) 시험 플랜트를 통해 실험실에서 산업 규모로 공정을 이전하는 것(10g 샘플에서 1톤 배치까지의 스케일업 팩터는 100,000) 및 (3) 최적화를 위한 것이다.e 기존 프로세스이 행동 방침에서는 항상 경제, 시기, 안전, 생태, 지속가능성 등 4가지 중요한 제약을 준수해야 한다.미화공업에 대한 연구개발비는 상품산업에 비해 높다.매출의 2~5%에 비해 약 5~10%를 차지합니다.비즈니스 측면에서는 미세 화학 물질의 수명 주기가 상품보다 짧기 때문에 제품 혁신이 더 빠른 속도로 진행되어야 한다.따라서 구식 제품의 대체가 지속적으로 필요하다.기술적인 측면에서는 제품의 복잡성이 높아지고 규제 요건이 엄격해지면 더 많은 자원을 흡수하게 됩니다.단일 프로젝트 및 프로젝트 포트폴리오에 대한 의미 있는 평가를 가능하게 하기 위해 많은 경제적 및 기술적 매개변수가 제안되었습니다.예를 들어 매력, 전략적 적합성, 혁신, 총/순 현재가치, 예상이익, 연구개발비, 개발단계, 성공가능성, 기술적합성, 기업의 다른 활동과의 잠재적 충돌, 실현시간 등이 있습니다.이들 파라미터의 대부분은 적어도 프로젝트의 초기단계에서는 정량적으로 결정할 수 없습니다.프로젝트 포트폴리오를 활용하는 가장 좋은 방법은 반복적으로 개발하고 사용하는 것입니다.예를 들어 3개월마다 정기적으로 엔트리를 비교함으로써 프로젝트가 지향하는 방향을 시각화할 수 있습니다.특정 프로젝트에서 부정적인 경향이 지속되면 해당 프로젝트를 감시 목록에 올려야 합니다.
목적
R&D는 요청된 서비스를 제공하기 위해 다음과 같은 기능을 관리해야 합니다.문헌 및 특허 연구.지적재산권(IPR)의 보호와 특허출원의 표시 여부를 판단하기 위해 취득한 모든 연구성과에 대해 정기적으로 검토하는 규정을 마련해야 한다.특허조사는 특히 일반용 새로운 API에 대한 R&D의 실현 가능성을 평가하기 위해 중요하다.프로세스 리서치는 새로운 합성 경로와 시퀀스를 설계해야 합니다.두 가지 접근법이 가능합니다.단순 분자의 경우, "상향식" 접근법이 선택 방법입니다.연구자는 시판되는 시작 물질을 변환하고 표적 분자가 합성될 때까지 순차적으로 더 많은 시약을 첨가합니다.보다 복잡한 분자의 경우, 역합성 또는 탈구축으로도 알려진 "하향식" 접근방식이 선택된다.대상 분자의 주요 단편을 먼저 동정하고, 그 후 개별적으로 합성하며, 마지막으로 수렴 합성을 통해 원하는 분자를 형성한다.프로세스 개발은 새롭고 효율적이며 안정적이며 안전하며 확장 가능한 합성 경로를 목표 미세 화학 물질로 설계하는 데 초점을 맞춥니다.이것은 공정 연구와 상업 생산 사이의 중요한 연결고리를 나타냅니다.결과적인 "기본 프로세스" 설명은 예비 원료 및 제품 사양의 결정, 시범 공장에서의 준상업 수량의 제조, 생태적 영향의 평가, 산업 규모에서의 제조에 대한 규제 제출 및 기술 이전 및 e에 필요한 데이터를 제공합니다.산업 규모 공장의 제조 비용 추정치.기본 프로세스가 기술 이전, 프로세스, 연구의 일부로 고객에 의해 제공되는 경우 벤치스케일의 실험실 또는 파일럿 플랜트로 이전할 수 있도록 최적화해야 합니다.더욱이, 이용 가능한 생산 열차의 특정 특성에 맞게 조정되어야 합니다.벤치 스케일 연구소, kg 연구소 및 파일럿 플랜트 개발.[20]부피 요건에 따라 공정 연구, 개발 및 최적화에 세 가지 유형의 장비가 사용됩니다. 즉, 그램에서 100그램까지의 벤치 스케일 실험실, kg에서 10kg까지의 킬로 랩 및 100kg에서 톤까지의 파일럿 플랜트입니다.제거되어야 하는 실험실 공정의 특수성에는 대량의 단위 작업, 희석 반응 혼합물, 추출을 위한 방대한 양의 용제, 건조로 인한 증발, 흡습성 소금으로 인한 용액 건조 등이 포함됩니다.최신 반응 열량은 이러한 다양한 조건의 영향을 어느 정도 예측하는 데 동의하지만, 내재적인 안전, 환경 및 경제적 위험 때문에 실험실에서 산업 규모로 직접 공정을 이전하는 것은 권장되지 않는다.개발 시, 준상업적 규모의 프로세스 실행 가능성을 입증해야 합니다.새로운 미세 화학 물질의 시험 수량은 시장 개발, 임상 시험 및 기타 요건을 위해 제조되어야 한다.엔지니어링 부서가 산업용 규모의 플랜트 변경을 계획하고 예상되는 대량 요건에 대한 생산 비용을 계산하기 위해 필요한 데이터를 생성해야 한다.반응 용기 크기(벤치 규모 실험실 ~ 10–60리터, 파일럿 공장 ~ 100–2500리터) 및 프로세스 자동화 정도를 제외하고 파일럿 공장의 장비와 공장 배치 모두 산업용 다목적 공장의 배치도를 반영한다.이 프로세스가 산업용 규모의 공장으로 이전할 준비가 되기 전에 다음 작업을 완료해야 합니다.시험 플랜트의 제약에 대한 실험실 프로세스의 적응, 위험 및 운용성(HAZOP) 분석, 시연 배치의 실행.실험실 합성과 산업 규모 생산 간의 주요 차이점은 표 4에 나와 있다.
| 작업 | 실험실 합성 | 산업 규모 프로세스 |
|---|---|---|
| 교환입니다. | 실험실 화학자 | 화학 기술자 |
| 경제. | 수율 | 스루풋(kg/m3/시) |
| 단위 | G, mL, mol; min.몇시간. | kg, 톤, 시간, 교대 |
| 장비. | 유리 플라스크 | 스테인리스강, 유리 라이닝 |
| 프로세스 관리 | 설명서 | 자동[반응 용기] |
| 크리티컬 패스 | 반응 시간 | 난방/냉각 |
| 액체 취급 | 쏟아지는. | 펌핑 |
| 액체/고체 Sep. | 여과 | 원심 분리 |
cGMP 미세 화학물질의 경우 공정 검증도 필요합니다.프로세스 설계, 프로세스 검증 및 지속적인 프로세스 검증의 3가지 요소로 구성됩니다.프로세스의 최적화일단 새로운 화학 공정이 산업 규모로 성공적으로 도입되면, 공정 최적화는 경제성을 개선하기 위해 요구됩니다.경험적으로 연간 생산량이 두 배로 증가할 때마다 판매된 상품(COGS) 비용을 10-20% 절감하는 것이 시도되어야 한다.이 작업은 현재 사용되는 합성 방법을 미세 조정하는 것에서부터 완전히 다른 2세대 프로세스를 검색하는 것까지 확장됩니다.구체적인 조항은 전체 수율 증가, 단계 수 감소, 원료비, 용매, 촉매, 효소 소비, 환경 영향이다.
프로젝트 관리
새로운 연구 프로젝트에는 연구자 자신으로부터 발원한 아이디어("공급 추진")와 고객으로부터 발원한 아이디어("수요 견인")의 두 가지 주요 소스가 있습니다.새로운 프로세스에 대한 아이디어는 일반적으로 연구자, 고객의 신제품에 대한 아이디어는 각각 고객 연락처에서 비롯됩니다.특히 커스텀 제조에서는, 「수요의 견인」이 산업의 현실을 지배하고 있다."신제품 위원회"는 새로운 연구 활동을 평가하고 지속적인 연구 활동을 모니터링하기 위한 선택 기관입니다.그것은 모든 신제품 아이디어를 평가하는 임무를 가지고 있다.새로운 제품 아이디어를 연구에 도입해야 하는지, 정기적으로 프로젝트를 재평가해야 하는지, 그리고 목표에 도달할 수 없다는 것이 명백해지면 프로젝트 포기에 대해서도 결정하게 됩니다.일반적인 프로젝트에서는 경제적, 기술적 성공에 대한 전반적인 책임은 프로젝트 챔피언에게 있습니다.그는 기술적 성공을 책임지는 프로젝트 매니저의 도움을 받습니다.커스텀 제조에서는 사업개발을 중심으로 한 제품 아이디어를 신상품 위원회가 수용하고, 그 후 실험실 공정의 준비로 시작해, 산업 규모의 실증 주행의 성공적 완료와 다년 공급 회사의 서명으로 끝난다.각각 ntract.고객의 의견은 "테크놀로지 패키지"에 포함되어 있습니다.그것의 주요한 유권자들은(1)반응하는 방식 프로젝트 및의(2)목표, 실행,(4)과정 개발 기회, 필요한 보고서의(5)목록(단계적 평가)분석적 방법(6)안전, 보건 환경(그녀)문제,(7)재료 custo에서 제공할(3)목록(제품, 수량, 필요한 날짜, 사양).나야.r 및 (8) 패키징 및 배송에 관한 정보 프로젝트의 기술적인 부분에 따라 기간이 결정됩니다.고객으로부터 받은 "테크놀로지 패키지"에 포함된 정보의 품질과 프로젝트의 복잡성, 특히 수행해야 할 단계 수에 따라 달라집니다.이 작업은 12개월에서 24개월 사이에 이루어질 수 있습니다.관련된 연구의 수에 따라 총 예산은 쉽게 수백만 달러에 달합니다.
시장
미세 화학물질이 특수 화학 물질의 출발 재료로 사용됩니다.후자는 직접 배합하거나 중간체를 활성 물질로 화학적/생화학적으로 변환한 후에 얻을 수 있다.생명과학, 주로 제약, 농약, 식품 및 사료 산업은 미세 화학의 주요 소비자입니다.
시장 규모
미세한 화학물질은 화학물질 세계의 약 4%를 차지한다.후자는 2조5000억달러로 석유, 가스, 광물 유래 상품(~40%)과 산업과 공공의 접점에 있는 다양한 특수 화학물질(~55%)이 주를 이루고 있다.세계 미세화학제품 생산가치는 약 850억달러로 추산되며 이중 약 3분의 2인 550억달러가 캡처 생산되며 300억달러는 미세화학산업의 전 세계 수입이다.주요 사용자인 제약업계는 각각 320억 달러와 230억 달러다.통계 데이터의 부족과 다소 애매한 정의와 같은 여러 가지 이유로 미세 화학 시장의 규모를 정확히 결정하는 것은 불가능하다.
| 사이즈 (10억달러) | ||||
| 합계 Ai. | 포로의 | 상인 | ||
| 생명과학 | 제약 | 55 | 32 | 23 |
| 농약 | 15 | 11 | 4 | |
| 각종 특수 화학물질 | 15 | 10 | 5 | |
| 종합 정밀 화학 산업 | 85 | 53 | 32 | |
표 5에서 약 850억 달러의 미세 화학 시장은 관련성에 따라 주요 용도, 즉 생명과학 이외의 의약품, 농약 및 특수 화학 물질로 세분화된다.또, 캡티브(사내) 생산과 머천트 시장과의 구별이 있습니다.의약품 미세화학물질(PFC)이 전체의 3분의 2를 차지한다.PFC 가치 550억달러 중 약 230억달러(~40%)가 거래되고 있으며, 약 320억달러(~60%)는 제약업계의 자체 생산 가치이다.생명과학 제품 내에서는 농업용, 그리고 (멀리서는) 수의약품용 미세한 화학물질이 그 중요성을 따랐다.의약품과 농약 이외의 특수 화학물질에 사용되는 미세 화학물질의 생산가치는 150억달러로 추산된다.주요 전문 화학기업인 악조 노벨, 다우, 듀폰, 에보닉, 켐투라, 미쓰비시가 역집적하고 있어 사내 생산 점유율은 75%로 추정되며, 약 50억달러의 상권 시장을 형성하고 있다.
타깃 시장
제약
제약 산업은 미세 화학 산업의 가장 중요한 고객 기반을 구성합니다(표 4 참조).가장 큰 기업은 미국의 Pfizer, 스위스의 Roche, 영국의 GlaxoSmithKline, 프랑스의 Sanofi Aventis 및 스위스의 Novartis입니다.모두 연구개발, 제조, 마케팅에 적극적이다.2000개 이상의 다른 유효성분을 함유한 의약품들이 오늘날 상거래되고 있으며, 이들 중 상당수는 정밀 화학 산업으로부터 조달되고 있다.업계도 평균 이상의 성장세를 보이고 있다.미세 화학 산업은 가장 많이 팔리는 약 또는 "블록버스터 약"에 큰 관심을 가지고 있습니다. 즉, 전 세계적으로 연간 매출이 10억 달러를 넘는 약입니다.1999년 27건에서 2001년 51건, 2003년 76건으로 꾸준히 증가했고 이후 안정세를 보이고 있다.
| 브랜드. | API | 회사 | 2010년 매출액 ($bn) | |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 리피터 | 아토르바스타틴 | 화이자 | 11.8 |
| 2 | 플라스틱 | 클로피도그렐 | 브리스톨 마이어스 스퀴브 사노피 아벤티스 | 9.4 |
| 3 | 레미케이드* | 인플릭스맵 | J&J, Merck, Mitsubishi, Tanabe | 8.0 |
| 4 | 어드밴스 / 세레타이드 | 살메롤+플루티카손 | 글락소 스미스클라인 | 8.0 |
| 5 | 엔브렐* | 검출하다 | 암겐, 화이자, 다케다 | 7.4 |
| 6 | 아바스틴* | 베바시즈마브 | 로체 | 6.8 |
| 7 | 애빌리파이 | 아리피프라졸 | 브리스톨 마이어스 스퀴브 오츠카 | 6.8 |
| 8 | 마브테라/리투산* | 리탁시마브 | 로체 | 6.7 |
| 9 | 휴미라* | 애드림마브 | 애브비(이전: 애보트) | 6.5 |
| 10 | Diovan & Co-Diovan | 발사탄 | 노바티스 | 6.1 |
| 상위 10위권 | 77.5 | |||
상위 20개 블록버스터 의약품의 판매량은 표 6에 나와 있다.그 중 12개의 API는 "작은" (LMW) 분자입니다.평균 477 MW로 매우 복잡한 구조를 가지고 있습니다.이들은 일반적으로 세 가지 순환적인 부분을 보여준다.이들 중 10개는 적어도 1개의 N-헤테로사이클리 부분을 나타낸다.상위 10개 중 5개는 2005년의 전무에서 증가한 바이오 의약품이다.가장 많이 팔리는 비특허 의약품은 파라세타몰, 오메프라졸, 에티닐에스트라디올, 아목실린, 피리독신, 아스코르브산이다.혁신적인 제약회사들은 주로 자사 독점 의약품에 대한 맞춤형 제조 서비스를 필요로 합니다.수요는 주로 신약 출시 수, 수량 요구사항 및 업계의 "제조 또는 구매" 전략에 의해 주도됩니다.표 7에 제약업계의 관점에서 본 아웃소싱에 관한 찬반 양론의 개요를 나타냅니다.뉴욕시립대 스턴비즈니스스쿨의 연장연구에 따르면 재정적인 고려는 분명히 "구매"[22][23] 옵션을 선호한다.
| 프로의 | 단점 |
|---|---|
|
|
Teva와 Sandoz는 지금까지 가장 큰 제네릭 회사입니다(6.3.2장 참조).그들은 판매 수익뿐만 아니라 강력하게 역방향으로 통합되어 있고 자사 포트폴리오에 독점적인 약품을 보유하고 있기 때문에 경쟁사들과 다르다.그들은 또한 유망한 바이오시밀러 시장을 놓고 경쟁한다.
수천 개의 소규모 또는 가상 제약회사들은 몇 가지 납 화합물에 불과하지만 R&D에 주력하고 있습니다.그들은 대개 학계에서 유래한다.따라서 이들의 연구개발 전략은 합성법 개발보다는 질병의 생물학적 뿌리를 규명하는 데 초점이 맞춰져 있다.
농약
농화학 회사들은 두 번째로 많은 미세 화학 제품을 사용한다.대부분의 제품에는 "의약품 유산"이 있습니다.지난 10~20년간 집중적인 M&A 활동의 결과, 현재 업계는 제약 업계보다 더 공고히 되어 있습니다.스위스 신젠타가 이끄는 상위 10개 기업, 독일 바이엘 크롭사이언스:미국 몬산토(Monsanto), 독일 BASF Crop Protection(BASF 크롭 프로텍션), 미국 다우 아그로시언스(Dow Agrosciences)는 2010년 총 200만 톤/485억 달러의 농약 생산량의 거의 95%를 차지하고 있다.1990년대 이후 R&D는 주로 유전자 변형(GM) 씨앗에 초점을 맞추고 있다.몬산토와 듀퐁의 시드 자회사인 파이오니어 하이브레드에서는 이미 GM 시드 비즈니스가 전체 매출의 50% 이상을 차지하고 있다.2000-2009년 동안 100개의 새로운 LMW 농약이 출시되었습니다.그러나 연간 1억달러를 넘는 매출을 올린 제품은 8개에 불과했다.
제네릭은 제약 산업보다 농업 분야에서 더 큰 역할을 합니다.세계 시장의 약 70%를 차지하고 있습니다.중국 화학 회사ChemChina Group은 세계 최대 규모의 범용 농약 공급 업체입니다.이스라엘의 마흐크테심 아간과 덴마크의 체미노바가 2위와 3위를 달리고 있다.이러한 수십억 달러 규모의 기업 외에도 인도와 중국에는 매출액이 연간 5천만 달러 미만인 수백 개의 소규모 기업이 있습니다.유효성분의 비용 발생률은 약 33%이다. 즉, 약품보다 훨씬 높다.작황에 영향을 미치는 기후 조건에 따라 농약 소비와 가격은 매년 큰 변동을 보이며 공급업체에도 영향을 미친다.
현대 농약들의 분자 구조는 오래된 제품들보다 훨씬 복잡하지만,[25] 제약회사들에 비해서는.상위 10개의 평균 분자량은 330개인데 반해 상위 10개의 평균 분자량은 477개입니다.의약품 미세 화학 합성에 사용되는 시약과 비교하여 위험한 화학 물질(예: 아지드화나트륨, 할로겐, 황화메틸, 포스젠, 염화인)이 더 자주 사용됩니다.농약업체들은 전용 장비가 필요한 이 단계만을 요금전환 거래에 아웃소싱하기도 한다.자연발생하는 피레트룸의 광안정성 변형인 피레트로이드를 제외하고 농약의 활성 성분은 키랄성이 거의 없다.제초제의 예로는 세계에서 가장 많이 팔리는 몬산토의 반올림(글리포세이트)이 있다.신젠타의 시클로헥사디온형 메소트리온 및 파라콰트 이염화물.살충제 내에서는 말라티온과 같은 전통적인 유기인산염과 γ-시할로트린과 같은 피레트로이드가 바이어의 이미다클로프리드와 신젠타의 티아메톡삼과 피프라졸과 같은 네오니코티노이드로 대체되고 있다.Cloranthaniliprole은 수상 경력이 있는 Du Pont의 광범위한 살충제 안트라닐산 디아미드 계열의 가장 중요한 대표물이다.살균제 내에서는 새로운 등급인 스트로빌루린이 빠르게 성장하고 있으며 이미 100억 달러 규모의 세계 살균제 시장의 30% 이상을 점유하고 있습니다.신젠타의 아조옥시스트로빈이 첫 출시 제품이었다.또한 BASF의 F-500 시리즈, a.o. pyraclostrobin 및 kresoxim-methyl, Bayer CropScience 및 Monsanto도 이 클래스에서 새로운 화합물을 개발하고 있습니다.몬산토의 진품이나 스마트스탁스 등의 조합 살충제가 점점 더 많이 사용되고 있습니다.
기타 화학 전문 산업
생명과학과는 별도로, 특수 화학 물질(따라서 유효 성분, 상품 또는 미세 화학 물질)은 냉각수 타워의 바이오시드 및 부식 억제제와 같은 산업 분야와 개인 관리 및 가정용품과 같은 소비자 분야 모두에서 널리 사용된다.활성 성분은 액정 디스플레이에 사용되는 고가의 저용량 미세 화학물질부터 사료 첨가물로 사용되는 고용량/저가의 아미노산까지 다양합니다.
| 산업 | 매출액 (10억달러) | 애트랙티브 | 상품들 |
|---|---|---|---|
| 동물 건강 | ~ 20 | ♦♦♦ | 대표적인 a.h. 제품은 "강아지 프로작"으로 불리는 Reconzile과 같은 인체 의약품에서 파생됩니다.파라시타이드(Paracitiide)양식업의 성장 전망이 좋다. |
| 접착제 및 실란트 | ~ 60 | ♦♦ | 가정용(예: 종이 접착제)에서 전자 부품, 자동차 및 항공기 조립을 위한 첨단 전문 제품까지 사용 범위가 확대됩니다. |
| 살충제 | ~ 3 | ♦ | 가장 큰 응용 분야는 목재 대화와 수처리입니다.A.I.는 주로 생필품이다. |
| 촉매 및 효소 | ~ 15 | ♦ | 촉매(자동차, 폴리머, 석유 가공, 화학)/효소(성분/기술 효소, 식품 및 사료) = 80/20 |
| 염료 및 안료 | ~ 10 | ♦ | 대부분 다량의 방향족 화합물(예: 레터산)을 기반으로 합니다.아시아 염료 첨가물, > 106 mpa.일부 틈새 제품(예: 색소 이동 안료) |
| 일렉트로닉 케미컬 | ~ 30 | ♦♦♦ | 식각용 옥타플루오로시클로부탄과 같은 미세 화학 물질에 대한 규모가 크고 증가하는 수요.액정 및 유기발광다이오드(OLED)에 사용됩니다. |
| 향료 및 향료 | ~ 20 | ♦♦ | (-)멘톨[20,000톤], 다환식 머스크[10,000톤], 바닐린, 리날울, 게라니올, 복소환식, 2-페닐레타놀 등 최대 3000개의 분자가 사용된다. |
| 식품 및 사료 첨가물 | 40-50 | ♦♦ | 주로 아미노산(L-리신[10톤6], L-메티오닌, ...), 비타민(C[>10톤5], 니아신, 리보플라빈, ...), 인공감미료(아스파탐, 스판다), 카로티노이드 |
| 특수 폴리머 | NA | ♦♦ | 항공우주:불소화 폴리 에틸렌/프로필렌, [30,000톤], 폴리에테르 에테르 케톤[PEEK], 폴리이미드, 정밀 부품:아라미드 [25,000 t], 폴리벤자졸 |
* 미세화학 머천트 시장규모, 성장가능성
접착제부터 특수 폴리머에 이르기까지 8개 분야의 응용 예는 표 8에 나와 있습니다.전반적으로 미세화학산업에 대한 매력은 생명과학산업에 비해 적다.완제품 판매로 표현되는 총 시장은 1,500억~2000억달러에 달하며, 이는 제약 시장의 약 4분의 1에 해당합니다.내장된 미세 화학물질은 약 150억 달러를 차지한다(표 5 참조).또 다른 단점은 대기업의 후진적 통합이다.Akzo-Nobel, 네덜란드, 아지노모토, 일본, 다 논, 프랑스, Everlight 화학 산업 공사, 대만, Evonik-Degussa, 독일, Givaudan과 네슬레, 스위스, Novozymes, 덴마크, 프록터 &, 갬블, 유닐레버 사는 미국. 이뿐만 아니라 혁신보다는 기존 제품의 새로운 제제에, 새로운 지느러미의 개발보다는 바탕을 두고 있다.ec헤미컬인체 건강과는 무관한 응용 분야(NCE가 매우 광범위한 테스트 대상)에서 발생할 가능성이 높습니다.
대상 제품 및 서비스
2010년 전 세계 약품 매출은 7,350억달러로 추정되며, 이는 전체 제약 시장의 거의 90%에 해당합니다.제네릭스의 전 세계 매출은 약 1,000억달러로 전체 제약 시장의 10%를 약간 웃돌고 있습니다.단가가 훨씬 낮기 때문에 API 볼륨/볼륨 기준 시장 점유율은 30%에 육박할 것입니다.
커스텀 제조
미세화학업계가 제공하는 제품 및 서비스는 크게 (1) "제외", "맞춤 제조(CM)" 및 (2) "표준" 또는 "카탈로그"의 두 가지 범주로 분류된다.주로 계약 연구 또는 맞춤형 제조 약정에 따라 제공되는 "배제"는 생명 과학 회사와의 거래에서 우세하며, 다른 대상 시장에서는 "표준"이 우세합니다.서비스 집약적인 맞춤 제조(CM)는 미세 화학 산업의 가장 두드러진 활동을 구성합니다.CM은 아웃소싱의 반대어이다.커스텀 제조에서는, 전문 화학 회사가 공정 개발, 파일럿 플랜트, 그리고 마지막으로 유효 성분 또는 그 전임자의 산업 규모의 생산을 1개 또는 소수의 미세 화학 회사에 아웃소싱 한다.제품의 지적 재산과 일반적으로 제조 공정은 고객에게 귀속됩니다.고객-공급자 관계는 독점 공급 계약에 의해 관리됩니다.협력을 시작할 때 고객은 가장 간단한 버전으로 실험실 합성 설명과 SHE 권장 사항을 포함하는 "기술 패키지"를 제공합니다.이 경우 약 100만(10g → 10t 수량)의 인자로 구성된 전체 스케일 업은 미세 화학 회사에서 수행합니다.
표준 제품
비제외품, "표준" 또는 "카탈로그 제품"은 맞춤 제조 다음으로 중요한 미세 화학 물질 배출구입니다.API-for-Generics는 가장 중요한 하위 카테고리입니다.특허 만료로 인해 상위 200개 약품 중 60개 이상이 지난 10년 동안 총 1,500억 달러 이상의 매출을 기록했습니다.이는 정부 지원 인센티브와 함께 전 세계 제네릭 제품 판매가 [26]급증하고 있습니다.현재 API-Generics 사업은 아시아 기업들이 장악하고 있다.이들은 국내 및 기타 규제되지 않은 시장을 위해 생산하는데 있어 서구 제조업체에 비해 저비용 기반, 대규모 국내 시장 및 상당한 이전 제조 경험의 여러 이점을 가지고 있다.
재무
투자 비용
다목적 플랜트의 투자 비용은 제품 생산량에 비해 높다.그러나 위치, 기기의 크기 및 정교도(자동화, 격납, 기기의 품질, 인프라의 복잡성 등)에 따라 상당히 다릅니다.미국에 건설된 cGMP 다목적 플랜트의 예를 표 9에 나타냅니다.투자비용 2100만 달러는 장비와 설치만으로 구성됩니다.건물, 부동산 및 외부 서비스는 제외됩니다.비교를 위해 m 원자로 부피당 투자비용이3 사용된다.이 경우 90만 달러입니다.이 금액에는 반응 용기 자체의 비용과 공급 탱크, 배관, 펌프 및 프로세스 제어와 같은 보조 장비의 공평한 부분이 포함됩니다.대형 또는 소형 원자로가 설치된 경우 m당3 단위비용은 지수 0.5에 따라 각각 감소 또는 감소한다.따라서 장비 크기를 킬로그램(kg−1) 단위로 증가시키면 일반적으로 제조 비용이 상당히 감소합니다.또한 규제되지 않은 중간체 생산에만 사용되는 공장의 원가는 상당히 낮을 것이다.제약회사들은 동일한 용량을 가진 공장에 최대 10배 더 많은 비용을 지출하는 경향이 있습니다.반면 개발도상국, 특히 인도나 중국의 투자비용은 상당히 낮다.
| 기기/투자 | 숫자 |
|---|---|
| 주요 장비 설명 | |
| 생산열차 원자로 용기 (용적 = 43 m) | 2 6 |
| 설비투자 | |
설비투자총액
| 2,100만달러
|
제조원가
원자재 소비와 전환 원가는 특정 미세 화학 물질의 제조 원가를 결정하는 두 가지 요소입니다.전자는 주로 사용된 자재의 단위 소비량과 구매 비용에 의해 결정되며, 후자는 주어진 생산 베이의 일일 킬로그램 단위의 처리량에 의해 결정됩니다.환산 비용의 정확한 계산은 어려운 작업입니다.처리량이 크게 다른 다양한 제품이 다목적 플랜트 캠페인에서 생산되어 기기를 다양한 범위로 점유하고 있다.따라서 특정 미세 화학물질의 생산능력과 장비 사용률은 모두 판단하기 어렵다.또한 인건비, 자본비, 유틸리티, 유지보수, 폐기물 처리, 품질 관리 등의 비용 요소를 명확하게 할당할 수 없습니다.
대략적인 계산은 (1) 실험실 합성 절차와 (2) 프로세스를 단위 운영으로 세분함으로써 경험이 풍부한 프로세스 개발 또는 시험 플랜트 화학자가 수행할 수 있다. 표준 비용은 이전에 보다 심층적인 비용으로 결정되었어야 했다.이 회사가 해결해야 할 문제는 어떻게 비용을 공정하게 생산용량에 배분할 것인가 하는 것인데, 이는 사용되지 않습니다.이는 생산 베이의 일부가 유휴 상태이거나 수요 부족 또는 특정 프로세스에 원자로가 필요하지 않기 때문일 수 있다.
제조원가는 보통 kg당 제품 기준으로 보고된다.벤치마킹(내부 및 외부 모두)의 경우, 상기와 같이 볼륨 x 시간/출력(VTO)이 도움이 됩니다.
| 비용 요소 | 세부 사항 | 공유하다 | ||
|---|---|---|---|---|
| 원재료 | 함유 용제 | 30 % | ||
| 전환 비용 | 식물 특이적 | 유틸리티와 에너지 | 전력, 증기, 염수 | 4-5 % |
| 공장 노동 | 교대 근무와 주간 근무 | 10-15 % | ||
| 자본 비용 | 감가상각 및 자본이자 | 15 % | ||
| 플랜트 오버헤드 | QC, 유지관리, 폐기물 처리 등 | 10 % | ||
| 연구 개발 | 포괄 시험 플랜트 | 8 % | ||
| 마케팅 및 판매 | 포괄적 승진 | 5 % | ||
| 일반 오버헤드 | 관리 서비스 | 15 % | ||
표 10에 미세 화학 회사의 지표 비용 구조를 나타냅니다.현재는 4~5개의 교대 팀으로 구성된 주 7일 운영이 표준이 되었습니다. 각 팀은 하루에 8시간씩 근무합니다.생산비 면에서는 이것이 가장 유리한 제도입니다.야간 노동에 대한 높은 급여는 더 나은 고정 비용 흡수 효과로 상쇄될 수 있다.예산 책정 과정의 일환으로 특정 미세 화학물질의 생산 캠페인에 대한 표준 비용은 과거의 경험에 기초하여 결정된다.그런 다음 캠페인의 실제 결과를 표준과 비교합니다.신뢰할 수 있는 제조 비용 예측을 할 수 있는 미세 화학 회사의 능력은 명백한 경쟁 우위입니다.
수익성
미세 화학 산업은 거의 30년 동안 몇 번의 호황과 불황 단계를 거쳤다.1990년대 말에 가장 큰 붐이 일었는데, 당시 대량 복용, 대량 에이즈 치료제와 COX-2 억제제가 맞춤 제조에 큰 도움을 주었다.2000년 '비합리적인 호황'이 끝난 후 2003년 첫 번째 타격을 입었는데, 그 결과 용량 확장, 아시아 경쟁사의 등장, 그리고 파괴적인 M&A로 인해 수십억 달러의 주주 가치가 파괴되었다.가장 최근의 마이너 붐은 조류 독감 유행에 대비하기 위해 많은 국가에서 글락소스미스클라인의 레렌자(zanamivir)와 로체의 타미플루(oseltamivir phosphate)를 비축하는 것과 관련이 있다.놀랍게도 2009년 부진의 주된 원인은 전반적인 경기 침체가 아니라 성장 둔화와 더 나아가 제약업계에 의한 재고 조정이었다.그들은 주문을 연기하거나 취소하는 결과를 초래했다.이 같은 악재는 많은 미세화학 회사들이 발표했던 매우 낙관적인 성장 전망과 뚜렷한 대조를 이뤘다.투자은행(IB)의 전망도 마찬가지로 유망 섹터 보고서에 근거하고 있었다.이 보고서는, 이전의 호황기의 전망으로부터 발전해 왔다.대부분의 경우 이러한 예측은 크게 빗나갔다.
밀레니엄이 시작될 무렵과 2009년에는 업계의 거의 절반이 매출액(ROS)이 10%를 넘고 ROS가 5%를 밑돌았습니다.최악의 해였던 2003년과 2009년에는 기업의 절반 가까이가 5% 미만의 ROS에 시달렸습니다.2000~2009년의 조사기간 중 대표기업의 평균 EBITDA/매출액 및 EBIT/매출액 비율은 15%, 나머지 부문은 7이었다.2000~2009년에는 호황기 20%, 호황기 10~13%, 불황기 10%, 5%였다.높은 수치와 낮은 수치 사이의 요인 2는 산업 수익성의 변동성을 반영합니다.대체로, 평균적인 서양의 미세 화학 회사들은 재투자 등급이 아닌 자본 비용보다 낮은 수익을 내고 있다.
아웃룩
 |
두 가지 주요 트렌드가 그 산업에 영향을 끼친다.공급 측면에서는 생명공학이 급속히 [citation needed]중요해지고 있다.소분자 미세 화학 물질의 합성에서, 생물 촉매와 미생물 발효의 사용은 기존의 유기 화학 물질보다 더 지속적이고 경제적인 생산을 가능하게 한다.바이오 의약품과 같은 큰 분자의 합성에 있어서, 그것은 선택 방법입니다.바이오 의약품은 매년 15%씩 성장할 것으로 예상되는데, 이는 소형 분자 의약품보다 3배 빠른 속도이다.2010년에는 상위 10개 의약품 중 5개가 바이오 의약품이었으며(표 6 참조), 2016년에는 8개로 증가할 것으로 예상된다(표 2 참조).
수요 측면에서는 미세 화학 제품의 주요 고객 기반인 제약 산업은 수요의 느린 증가, 많은 수익성이 높은 블록버스터 의약품의 특허 만료 및 신제품 출시 지연에 직면해 있습니다.이러한 과제를 억제하기 위해, 선두 기업들은 구조조정 프로그램을 시행하고 있다.이는 자체 화학 제조 및 공장 제거의 감소로 구성됩니다.아웃소싱은 순수한 기회주의적 접근에서 전략적 접근으로 발전하고 있습니다.이러한 이니셔티브의 긍정적인 효과가 우세할지 부정적인 효과가 우세할지 판단하기는 어렵다.최악의 경우, 최첨단 플랜트와 공정을 갖춘 가족[29] 소유의 최상위 중견 미세 화학 회사들조차 개발 후반기에 새로운 생명 과학 제품을 위한 소량의 미세 화학 제품을 생산하는 것으로 좌천될 수 있는 상황이 발생할 수 있다.농약에서는 유효성분이 더욱 정교해지고 성능이 향상됩니다.따라서, 그들은 지금까지 업계에서 널리 퍼진 전용 플랜트 대신 다목적 플랜트를 필요로 한다.동시에 아웃소싱도 [citation needed]강해지고 있습니다.
세계화는 선진국에서 개발도상국으로 미세화학생산이 이동하는 결과를 초래한다.후자는 "저비용/고기술"의 이점뿐만 아니라 서양 의약품에 대한 국내 수요의 급증으로부터도 이익을 얻는다.서구 업계 리더들의 주문에도 불구하고, 아시아 생산자들의 비용 우위는 [30]지속될 것입니다.신흥 약국들은 제네릭스를 주로 사용하면서 시장점유율이 계속 증가해 원조의약품과 농약에 손해를 끼치고 있다.바이오 의약품의 총칭인 바이오시밀러도 마찬가지다.20세기 말 '이성적 호황' 때 만들어진 많은 서양의 미세화학 회사나 사업부들은 이미 이 [citation needed]분야에서 철수했다.다른 사람들은 선례를 따르거나 사모 주식 회사에 인수될 것이다.생존 전략에는 원래 자동차 산업에 의해 개발된 린 생산 원리의 구현과 사업 모델의 확장, 초기 계약 연구 및 부가가치 사슬의 마지막을 위한 적극적인 의약품 제조가 포함됩니다.그러나 후자의 전략은 업계 [citation needed]전문가들의 만장일치의 찬성을 얻지 못하고 있다.
시장에서의 미세화학에 대한 수요는 당초 예상한 만큼 증가하지는 않았지만, 미세화학은 여전히 핵심사업으로서 미세화학을 경영하고 틈새기술(주로 바이오테크놀로지)을 추구하는 등 중요한 성공요인을 육성하고 있는 잘 나가는 기업들에게 매력적인 기회를 제공하고 있다.아시아 [citation needed]시장에서 제공되는 기회를 최대한 활용합니다.
「 」를 참조해 주세요.
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