데스모테플라제

Desmoteplase
침엽 플라스미노겐 활성제 알파 1
Desmoteplase 1A5I.png
식별자
유기체데스모두스 로툰두스
기호플래트
Alt. 기호BAT-PA; DSPA-5
ATC 코드B01
CAS 번호145137-38-8
드러그뱅크DB04925
엔트레스112321404
호몰로제네717
PDB1A5I
RefSeq(mRNA)XM_024578803.1
RefSeq(프로토콜)XP_024434571.1
유니프로트P98119
기타자료
EC 번호3.4.21.68
염색체미장착: 1.98 - 2.01Mb

데스모테플라제는 3상 임상시험에 도달한, 개발 중인 피브린 특유의 '클로트 버스팅(tlot-busting)' 약이다.덴마크 제약회사인 룬드벡은 데스모테플라세(Desmoteplase)에 대한 전 세계적인 권리를 소유하고 있다.2009년에는 급성 이염성 뇌졸중 환자에게 안전하고 효과적인 치료법으로 두 차례의 대규모 임상시험(DIAS-3, DIAS-4)을 개시하였다.DIAS-3에서 실망스러운 결과가 나온 후 DIAS-4가 종료되었고, 2014년 12월 룬드벡은 데스모테플라제 개발을 중단하겠다고 발표했다.[1]

데스모테플라제는 DSPA(Desmodus rotundus salivary Plasminogen activator)의 알파-1 이소 형태의 재조합형이다.

행동 방식

흡혈박쥐의 침에서 발견되는 화학물질인 데스모테플라제는 플라스미노겐이 플라스민으로 전환되는 것을 촉매로 하는 효과가 있는데, 이것은 피브린 혈전을 분해하는 효소다.

디스모테플라제 발견

일찍이 1932년 흡혈박쥐(Desmodus Rotundus)의 침은 숙주동물의 지혈 메커니즘에 간섭을 일으키는 것으로 알려져 있었다.[2]1991년 흡혈박쥐의 침 속에 존재하는 4개의 플라스미노겐 활성제의 DNA 코딩이 완료되었다.4개 중 D. Rotundus salivary Plasminogen 활성제 알파 1(rDSPAα1; desmoteplase) 재조합원 D. Rotundus salivary Plasminogen activator alpha 1(rDSPAα1; desmoteplase)을 추가로 조사했다.[3]

화학구조

desmoteplase의 구조는 rt-PA(alteplase)와 유사하지만 플라스민에 민감한 갈라짐 사이트와 라이신 바인딩 크링글 2 도메인을 포함하지 않는다.그 결과 desmoteplase는 rt-PA에 비해 높은 피브린 선택성(촉매 활성의 10만 v. 550배 증가), 신경독성의 부재, 혈액-뇌 장벽에 명백한 부정적 영향을 미치지 않는다.Desmoteplase는 또한 약 4시간의 반감기를 가지고 있다;[4] rtPA는 약 5분의 말기 혈장 반감기를 가지고 있다.

급성 비균질 뇌졸중 임상시험 프로그램의 데스모테플라제

2단계 DIAS와 DEDAS는 정맥(IV) 데스모테플라아제를 비균성 뇌졸중 증상 발생 후 3~9시간 동안 투여했을 때 최대 125μg/kg의 용량에서 높은 레퍼루션 비율 및 증상 내 출혈 비율이 낮은 것과 관련이 있음을 나타냈다.[5][6]후속 DIAS-2 시험에서는 동일한 효익을 보여줄 수 없었다.이는 혈관 폐색 없이 관련된 기준에서 경미한 뇌졸중을 앓고 있는 상당수의 환자와 작은 불일치 부피를 포함시킴으로써 설명될 수 있다.[7]DIAS-2 데이터 및 DIAS, DEDAS 및 DIAS-2 데이터의 합동 데이터에 대한 사후 분석 결과, 기준 혈관조영술에서 근위부 뇌혈관 폐색 또는 고등급 협착증이 있는 환자가 데스모텔라아제에 대해 양성 반응을 보였다.[8]

2009년에는 DIAS-3와 DIAS-4 단계 III 임상시험이 시작되었으며, 각 임상시험은 급성폐색성 뇌졸중을 앓았던 전 세계 400명의 환자를 등록할 계획이다.참여자들은 뇌졸중 증상 발생 후 3~9시간 이내에 90μg/kg의 정맥내 볼러스 선량으로 데스모테플라아제 치료를 받는다.자기공명 또는 컴퓨터단층촬영 혈관조영술에 의해 평가된 근위부 대뇌동맥에서 폐색 또는 고등급 협착증(TIMI 0-1)이 있는 환자를 선택한다.가능한 경우 관류 가중 영상 및 확산 가중 영상 평가가 추가로 수행된다.

DIAS-3와 DIAS-4 연구의 결과는 desmoteplase가 급성 빈혈성 뇌졸중의 획기적인 치료제인지 여부를 알려야 한다.룬드벡은 2014년 6월 DIAS-3 연구에 대한 보도자료를 발표하여 치료의향 분석을 통해 중립적인 결과를 밝혀냈다.[9]좋은 임상 결과를 제시하는 환자의 비율은 데스모테플라제 그룹(51.3%)과 위약 그룹(49.8%)에서 비교할 수 있었다.특히 룬드벡은 프로토콜당 분석을 할 때 디스모테플라제가 위약과 관련된 효과를 나타낸다고 언급했다.최종 결과의 발표가 아직 기다리고 있다.

DIAS-3에서 실망스러운 결과가 나온 후, DIAS-4 재판은 종료되었다.[10]2014년 12월 룬드벡은 데스모텔라제 개발을 중단하겠다고 발표했고 회사는 3억900만 덴마크 왕관을 썼다.[1]

시간 창의 중요성

현재의 치료 표준은 IV rt-PA에서 최대 4.5시간의 IV rt-PA를 허용한다.이 시간대가 지나면 뇌출혈의 위험으로 인해 이득이 더 크다고 생각된다.[11]상호간의 접근은 최대 6시간까지 유용할 것으로 생각된다.그럼에도 불구하고 CT-퍼퓨전 스캔과 MRI-퍼퓨전 대 MRI-퍼퓨전 비교를 통해 6시간이 지나도 뇌조직의 상당한 빈혈성 페넘브라가 회수될 수 있다는 것을 보여준다.이에 대한 일부 접근법은 응고(예를 들어 Merci 장치, Penumbra 장치, Solitaire와 같은 착탈식 스텐트)[12][13]의 기계적 제거를 포함한다.

데스모테플라제가 IV 치료 기간을 9시간으로 연장할 수 있는 경우, 이는 병원에 도착하는 데 지연된 환자와 신경학적 평가를 포함하여 훨씬 더 많은 비율의 이등성 뇌졸중 환자가 활성 혈색소판 치료를 받을 수 있게 된다.이것은 뇌졸중 결과에 상당한 차이를 만들 수 있다.9시간의 치료 창은 또한 "깨어난" 뇌졸중의 치료에 큰 영향을 미칠 수 있다 - 환자가 증상으로 깨어났고 뇌졸중이 지난 4.5시간 내에 발생했는지 여부를 확신하지 못한다.

참조

  1. ^ a b H Lundbeck A/S (2014-12-18). "BRIEF-Lundbeck discontinues development of desmoteplase and narrows 2014 profit guidance". Reuters.
  2. ^ Hawkey C (November 1967). "Inhibitor of platelet aggregation present in saliva of the vampire bat Desmodus rotundus". British Journal of Haematology. 13 (6): 1014–20. doi:10.1111/j.1365-2141.1967.tb08870.x. PMID 6075437.
  3. ^ Schleuning WD (2001). "Vampire bat plasminogen activator DSPA-alpha-1 (desmoteplase): a thrombolytic drug optimized by natural selection". Haemostasis. 31 (3–6): 118–22. doi:10.1159/000048054. PMID 11910176.
  4. ^ Medcalf RL (January 2012). "Desmoteplase: discovery, insights and opportunities for ischaemic stroke". British Journal of Pharmacology. 165 (1): 75–89. doi:10.1111/j.1476-5381.2011.01514.x. PMC 3252968. PMID 21627637.
  5. ^ Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, Bogousslavsky J, Davalos A, Eliasziw M, et al. (January 2005). "The Desmoteplase in Acute Ischemic Stroke Trial (DIAS): a phase II MRI-based 9-hour window acute stroke thrombolysis trial with intravenous desmoteplase". Stroke. 36 (1): 66–73. doi:10.1161/01.STR.0000149938.08731.2c. PMID 15569863.
  6. ^ Furlan AJ, Eyding D, Albers GW, Al-Rawi Y, Lees KR, Rowley HA, et al. (May 2006). "Dose Escalation of Desmoteplase for Acute Ischemic Stroke (DEDAS): evidence of safety and efficacy 3 to 9 hours after stroke onset". Stroke. 37 (5): 1227–31. doi:10.1161/01.STR.0000217403.66996.6d. PMID 16574922.
  7. ^ Hacke W, Furlan AJ, Al-Rawi Y, Davalos A, Fiebach JB, Gruber F, et al. (February 2009). "Intravenous desmoteplase in patients with acute ischaemic stroke selected by MRI perfusion-diffusion weighted imaging or perfusion CT (DIAS-2): a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled study". The Lancet. Neurology. 8 (2): 141–50. doi:10.1016/S1474-4422(08)70267-9. PMC 2730486. PMID 19097942.
  8. ^ Fiebach JB, Al-Rawi Y, Wintermark M, Furlan AJ, Rowley HA, Lindstén A, et al. (June 2012). "Vascular occlusion enables selecting acute ischemic stroke patients for treatment with desmoteplase". Stroke. 43 (6): 1561–6. doi:10.1161/STROKEAHA.111.642322. PMID 22474060.
  9. ^ "Lundbeck provides update on the development program for desmoteplase". 27 June 2014. Archived from the original on 1 August 2014.
  10. ^ ClinicalTrials.gov의 "급성허혈성 뇌졸중(DIAS-4) 치료를 위한 데스모테플라아제의 효능 및 안전성 연구" 임상시험 번호 NCT0085661
  11. ^ Lees KR, Bluhmki E, von Kummer R, Brott TG, Toni D, Grotta JC, et al. (May 2010). "Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials". Lancet. 375 (9727): 1695–703. doi:10.1016/S0140-6736(10)60491-6. PMID 20472172.
  12. ^ Jeong HS, Song HJ, Kim SB, Lee J, Kang CW, Koh HS, et al. (April 2013). "A comparison of stent-assisted mechanical thrombectomy and conventional intra-arterial thrombolysis for acute cerebral infarction". Journal of Clinical Neurology. 9 (2): 91–6. doi:10.3988/jcn.2013.9.2.91. PMC 3633196. PMID 23626646.
  13. ^ Koh JS, Lee SJ, Ryu CW, Kim HS (February 2012). "Safety and efficacy of mechanical thrombectomy with solitaire stent retrieval for acute ischemic stroke: a systematic review". Neurointervention. 7 (1): 1–9. doi:10.5469/neuroint.2012.7.1.1. PMC 3299943. PMID 22454778.

외부 링크