5-옥소이코사테트라엔산

5-Oxo-eicosatetraenoic acid
5-옥소이코사테트라엔산
5-oxo-ETE.svg
이름
우선 IUPAC 이름
(6E,8Z,11Z,14Z)-5-옥소이코사-6,8,11,14-테트라엔산
기타 이름
  • 5-옥소-6E, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenate
  • 5-oxo-ETE
  • 5옥소ETE
  • 5KETE
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
케그
  • InChI=1S/C20H30O3/c1-2-3-4-5-6-8-9-10-11-12-13-14-16-19(21)17-15-18-20(22)23/h6-7,9-10,12-14,16H,2-5-18H,18H,17,18H,18H,17,17,17,16-19
    키: MEASLHGILYBXFO-XTDASVJISA-N
  • CCC\C=C/C=C/C=C/C=C/C(=O)CCC(O)=O
특성.
C20H30O3
몰 질량 318.457 g/120−1
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

5-옥소-이코사테트라엔산(즉, 5-옥소-6E, 8Z, 11Z, 14Z-이코사테트라엔산, 5-옥소-ETE, 5-옥소-ETE라고도 함)은 아라키돈산의 비클래식 에이코사토이드 대사물이며, 가장 자연적으로 발생하는 5가지 물질이다.다른 세포 시그널링제와 마찬가지로 5-옥소-ETE는 세포에 의해 만들어진 후 부모 세포를 자극하기 위해 피드백되며(자분비 시그널링 참조),/또는 가까운 세포를 자극하기 위해 이 세포를 빠져나간다(파라크린 시그널링 참조).5-Oxo-ETE는 다양한 세포 유형, 특히 인간 백혈구를 자극할 수 있지만 인간 호산구 유형의 백혈구를 자극하는 데 있어 가장 높은 효력과 힘을 가지고 있다.따라서 호산구 기반 알레르기 [1][2]반응의 형성 및 진행에 중요한 역할을 하는 것이 제안되며, 또한 5-oxo-ETE는 염증, 암세포 성장 및 기타 병리학적,[1][3] 생리학적 사건의 발생에 기여한다.

생화학 및 생산

그 생산을 위한 가장 일반적인 수단에서 세포는 포스포리드의 활성화에 의한 막내 저장부위로부터의 아라키돈산(즉, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenic acid)의 방출을 포함한 4단계 경로에서 5-옥소-ETE를 만든다.활성 아라키돈산 5-리폭시게나아제(ALOX5)에 의한 아라키돈산 이온으로 5(S)-히드로페르옥시-6E, 8Z, 11Z, 14Z-eicosatetraenic acid(5(S)-HpETE))를 형성하고, c) 이 5(S-HpTE)의 유비쿼터스 환원.코티나미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산염(NADP)+ 의존성 탈수소효소 viz. (5-Hydroxeyeicosanoid 탈수소효소 또는 5-HEDH)을 통해 5-oxo-ETE를 [1]형성한다.

a) 인지질 결합 아라키돈산 → 유리 아라키돈산
b) 유리 아라키돈산 + O2 → 5(S)-HpETE
c) 5(S)-HpETE → 5(S)-HETE
d) 5(S)-HETE + NADP+ (\ \ 5 - oxo - ETE + NADPH

5-HEDH는 5(S)-HETE viz., 5(R)-HETE의 R 입체이성체를 5-oxo-ETE로 대사하는 능력이 거의 또는 전혀 없다.또한 완전히 가역적으로 작용하여 5-oxo-ETE를 5(S)-HETE로 쉽게 되돌릴 수 있다.세포는 NADP+ 수준에 비해 NADPH의 매우 높은 수준을 유지하므로 일반적으로 5(S)-HE를 5-oxo-ETE로 전환하는 능력이 거의 또는 전혀 없으며, 5-oxo-ETE에 직면하면 NADPH를 [1]5(S)-HETE로 빠르게 대사한다.그러나 노화, 노화, 아포토시스, 산화 스트레스 또는 생리적으로(예: 인간 식세포를 집어삼키는) 활성 산소종(예: 초산화 음이온, 산소 라디칼 및 과산화물)의 수준을 높이는 다른 조건을 겪는 세포는 NADP를+ 사용한다.5(S)-HETE를 5-oxo-ETE로 [1]쉽게 변환할 수 있습니다.따라서 빠르게 성장하는 암에서 발생하는 것과 같이 산화적 스트레스를 수반하는 많은 병리학적 조건이 생체 내 5-oxo-ETE 축적의 중요한 촉진제일 수 있다.

5-Oxo-ETE 또한 형태 5(S)-HpETE(그리고 아마 5(R)-HpEPE)CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2S1.[4] 같은 5(S)-HETE(그리고 아마도 5(R)-HETE에서 시토 크롬 P450(CYP)효소의 작용으로)heme 다양한 다른 수분을 빼앗아 요원을 배치non-enzymatic 공격에 의해;[1]고 5(R)-HpET 5-(S)-HpETE의 변환을 해서를 형성할 수 있게 만들 수 있다.E로 5마우스 대식세포 50-60킬로달톤 세포질 단백질의 [5]작용으로 인한 옥소-ETE.5-oxo-ETE의 생리학적 생성에 대한 후자의 세 가지 경로의 기여는 완전히 평가되지 않았다.

5-옥소-ETE의 이성질체인 5-옥소-(7E,9E,11Z,14Z)-eicosatetraenic acid는 5-리폭스제나아제 대사물인 류코트리엔 A4의 가수분해물의 부산물로 비효소적으로 형성된다.이 부산물은 이중 경계의 위치 및 기하학뿐만 아니라 활성에서도 5-oxo-ETE와 다르다. OXER1이 [1][6]아닌 하나 이상의 LTB4 수용체에 작용함으로써 분명히 인간의 호중구를 자극한다.

조직원

세포 생산

인간 호중구, 단구, 호산구, B림프구, 수지상세포, 혈소판, 기도상피세포 및 평활근세포, 혈관내피세포 및 피부각화세포가 발견되었으며/또는 특히 산화성 세포에서 유도된 내인성 또는 외인성 5-HETE에서 5-옥소-ETE를 만들 것을 제안한다.유방암, 전립선, 폐암, 대장암, 그리고 다양한 종류의 백혈병과 같은 남성 암들은 마찬가지로 5-옥소-ETE의 [3]생산자로 나타났다.

경세포 생산

한 종류의 세포는 자신이 만든 5(S)-HETE를 두 번째 유형의 가까운 세포에 방출할 수 있으며, 그 후 5(S)-HETE를 5-oxo-ETE로 산화시킬 수 있다.이러한 경세포 생산은 일반적으로 활성 5-리폭시게나제를 발현하고 NADP 수치에 비해+ 높은 수준의 NADPH로 인해 HEDH 활성이 결여되어 자극 시 5-oxo-ETE가 아닌 5(S)-HETE가 축적되는 제한된 세포 유형을 포함한다.이 5(S)-ETE는 이러한 세포를 떠나 낮은 NADPH 레벨과+ 함께 5-HEDH 활성을 갖는 다양한 유형의 세포에 진입하여 5-oxo-ETE로 전환될 수 있다.5-oxo-eicosatetraenate의 경세포 생성은 5(S)-HETE로 인간 호중구, 산화세포로 인간 PC-3 전립선암세포,[3][7] 혈소판 및 단구유래 수상세포를 통해 시험관내로 입증되었다.이러한 세포간 대사가 생체 내에서 일어나며, 5-HEDH를 가진 세포형 및 바람직한 NADPH/NADP 비율을 가진 세포 유형으로 모인 5-리폭시게나아제 함유 부위에서 발생하거나 증강되도록 함으로써 5-옥소-ETE 생성을 제어하는 메커니즘을 제공하는 것으로 이론화되어 있다.g 알레르기, 염증, 산화 스트레스, 그리고 빠르게 성장하는 [1][3]암.

대사

전 절에서 나타낸 바와 같이 NADPH/NADP비가 매우 낮은 세포에서는 5-HEDH에 의해 5-oxo-ETE가 5(S)-HETE로 쉽게 변환된다.인간의 호중구,5-oxo-ETE 생산을 수사하기 위해 중요한 모델 휴대폰 5(S)-HETE로 가격을 낮추;그들은 또한 그ω-hydroxylase 시토 크롬 P450 효소 CYP453A과 5-oxo-ETE 5(S)-HETE에 각각 동작이 아마도 5-oxo,20-hydroxy-ETE과 작은 5(S),20-dihydroxy-ETE 양의 주목할 만한 양을 형성하 5-oxo-ETE을 차지한다.[3][8]세포는 또한 5-oxo-ETE의 5(S)-HTE 생성물을 포함하지만, 5-oxo-ETE 자체는 다양한 인지질 및 글리세롤리지질 풀에 에스테르로 거의 또는 전혀 포함하지 않는다. 그러나 현저한 5-HEDH 활성이 결여된 단리 호중구 혈장막은 이들 지질 [1][8]풀에 5-oxo-E를 에스테르화한다.

몇몇 다른 경로들은 5-옥소-ETE를 대사할 수 있다.먼저 인간 호산구는 아라키돈산15-리폭시게나아제-1(또는 아라키돈산15-리폭시게나아제-2)을 사용하여 5-옥소-15-(S)-히드로페르옥시-ETE로 대사하고, 5-옥소-15-(S)-히드로페르옥시-ETE는 5-EXY로 급속히 환원된다.둘째, 사람의 혈소판은 12-리폭시게나제를 사용하여 5-옥소-12(S)-히드록시-에이코사테트라에노아테이트(5-oxo-12)로 대사되며, 이는 5-옥소-12(S)-히드록시-에이코사테트라에노아테이트(5-oxo-12)로 빠르게 변환된다.S)-히드록시-ETE); 5-oxo-12(S)-히드록시-ETE는 5-oxo-ETE의 [3]약한 길항제이다.셋째, 마우스 대식세포는 a) 시토크롬 P450 효소를 사용하여 5-옥소-18-히드록시-ETE(5-옥소-18-HTE)로 대사하고, 5-케토-환원효소(아마도 5-HEDH)에 의해 공격되어 5-18-디옥시-디옥시-디옥시-이오스(HTE)를 형성한다.5-케토 환원효소(아마도 5-HEDH)에서 5,18-디히드록시-에코사테트리에노산(5,18-diHETrE), b) 시토크롬 P450 효소가 5-옥소-ETE를 5-옥소-히드록시-에토세트라산(5-HEDH)으로 변환한다.xo-19-히드록시-eicosatrienic acid(5-oxo-19-HETrE)[9] 또는 c) 류코트리엔 C4 신타아제(5-oxo-ETE)를 5-옥소-7-글루타티오닐-8,11,14-eicatrienic acidenic acid(FOG7)로 대사한다.

작용 메커니즘

OXER1 수용체

인간 호중구에 대한 연구는 최초로 5-옥소-ETE를 가역적으로 결합하고 백일해독소 [3][8]감수성 메커니즘에 의해 이 등급의 G단백질을 활성화하는 능력에 기초한 Gi 알파 서브유닛 연결 G단백질 결합 수용체의 속성을 가진 혈장 막 국재화 부위를 검출했다.이어서 이 수용체는 옥소이코사노이드 수용체 1(OXER1), OXE, OXE-R, hGPCR48, HGPCR48 또는 R527(그 유전자는 OXE1 또는 OXER1로 구성됨)이라고 하는 여러 그룹에 의해 복제되었으며, 이 수용체는 알파 서브유닛으로 구성된 GI 복합체(GPlex)와 결합되어 활성화되었다.5-oxo-ETE에 의해 결합되었을 때, OXER1은 이 G단백질 복합체가 Gαi 및 Gβγ 성분으로 해리되도록 유발한다. 해리된 Gβγ는 5-oxo-ETE에 [13]의해 유도되는 세포 기능 반응을 유도하는 많은 신호 경로를 활성화하는 역할을 한다.이러한 시그널링 경로에는 칼슘 이온 수준의 상승을 유발하는 경로뿐만 아니라 MAPK/ERK, p38 마이트겐 활성 단백질 키나아제, 세포질 포스포리파아제 A2, PI3K/Akt, 단백질 키나제 C 베타(PKCβ) 및/또는 (PKCδ)[1][3][12][14]를 활성화하는 다른 경로도 포함된다.5-oxo-ETE의 대부분의 작용은 OXER1에 의해 매개되는 것으로 보이지만, 일부 세포 자극 작용은 다음 절에서 나타내듯이 OXER1에 의존하지 않는 것으로 보인다.다른 화합물들도 OXER1을 통해 세포를 자극할 수 있다.이들 화합물의 상당수는 한 원자를 다른 원소의 원자에 의한 치환, 하나 이상의 원자의 손실 및/또는 5-oxo-ETE에 없는 관능기의 존재에 의한 구조면에서 5-oxo-ETE와 약간 다르다.이러한 화합물을 5-옥소-ETE 유사체 또는 5-옥소-ETE 계열의 작용제라고 한다. 5-HETE 및 5-히드록시-15(S)-히드록시이코사테트라엔산은 그러한 유사체의 예이다. 5-옥소-ETE 및 그 상당수는 다른 포유류 세포에서 생성된다.mRNA의 존재에 기초하여 OXER1 수용체는 사람의 혈액 호산구, 호중구, 비장, 폐, 간 및 신장과 인간 호산구, 단구, 폐 대식세포 및 다양한 인간 암세포주 및 인간 부신피질에서 파생된 세포주, 그러나 생쥐의 세포에서 고도로 발현되는 것으로 가정된다.rats에는 클리어 OXER1이 없는 [1]것 같습니다.

기타 GPCR 수용체

마우스 MA-10 세포는 5-oxo-ETE에 반응하지만 OXER1은 없다.5-옥소-ETE에 대한 이러한 세포의 반응은 OXER1, 마우스 나이아신 수용체 1, Niacr1에 대한 오르솔로거나, 또는 하나 이상의 마우스 히드록시 카르본산 수용체(HCA) 계열의 단백질-COUP 수용체에 의해 매개되는 것으로 제안되었다.B)는 [3][15]지방산에 대한 G 단백질 결합 수용체이다.

PPAR p

5-Oxo-ETE 및 5-Oxo-15(S)-히드록시-ETE. 단, 5-(S)-HETE와 같은 5-Hydroxy-ETE는 페르옥시좀 증식기 활성화 수용체 감마(PPARp)를 활성화하지 않는다.이 활성화는 OXER1을 통해 진행되는 것이 아니라, 5-oxo-15-(S)-히드록시-ETE가 5-oxo-ETE보다 PPAR with [16]결합 및 활성화에 더 강력한 옥소 유사체가 PPARpar에 직접 결합하는 것을 포함한다.옥소 유사체에 의한 OXER1 수용체 및 PPAR by의 활성화는 세포 기능에 반대 영향을 미칠 수 있다.예를 들어, 5-옥소-ETE 결합 OXER1은 자극하는 반면, 5-옥소-ETE 결합 PPAR inhibits는 다양한 유형의 인간 암세포주의 증식을 억제한다. 따라서 5-옥소-ETE와 5-옥소-15-(S)-HTE는 이들 암세포 증식에 대한 예상 효력보다 상당히 낮다.OXER1 활성화 [3][16]시 이들 3가지 화합물의 효능을 밀접하게 따르지 않는다.

기타 메커니즘

5-Oxo-ETE는 OXER1을 수반하는 것으로 보이지 않지만 달리 [3][17]정의되지 않은 메커니즘에 의해 사전 수축된 인간의 기관지를 완화시킨다.

타깃 셀

염증 세포

5-Oxo-ETE는 강력한 시험관내 자극제 및/또는 화학작용(즉 방향 이동)의 증강제이며, 세포 유형에 따라 탈과립(즉 과립결합효소의 방출), 산화대사(즉 반응산소종의 생성), 다양한 산성 아리카콘 등의 매개체 생산과 같은 다양한 다른 반응이다.인간 호산구, 호염기구, 호중구 및 [3][18]단구에서의 에타볼라이트 및 혈소판 활성화 인자.또한 사람의 피부에 5-옥소-ETE를 주입함으로써 순환혈구, 특히 호산구뿐만 아니라 호중구 및 단구유래 대식세포의 [19]국소적 축적을 일으킨다.알레르기 기반 염증에 관여하는 것으로 알려진 두 가지 세포 유형인 호산구 및 호염기구에서 5-oxo-ETE의 활성은 이러한 세포를 초기 알레르기 부위로 유인하거나 이러한 세포를 자극하여 과립 결합 효소를 방출함으로써 알레르기 반응을 촉진하는 데 관여할 수 있음을 시사한다.액티브 산소 또는 알러지의 다른 프로모터.인간 세포non-allergic 염증성 질환 즉 사건과 관련된[3][12]5-Oxo-ETE의 활동이다., 호중구와 monocytes을 비롯한 능력은 오직 인간의 피부에 이러한 세포 유형을 유치할 5-oxo-ETE 또한non-allergic인 페니의 넓은 범주에 참여할 수 있다고 한다병원균에 [12]대한 숙주 방어와 관련된 것을 포함한 이세아제.

폐기도 평활근세포

5-Oxo-ETE는 기니피그로부터 분리된 평활근과 장기 배양 기관지를 수축시키지만 인간의 폐로부터 분리된 기관지를 완화시킨다. 5-Oxo-ETE에 의해 야기된 기관지의 이완은 OXER1과 [3][20]관련이 없을 수 있다.이러한 결과는 5-oxo-ETE가 호산구 기반 알레르기 천식 반응에서 발생하는 기관지 수축)에 직접적으로 관여하지 않음을 시사한다.

암세포

5-Oxo-ETE(또는 다른 5-HETE 패밀리 멤버)는 전립선, 유방, 폐, 난소, 대장[1][3][16][21] 및 췌장의 암에서 파생된 인간 세포주의 성장과/또는 생존을 자극한다. 이러한 임상 전 연구는 5-Oxo-ETE(또는 다른 5-HETE 패밀리 멤버)가 인간의 암 진행에 기여할 수 있음을 시사한다.

스테로이드 생성 세포

5-oxo-ETE는 인간 H295R 부신피질세포를 자극하여 스테로이드제닉 급성조절단백질 메신저 RNA의 전사를 증가시키고 외관상 OXER1 [15]의존경로에 의해 알도스테론 및 프로게스테론을 생성한다.

기타 셀 타입

5-Oxo-ETE는 기니피그 장내암호상피세포의 [22]동위원소 부피 감소를 유도한다.

다른 자극과의 상호작용

그리고 시너지의 알러지의 또 다른 잠재적 중재자, platelet-activating 요인 행위 인간의 산호성 백혈구와 호중구를 자극하는 것:연합 요원들은 그들의 개인의 행동들의 단순한 합보다 상대적으로 낮은에서 하는 훨씬 더 많다는 반응을 꺼내다.5-Oxo-ETE.[23][24]5-Oxo-ETE도 크게 compleme의 potencies을 증가시킨다.nt 성분 5a, LTB4 및 FMLP는 인간 호산구의 탈과립화 촉진에 있어 인간 호산구를 후자의 사이토카인 또는 과립구 콜로니 자극인자, 종양 괴사인자 또는 변이를 가진 인간 호중구로 전처리함으로써 그 탈과립화 활성을 크게 증가시킨다.ATP를 [23][24][25][26]포함한 뉴클레오티드.인터류킨5(호산구 활성화의 주요 매개체)를 가진 호산구의 프리유기 또한 [27]5-옥소-ETE에 대한 시험관내 화학반응을 증가시킨다.또한 5-옥소-ETE는 2개의 케모카인 CCL2, CCL8과 시너지 작용하여 단세포 화학작용을 [18]자극한다.호산구 내 알레르기 매개체(예: 혈소판 활성화 인자, 인터류킨 5)와 5-oxo-ETE의 상호작용은 염증 반응 매개체(예: 종양 괴사인자α, 콜로니 자극 인자 및 중성미자의 2 CCLok 화학자)와의 상호작용을 통해 알레르기 질환에 영향을 미친다는 것을 추가로 시사한다.오필과 단구들은 그것이 염증 반응과 숙주 방어 메커니즘에 역할을 한다는 것을 추가로 암시한다.

임상적 의의

기본적으로 5-oxo-ETE의 활성과 표적 세포에 대한 모든 연구는 5(S)-HETE 계열의 다른 작용제에 대한 것과 유사하게 임상 전 발달 연구로 가장 잘 분류된다. 즉, 그것들은 아직 인간 병태 생리학에서 중요한 것으로 결정되지 않았다.알레르기 질환, 염증 질환, 암, 스테로이드 생산, 뼈 리모델링, 분만 및 기타 병태 생리학적 사건에서 5-Oxo-ETE와 다른 5(S)-HETE 패밀리와 관련된 임상 전 연구가 여기에 요약되어 있고 따라서 5-HETE 페이지에 나와 있는 것과 같이 인간과 임상적 관련이 있는지 알아보기 위해 번역 연구가 필요하다.중요한 의미입니다.

알레르기 발생 가능성

5-oxo-ETE의 임상적 중요성은 호산구 기반 알레르기 반응의 가능한 매개체로 가장 자주 연구되어 왔다.피내주사로 투여하면 원숭이 주사 부위에 호산구 침윤을 일으킨다.인간의 경우 상당한 수준의 호중구와 대식세포 침투를 동반하는 호산구 침투를 유도한다.이러한 5-oxo-ETE 주입은 건강한 사람에 비해 천식 환자에게 상당히 큰 호산구 침윤을 유발했다.알레르겐에 민감하게 반응한 붉은털 원숭이의 연구는 원래의 알레르겐의 피내 주입이 국소적인 호산구 축적을 유발했음을 보여주었다. 이러한 침투는 경구 복용 OXER1 수용체 길항제로 전처리된 동물에서 50%까지 차단되었다.이와 같은 수용체 길항제도 마찬가지로 원래의 알레르겐에 민감하게 반응한 붉은털 원숭이의 폐에 호산구가 침투하는 것을 막았다.집먼지 진드기 알레르겐의 흡입에 대해 천식과 같은 기관지 수축 반응을 보인 사람의 호흡 응축액에서 5-oxo-ETE의 증가 수치가 검출되었다. 이러한 증가의 수치는 더 심각한 후기 천식 반응을 보인 사람에게서 더 높았다.마찬가지로 집먼지 진드기 민감 쥐를 집먼지 진드기 알레르겐 흡입 후 기관지 폐포 세척액에서 5-oxo-ETE의 수치가 증가했다.마지막으로 사람의 비강 용종에서 얻은 상피세포는 5-oxo-ETE를 생성하고, 비강 용종 조직 배양에 적용하면 호산구계 염증 및 천식과 관련된 단백질인 호산구 양이온성 단백질의 생성을 촉진한다.이러한 결과는 1) 5-옥소-ETE가 피부 호산구 기반 알레르기 반응을 유발하고 2) 적어도 원숭이에게서 그 작용이 OXER1(또는 유사한 작용의 5-옥소-ETE 아날로그), 피부(예: 아토피) 및 폐염에 기여할 수 있음을 나타낸다.nd 4) OXER1 길항제들은 [28]사람의 이러한 피부, 폐, 그리고 아마도 비강 반응을 치료하는데 유용할 수 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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