Discodermolida
| Discodermolida Alerta sobre risco à saúde | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | [(3Z,5S,6S,7S,8R,9S,11Z,13S,14S,15S,16Z,18S)-8,14,18-Trihydroxy-19-[(2S,3R,4S,5R)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-6-oxooxan-2-yl]-5,7,9,11,13,15-hexamethylnonadeca-1,3,11,16-tetraen-6-yl] carbamate |
| Identificadores | |
| Número CAS | |
| PubChem | |
| ChemSpider | |
| KEGG | |
| SMILES |
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| InChI | 1/C33H55NO8/c1-10-11-12-20(4)31(42-33(34)40)24(8)29(37)22(6)16-18(2)15-21(5)28(36)19(3)13-14-26(35)17-27-23(7)30(38)25(9)32(39)41-27/h10-15,19-31,35-38H,1,16-17H2,2-9H3,(H2,34,40)/b12-11-,14-13-,18-15-/t19-,20-,21-,22-,23-,24-,25+,26+,27-,28-,29+,30-,31-/m0/s1
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| Propriedades | |
| Fórmula molecular | C33H55NO8 |
| Massa molar | 593.79 g/mol |
| Ponto de fusão |
112 a 113°C |
| Página de dados suplementares | |
| Estrutura e propriedades | n, εr, etc. |
| Dados termodinâmicos | Phase behaviour Solid, liquid, gas |
| Dados espectrais | UV, IV, RMN, EM |
| Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde. | |
A (+)-discodermolida é um policetídeo descoberto recentemente (1990), que se tem descoberto que é um potente inibidor de crescimento de células tumorais. O esqueleto de carbono da molécula é constituído de oito unidades de polipropionato e quatro de acetato, com 13 estereocentros.
História
[editar | editar código-fonte]A discodermolida foi isolada pela primeira vez em 1990 a partir da esponja marinha do Caribe Discodermia dissoluta pelo químico Sarath Gunasekera e o biólogo Ross Longley, cientistas da Harbor Branch Oceanographic Institution.[1][2][3] A esponja contém aproximadamente 0,002% de discodermolida (7 mg/434 g de esponja). Dado que o composto é sensível à luz, a esponja deve ser coletada a uma profundidade mínima de 33 metros. Inicialmente se detectou que a discodermolida tem atividades imunossupressoras e antifúngicas.
Mecanismo de ação
[editar | editar código-fonte]A discodermolida tem demonstrado inibir a proliferação de células humanas ao deter o ciclo celular na fase G2 e na fase M. Hiperestabiliza aos microtúbulos, especialmente prevalentes durante a divisão celular. A hiperestabilização do fuso mitótico ocasiona que o ciclo celular se detenha e ocorra morte celular por apoptose. Em uma variedade de línhas celulares, a atividade tem sido medida a IC50 = 3-80 nM.
A discodermolida compete com o paclitaxel pela união com os microtúbulos, mas com maior afinidade[4][5][6] e também é efetiva em células de câncer resistentes ao paclitaxel e a epotilona.[7]
Síntese total
[editar | editar código-fonte]Tem sido publicadas várias sínteses totais até agora por Schreiber,[8][5] Smith,[9][10][11] Paterson,[12] Marshall[13] e Myles.[14] Também foi publicada uma revisão das várias aproximações sintéticas.[15]
Desenvolvimento clínico
[editar | editar código-fonte]O Harbor Branch Oceanographic Institution licenciou a (+)-discodermolida a Novartis, que começou uma fase 1 de ensaio clínico em 2004. O trabalho com pacientes foi interrompido devido à toxicidade do medicamento.[16] O grupo de pesquisa de Amos B. Smith (em colaboração com Kosan Biosciences) tem um programa de desenvolvimento pré-clínico da droga em andamento.[17]
O fornecimento de compostos com necessidade de ensaios clínicos completos não pode ser conseguido por coleta, isolamento e purificação. Até 2005, as tentativas de síntese ou semi-síntese por fermentação não haviam tido êxito. Como resultado, toda a discodermolida usada em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos provinha de síntese total em grande escala.[18][19]
Ligações externas
[editar | editar código-fonte]- Michael Freemantle; Scaled-Up Synthesis of Discodermolide; Chemical and Engineering News
- Chemistry and Biology of Discodermolide
- The Betzer and Ardisson Synthesis of (+)-Discodermolide
- Dictiostatina, outra substância oriunda de esponjas com propriedades antitumorais.
- Laulimalida, outro metabólito de esponjas com propriedades antitumorais.
Referências
- ↑ Gunasekera, S. P.; Gunasekera, M.; Longley, R. E.; Schulte, G. K. J. Org. Chem. 1990, 55, 4912-4915. (doi:10.1021/jo00303a029)
- ↑ Gunasekera, S. P.; Pomponi, S. A.; Longley, R. E.; Patente E.U.A. 5 840 750, November 24, 1998.
- ↑ Gunasekera, S. P.; Paul, G. K.; Longley, R. E.; Isbrucker, R. A.; Pomponi, S. A. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1643.
- ↑ Ter Haar, E.; Kowalski, R. J.; Hamel, E.; Lin, C. M., Longley, R. E.; Gunasekera, S. P.; Rosenkranz, H. S.; Day, B. W. Biochemistry 1996, 35, 243-250. (Abstract)
- ↑ a b Hung, D. T.; Chen, J.; Schreiber, S. L. Chem Biol. 1996, 3, 287-293. (Abstract)
- ↑ Klein, L. E.; Freeze, B. S.; Smith, A. B.; Horwitz, S. B. Cell Cycle 2005, 4, 501-507. (Article)
- ↑ Jordan, M. A. Curr. Med. Chem.: Anti-Cancer Agents 2002, 2, 1.
- ↑ Nerenberg, J. B.; Hung, D. T.; Somers, P. K.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 12621-12622. (doi:10.1021/ja00079a066)
- ↑ Smith, A. B. III. et al. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 12011-12012. (doi:10.1021/ja00153a030)
- ↑ Smith, A. B.; Beauchamp, T. J.; LaMarche, M. J.; Kaufman, M. D.; Qiu, Y.; Arimoto, H.; Jones, D. R.; Kobayashi, K. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8654-8664. (Article)
- ↑ Smith, A. B.; Freeze, B. S.; Xian, M.; Hirose, T. Org. Lett. 2005, 7, 1825-1828.
- ↑ Paterson, I.; Florence, G. J.; Gerlach, K.; Scott, J. P. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2000, 39, 377. (Article[ligação inativa])
- ↑ Marshall, J. A.; Johns, B. A. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885-7892. (doi:10.1021/jo9811423)
- ↑ Harried, S. S.; Yang, G.; Strawn, M. A.; Myles, D. C. J. Org. Chem. 1997, 62, 6098-6099. (doi:10.1021/jo9708093)
- ↑ Smith, A. B., III; Freeze, B. S. Tetrahedron 2008, 64, 261-298.
- ↑ A phase I pharmacokinetic (PK) trial of XAA296A (Discodermolide) administered every 3 wks to adult patients with advanced solid malignancies. 2004 ASCO Annual Meeting (Abstract and Presentation Slides)
- ↑ «Amos B. Smith, III Current Research Projects». Consultado em 29 de setembro de 2017. Arquivado do original em 5 de fevereiro de 2012
- ↑ Mickel, S. J. et al. Org. Process Res. Dev. 2004, 8, 92, 101, 107, 113 and 122.
- ↑ Wulff research group (PDF)
- Marcus Vinícius Nora de Souza; Novos produtos naturais capazes de atuar na estabilização de microtúbulos, um importante alvo no combate ao câncer; Quím. Nova vol.27 no.2 São Paulo March/Apr. 2004 - www.scielo.br