WO2012081563A1 - Benzothiazole and azabenzothiazole derivative having endothelial lipase inhibitory activity - Google Patents

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直樹 吉川
士郎 木田
光拡 米原
麻童 中嶋
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塩野義製薬株式会社
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a compound useful for a medicine, which has a vascular endothelial lipase (Endthelial Lipase, hereinafter referred to as EL) inhibitory activity.
  • EL vascular endothelial lipase
  • EL is a Triglyceride Lipase family along with Lipoprotein Lipase (hereinafter referred to as LPL) and Hepatic Lipase (hereinafter referred to as HL), and is involved in the metabolism of HDL cholesterol (hereinafter referred to as HDLc) due to its strong phospholipase activity.
  • LPL Lipoprotein Lipase
  • HL Hepatic Lipase
  • HDLc HDL cholesterol
  • Non-patent Document 1 It has long been known that a negative correlation is established between coronary artery disease (CAD) and blood HDLc level.
  • HDLc is considered to exhibit an anti-arteriosclerosis action through an antioxidant action, an anti-inflammatory action, a reverse cholesterol transfer action, and the like, and hypoHDLcemia is recognized as one of the risk factors of CAD. Therefore, an EL inhibitor becomes a CAD therapeutic agent through an increase in HDLc, and an increase in HDLc and a decrease in atherosclerotic lesion sites have been reported in pathological mice that actually knocked out EL (Non-patent Document 2). These findings indicate that EL selective inhibitors are useful as therapeutic agents in dyslipidemia and arteriosclerosis.
  • Patent Documents 1, 2 and 3 disclose various compounds having HL and / or EL inhibitory activity, but none of the oxadiazole derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed.
  • Patent Document 4 discloses triglyceride lipase, LPL, HL, pancreatic lipase, and a compound having EL inhibitory activity, but does not disclose an oxadiazole derivative such as the compound of the present invention.
  • Patent Documents 5 to 15 disclose various compounds having EL inhibitory activity, but none of the oxadiazole derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed.
  • Patent Document 16 describes a benzothiazole derivative having an elastase inhibitory action.
  • Patent Document 17 discloses benzothiazole derivatives and azabenzothiazole derivatives in which the 4- or 7-position of the compound of the present invention is substituted.
  • An object of the present invention is to provide an excellent EL inhibitor.
  • the present inventors have succeeded in synthesizing an excellent compound having an EL inhibitory action.
  • the present invention relates to the following.
  • Each R 12 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy,
  • Each R 13 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubsti
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 10 is represented by the formula: — (C ⁇ O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 (wherein R 11 , R 12 , R 13 , n and R 14 are as defined above (1)).
  • R 7 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or The compound according to any one of the above (1) to (10), which is unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted alkynyloxy, A pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition having a vascular endothelial lipase inhibitory activity comprising the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used for pharmaceuticals, particularly dyslipidemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, atherosclerosis, hypercholesterolemia, high triglyceride It is very useful as a medicament for the treatment and / or prevention of blood glucose, diabetes, obesity and / or syndrome X.
  • the compound of the present invention selectively inhibits EL and has high selectivity for HL and LPL. In addition, it is a compound having utility as a medicine.
  • a point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
  • Alkenyl means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyl means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Groups and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
  • “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
  • the “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
  • “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl.
  • Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
  • Aryl means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like.
  • Heteroaryl refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • the “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. And a group which may have a bond at any substitutable position.
  • the “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more hetero atoms in the ring which are optionally selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a group optionally having a bond at any substitutable position which is condensed with the other 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl).
  • Imidazolyl eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • triazolyl eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl
  • tetrazolyl eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl
  • oxazolyl eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • isoxazolyl eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl
  • thiazolyl eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • thiadiazolyl isothiazolyl (eg 3-isothiazo
  • Heterocyclyl means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring
  • a non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring.
  • the “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 8-membered ring is preferred.
  • Acyl refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl.
  • alkenylcarbonyl alkenylcarbonyl
  • cycloalkylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • arylcarbonyl cycloalkenylcarbonyl
  • heteroarylcarbonyl cyclocyclylcarbonyl
  • alkyl part of “alkyloxy” and “alkyloxycarbonyl” means the above “alkyl”.
  • the alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
  • the alkynyl part of “alkynyloxy” means the above “alkynyl”.
  • Substituted alkyl “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, “substituted aryl”, “substituted heteroaryl”, “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted heterocyclyl”, “substituted alkyloxy” , “Substituted alkenyloxy”, “substituted alkynyloxy”, “substituted alkyloxycarbonyl”, “ring formed by R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom together with the carbon atom”, “ Examples of the substituent in “substituted acyl”, “substituted carbamoyl” or “ring formed by R 11 and R 14 together with the adjacent nitrogen atom” include, for example, Halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, Substituted or unsubstituted alkyl (substitu)
  • Substituted or unsubstituted alkenyl substituted or unsubstituted alkenyl
  • substituted or unsubstituted alkynyl substituted or unsubstituted alkynyl
  • Substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg ethynyl
  • Substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted or unsubstituted aryl include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl,
  • alkylcarbamoyl eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl
  • alkylsulfonylcarbamoyl Heteroarylalkylcarbamoyl, alkyloxycarbamoyl.
  • Substituted or unsubstituted carbamoyloxy the substituent is alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl
  • Substituted or unsubstituted acyl substituted or unsubstituted acyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl.
  • alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl , Heterocyclylcarbonyl, formyl, acetyl. Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstit
  • substituted amino or “substituted carbamoyl” is preferably hydroxy, Substituted or unsubstituted alkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted aryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl), Substituted or unsubstituted or unsub
  • alkylamino means the above “alkyl”.
  • aryl moiety of “aryloxy”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “arylsulfonyl”, “aryloxycarbonyl”, “arylsulfinyl”, “arylalkyloxy” and “arylthio” means the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxycarbonyl”, “cycloalkenylsulfonyl”, “cycloalkenylsulfinyl”, “cycloalkenyloxy” and “cycloalkenylthio” means the above “cycloalkenyl”.
  • Heteroarylsulfonylamino “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroarylsulfonyl”, “heteroaryloxycarbonyl”, “heteroarylsulfonyl”, “heteroaryloxy”, “heteroarylsulfinyl” and “heteroarylthio”
  • the heteroaryl part of means the above “heteroaryl”.
  • heterocyclyl moiety of “heterocyclylcarbonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl”, “heterocyclylsulfonyl”, “heterocyclylsulfinyl”, “heterocyclyloxy” and “heterocyclylthio” It means “heterocyclyl”.
  • the following compounds are preferable.
  • CR 4 - a CR 4 - a.
  • R 4 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted Of alkynyloxy.
  • Preferred is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy. More preferred is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • R 7 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted Of alkynyloxy.
  • Preferred is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy. More preferred is hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl.
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R 5 is preferably hydrogen, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  • R 6 is preferably substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl.
  • R 6 is more preferably substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy. Preferably, it is hydrogen.
  • R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 .
  • Each R 8 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy. Preferably, it is hydrogen.
  • Each R 9 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy. Preferably, it is hydrogen.
  • M is an integer of 0 to 3, preferably an integer of 0 to 2, and more preferably 1.
  • R 10 is carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted amino or a group represented by the formula: — (C ⁇ O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 .
  • a group represented by the formula: — (C ⁇ O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 is preferable.
  • R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. It is le. Preferably, it is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl. More preferably, it is hydrogen.
  • Each R 12 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy, and each R 13 is independently hydrogen , Halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstit
  • R 12 is preferably hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 13 is preferably hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl
  • R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom are It is preferable to form a substituted or unsubstituted ring together with the carbon atom. More preferably, R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom may be combined with the carbon atom to form a substituted or unsubstituted ring.
  • Rings formed by R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom together with the carbon atom include 3 to 15 saturated or unsaturated hydrocarbon rings, oxygen atoms, sulfur atoms, and And / or a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms in the hydrocarbon ring.
  • Non-aromatic rings are preferred, and examples of such rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and oxygen and sulfur atoms.
  • / or a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms in the hydrocarbon ring Preferably, the following are mentioned.
  • N is 0 or 1, preferably 1.
  • R 14 is cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, When n is 0, R 11 and R 14 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted ring. Preferably, it is cyano or substituted or unsubstituted alkyl. More preferably, it is cyano.
  • the ring formed by R 11 and R 14 together with the adjacent nitrogen atom may contain, in addition to the nitrogen atom, 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring. Means a good 3-15 membered saturated or unsaturated heterocycle.
  • Non-aromatic rings are preferable, and such non-aromatic rings may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably 5 to 6 members) or a benzene ring may be condensed. . Examples of such a ring include the following.
  • Examples of preferable combinations of substituents of the compound represented by the formula (I) include the following 1) to 8).
  • X CR 4 a and, R 7 is halogen
  • R 6 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl
  • R 1 and R 2 are hydrogen
  • R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10
  • X CR 4 - a and, R 4 is hydrogen
  • Z CR 7 - in and
  • R 7 is a substituted or unsubstituted R 6 is substituted or unsubstitute
  • R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10
  • R 10 is represented by the formula: A compound which is a group represented by — (C ⁇ O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) nR 14 ; 6)
  • R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of formula (I) of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively.
  • Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) also includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or
  • the radioactive label of the compound represented by the formula (I) can be prepared by a method well known in the art.
  • the tritium labeled compound represented by the formula (I) can be prepared, for example, by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method reacts a tritium gas with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. Including that.
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
  • Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and strontium salt; metal salts such as beryllium salt, magnesium salt, zinc salt and transition metal salt; ammonium salt An aliphatic amine salt such as a trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; Aralkylamine salts such as salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltols Examples include quaternary am
  • the acid salt examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate,
  • Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate
  • sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benz
  • the solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate.
  • examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, a hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph.
  • a solvate for example, a hydrate etc.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
  • the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or reacting with a condensing agent.
  • inhibitor means that the compound of the present invention suppresses the action of EL.
  • pharmaceutically acceptable means not prophylactically or therapeutically harmful.
  • the general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
  • the compound represented by the formula (I) can be synthesized as follows. Wherein each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (E-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Ak” means alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and “Hal” means halogen.)
  • First Step This is a step for producing a compound represented by the formula (E-2) by halogenating a compound represented by the formula (E-1).
  • Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.
  • N, N-dimethylformamide or alcohols eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.
  • the reaction may be performed at 0 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • the halogenating agent include NBS.
  • Second Step In the step of reacting a compound represented by the formula (E-2) with a compound represented by the formula: (CHR 1 R 2 —CO) 2 O to produce a compound represented by the formula (E-3) is there.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, acetic acid Methyl, ethyl acetate, etc.
  • a base may be used or not.
  • Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
  • metal hydrides eg, sodium hydride
  • metal hydroxides eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide
  • metal carbonates eg, sodium carbonate
  • Calcium carbonate calcium carbonate
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • sodium hydrogen carbonate organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.) or pyridine
  • organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • pyridine e.g, acetic anhydride.
  • Step 2 This is a step for producing a compound represented by the formula (E-4) by cyclizing a compound represented by the formula (E-3).
  • the solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, etc.
  • metal hydride eg, sodium hydride, etc.
  • metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • sodium bicarbonate metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropyl) Ethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.) or pyridine
  • metal amide e.g, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • organic amine eg, triethylamine, diisopropyl
  • Ethylamine e.g, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • pyridine e.g, pyridine
  • Lawson reagent, P 2 S 5 or the like may be used as a reagent.
  • the fourth step is a step for producing a compound represented by the formula (E-5) by reacting a compound represented by the formula (E-4) with a compound represented by the formula: (ak-O) 2 CO.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, etc.
  • the base the base described in Step 2 can be used.
  • metal amide or alkyl lithium n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 30 ° C. for 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: (ak-O) 2 CO include diethyl carbonate.
  • Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (E-6) by reacting a compound represented by the formula (E-5) with hydrazine.
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • N, N-dimethylformamide, alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) or N-methyl-2-pyrrolidone may be used.
  • the reaction may be carried out at a temperature at which the solvent used is refluxed for 0.5 to 12 hours. When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • the compound represented by the formula (E-6) is reacted with the compound represented by the formula: HOOC-R 3 to produce a compound represented by the formula (E-7).
  • This step can be performed using reaction conditions known as a condensation reaction between a carboxylic acid and an amine.
  • reaction conditions known as a condensation reaction between a carboxylic acid and an amine for example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCD), or the like can be used as a condensing agent.
  • 1-hydroxybenzotriazole HOBt
  • 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine HOOBt
  • N-hydroxysuccinimide HSu
  • the reaction solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • anhydrous dimethylformamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or N-methyl-2-pyrrolidone may be used.
  • the reaction may be carried out at room temperature or at a temperature at which the solvent used is refluxed for 0.5 to 24 hours. When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • Examples of the compound represented by the formula: HOOC-R 3 include 3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid, 4-tert-butoxy-4-oxobutanoic acid or 2- (tert-butoxycarbonylamino) acetic acid. .
  • the seventh step is a step for producing a compound represented by the formula (E-8) by dehydrating a compound represented by the formula (E-7).
  • the solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • esters eg, acetic acid
  • T 3 P propylphosphonic anhydride
  • Burgess reagent TsCl and organic amine
  • MsCl and organic amine MsCl and organic amine
  • PPh 3 and CBr 4 PPh 3 and C 2 Cl 6 and the like
  • the reaction may be carried out at room temperature or at a temperature at which the solvent used is refluxed for 0.5 to 24 hours.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • Step 1 A step of producing a compound represented by the formula (I) by reacting a compound represented by the formula (E-8) with a compound represented by the formula: R 6 —B (OH) 2 under a palladium catalyst.
  • the solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the base the base described in Step 2 can be used.
  • a metal carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • an organic amine eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.
  • the reaction is used in the presence of a palladium catalyst (eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 etc.) and a phosphine ligand (eg PPh 3 , BINAP etc.)
  • the reaction may be performed for 0.5 to 12 hours at a temperature at which the solvent to be refluxed.
  • the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
  • Examples of the compound represented by the formula: R 6 —B (OH) 2 include phenylboronic acid.
  • the compound represented by the formula (E-5) can also be synthesized by the following method. (In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (E-9) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Ak” means alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and “Hal” means halogen.)
  • Ninth step is a step of producing a compound represented by the formula (E-5) by reacting a compound represented by the formula (E-9) with a compound represented by the formula: CHR 1 R 2 -COO-ak.
  • the solvent the solvent described in Step 1 can be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, toluene, benzene, xylene, etc.
  • ethers eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.
  • the base the base described in Step 2 can be used.
  • metal sodium or metal amide may be used.
  • the reaction may be performed at ⁇ 78 to 30 ° C. for 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula: CHR 1 R 2 —COO-ak include butyl acetate, ethyl acetate, and methyl acetate.
  • the various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
  • the compound of the present invention has excellent EL inhibitory activity. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving EL, particularly diseases such as dyslipidemia, hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis and / or syndrome X. . In particular, it is useful in the treatment or prevention of hyperlipidemia, arteriosclerosis and dyslipidemia.
  • the compound used in the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound used in the present invention is a usual preparation, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can be used also as any dosage form.
  • the compound used in the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • Formulations of the compounds used in the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound used in the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the preparation of the compound used in the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition, and type of disease, but usually about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult when administered orally, preferably May be administered in an amount of about 0.1 mg to 1000 mg divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult. In administration, it can be used in combination with other therapeutic agents.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • THF Tetrahydrofuran
  • WSCD 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • Lawesson's reagent (78 g, 193 mmol) was added to 400 ml of an anhydrous toluene solution of compound (G-3) (80.32 g, 321 mmol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After confirming disappearance of the raw materials, cesium carbonate (314 g, 964 mmol) was added, and the mixture was further heated under reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
  • diethyl carbonate (36 ml, 297 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine in that order and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (G-5) (71.4 g, 91%).
  • TETRAKIS TRIPHENYLPHOSPHINE
  • PALLADIUM (0) 72.9 mg, 0.063 mmol
  • PHENYLBORONIC ACID 192 mg, 1.58) mmol
  • 2M aqueous sodium carbonate solution 790 ⁇ l, 1.58 mmol
  • the reaction mixture was extracted with 1M hydrochloric acid and ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • examples of R 3 include the following substituents.
  • examples of Z include ⁇ CR 7 — or ⁇ N—.
  • examples of R 7 include hydrogen, fluorine, chloro, methyl, ethyl, cyano, trifluoromethyl, methoxy, and ethoxy.
  • examples of R 4 include hydrogen, fluorine, chloro, methyl, cyano, trifluoromethyl, methoxy, and ethoxy.
  • examples of R 5 include the following substituents.
  • examples of R 6 include the following substituents.
  • the following compounds were also synthesized and confirmed to inhibit Endothelial Lipase (EL).
  • EL Endothelial Lipase
  • the following compounds can be synthesized by appropriately combining the general synthesis methods described in the present application and the methods described in Examples, or known methods.
  • the compound of the present invention selectively inhibits EL and has high selectivity for HL and LPL.
  • the selectivity was examined by the following test.
  • Test Example 2 Evaluation method using human very low density lipoprotein (VLDL) for human HL inhibitory action 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), An inhibitor dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of human VLDL (0.5 mg / ml) so as to be 10% DMSO, and then HL enzyme was added (10 ⁇ l in total). After reacting at 37 ° C.
  • VLDL very low density lipoprotein
  • free fatty acid (NEFA) produced from VLDL by HL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index.
  • enzyme activity when no inhibitor was included as a control value the inhibition rate relative to the control value at each concentration of the inhibitor was calculated, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the inhibitor was determined from the inhibition curve.
  • Test Example 4 Evaluation method using human high density lipoprotein (HDL) for mouse EL inhibitory action 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), human The compound of the present invention dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of HDL (2 mg / ml) so as to be 5% DMSO, followed by addition of EL enzyme (total amount: 10 ⁇ l). After reacting at 37 ° C. for 2 hours, free fatty acid (NEFA) produced from HDL by EL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index. The inhibition rate with respect to the control value at each concentration of the compound of the present invention was calculated using the enzyme activity when no inhibitor was contained as a control value, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the compound of the present invention was determined from the inhibition curve.
  • IC50 value 50% inhibitory concentration
  • the compound of the present invention selectively inhibits EL and has high selectivity for HL and LPL.
  • the selectivity was examined by the following test. (Test Example 5) Evaluation method using mouse very low density lipoprotein (VLDL) for inhibiting mouse HL 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), An inhibitor dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of human VLDL (0.5 mg / ml) so as to be 5% DMSO, and then HL enzyme was added (10 ⁇ l in total amount). After reacting at 37 ° C.
  • VLDL very low density lipoprotein
  • free fatty acid (NEFA) produced from VLDL by HL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index.
  • enzyme activity when no inhibitor was included as a control value the inhibition rate relative to the control value at each concentration of the inhibitor was calculated, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the inhibitor was determined from the inhibition curve.
  • Test Example 7 Pharmacological test of HDL-elevating action C57BL / 6J mice aged 8 to 25 weeks were divided into groups of 5 to 20 mice, and the test compound (20-200 mg / kg / day) was orally administered. The control group was orally administered with a 0.5% aqueous methylcellulose solution (10 mL / kg). Blood was collected from the tail vein 24 hours before, 3 days or 6 days after the start of administration, and serum HDL cholesterol concentration was measured using Cholestest N HDL (Daiichi Chemical Co., Ltd.). At the time of grouping, the animals were distributed so that the average values of body weight and serum HDL cholesterol level were almost equal among the test groups. The effect of the test compound was determined by a significant difference test of serum HDL cholesterol level after administration between the control group and the administration group.
  • Test Example 8 CYP3A4 Fluorescence MBI Test
  • the CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compound of the present invention by metabolic reaction.
  • 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by the CYP3A4 enzyme (E. coli expression enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC).
  • CYP3A4 inhibition was evaluated using 7-HFC production reaction as an index.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 ⁇ mol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); compound concentration of the present invention, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (6 points) ).
  • the enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate.
  • a part of the solution was transferred so as to be diluted by 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction).
  • NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer.
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated.
  • the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 ⁇ mol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 ⁇ mol / L or less was designated as ( ⁇ ).
  • Test Example 9 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes (CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4), respectively.
  • the degree to which the amount of metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) .
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • CYP1A2 metabolite resorufin in the centrifugation supernatant was quantified with a fluorescent multi-label counter
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxide CYP2C19 metabolite
  • Dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, the residual activity (%) was calculated, and the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model using the concentration and the inhibition rate. Calculated.
  • Test Example 10 FAT test 20 ml of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain frozen and stored in 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2), and incubated at 37 ° C for 10 hours, Incubated before shaking.
  • Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 ⁇ g / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 ⁇ L and test bacterial solution 588 ⁇ L (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 ⁇ L and S9 mix 90 ⁇ L of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C.
  • Test Example 12 Metabolic stability test A commercially available pooled human liver microsome is reacted with the compound of the present invention for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver. did.
  • the compound of the present invention in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction was calculated with the compound amount at 0 minute reaction as 100%.
  • the hydrolysis reaction is carried out in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction is carried out in the presence of 5 mmol / L UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation is carried out thereafter.
  • Test Example 13 hERG Test
  • HEK293 cells expressing human ether-a-go-related gene (hERG) channel it is important for ventricular repolarization process
  • I Kr delayed rectifier K + current
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by the whole cell patch clamp method, a leak potential of ⁇ 50 mV was applied, and then a depolarization stimulus of +40 mV was applied.
  • the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (DataXpress ver. 2, Molecular Devices Corporation). Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
  • Test Example 14 Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention was put in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid was added to 1000 mL) and JP-2 solution were added to each container. 200 ⁇ L of 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) Added in increments. When the entire amount was dissolved after adding the test solution, the compound of the present invention was appropriately added. After sealing and shaking at 37 ° C.
  • the compound of the present invention was quantified using HPLC by an absolute calibration curve method.
  • Test Example 16 Fluctuation Ames Test The mutagenicity of the compounds of the present invention was evaluated. 20 ⁇ L of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which had been cryopreserved, was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 ⁇ g, 10 minutes) to remove the culture solution.
  • Micro F buffer K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.
  • MicroF containing 110 mL Exposure medium Biotin: 8 ⁇ g / mL, Histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer).
  • the TA100 strain was added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution.
  • Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 ⁇ g / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 ⁇ g / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 ⁇ g / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 ⁇ L of the test bacterial solution (under the metabolic activation conditions, 498 ⁇ L of the test bacterial solution and S9 (mix solution of 90 ⁇ L of mix) was mixed and incubated at 37 ° C.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / capsule) Active ingredient 250 Starch (dried) 200 Magnesium stearate 10 Total 460mg
  • Tablets are manufactured using the following ingredients: Dose (mg / tablet) Active ingredient 250 Cellulose (microcrystal) 400 Silicon dioxide (fume) 10 Stearic acid 5 665mg total The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
  • Aerosol solution is prepared containing the following ingredients: weight Active ingredient 0.25 Ethanol 25.75 Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00 Total 100.00
  • the active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to ⁇ 30 ° C. and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
  • a tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 60mg 45mg starch Microcrystalline cellulose 35mg Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg Sodium carboxymethyl starch 4.5mg Magnesium stearate 0.5mg Talc 1mg 150mg total The active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
  • Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows: Active ingredient 80mg Starch 59mg Microcrystalline cellulose 59mg Magnesium stearate 2mg Total 200mg Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
  • a suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 225mg Saturated fatty acid glyceride 2000mg Total 2225mg The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
  • a suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows: Active ingredient 50mg Sodium carboxymethylcellulose 50mg Syrup 1.25ml Benzoic acid solution 0.10ml Fragrance q. v. Dye q. v. 5ml in total with purified water The active ingredient is No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
  • the intravenous formulation is manufactured as follows: Active ingredient 100mg Saturated fatty acid glyceride 1000ml Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • the compound according to the present invention exhibits an EL inhibitory action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for dyslipidemia, a therapeutic agent for hyperlipidemia, and a therapeutic agent for arteriosclerosis.

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Abstract

A compound represented by formula (I) (wherein X is =CR4- or =N-; Y is -CR5= or -N=; Z is =CR7- or =N-; R4 and R7 are each independently hydrogen, halogen, cyano, or the like, and when X is =CR4-, Y is -CR5=, and Z is =CR7-, R4 and R7 are not hydrogen simultaneously, and when X is =CR4-, Z is =CR7-, and R4 is halogen, R7 is not hydrogen; R5 and R6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or the like; R1 and R2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, or the like; R3 is a group represented by formula: -(CR8R9)m-R10; R8 and R9 are each independently hydrogen, halogen, or the like; m is an integer of 0 to 3; and R10 is carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or the like), a salt thereof, or a solvate of the compound or the salt thereof.

Description

血管内皮リパーゼ阻害活性を有するベンゾチアゾールおよびアザベンゾチアゾール誘導体Benzothiazole and azabenzothiazole derivatives having vascular endothelial lipase inhibitory activity
　本発明は、血管内皮リパーゼ（Endthelial　Lipase、以下ＥＬとする。）阻害活性を有し、医薬として有用な化合物に関する。 The present invention relates to a compound useful for a medicine, which has a vascular endothelial lipase (Endthelial Lipase, hereinafter referred to as EL) inhibitory activity.
　ＥＬはLipoprotein Lipase(以下ＬＰＬとする。)、Hepatic Lipase(以下ＨＬとする。)と並ぶTriglyceride Lipaseファミリーであり、その強いホスホリパーゼ活性によりＨＤＬコレステロール（以下ＨＤＬｃとする。）の代謝に関与することがそのノックアウトマウスやトランスジェニックマウスの解析から明らかとなり、血中ＨＤＬｃ量を規定する因子として注目されている（非特許文献１）。
　冠動脈疾患(ＣＡＤ)と血中ＨＤＬｃ量に負の相関関係が成立することは古くから知られている。ＨＤＬｃは抗酸化作用・抗炎症作用・コレステロール逆転送作用などを介して抗動脈硬化作用を示すとされ、低ＨＤＬｃ血症はＣＡＤのリスクファクターの一つと認識されている。
　したがって、ＥＬ阻害剤はＨＤＬｃの上昇を介してＣＡＤ治療薬となり、実際にＥＬをノックアウトした病態マウスではＨＤＬｃ上昇と動脈硬化病変部位の減少が報告されている（非特許文献２）。
　これらの知見は、ＥＬの選択的阻害剤は脂質代謝異常症や動脈硬化症における治療薬としての有用性を示している。 EL is a Triglyceride Lipase family along with Lipoprotein Lipase (hereinafter referred to as LPL) and Hepatic Lipase (hereinafter referred to as HL), and is involved in the metabolism of HDL cholesterol (hereinafter referred to as HDLc) due to its strong phospholipase activity. It becomes clear from the analysis of the knockout mouse and the transgenic mouse, and has attracted attention as a factor that defines the amount of blood HDLc (Non-patent Document 1).
It has long been known that a negative correlation is established between coronary artery disease (CAD) and blood HDLc level. HDLc is considered to exhibit an anti-arteriosclerosis action through an antioxidant action, an anti-inflammatory action, a reverse cholesterol transfer action, and the like, and hypoHDLcemia is recognized as one of the risk factors of CAD.
Therefore, an EL inhibitor becomes a CAD therapeutic agent through an increase in HDLc, and an increase in HDLc and a decrease in atherosclerotic lesion sites have been reported in pathological mice that actually knocked out EL (Non-patent Document 2).
These findings indicate that EL selective inhibitors are useful as therapeutic agents in dyslipidemia and arteriosclerosis.
　特許文献１、２および３には、ＨＬおよび／またはＥＬ阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなオキサジアゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献４には、triglyceride lipase、ＬＰＬ、ＨＬ、pancreatic lipase、ＥＬ阻害活性を有する化合物が開示されているが、本発明化合物のようなオキサジアゾール誘導体については開示されていない。
　特許文献５～１５には、ＥＬ阻害活性を有する種々の化合物が開示されているが、本発明化合物のようなオキサジアゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献１６には、エラスターゼ阻害作用を有するベンゾチアゾール誘導体について記載されている。しかし、本発明化合物のような４または７位が置換されたベンゾチアゾール誘導体については、そのいずれにも開示されていない。
　特許文献１７には、本発明化合物の４または７位が置換されたベンゾチアゾール誘導体およびアザベンゾチアゾール誘導体が開示されている。 Patent Documents 1, 2 and 3 disclose various compounds having HL and / or EL inhibitory activity, but none of the oxadiazole derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed. .
Patent Document 4 discloses triglyceride lipase, LPL, HL, pancreatic lipase, and a compound having EL inhibitory activity, but does not disclose an oxadiazole derivative such as the compound of the present invention.
Patent Documents 5 to 15 disclose various compounds having EL inhibitory activity, but none of the oxadiazole derivatives such as the compounds of the present invention are disclosed.
Patent Document 16 describes a benzothiazole derivative having an elastase inhibitory action. However, none of the benzothiazole derivatives substituted at the 4th or 7th position such as the compounds of the present invention are disclosed.
Patent Document 17 discloses benzothiazole derivatives and azabenzothiazole derivatives in which the 4- or 7-position of the compound of the present invention is substituted.
国際公開第２００４／０９３８７２号パンフレットInternational Publication No. 2004/093872 Pamphlet 国際公開第２００４／０９４３９３号パンフレットInternational Publication No. 2004/094393 Pamphlet 国際公開第２００４／０９４３９４号パンフレットInternational Publication No. 2004/094394 Pamphlet 国際公開第２００６／０５３２５０号パンフレットInternational Publication No. 2006/053250 Pamphlet 国際公開第２００７／０４２１７８号パンフレットInternational Publication No. 2007/042178 Pamphlet 国際公開第２００７／０４５３９２号パンフレットInternational Publication No. 2007/045392 Pamphlet 国際公開第２００７／０４５３９３号パンフレットInternational Publication No. 2007/045393 Pamphlet 国際公開第２００７／１１０２１６号パンフレットInternational Publication No. 2007/110216 Pamphlet 国際公開第２００７／１１０２１５号パンフレットInternational Publication No. 2007/110215 Pamphlet 国際公開第２００７／１３１２３１号パンフレットInternational Publication No. 2007/131231 Pamphlet 国際公開第２００７／１３１２３２号パンフレットInternational Publication No. 2007/131232 Pamphlet 国際公開第２００７／１３１２３３号パンフレットInternational Publication No. 2007/131233 Pamphlet 国際公開第２００６／１１１３２１号パンフレットInternational Publication No. 2006/111132 国際公開第２００９／１２３１６４号パンフレットInternational Publication No. 2009/123164 Pamphlet 国際公開第２００９／１３３８３４号パンフレットInternational Publication No. 2009/133834 Pamphlet 特開２００４－２５６４７３号公報JP 2004-256473 A 国際公開第２０１１／０７４５６０号パンフレットWO 2011/074560 pamphlet
　本発明の目的は、優れたＥＬ阻害剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide an excellent EL inhibitor.
　本発明者らは、鋭意研究の結果、ＥＬ阻害作用を有する優れた化合物の合成に成功した。
　本発明は、以下に関する。
（１）
式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
Ｘは＝ＣＲ４－または＝Ｎ－であり、
Ｙは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
Ｚは＝ＣＲ７－または＝Ｎ－であり、
Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、かつＺが＝ＣＲ７－である場合、Ｒ４およびＲ７は同時に水素ではなく、
Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、かつＲ４がハロゲンである場合、Ｒ７は水素ではなく、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ３は式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、
Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
ｍは０～３の整数であり、
Ｒ１０はカルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノまたは式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基であり、
Ｒ１１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、同一の炭素原子に結合しているＲ１２とＲ１３は該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
ｎは０または1であり、
Ｒ１４はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
ｎが０である場合、Ｒ１１とＲ１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
但し、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２）
Ｒ１およびＲ２が水素である、前記（１）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（３）
ｍが１である、前記（１）または（２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（４）
Ｒ６が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、前記（１）～（３）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（５）
Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎおよびＲ１４は前記（１）と同意義である。）で示される基である、前記（１）～（４）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（６）
Ｒ１１が水素である、前記（５）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（７）
ｎが１であり、かつ、Ｒ１２とＲ１３が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する、前記（５）または（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（８）
ｎが１であり、かつ、Ｒ１２およびＲ１３が水素である、前記（５）または（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（９）
Ｒ１４がシアノである、前記（５）～（８）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１０）
Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１）～（９）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１１）
Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１）～（１０）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１２）
Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシである、前記（１）～（１０）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１３）
Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ４が水素である、前記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１４）
Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ７が水素である、前記（１）～（１１）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１５）
Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシである、前記（１２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１６）
Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｚが＝Ｎ－である、前記（１）～（１０）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（１７）
前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８）
前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
（１９）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１７）記載の医薬組成物。
（２０）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１７）記載の医薬組成物。
（２１）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１７）記載の医薬組成物。
（２２）
前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、脂質代謝異常症の予防または治療方法。
（２３）
前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、高脂血症の予防または治療方法。
（２４）
前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、動脈硬化症の予防または治療方法。
（２５）
脂質代謝異常症の治療および／または予防のための、前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２６）
高脂血症の治療および／または予防のための、前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（２７）
動脈硬化症の治療および／または予防のための、前記（１）～（１６）のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
　なお、前記（１）において除かれている以下に示される化合物は、特許文献１７に記載の化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 As a result of intensive studies, the present inventors have succeeded in synthesizing an excellent compound having an EL inhibitory action.
The present invention relates to the following.
(1)
Formula (I):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
(Where
X is = CR 4 -or = N-,
Y is -CR 5 = or -N =
Z is = CR 7 -or = N-
R 4 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy or substituted or unsubstituted alkynyloxy,
X is = CR 4 - and is, Y is -CR 5 =, and Z is = CR 7 - If a, R 4 and R 7 are not simultaneously hydrogen,
X is = CR 4 - and is, Z is = CR 7 - in and, and when R 4 is halogen, R 7 is not hydrogen,
R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 ,
Each R 8 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
Each R 9 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
m is an integer from 0 to 3,
R 10 is carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted amino or a group represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 ;
R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. And
Each R 12 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy,
Each R 13 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy, bonded to the same carbon atom R 12 and R 13 may form a substituted or unsubstituted ring together with the carbon atom,
n is 0 or 1,
R 14 is cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl,
When n is 0, R 11 and R 14 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted ring.
However, the compounds shown below:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
except for. ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(2)
The compound according to the above (1), pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein R 1 and R 2 are hydrogen.
(3)
The compound according to (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein m is 1.
(4)
The compound according to any one of (1) to (3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 6 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl. object.
(5)
R 10 is represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 (wherein R 11 , R 12 , R 13 , n and R 14 are as defined above (1)). The compound according to any one of the above (1) to (4), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, which is a group represented by:
(6)
The compound according to (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, wherein R 11 is hydrogen.
(7)
the compound according to the above (5) or (6), wherein n is 1, and R 12 and R 13 together with adjacent carbon atoms form a substituted or unsubstituted ring, its pharmaceutically acceptable Salts or solvates thereof.
(8)
The compound according to (5) or (6), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein n is 1 and R 12 and R 13 are hydrogen.
(9)
The compound according to any one of the above (5) to (8), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein R 14 is cyano.
(10)
Any one of (1) to (9), wherein X is ═CR 4 —, and R 4 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy. Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(11)
Z is = CR 7 - in and, R 7 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, according to any one of (1) to (10) Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(12)
X is = CR 4 - and is, Y is -CR 5 =, Z is = CR 7 - in and, R 7 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or The compound according to any one of the above (1) to (10), which is unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted alkynyloxy, A pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
(13)
The compound according to (12), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 7 is halogen and R 4 is hydrogen.
(14)
X is = CR 4 - and is, Y is -CR 5 =, Z is = CR 7 - in and, R 4 is a substituted or unsubstituted alkyloxy, R 7 is hydrogen, wherein (1 ) To (11), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(15)
The compound according to (12), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein R 7 is halogen and R 4 is substituted or unsubstituted alkyloxy.
(16)
11. The compound according to any one of (1) to (10), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein X is ═CR 4 — and Z is ═N—.
(17)
A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(18)
A pharmaceutical composition having a vascular endothelial lipase inhibitory activity, comprising the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(19)
The pharmaceutical composition according to the above (17), for treating and / or preventing dyslipidemia.
(20)
The pharmaceutical composition according to the above (17), which is used for treatment and / or prevention of hyperlipidemia.
(21)
The pharmaceutical composition according to the above (17), for treating and / or preventing arteriosclerosis.
(22)
A method for preventing or treating dyslipidemia, comprising administering the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(23)
A method for preventing or treating hyperlipidemia, comprising administering the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(24)
A method for preventing or treating arteriosclerosis, comprising administering the compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
(25)
The compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, for the treatment and / or prevention of dyslipidemia.
(26)
The compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, for the treatment and / or prevention of hyperlipidemia.
(27)
The compound according to any one of (1) to (16), a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis.
In addition, the compound shown below removed in said (1) is a compound of the patent document 17.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明化合物はＥＬ阻害作用を有するので、本発明化合物を含む医薬組成物は、医薬品、特に、脂質代謝異常症、高脂血症、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、肥満および／またはシンドロームＸの治療および／または予防のための医薬として非常に有用である。また、本発明化合物は、ＥＬを選択的に阻害し、ＨＬおよびＬＰＬに対して高い選択性を有する。その他、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。 Since the compound of the present invention has an EL inhibitory action, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention can be used for pharmaceuticals, particularly dyslipidemia, hyperlipidemia, arteriosclerosis, atherosclerosis, hypercholesterolemia, high triglyceride It is very useful as a medicament for the treatment and / or prevention of blood glucose, diabetes, obesity and / or syndrome X. The compound of the present invention selectively inhibits EL and has high selectivity for HL and LPL. In addition, it is a compound having utility as a medicine. Here, as usefulness as a medicine, it is a compound with high metabolic stability, low induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, and high oral absorbability A point, a point with a small clearance, or a point having a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect are included.
　以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になって使用されている場合も、同一の意義を有する。 The terms used in this specification are explained below. In the present specification, each term has the same meaning whether used alone or in combination with other terms.
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。 “Halogen” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
　「アルキル」とは、炭素数１～１０個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１～６または１～４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。 “Alkyl” means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert -Butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Preferred is alkyl having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso Examples include pentyl, neopentyl, n-hexyl, and isohexyl.
　「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルケニルを意味し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1,3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。 “Alkenyl” means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butadienyl, 3-methyl-2-butenyl and the like can be mentioned.
　「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２～８個の直鎖状又は分枝状のアルキニルを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。さらに二重結合を有してもよい。 “Alkynyl” means a linear or branched alkynyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethynyl, propynyl, butynyl and the like. Can be mentioned. Furthermore, you may have a double bond.
　「シクロアルキル」とは、炭素数３～１５の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。 “Cycloalkyl” means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 15 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bridged cyclic hydrocarbon group, spiro hydrocarbon. Groups and the like. Preferably, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and a bridged cyclic hydrocarbon group are used.
　「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５～８の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチルなどが挙げられる。 “Bridged cyclic hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from an aliphatic ring having 5 to 8 carbon atoms in which two or more rings share two or more atoms. To do. Specifically, bicyclo [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl, tricyclo [2.2. 1.0] heptyl and the like.
　「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。 The “spiro hydrocarbon group” includes a group formed by removing one hydrogen from a ring in which two hydrocarbon rings share one carbon atom. Specific examples include spiro [3.4] octyl.
　「シクロアルケニル」とは、炭素数３～１０の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル（例えば、1-シクロプロペニル）、シクロブテニル（例えば、1-シクロブテニル）、シクロペンテニル（例えば、1-シクロペンテン-1-イル、2-シクロペンテン-1-イル、3-シクロペンテン-1-イル）、シクロヘキセニル（例えば、1-シクロヘキセン-1-イル、2-シクロヘキセン-1-イル、3-シクロヘキセン-1-イル）、シクロヘプテニル（例えば、1-シクロヘプテニル）、シクロオクテニル（例えば、1-シクロオクテニル）等が挙げられる。好ましくはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。 “Cycloalkenyl” means a cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropenyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), cyclopentenyl. (Eg 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexenyl (eg 1-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3 -Cyclohexen-1-yl), cycloheptenyl (eg 1-cycloheptenyl), cyclooctenyl (eg 1-cyclooctenyl) and the like. Cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl are preferable. Cycloalkenyl also includes bridged cyclic hydrocarbon groups and spiro hydrocarbon groups having an unsaturated bond in the ring.
　「アリール」とは、単環芳香族炭化水素基（例：フェニル）及び多環芳香族炭化水素基（例：　１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリル、１－フェナントリル、２－フェナントリル、３－フェナントリル、４－フェナントリル、９－フェナントリル等）を意味する。好ましくは、フェニル又はナフチル（１－ナフチル、２－ナフチル）が挙げられる。 “Aryl” means a monocyclic aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl) and a polycyclic aromatic hydrocarbon group (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1 -Phenanthryl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl and the like. Preferable is phenyl or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
　「ヘテロアリール」とは、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味する。
　「単環芳香族複素環式基」とは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。
　「縮合芳香族複素環式基」は、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する５～８員の芳香環が、１～４個の５～８員の芳香族炭素環もしくは他の５～８員の芳香族ヘテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を意味する。 “Heteroaryl” refers to monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
The “monocyclic aromatic heterocyclic group” is derived from a 5- to 8-membered aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring. And a group which may have a bond at any substitutable position.
The “fused aromatic heterocyclic group” has 1 to 4 5- to 8-membered aromatic rings having one or more hetero atoms in the ring which are optionally selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. And a group optionally having a bond at any substitutable position which is condensed with the other 5- to 8-membered aromatic carbocycle or other 5- to 8-membered aromatic heterocycle.
　「ヘテロアリール」としては、例えば、フリル（例：　２－フリル、３－フリル）、チエニル（例：　２－チエニル、３－チエニル）、ピロリル（例：　１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：　１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：　１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：　１，２，４－トリアゾール－１－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、１，２，４－トリアゾール－４－イル）、テトラゾリル（例：１－テトラゾリル、２－テトラゾリル、５－テトラゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、フラザニル（例：３－フラザニル）、ピラジニル（例：２－ピラジニル）、オキサジアゾリル（例：１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）、ベンゾフリル（例：２－ベンゾ［ｂ］フリル、３－ベンゾ［ｂ］フリル、４－ベンゾ［ｂ］フリル、５－ベンゾ［ｂ］フリル、６－ベンゾ［ｂ］フリル、７－ベンゾ［ｂ］フリル）、ベンゾチエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾイミダゾリル（例：１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル（例：２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル）、シンノリニル（例：３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、キナゾリル（例：２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、６－キノリル、７－キノリル、８－キノリル）、フタラジニル（例：１－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル、６－イソキノリル、７－イソキノリル、８－イソキノリル）、プリル、プテリジニル（例：２－プテリジニル、４－プテリジニル、６－プテリジニル、７－プテリジニル）、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル（例：１－アクリジニル、２－アクリジニル、３－アクリジニル、４－アクリジニル、９－アクリジニル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、イソインドリル、ファナジニル（例：１－フェナジニル、２－フェナジニル）又はフェノチアジニル（例：１－フェノチアジニル、２－フェノチアジニル、３－フェノチアジニル、４－フェノチアジニル）等が挙げられる。 Examples of “heteroaryl” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl). ), Imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazole-1-) Yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2- Oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, -Isoxazolyl), thiazolyl (eg 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), thiadiazolyl, isothiazolyl (eg 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), pyridyl (eg 2-pyridyl, 3-thiazolyl) Pyridinyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl), furazanyl (eg, 3-furazanyl), pyrazinyl (eg: 2-pyrazinyl), oxadiazolyl (eg 1,3,4-oxadiazol-2-yl), benzofuryl (eg 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] Furyl, 5-benzo [b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl Benzothienyl (eg, 2-benzo [b] thienyl, 3-benzo [b] thienyl, 4-benzo [b] thienyl, 5-benzo [b] thienyl, 6-benzo [b] thienyl, 7-benzo [ b] thienyl), benzimidazolyl (eg, 1-benzimidazolyl, 2-benzoimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzoimidazolyl), dibenzofuryl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6- Quinoxalinyl), cinnolinyl (eg: 3-cinnolinyl, 4-cinnolinyl, 5-cinnolinyl, 6-cinnolinyl, 7-cinnolinyl, 8-cinnolinyl), quinazolyl (eg: 2-quinazolinyl, 4-quinazolinyl, 5-quinazolinyl, 6- Quinazolinyl, 7-quinazolini 8-quinazolinyl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 5-quinolyl, 6-quinolyl, 7-quinolyl, 8-quinolyl), phthalazinyl (eg, 1-phthalazinyl, 5-quinolyl) Phthalazinyl, 6-phthalazinyl), isoquinolyl (eg, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, 4-isoquinolyl, 5-isoquinolyl, 6-isoquinolyl, 7-isoquinolyl, 8-isoquinolyl), prill, pteridinyl (eg, 2-pteridinyl, 4-pteridinyl, 6-pteridinyl, 7-pteridinyl), carbazolyl, phenanthridinyl, acridinyl (eg 1-acridinyl, 2-acridinyl, 3-acridinyl, 4-acridinyl, 9-acridinyl), indolyl (eg 1 -In-drill, 2-in-drill, 3-in-drill, -Indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), isoindolyl, fanadinyl (eg 1-phenazinyl, 2-phenazinyl) or phenothiazinyl (eg 1-phenothiazinyl, 2-phenothiazinyl, 3-phenothiazinyl) , 4-phenothiazinyl) and the like.
　「ヘテロサイクリル」とは、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環、または、そのような環にシクロアルカン（５～６員が好ましい）、ベンゼン環および／または窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を少なくとも１以上環内に有する環が縮合した環に、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環式基を意味する。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。好ましくは５～８員環である。例えば、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-5-イル等が挙げられる。
　さらに、「ヘテロサイクリル」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 “Heterocyclyl” means a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring, or cycloalkane (preferably 5-6 members), benzene ring and / or such ring A non-aromatic heterocyclic group which may have a bond at any substitutable position on a ring condensed with a ring having at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom in the ring. . The “non-aromatic heterocyclic group” may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic. A 5- to 8-membered ring is preferred. For example, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolinyl, 1-imidazolidinyl, 2-imidazolidinyl, 4-imidazolidinyl, 1-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, 4-pyrazolinyl, 1-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, morpholino, tetrahydropyranyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl, 1,3-dihydro-2H-isoindole-5- Ir etc. are mentioned.
Furthermore, “heterocyclyl” includes a group which forms a bridge or a spiro ring as described below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを意味する。「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「シクロアルキルカルボニル」、「シクロアルケニルカルボニル」、「アリールカルボニル」、「ヘテロアリールカルボニル」、「ヘテロサイクリルカルボニル」の「アルキル」部分、「アルケニル」部分、「シクロアルキル」部分、「シクロアルケニル」部分、「アリール」部分、「ヘテロアリール」部分、「ヘテロサイクリル」部分は、それぞれ、上記「アルキル」、「アルケニル」、「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ヘテロサイクリル」を意味する。 “Acyl” refers to formyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted alkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkylcarbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkenylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, It means substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heterocyclylcarbonyl. “Alkylcarbonyl”, “alkenylcarbonyl”, “cycloalkylcarbonyl”, “cycloalkenylcarbonyl”, “arylcarbonyl”, “heteroarylcarbonyl”, “heterocyclylcarbonyl” “alkyl” moiety, “alkenyl” moiety, The “cycloalkyl” moiety, “cycloalkenyl” moiety, “aryl” moiety, “heteroaryl” moiety, and “heterocyclyl” moiety are the above “alkyl”, “alkenyl”, “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, respectively. ”,“ Aryl ”,“ heteroaryl ”,“ heterocyclyl ”.
　「アルキルオキシ」および「アルキルオキシカルボニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アルキニルオキシ」のアルキニル部分は、上記「アルキニル」を意味する。 The alkyl part of “alkyloxy” and “alkyloxycarbonyl” means the above “alkyl”.
The alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
The alkynyl part of “alkynyloxy” means the above “alkynyl”.
　「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換シクロアルキル」、「置換シクロアルケニル」、「置換ヘテロサイクリル」、「置換アルキルオキシ」、「置換アルケニルオキシ」、「置換アルキニルオキシ」、「置換アルキルオキシカルボニル」、「同一の炭素原子に結合しているＲ１２とＲ１３が該炭素原子と一緒になって形成する環」、「置換アシル」、「置換カルバモイル」または「Ｒ１１とＲ１４が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環」における置換基としては、例えば、
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＦ３、ＣＨＦ２）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニル）、
置換もしくは非置換のアルキニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：エチニル）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、カルバモイル、アミノ、－ＳＣＨＦ２。例：フェニル、ナフチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン。）、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、カルバモイル、アミノ。例：シクロプロピル、シクロブチル）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、カルバモイル、アミノ。例：シクロプロペニル）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、カルバモイル、アミノ。例：テトラゾリル、インドリル、ピラゾリル）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アルキルオキシ、アルキルスルホニル、スルファモイル、カルバモイル、アミノ。例：ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジル）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＯＣＦ３）、
置換もしくは非置換のアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、
置換もしくは非置換のアルキニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：フェニルオキシ）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシリルオキシ、
置換もしくは非置換のアミノ（例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルバモイルアミノ、ヘテロサイクリルカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、スルファモイルアミノ）、
置換もしくは非置換のカルバモイル（置換基としては、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルバモイル（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）、アルキルスルホニルカルバモイル、ヘテロアリールアルキルカルバモイル、アルキルオキシカルバモイル。）、
置換もしくは非置換のカルバモイルオキシ（置換基としては、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアシル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ホルミル、アセチル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メタンスルホニル、エタンスルホニル）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のスルファモイル（置換基としては、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、
ニトロソ、
置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：ベンジルオキシ）、
アジド、
イソシアノ、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、
置換もしくは非置換のアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。例：メチルチオ）、
置換もしくは非置換のアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルチオ（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
ホルミルオキシ、ハロホルミル、オキザロ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、スルフィノ、スルホ、スルホアミノ、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、フタルイミド、オキソ等からなる群から選択される基があげられる。１～４個の当該置換基で置換されていてもよい。 “Substituted alkyl”, “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, “substituted aryl”, “substituted heteroaryl”, “substituted cycloalkyl”, “substituted cycloalkenyl”, “substituted heterocyclyl”, “substituted alkyloxy” , “Substituted alkenyloxy”, “substituted alkynyloxy”, “substituted alkyloxycarbonyl”, “ring formed by R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom together with the carbon atom”, “ Examples of the substituent in “substituted acyl”, “substituted carbamoyl” or “ring formed by R 11 and R 14 together with the adjacent nitrogen atom” include, for example,
Halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano,
Substituted or unsubstituted alkyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl , CF 3 , CHF 2 ),
Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, vinyl),
Substituted or unsubstituted alkynyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg ethynyl),
Substituted or unsubstituted aryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, alkyloxy, alkylsulfonyl, sulfamoyl, carbamoyl, amino , -SCHF 2 ( eg, phenyl, naphthyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, substituted or unsubstituted alkyl (substituent is halogen)), aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, Heterocyclyl, alkyloxy, alkylsulfonyl, sulfamoyl, carbamoyl, amino (eg cyclopropyl, cyclobutyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, alkyloxy, alkylsulfonyl, sulfamoyl, carbamoyl, Amino, eg cyclopropenyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, alkyloxy, alkylsulfonyl, sulfamoyl, carbamoyl, Amino, eg tetrazolyl, indolyl, pyrazolyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, oxo, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, alkyloxy, alkylsulfonyl, sulfamoyl Carbamoyl, amino, eg pyrrolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, OCF 3 ),
Substituted or unsubstituted alkenyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, for example, vinyloxy, allyloxy),
Substituted or unsubstituted alkynyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted aryloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, phenyloxy),
Substituted or unsubstituted cycloalkyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted silyloxy,
Substituted or unsubstituted amino (eg, alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino), acylamino (eg, acetylamino, benzoylamino), arylalkylamino (eg, benzylamino, tritylamino), hydroxyamino , Alkyloxycarbonylamino, alkylsulfonylamino, carbamoylamino, heterocyclylcarbonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, sulfamoylamino),
Substituted or unsubstituted carbamoyl (substituents are alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl), alkylsulfonylcarbamoyl, Heteroarylalkylcarbamoyl, alkyloxycarbamoyl.),
Substituted or unsubstituted carbamoyloxy (the substituent is alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted acyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: alkylcarbonyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl , Heterocyclylcarbonyl, formyl, acetyl.),
Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, such as methanesulfonyl, ethanesulfonyl),
Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted sulfamoyl (substituents are alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl. Examples: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert -Butoxycarbonyl),
Substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkenylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, heterocyclylsulfinyl,
Nitroso,
Substituted or unsubstituted arylalkyloxy (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg benzyloxy),
Azide,
Isocyanato, isocyanato, thiocyanato, isothiocyanato, mercapto,
Substituted or unsubstituted alkylthio (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl, eg, methylthio),
Substituted or unsubstituted arylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylthio (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Examples include groups selected from the group consisting of formyloxy, haloformyl, oxalolo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, sulfino, sulfo, sulfoamino, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, phthalimide, oxo and the like. It may be substituted with 1 to 4 such substituents.
　「置換アミノ」または「置換カルバモイル」の置換基としては、好ましくは、ヒドロキシ、
置換もしくは非置換のアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリール（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシカルボニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルキルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のシクロアルケニルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロアリールスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
置換もしくは非置換のヘテロサイクリルスルホニル（置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル。）、
カルバモイル、スルファモイル、アシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロアルケニルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、アミノなどが挙げられる。 The substituent of “substituted amino” or “substituted carbamoyl” is preferably hydroxy,
Substituted or unsubstituted alkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted aryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroaryloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclyloxycarbonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted alkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted arylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted cycloalkenylsulfonyl (substituents include halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Substituted or unsubstituted heterocyclylsulfonyl (substituents are halogen, hydroxy, carboxy, nitro, cyano, alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heteroaryl, heterocyclyl),
Examples include carbamoyl, sulfamoyl, acyl, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, cycloalkenylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, heterocyclylsulfinyl, amino and the like.
　「アルキルアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アルキルオキシカルボニルアミノ」、「アルキルスルホニルアミノ」、「アルキルカルバモイル」、「アルキルスルホニルカルバモイル」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシカルバモイル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、「アリールアルキルオキシ」及び「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。
　「アルケニルオキシ」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」を意味する。
　「アリールオキシ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールスルホニルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールスルフィニル」、「アリールアルキルオキシ」及び「アリールチオ」のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。
　「シクロアルキルスルホニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルキルオキシカルボニル」及び「シクロアルキルチオ」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。
　「シクロアルケニルオキシカルボニル」、「シクロアルケニルスルホニル」、「シクロアルケニルスルフィニル」、「シクロアルケニルオキシ」及び「シクロアルケニルチオ」のシクロアルケニル部分は、上記「シクロアルケニル」を意味する。
　「ヘテロアリールスルホニルアミノ」、「ヘテロアリールアルキルカルバモイル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールスルフィニル」及び「ヘテロアリールチオ」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。
　「ヘテロサイクリルカルボニルアミノ」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルスルフィニル」、「ヘテロサイクリルオキシ」及び「ヘテロサイクリルチオ」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。 “Alkylamino”, “arylalkylamino”, “alkyloxycarbonylamino”, “alkylsulfonylamino”, “alkylcarbamoyl”, “alkylsulfonylcarbamoyl”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “alkyloxycarbamoyl”, “alkyl” The alkyl part of “sulfonyl”, “alkylsulfinyl”, “arylalkyloxy” and “alkylthio” means the above “alkyl”.
The alkenyl part of “alkenyloxy” means the above “alkenyl”.
The aryl moiety of “aryloxy”, “arylalkylamino”, “arylsulfonylamino”, “arylsulfonyl”, “aryloxycarbonyl”, “arylsulfinyl”, “arylalkyloxy” and “arylthio” "Means.
The cycloalkyl part of “cycloalkylsulfonyl”, “cycloalkylsulfinyl”, “cycloalkyloxy”, “cycloalkyloxycarbonyl” and “cycloalkylthio” means the above “cycloalkyl”.
The cycloalkenyl part of “cycloalkenyloxycarbonyl”, “cycloalkenylsulfonyl”, “cycloalkenylsulfinyl”, “cycloalkenyloxy” and “cycloalkenylthio” means the above “cycloalkenyl”.
“Heteroarylsulfonylamino”, “heteroarylalkylcarbamoyl”, “heteroarylsulfonyl”, “heteroaryloxycarbonyl”, “heteroarylsulfonyl”, “heteroaryloxy”, “heteroarylsulfinyl” and “heteroarylthio” The heteroaryl part of means the above “heteroaryl”.
The heterocyclyl moiety of “heterocyclylcarbonylamino”, “heterocyclyloxycarbonyl”, “heterocyclylsulfonyl”, “heterocyclylsulfinyl”, “heterocyclyloxy” and “heterocyclylthio” It means “heterocyclyl”.
　本発明化合物のうち、以下の態様の化合物が好ましい。 Among the compounds of the present invention, the following compounds are preferable.
　Ｘは＝ＣＲ４－または＝Ｎ－である。好ましくは、＝ＣＲ４－である。 X is = CR 4 -or = N-. Preferably, = CR 4 - a.
　Ｙは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝である。好ましくは、－ＣＲ５＝である。 Y is -CR 5 = or -N =. Preferably, -CR 5 =.
　Ｚは＝ＣＲ７－または＝Ｎ－である。好ましくは、＝ＣＲ７－である。 Z is = CR 7 -or = N-. Preferably, = CR 7 - a.
　Ｒ４は水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
　さらに好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルオキシである。 R 4 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted Of alkynyloxy.
Preferred is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy.
More preferred is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyloxy.
　Ｒ７は水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシである。
　好ましくは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
　さらに好ましくは、水素、ハロゲンまたは置換もしくは非置換のアルキルである。 R 7 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted Of alkynyloxy.
Preferred is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy.
More preferred is hydrogen, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl.
　Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　Ｒ５として好ましくは、水素、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
　Ｒ６として好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルである。
　Ｒ６としてさらに好ましくは、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。 R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl.
R 5 is preferably hydrogen, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted heteroaryl.
R 6 is preferably substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl.
R 6 is more preferably substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl.
　Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
　好ましくは、水素である。 R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy.
Preferably, it is hydrogen.
　Ｒ３は式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基である。 R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 .
　Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
　好ましくは、水素である。 Each R 8 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy.
Preferably, it is hydrogen.
　Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである。
　好ましくは、水素である。 Each R 9 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy.
Preferably, it is hydrogen.
　ｍは０～３の整数であり、好ましくは０～２の整数であり、さらに好ましくは１である。 M is an integer of 0 to 3, preferably an integer of 0 to 2, and more preferably 1.
　Ｒ１０はカルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノまたは式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である。
　好ましくは、式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である。 R 10 is carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted amino or a group represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 .
A group represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 is preferable.
　Ｒ１１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルである。
　好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルである。
　さらに好ましくは、水素である。 R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. It is le.
Preferably, it is hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl.
More preferably, it is hydrogen.
　Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、同一の炭素原子に結合しているＲ１２とＲ１３は該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
　Ｒ１２として好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ１３として好ましくは、水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、または同一の炭素原子に結合しているＲ１２とＲ１３が該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成することが好ましい。
　さらに好ましくは、同一の炭素原子に結合しているＲ１２とＲ１３が該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。 Each R 12 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy, and each R 13 is independently hydrogen , Halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted Replacement Roarukiru, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy, R 12 and R 13 which are attached to the same carbon atom together with the carbon atom To form a substituted or unsubstituted ring.
R 12 is preferably hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, R 13 is preferably hydrogen or substituted or unsubstituted alkyl, or R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom are It is preferable to form a substituted or unsubstituted ring together with the carbon atom.
More preferably, R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom may be combined with the carbon atom to form a substituted or unsubstituted ring.
　同一の炭素原子に結合しているＲ１２とＲ１３が該炭素原子と一緒になって形成する環としては、３～１５の飽和または不飽和の炭化水素環や、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１～４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような環としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンや、それらに酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を該炭化水素環内に１～４個含んだ飽和または不飽和のヘテロ環が例示される。
　好ましくは、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 Rings formed by R 12 and R 13 bonded to the same carbon atom together with the carbon atom include 3 to 15 saturated or unsaturated hydrocarbon rings, oxygen atoms, sulfur atoms, and And / or a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms in the hydrocarbon ring. Non-aromatic rings are preferred, and examples of such rings include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and oxygen and sulfur atoms. And / or a saturated or unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms in the hydrocarbon ring.
Preferably, the following are mentioned.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　ｎは０または1であり、好ましくは１である。 N is 0 or 1, preferably 1.
　Ｒ１４はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
　ｎが０である場合、Ｒ１１とＲ１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
　好ましくは、シアノまたは置換もしくは非置換のアルキルである。
　さらに好ましくは、シアノである。 R 14 is cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl,
When n is 0, R 11 and R 14 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted ring.
Preferably, it is cyano or substituted or unsubstituted alkyl.
More preferably, it is cyano.
　Ｒ１１とＲ１４が隣接する窒素原子と一緒になって形成する環としては、該窒素原子以外に、酸素原子、硫黄原子、及び／又は窒素原子を環内に１～４個含んでいてもよい３～１５員の飽和または不飽和のヘテロ環を意味する。非芳香環が好ましく、そのような非芳香環がさらに炭素数１～４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、シクロアルカン（５～６員が好ましい）やベンゼン環が縮合していてもよい。そのような環としては、例えば、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 The ring formed by R 11 and R 14 together with the adjacent nitrogen atom may contain, in addition to the nitrogen atom, 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and / or nitrogen atoms in the ring. Means a good 3-15 membered saturated or unsaturated heterocycle. Non-aromatic rings are preferable, and such non-aromatic rings may be further bridged with an alkyl chain having 1 to 4 carbon atoms, and a cycloalkane (preferably 5 to 6 members) or a benzene ring may be condensed. . Examples of such a ring include the following.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式（Ｉ）で示される化合物の好ましい置換基の組合せとして、以下の１）～８）が挙げられる。
　１）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ６が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物、
　２）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物、
　３）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝Ｎ－であり、Ｒ６が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物、
　４）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物。
　５）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ６が置換もしくは非置換のカルバモイルであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物、
　６）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７が置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｒ６が置換もしくは非置換のカルバモイルであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物、
　７）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝Ｎ－であり、Ｒ６が置換もしくは非置換のカルバモイルであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物、
　８）Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｒ５が水素であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ６が置換もしくは非置換のカルバモイルであり、Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３が式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基である化合物。 Examples of preferable combinations of substituents of the compound represented by the formula (I) include the following 1) to 8).
A, R 4 is hydrogen, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = CR 7 - - 1) X is = CR 4 a and, R 7 is halogen, R 6 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 A compound wherein R 10 is a group represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 ,
2) X is = CR 4 - a and, R 4 is hydrogen, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = CR 7 - in and, R 7 is a substituted or unsubstituted R 6 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 is of the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R a group represented by 10, R 10 has the formula :-( C = O) -NR 11 - (CR 12 R 13) compound is a group represented by the n-R 14,
3) X is = CR 4 - a, R 4 is hydrogen, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = a N-, R 6 is a substituted or unsubstituted Aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 is a group of the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 , and R 10 is of the formula: A compound which is a group represented by — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) nR 14 ;
4) X is = CR 4 - a and, R 4 is a substituted or unsubstituted alkyloxy, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = CR 7 - in and, R 7 is hydrogen, R 6 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl, R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 is of the formula: — (CR 8 R 9 ) m— a group represented by R 10, R 10 has the formula :-( C = O) -NR 11 - (CR 12 R 13) compound is a group represented by the n-R 14.
A, R 4 is hydrogen, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = CR 7 - - 5) X is = CR 4 a and, R 7 is halogen, R 6 is substituted or unsubstituted carbamoyl, R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 , and R 10 is represented by the formula: A compound which is a group represented by — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) nR 14 ;
6) X is = CR 4 - a and, R 4 is hydrogen, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = CR 7 - in and, R 7 is a substituted or unsubstituted R 6 is a substituted or unsubstituted carbamoyl, R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 , A compound wherein R 10 is a group represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) nR 14 ;
7) X is = CR 4 - a, R 4 is hydrogen, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = a N-, R 6 is a substituted or unsubstituted Carbamoyl, R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 , and R 10 is a formula: — (C═O) —NR 11 - (CR 12 R 13) compound is a group represented by the n-R 14,
A, R 4 is a substituted or unsubstituted alkyloxy, Y is -CR 5 =, R 5 is hydrogen, Z is = CR 7 - - 8) X is = CR 4 a and, R 7 is hydrogen, R 6 is substituted or unsubstituted carbamoyl, R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 , R 10 is a group represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 .
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。 One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compounds of formula (I) of the present invention may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively. Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included. The compound represented by the formula (I) also includes a compound substituted with such an isotope. The compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I). A “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
　式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。 The radioactive label of the compound represented by the formula (I) can be prepared by a method well known in the art. The tritium labeled compound represented by the formula (I) can be prepared, for example, by introducing tritium into the specific compound represented by the formula (I) by a catalytic dehalogenation reaction using tritium. This method reacts a tritium gas with a precursor in which the compound of formula (I) is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. Including that. Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include the document Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987). The 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
　本発明化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が含まれる。
　塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、ストロンチウム塩等のアルカリ土類金属塩；ベリリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、遷移金属塩などの金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩等の脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ベネタミン塩等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が含まれる。
　酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が含まれる。 Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include the following salts.
Examples of basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and strontium salt; metal salts such as beryllium salt, magnesium salt, zinc salt and transition metal salt; ammonium salt An aliphatic amine salt such as a trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, meglumine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; Aralkylamine salts such as salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts, isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts, benzyltrimethylammonium salts, benzyltols Examples include quaternary ammonium salts such as liethylammonium salt, benzyltributylammonium salt, methyltrioctylammonium salt, and tetrabutylammonium salt; basic amino acid salts such as arginine salt and lysine salt.
Examples of the acid salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate, ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate are included.
　溶媒和物とは、本発明化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物等が挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物等を挙げることができる。 The solvate means a solvate of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and examples thereof include alcohol (eg, ethanol) solvate and hydrate. Examples of the hydrate include monohydrate, dihydrate and the like.
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。 The compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a solvate (for example, a hydrate etc.) and / or a crystalline polymorph. Various solvates and crystalline polymorphs. The “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I). When the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the air, it may absorb moisture and adsorbed water may adhere or form a hydrate. In some cases, the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be recrystallized to form a crystalline polymorph thereof.
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　１９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。 The compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs. A prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo. A prodrug is a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted into a compound represented by formula (I), hydrolyzed by gastric acid, etc. The compound etc. which are converted into the compound shown are included. Methods for selecting and producing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985. Prodrugs may themselves have activity.
　式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。 When the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, the compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable sulfonyl chloride, a suitable Examples thereof include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl anhydride and mixed anhydride or reacting with a condensing agent. For example, CH 3 COO—, C 2 H 5 COO—, tert-BuCOO—, C 15 H 31 COO—, PhCOO—, (m-NaOOCPh) COO—, NaOOCCH 2 CH 2 COO—, CH 3 CH (NH 2 ) COO—, CH 2 N (CH 3 ) 2 COO—, CH 3 SO 3 —, CH 3 CH 2 SO 3 —, CF 3 SO 3 —, CH 2 FSO 3 —, CF 3 CH 2 SO 3 —, p -CH 3 O-PhSO 3- , PhSO 3- , p-CH 3 PhSO 3 -can be mentioned.
　「阻害」なる用語は、本発明化合物が、ＥＬの働きを抑制することを意味する。
　「製薬上許容される」なる用語は、予防上又は治療上有害ではないことを意味する。 The term “inhibit” means that the compound of the present invention suppresses the action of EL.
The term “pharmaceutically acceptable” means not prophylactically or therapeutically harmful.
　本発明化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。 The general production method of the compound of the present invention is exemplified below. Extraction, purification, and the like may be performed in a normal organic chemistry experiment.
　式（Ｉ）で示される化合物は、以下のように合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｅ－１）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。） The compound represented by the formula (I) can be synthesized as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Wherein each symbol is as defined above, and the compound represented by the formula (E-1) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Ak” means alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and “Hal” means halogen.)
第１工程
　式（Ｅ－１）で示される化合物をハロゲン化し、式（Ｅ－２）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
　好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミドまたはアルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）を用いればよい。
　０～５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　ハロゲン化剤としては、例えば、ＮＢＳ等が挙げられる。 First Step This is a step for producing a compound represented by the formula (E-2) by halogenating a compound represented by the formula (E-1).
Reaction solvents include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), saturated hydrocarbons (eg, cyclohexane, hexane, etc.), halogenated hydrocarbons ( Examples, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.), esters (eg, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), ketones (Eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.), water, and mixed solvents thereof.
Preferably, N, N-dimethylformamide or alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) may be used.
The reaction may be performed at 0 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
Examples of the halogenating agent include NBS.
第２工程
　式（Ｅ－２）で示される化合物と式：（ＣＨＲ１Ｒ２－ＣＯ）２Ｏで示される化合物とを反応させ、式（Ｅ－３）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはエステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）を用いればよい。
　塩基を用いてもよいが、用いなくてもよい。
　塩基としては、例えば金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ－ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）、ピリジン、アルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）等が挙げられる。
　好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジンを用いればよい。
　－１０～５０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　式：式：（ＣＨＲ１Ｒ２－ＣＯ）２Ｏで示される化合物としては、たとえば、無水酢酸が挙げられる。 Second Step In the step of reacting a compound represented by the formula (E-2) with a compound represented by the formula: (CHR 1 R 2 —CO) 2 O to produce a compound represented by the formula (E-3) is there.
As the reaction solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.) may be used.
A base may be used or not.
Examples of the base include metal hydrides (eg, sodium hydride), metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), metal alkoxide (eg, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU) 2,6-lutidine, etc.), pyridine, alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) and the like.
Preferably, metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), sodium hydrogen carbonate, organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.) or pyridine may be used.
The reaction may be performed at −10 to 50 ° C. for 0.5 to 12 hours.
Examples of the compound represented by the formula: Formula: (CHR 1 R 2 —CO) 2 O include acetic anhydride.
第３工程
　式（Ｅ－３）で示される化合物を環化させ、式（Ｅ－４）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはニトリル類（例、アセトニトリルなど）を用いればよい。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、金属アミド、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）またはピリジンを用いればよい。
　試薬としては、ローソン試薬またはＰ２Ｓ５等を用いればよい。 Third Step This is a step for producing a compound represented by the formula (E-4) by cyclizing a compound represented by the formula (E-3).
As the solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or nitriles (eg, acetonitrile, etc.) are used. That's fine.
As the base, the base described in Step 2 can be used. Preferably, metal hydride (eg, sodium hydride, etc.), metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.), sodium bicarbonate, metal sodium, metal amide, organic amine (eg, triethylamine, diisopropyl) Ethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.) or pyridine may be used.
As a reagent, Lawson reagent, P 2 S 5 or the like may be used.
第４工程
　式（Ｅ－４）で示される化合物と、式：（ａｋ－Ｏ）２ＣＯで示される化合物とを反応させ、式（Ｅ－５）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）を用いればよい。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属アミドまたはアルキルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、ｔｅｒｔ－ＢｕＬｉ）を用いて行えばよい。
　－７８～３０℃で０．５～２４時間反応させればよい。
　式：（ａｋ－Ｏ）２ＣＯで示される化合物としては、たとえば、炭酸ジエチルなどが挙げられる。 Fourth Step The fourth step is a step for producing a compound represented by the formula (E-5) by reacting a compound represented by the formula (E-4) with a compound represented by the formula: (ak-O) 2 CO.
As the reaction solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, etc.) may be used.
As the base, the base described in Step 2 can be used. Preferably, metal amide or alkyl lithium (n-BuLi, sec-BuLi, tert-BuLi) may be used.
The reaction may be performed at −78 to 30 ° C. for 0.5 to 24 hours.
Examples of the compound represented by the formula: (ak-O) 2 CO include diethyl carbonate.
第５工程
　式（Ｅ－５）で示される化合物と、ヒドラジンとを反応させ、式（Ｅ－６）で示される化合物を製造する工程である。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、N,N－ジメチルホルムアミド、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ－ブタノールなど）またはN－メチル－２－ピロリドンを用いればよい。
　使用する溶媒が還流する温度で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。 Fifth step is a step of producing a compound represented by the formula (E-6) by reacting a compound represented by the formula (E-5) with hydrazine.
As the reaction solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, N, N-dimethylformamide, alcohols (eg, methanol, ethanol, t-butanol, etc.) or N-methyl-2-pyrrolidone may be used.
The reaction may be carried out at a temperature at which the solvent used is refluxed for 0.5 to 12 hours.
When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
第６工程
　式（Ｅ－６）で示される化合物と、式：ＨＯＯＣ－Ｒ３で示される化合物とを反応させ、式（Ｅ－７）で示される化合物を製造する工程である。
　本工程は、カルボン酸とアミンの縮合反応として知られている反応条件を用いて行うことができる。例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）や、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＤ）などを縮合剤として用いることができる。なお、添加剤として、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）またはＮ－ヒドロキシスクシンイミド(ＨＯＳｕ)などを用いることができる。
　反応溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、無水ジメチルホルムアミド、N,N－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N－メチル－２－ピロリドンを用いればよい。
　室温または使用する溶媒が還流する温度で０．５～２４時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。
　式：ＨＯＯＣ－Ｒ３で示される化合物としては、例えば、3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid、4-tert-butoxy-4-oxobutanoic acidまたは2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acidなどが挙げられる。 Sixth Step In this step, the compound represented by the formula (E-6) is reacted with the compound represented by the formula: HOOC-R 3 to produce a compound represented by the formula (E-7).
This step can be performed using reaction conditions known as a condensation reaction between a carboxylic acid and an amine. For example, N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCD), or the like can be used as a condensing agent. As additives, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), etc. Can be used.
As the reaction solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, anhydrous dimethylformamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, or N-methyl-2-pyrrolidone may be used.
The reaction may be carried out at room temperature or at a temperature at which the solvent used is refluxed for 0.5 to 24 hours.
When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
Examples of the compound represented by the formula: HOOC-R 3 include 3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid, 4-tert-butoxy-4-oxobutanoic acid or 2- (tert-butoxycarbonylamino) acetic acid. .
第７工程
　式（Ｅ－７）で示される化合物を脱水し、式（Ｅ－８）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）またはエステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）を用いればよい。　脱水剤としては、T3P（propylphosphonic anhydride）、バージェス試薬（burgess reagent）、TsClと有機アミン、MsClと有機アミン、PPh3とCBr4またはPPh3とC2Cl6等を用いることができる。
　室温または使用する溶媒が還流する温度で０．５～２４時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。 Seventh step The seventh step is a step for producing a compound represented by the formula (E-8) by dehydrating a compound represented by the formula (E-7).
As the solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) or esters (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate, etc.) may be used. As the dehydrating agent, T 3 P (propylphosphonic anhydride), Burgess reagent, TsCl and organic amine, MsCl and organic amine, PPh 3 and CBr 4 or PPh 3 and C 2 Cl 6 and the like can be used.
The reaction may be carried out at room temperature or at a temperature at which the solvent used is refluxed for 0.5 to 24 hours.
When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
第８工程
　式（Ｅ－８）で示される化合物と、式：Ｒ６－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物とをパラジウム触媒下で反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いればよい。　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）または有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６－ルチジンなど）を用いればよい。
　反応は、パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｂａ）２等）とホスフィン配位子（例：ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ等）の存在下、使用する溶媒が還流する温度で０．５～１２時間反応させればよい。
　マイクロウェーブを用いて反応を行う際は、８０～２００℃で５分～１時間反応させればよい。
　式：Ｒ６－Ｂ（ＯＨ）２で示される化合物としては、たとえば、フェニルボロン酸などが挙げられる。 Eighth Step A step of producing a compound represented by the formula (I) by reacting a compound represented by the formula (E-8) with a compound represented by the formula: R 6 —B (OH) 2 under a palladium catalyst. It is.
As the solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.) or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) may be used. As the base, the base described in Step 2 can be used. Preferably, a metal carbonate (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, etc.) or an organic amine (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, 2,6-lutidine, etc.) may be used.
The reaction is used in the presence of a palladium catalyst (eg Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 , Pd (OAc) 2 , Pd (dba) 2 etc.) and a phosphine ligand (eg PPh 3 , BINAP etc.) The reaction may be performed for 0.5 to 12 hours at a temperature at which the solvent to be refluxed.
When the reaction is performed using a microwave, the reaction may be performed at 80 to 200 ° C. for 5 minutes to 1 hour.
Examples of the compound represented by the formula: R 6 —B (OH) 2 include phenylboronic acid.
　式（Ｅ－５）で示される化合物は、以下の方法でも合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、各記号は前記と同意義であり、式（Ｅ－９）で示される化合物は公知の化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により誘導された化合物を用いてもよい。「ａｋ」は炭素数１～３のアルキル、「Ｈａｌ」はハロゲンを意味する。） The compound represented by the formula (E-5) can also be synthesized by the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
(In the formula, each symbol has the same meaning as described above, and the compound represented by the formula (E-9) may be a known compound or a compound derived from a known compound by a conventional method. “Ak” means alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and “Hal” means halogen.)
第９工程
　式（Ｅ－９）で示される化合物と、式：ＣＨＲ１Ｒ２－ＣＯＯ－ａｋで示される化合物とを反応させ、式（Ｅ－５）で示される化合物を製造する工程である。
　溶媒としては、工程１記載の溶媒を用いることができる。好ましくは、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）またはエーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンなど）を用いればよい。
　塩基としては、工程２記載の塩基を用いることができる。好ましくは、金属ナトリウムまたは金属アミドを用いればよい。
　－７８～３０℃で０．５～１２時間反応させればよい。
　式：ＣＨＲ１Ｒ２－ＣＯＯ－ａｋで示される化合物としては、たとえば、酢酸ブチル、酢酸エチルまたは酢酸メチルが挙げられる。 Ninth step is a step of producing a compound represented by the formula (E-5) by reacting a compound represented by the formula (E-9) with a compound represented by the formula: CHR 1 R 2 -COO-ak. .
As the solvent, the solvent described in Step 1 can be used. Preferably, aromatic hydrocarbons (eg, toluene, benzene, xylene, etc.) or ethers (eg, tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, etc.) may be used.
As the base, the base described in Step 2 can be used. Preferably, metal sodium or metal amide may be used.
The reaction may be performed at −78 to 30 ° C. for 0.5 to 12 hours.
Examples of the compound represented by the formula: CHR 1 R 2 —COO-ak include butyl acetate, ethyl acetate, and methyl acetate.
　本発明化合物の各種の置換基は、（１）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　（２）　Ａｌａｎ　Ｒ．Ｋａｔｒｉｓｚｌｙ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩ　　（３）　ＲＯＤＤ’Ｓ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＣＡＲＢＯＮ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ　ＶＯＬＵＭＥ　ＩＶ　ＨＥＴＥＲＯＣＹＣＬＩＣ　ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ等を参考にして、導入することができる。 The various substituents of the compound of the present invention are (1) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry (2) Alan R. Katriszly et al. , Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (3) RODD'S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IV HETEROCYLIC COMPOUNDS etc.
　本発明化合物は、優れたＥＬ阻害活性を有する。従って、ＥＬが関与する疾患、特に、脂質代謝異常症、高脂血症、糖尿病、肥満、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症および／またはシンドロームＸなどの疾患の治療または予防に用いることができる。特に、高脂血症、動脈硬化症および脂質代謝異常症の治療または予防おいては、有用である。 The compound of the present invention has excellent EL inhibitory activity. Therefore, it can be used for the treatment or prevention of diseases involving EL, particularly diseases such as dyslipidemia, hyperlipidemia, diabetes, obesity, arteriosclerosis, atherosclerosis and / or syndrome X. . In particular, it is useful in the treatment or prevention of hyperlipidemia, arteriosclerosis and dyslipidemia.
　本発明に使用される化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による場合、本発明に使用される化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤若しくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明に使用される化合物は、水性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、安定剤等を任意に用いることができる。特に、経口剤として使用する場合が好ましい。
　本発明に使用される化合物の製剤は、治療有効量の本発明に使用される化合物を製薬上許容される担体または希釈剤とともに組み合わせる（例：混合する）ことによって製造される。本発明に使用される化合物の製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。
　本発明に使用される化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び疾患の種類によっても異なるが、通常、経口投与の場合、成人１日あたり約０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ～１０００ｍｇを、要すれば分割して投与すればよい。また、非経口投与の場合、成人１日あたり約０．０１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは、約０．０５ｍｇ～５００ｍｇを投与する。また投与においては他の治療剤と併用することもできる。 The compound used in the present invention can be administered orally or parenterally. In the case of oral administration, the compound used in the present invention is a usual preparation, for example, solid preparations such as tablets, powders, granules, capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can be used also as any dosage form. In the case of parenteral administration, the compound used in the present invention can be used as an aqueous or oily suspension injection or nasal solution. In the preparation, conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used. In particular, it is preferable to use it as an oral preparation.
Formulations of the compounds used in the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound used in the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. The preparation of the compound used in the present invention is produced by a known method using well-known and readily available components.
The dose of the compound used in the present invention varies depending on the administration method, the patient's age, weight, condition, and type of disease, but usually about 0.05 mg to 3000 mg per day for an adult when administered orally, preferably May be administered in an amount of about 0.1 mg to 1000 mg divided if necessary. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per day for an adult. In administration, it can be used in combination with other therapeutic agents.
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
　本発明化合物およびその中間体のＮＭＲスペクトルまたはＬＣ／ＭＳデータを示した。
各実施例で得られたＮＭＲ分析は３００ＭＨｚまたは４００MHｚで行い、ＣＤＣｌ３またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて測定した。
　ＬＣ／ＭＳは以下のいずれかの条件で測定した。
ｍｅｔｈｏｄ　Ｃ：
　測定には Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0（Shimazu社製）を使用し、流速１．６ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%）　 １０：９０～１００：０/3分　の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを３０秒間流して測定した。
ｍｅｔｈｏｄ　Ｅ：
　測定には ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（Ｒ）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）（Ｗａｔｅｒｓ社製）を使用し、流速0.8ml/分でアセト二トリル/水（ギ酸0.1%）　 １０：９０～１００：０/３．５分　の直線勾配をかけた後、アセトニトリルを３０秒間流して測定した。
　なお、実施例中の各用語の意味は以下のとおりである。
NBS：　N-ブロモスクシンイミド
THF：　テトラヒドロフラン
WSCD：　１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
HATU：　O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but these are not intended to limit the present invention.
The NMR spectrum or LC / MS data of the compound of the present invention and its intermediate were shown.
The NMR analysis obtained in each example was performed at 300 MHz or 400 MHz and measured using CDCl 3 or dimethyl sulfoxide (DMSO).
LC / MS was measured under any of the following conditions.
method C:
Shim-pack XR-ODS 50Lx3.0 (manufactured by Shimazu) was used for the measurement, and a straight line of acetonitrile / water (formic acid 0.1%) 10:90 to 100: 0/3 min at a flow rate of 1.6 ml / min. After applying a gradient, the measurement was performed by flowing acetonitrile for 30 seconds.
method E:
ACQUITY UPLC® BEH C18 (1.7 μm id 2.1 × 50 mm) (manufactured by Waters) was used for the measurement, and acetonitryl / water (formic acid 0.1%) at a flow rate of 0.8 ml / min 10:90. After applying a linear gradient of ˜100: 0 / 3.5 minutes, acetonitrile was flowed for 30 seconds and measurement was performed.
In addition, the meaning of each term in an Example is as follows.
NBS: N-bromosuccinimide
THF: Tetrahydrofuran
WSCD: 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
HATU: O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　2,3-difluoroaniline （Ｇ－１）(38.0 ml, 375 mmol)の無水ジメチルホルムアミド20mL溶液に氷冷下でNBS (70.1 g, 394 mmol)を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し油状物として化合物（Ｇ－２）(81.9g, quant.)を得た。
化合物（Ｇ－２）；
Method C: Rt= 1.81min, 207.65 (ES+)
　化合物（Ｇ－２）(78 g, 375 mmol)の無水ジクロロメタン溶液250mlに無水酢酸 (53.2 ml, 563 mmol)を室温で加えて1時間攪拌した。反応終了後、析出した不溶物をろ取し化合物（Ｇ－３）(85.3g, 91%)を得た。
化合物（Ｇ－３）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (s, 3H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H). 
　化合物（Ｇ－３）(80.32 g, 321 mmol)の無水トルエン溶液400mlにLawesson's reagent (78 g, 193 mmol)を室温で加えて1時間加熱還流した。原料消失を確認後、炭酸セシウム(314 g, 964 mmol)を加えて、さらに1時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し得た油状物として化合物（Ｇ－４）(69.7g, 88%)を得た。
化合物（Ｇ－４）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (s, 3H), 7.73-7.81 (m, 2H).
　窒素気流下で化合物（Ｇ－４）(60.9 g, 247 mmol)の無水THF600mL溶液に、－60℃にてリチウムへキサメチルジシラジド(1M、テトラヒドロフラン溶液)( 544 ml, 544 mmol)を滴下した。その後-60℃以下で30分撹拌後、炭酸ジエチル(36 ml, 297 mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。反応終了後、1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ－５）（71.4g, 91%）を得た。
化合物（Ｇ－５）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.81 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.83 (s, 1H).
　化合物（Ｇ－５）(68.34 g, 215 mmol)のエタノール 700mL溶液にhydrazine hydrate (31.3 ml, 644 mmol)を加え4時間還流した。反応液を室温に戻し、析出した固体をろ取して化合物（Ｇ－６）(60.6g, 93%)を得た。
化合物（Ｇ－６）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (s, 2H), 4.40 (br-s, 2H), 7.78 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.9Hz, 1H), 9.51 (br-s, 1H).
　窒素気流下、化合物（Ｇ－６）(60.6 g, 199 mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液500mlに3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (46.1 ml, 299 mmol), WSCD HCl (57.3 g, 299mmol) , HOBt (13.5 g,100 mmol), トリエチルアミン (55.3ml, 399mmol)を室温で順次加えて3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し化合物（Ｇ－７）(80.6g, 91%)を得た。
化合物（Ｇ－７）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H),10.42 (br-s, 2H).
　化合物（Ｇ－７）(6.72g, 15.1 mmol)の無水1,4-ジオキサン60mL溶液に、Burgess reagent (7.2g, 30.2 mmol)を加え、90℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ－８）(3.62g, 56%)を得た。
化合物（Ｇ－８）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 4.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H).
　窒素気流下、化合物（Ｇ－８）(450 mg, 1.051 mmol) の無水1,4-ジオキサン4mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (72.9 mg, 0.063 mmol)、PHENYLBORONIC ACID (192 mg, 1.58 mmol))、2M炭酸ナトリウム水溶液 (790μl, 1.58 mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間反応した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ－９）(471 mg, quant.)を油状物として得た。
化合物（Ｇ－９）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 4.10 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.56 (m, 3H), 7.63-7.93 (m, 4H).
　化合物（Ｇ－９）(455 mg, 1.07 mmol)のジクロロメタン5mL溶液に、トリフルオロ酢酸2mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し析出した固体をヘキサンで洗浄し化合物（Ａ－１）(230 mg, 58%)を得た。
化合物（Ａ－１）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ:  4.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 
　窒素気流下、化合物（Ａ－１）(90 mg, 0.24mmol)のジメチルホルムアミド溶液3mlに1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (38mg, 0.32mmol), WSCD HCl (70mg, 0.37mmol)、HOBt (9.9mg, 0.07mmol)、Et3N (0.084mL,0.61 mmol) を順次加え室温で16時間撹拌した。反応液に10%重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ａ－２）(73mg, 69%)を得た。
化合物（Ａ－２）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
NBS (70.1 g, 394 mmol) was added to a 20 mL anhydrous dimethylformamide solution of 2,3-difluoroaniline (G-1) (38.0 ml, 375 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound (G-2) (81.9 g, quant.) As an oily substance.
Compound (G-2);
Method C: Rt = 1.81min, 207.65 (ES +)
Acetic anhydride (53.2 ml, 563 mmol) was added to 250 ml of anhydrous dichloromethane solution of compound (G-2) (78 g, 375 mmol) at room temperature and stirred for 1 hour. After completion of the reaction, the precipitated insoluble material was collected by filtration to obtain compound (G-3) (85.3 g, 91%).
Compound (G-3);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.10 (s, 3H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 10.32 (s, 1H).
Lawesson's reagent (78 g, 193 mmol) was added to 400 ml of an anhydrous toluene solution of compound (G-3) (80.32 g, 321 mmol) at room temperature, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After confirming disappearance of the raw materials, cesium carbonate (314 g, 964 mmol) was added, and the mixture was further heated under reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (G-4) (69.7 g, 88%) as an oily substance.
Compound (G-4);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (s, 3H), 7.73-7.81 (m, 2H).
Lithium hexamethyldisilazide (1M, tetrahydrofuran solution) (544 ml, 544 mmol) was added dropwise to a 600 mL anhydrous THF solution of compound (G-4) (60.9 g, 247 mmol) under a nitrogen stream at -60 ° C. did. Thereafter, the mixture was stirred at −60 ° C. or lower for 30 minutes, diethyl carbonate (36 ml, 297 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine in that order and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (G-5) (71.4 g, 91%).
Compound (G-5);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.23 (t, J = 7.2Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.2Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.81 (d, J = 1.5Hz , 1H), 7.83 (s, 1H).
To a solution of compound (G-5) (68.34 g, 215 mmol) in ethanol (700 mL) was added hydrazine hydrate (31.3 ml, 644 mmol), and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain compound (G-6) (60.6 g, 93%).
Compound (G-6);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.06 (s, 2H), 4.40 (br-s, 2H), 7.78 (d, J = 0.9Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.9Hz, 1H) , 9.51 (br-s, 1H).
Under a nitrogen stream, 3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (46.1 ml, 299 mmol), WSCD HCl (57.3 g, 299 mmol) in 500 ml of anhydrous dimethylformamide solution of compound (G-6) (60.6 g, 199 mmol) , HOBt (13.5 g, 100 mmol), triethylamine (55.3 ml, 399 mmol) were sequentially added at room temperature and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, diisopropyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain compound (G-7) (80.6 g, 91%).
Compound (G-7);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 7.80-7.82 (m, 2H), 10.42 (br-s, 2H).
Burgess reagent (7.2 g, 30.2 mmol) was added to a solution of compound (G-7) (6.72 g, 15.1 mmol) in anhydrous 1,4-dioxane (60 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (G-8) (3.62 g, 56%).
Compound (G-8);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.35 (s, 9H), 4.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.80-7.87 (m, 2H).
Under a nitrogen stream, TETRAKIS (TRIPHENYLPHOSPHINE) PALLADIUM (0) (72.9 mg, 0.063 mmol), PHENYLBORONIC ACID (192 mg, 1.58) mmol)), 2M aqueous sodium carbonate solution (790 μl, 1.58 mmol) was added at room temperature, and the mixture was reacted at 120 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was extracted with 1M hydrochloric acid and ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (G-9) (471 mg, quant.) As an oil.
Compound (G-9);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36 (s, 9H), 4.10 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.56 (m, 3H), 7.63-7.93 (m, 4H).
To a 5 mL solution of compound (G-9) (455 mg, 1.07 mmol) in dichloromethane was added 2 ml of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was washed with hexane to obtain Compound (A-1) (230 mg, 58%).
Compound (A-1);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.09 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
Under a nitrogen stream, 1 ml of 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (38 mg, 0.32 mmol), WSCD HCl (70 mg, 0.37 mmol), HOBt (9.9 mg, 0.07 mmol) were added to 3 ml of a dimethylformamide solution of compound (A-1) (90 mg, 0.24 mmol). ) And Et 3 N (0.084 mL, 0.61 mmol) were sequentially added, followed by stirring at room temperature for 16 hours. To the reaction solution was added 10% aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (A-2) (73 mg, 69%).
Compound (A-2);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.24 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　窒素気流下で化合物（Ｇ－１０）(370mg, 1.33mmol)の無水トルエン6mL溶液に、－60℃にてソジウムへキサメチルジシラジド(1.9M、テトラヒドロフラン溶液)(1.61 ml, 3.1mmol)を滴下した。その後-60℃以下で15分撹拌後、同温にて炭酸ジエチル(140mg, 1.59 mmol)を加えた。室温まで昇温した後、3時間撹拌した。反応終了後、1N 塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ－１１）（345mg, 79%）を得た。
化合物（Ｇ－１１）；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (t, J =7.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)
　化合物（Ｇ－１１）(5.0g, 15.1mmol)のエタノール20mL溶液にhydrazine hydrate (2.27g, 45.4mmol)を加え4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し析出した固体をろ取して化合物（Ｇ－１２）(4.5g, 93%)を得た。
化合物（Ｇ－１２）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (s, 5H), 4.36 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.46 (br-s, 1H)
　窒素気流下、化合物（Ｇ－１２）(4.5g,14.2mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液10mlに3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (2.96g, 18.5mmol)、WSCD HCl (3.55g, 18.5mmol)、HOBt (580mg, 4.27mmol)、トリエチルアミン (2.96ml, 21.4mmol)を室温で順次加えて3時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、析出した固体をろ取し化合物（Ｇ－１３）(6.0g, 92%)を得た。
化合物（Ｇ－１３）；
Method C: Rt= 1.81min, 459.85 (ES+)
　化合物（Ｇ－１３）(1.1g, 2.4mmol)のの無水ジクロロメタン20mL溶液に、氷冷下で四臭化炭素 (880mg, 2.6 4mmol)、トリフェニルホスフィン(1.37g, 5.28 mmol)、トリエチルアミン (0.37 ml, 2.64 mmol)を順次加え、3℃で1時間撹拌した。反応液に重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ｇ－１４）(360mg, 34%)を得た。
化合物（Ｇ－１４）；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H)
　窒素気流下、化合物（Ｇ－１４）(180mg, 0.41mmol) の無水テトラヒドロフラン4mL溶液にTETRAKIS(TRIPHENYLPHOSPHINE)PALLADIUM(0) (47mg, 0.041mmol)、PHENYLBORONIC ACID (65mg, 0.53mmol))、2M炭酸ナトリウム水溶液 (510μl, 1.02mmol)を室温で加えマイクロウェーブ照射下、120℃で30分間反応した。反応液に1M 塩酸及び酢酸エチルを加えて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ａ－３）(152mg, 85%)を油状物として得た。
化合物（Ａ－３）；
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 3H)
　化合物（Ａ－３）(150mg,0.34mmol)のジクロロメタン2mL溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し析出した固体をヘキサンで洗浄し化合物（Ａ－４）(106 mg, 81%)を得た。
化合物（Ａ－４）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.03 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H)
　窒素気流下、化合物（Ａ－４）(95mg, 0.25mmol)のジメチルホルムアミド溶液3mlに1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (38mg, 0.32mmol)、HATU (123mg, 0.37mmol)、Et3N (0.084mL, 0.62mmol) を順次加え室温で4時間撹拌した。反応液に10%重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し化合物（Ａ－５）(63mg, 57%)を得た。
化合物（Ａ－５）；
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Under a stream of nitrogen, add compound (G-10) (370 mg, 1.33 mmol) in 6 mL of anhydrous toluene at −60 ° C. with sodium hexamethyldisilazide (1.9 M, tetrahydrofuran solution) (1.61 ml, 3.1 mmol). It was dripped. Thereafter, after stirring at -60 ° C. or lower for 15 minutes, diethyl carbonate (140 mg, 1.59 mmol) was added at the same temperature. After warming to room temperature, the mixture was stirred for 3 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated brine in that order and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (G-11) (345 mg, 79%).
Compound (G-11);
1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.04 (s , 1H), 7.63 (s, 1H)
To a 20 mL ethanol solution of compound (G-11) (5.0 g, 15.1 mmol) was added hydrazine hydrate (2.27 g, 45.4 mmol), and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was returned to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain compound (G-12) (4.5 g, 93%).
Compound (G-12);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.95 (s, 5H), 4.36 (s, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 9.46 (br-s, 1H)
Under a nitrogen stream, 3-tert-butoxy-3-oxopropanoic acid (2.96 g, 18.5 mmol) and WSCD HCl (3.55 g, 18.5 mmol) were added to 10 ml of an anhydrous dimethylformamide solution of compound (G-12) (4.5 g, 14.2 mmol). ), HOBt (580 mg, 4.27 mmol) and triethylamine (2.96 ml, 21.4 mmol) were sequentially added at room temperature and stirred for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the precipitated solid was collected by filtration to obtain compound (G-13) (6.0 g, 92%).
Compound (G-13);
Method C: Rt = 1.81min, 459.85 (ES +)
To a 20 mL anhydrous dichloromethane solution of compound (G-13) (1.1 g, 2.4 mmol), carbon tetrabromide (880 mg, 2.6 4 mmol), triphenylphosphine (1.37 g, 5.28 mmol), triethylamine (0.37 ml, 2.64 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at 3 ° C. for 1 hour. Sodium bicarbonate water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (G-14) (360 mg, 34%).
Compound (G-14);
1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H)
Under a nitrogen stream, TETRAKIS (TRIPHENYLPHOSPHINE) PALLADIUM (0) (47 mg, 0.041 mmol), PHENYLBORONIC ACID (65 mg, 0.53 mmol)), 2M sodium carbonate in a solution of compound (G-14) (180 mg, 0.41 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran An aqueous solution (510 μl, 1.02 mmol) was added at room temperature, and the mixture was reacted at 120 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. The reaction mixture was extracted with 1M hydrochloric acid and ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (A-3) (152 mg, 85%) as an oil.
Compound (A-3);
1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (s, 9H), 3.87 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 3H)
To a solution of compound (A-3) (150 mg, 0.34 mmol) in 2 mL of dichloromethane was added 1 mL of trifluoroacetic acid, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated solid was washed with hexane to obtain Compound (A-4) (106 mg, 81%).
Compound (A-4);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.03 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2Hz, 1H) , 7.50 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H)
Under a nitrogen stream, 1-aminocyclopropanecarbonitrile hydrochloride (38 mg, 0.32 mmol), HATU (123 mg, 0.37 mmol), Et 3 N (0.084 mL, 0.62 mmol) was added to 3 ml of a dimethylformamide solution of compound (A-4) (95 mg, 0.25 mmol). ) Were sequentially added and stirred at room temperature for 4 hours. To the reaction solution was added 10% aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain compound (A-5) (63 mg, 57%).
Compound (A-5);
1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.14 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.2Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.1Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
　以下に示した化合物も同様にして合成した。各化合物については、ＮＭＲまたはＬＣ／ＭＳの測定結果を示した。
　なお、構造式中、Ｒａｃはラセミ体を示す。 The following compounds were synthesized in the same manner. About each compound, the measurement result of NMR or LC / MS was shown.
In the structural formula, Rac represents a racemate.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
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Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　上記実施例と同様に、本発明化合物として、例えば、以下の化合物も合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　ここで、Ｒ３としては、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　ここで、Ｚとしては、＝ＣＲ７－または＝Ｎ－が挙げられる。
　ここで、Ｒ７としては、水素、フッ素、クロル、メチル、エチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシまたはエトキシが挙げられる。
　ここで、Ｒ４としては、水素、フッ素、クロル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシが挙げられる。
　ここで、Ｒ５としては、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　ここで、Ｒ６としては、以下の置換基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 In the same manner as in the above examples, for example, the following compounds can be synthesized as the compound of the present invention.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Here, examples of R 3 include the following substituents.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Here, examples of Z include ═CR 7 — or ═N—.
Here, examples of R 7 include hydrogen, fluorine, chloro, methyl, ethyl, cyano, trifluoromethyl, methoxy, and ethoxy.
Here, examples of R 4 include hydrogen, fluorine, chloro, methyl, cyano, trifluoromethyl, methoxy, and ethoxy.
Here, examples of R 5 include the following substituents.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
Here, examples of R 6 include the following substituents.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　以下の化合物についても合成し、Endothelial Lipase(EL) 阻害作用を確認した。なお、以下の化合物は本願記載の一般合成法および実施例に記載の方法、または公知の方法等を適宜組合せて用いることで合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 The following compounds were also synthesized and confirmed to inhibit Endothelial Lipase (EL). The following compounds can be synthesized by appropriately combining the general synthesis methods described in the present application and the methods described in Examples, or known methods.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（試験例１）
ヒトＥＬ阻害作用のヒト高密度リポ蛋白(HDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトHDL(2mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した本発明化合物を10% DMSOとなるように添加した後、EL酵素を添加した(全量で10μl )。
　37℃で2時間反応後、ELによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、本発明化合物の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より本発明化合物の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。 (Test Example 1)
Evaluation method using human high-density lipoprotein (HDL) for human EL inhibitory action 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), human The compound of the present invention dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of HDL (2 mg / ml) so as to be 10% DMSO, followed by addition of EL enzyme (total amount: 10 μl).
After reacting at 37 ° C. for 2 hours, free fatty acid (NEFA) produced from HDL by EL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index. The inhibition rate with respect to the control value at each concentration of the compound of the present invention was calculated using the enzyme activity when no inhibitor was contained as a control value, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the compound of the present invention was determined from the inhibition curve.
　本発明化合物は、ＥＬを選択的に阻害し、ＨＬおよびＬＰＬに対して高い選択性を有する。選択性については、以下の試験により調べた。
（試験例２）
ヒトＨＬ阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を10% DMSOとなるように添加した後、HL酵素を添加した(全量で10μl )。
　37℃で2時間反応後、HLによりVLDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。
（試験例３）
ヒトＬＰＬ阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を10% DMSOとなるように添加した後、LPL酵素を添加した(全量で10μl )。
　37℃で2時間反応後、LPLによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。 The compound of the present invention selectively inhibits EL and has high selectivity for HL and LPL. The selectivity was examined by the following test.
(Test Example 2)
Evaluation method using human very low density lipoprotein (VLDL) for human HL inhibitory action 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), An inhibitor dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of human VLDL (0.5 mg / ml) so as to be 10% DMSO, and then HL enzyme was added (10 μl in total).
After reacting at 37 ° C. for 2 hours, free fatty acid (NEFA) produced from VLDL by HL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index. Using the enzyme activity when no inhibitor was included as a control value, the inhibition rate relative to the control value at each concentration of the inhibitor was calculated, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the inhibitor was determined from the inhibition curve.
(Test Example 3)
Evaluation method using human very low density lipoprotein (VLDL) for human LPL inhibitory action 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), An inhibitor dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of human VLDL (0.5 mg / ml) so as to be 10% DMSO, followed by addition of LPL enzyme (total amount: 10 μl).
After reacting at 37 ° C. for 2 hours, free fatty acid (NEFA) produced from HDL by LPL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index. Using the enzyme activity when no inhibitor was included as a control value, the inhibition rate relative to the control value at each concentration of the inhibitor was calculated, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the inhibitor was determined from the inhibition curve.
　試験例１、２および３の結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
 The results of Test Examples 1, 2, and 3 are shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　試験例１、２および３の結果、本発明化合物がＥＬを選択的に阻害し、ＨＬおよびＬＰＬに対して高い選択性を有することを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
As a result of Test Examples 1, 2, and 3, it was confirmed that the compound of the present invention selectively inhibits EL and has high selectivity for HL and LPL.
（試験例４）
マウスＥＬ阻害作用のヒト高密度リポ蛋白(HDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトHDL(2mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した本発明化合物を5% DMSOとなるように添加した後、EL酵素を添加した(全量で10μl )。
　37℃で2時間反応後、ELによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、本発明化合物の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より本発明化合物の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。 (Test Example 4)
Evaluation method using human high density lipoprotein (HDL) for mouse EL inhibitory action 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), human The compound of the present invention dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of HDL (2 mg / ml) so as to be 5% DMSO, followed by addition of EL enzyme (total amount: 10 μl).
After reacting at 37 ° C. for 2 hours, free fatty acid (NEFA) produced from HDL by EL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index. The inhibition rate with respect to the control value at each concentration of the compound of the present invention was calculated using the enzyme activity when no inhibitor was contained as a control value, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the compound of the present invention was determined from the inhibition curve.
　本発明化合物は、ＥＬを選択的に阻害し、ＨＬおよびＬＰＬに対して高い選択性を有する。選択性については、以下の試験により調べた。
（試験例５）
マウスＨＬ阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を5% DMSOとなるように添加した後、HL酵素を添加した(全量で10μl )。
　37℃で2時間反応後、HLによりVLDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。
（試験例６）
マウスＬＰＬ阻害作用のヒト超低密度リポ蛋白(VLDL)を用いた評価法
　20mM トリス塩酸緩衝液(pH7.4)、ウシ血清アルブミン(0.5%)、塩化カルシウム(4mM)、塩化ナトリウム(150mM)、ヒトVLDL(0.5mg/ml）で構成される反応溶液にDMSOで溶解調製した阻害剤を5% DMSOとなるように添加した後、LPL酵素を添加した(全量で10μl )。
　37℃で2時間反応後、LPLによりHDLから生成される遊離脂肪酸(NEFA)を市販のアッセイキットで測定し、そのNEFA量を酵素活性指標とした。阻害剤を含まない時の酵素活性をコントロール値とし、阻害剤の各濃度でのコントロール値に対する阻害率を算出、その阻害曲線より阻害剤の50% 阻害濃度(IC50値)を求めた。 The compound of the present invention selectively inhibits EL and has high selectivity for HL and LPL. The selectivity was examined by the following test.
(Test Example 5)
Evaluation method using mouse very low density lipoprotein (VLDL) for inhibiting mouse HL 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), An inhibitor dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of human VLDL (0.5 mg / ml) so as to be 5% DMSO, and then HL enzyme was added (10 μl in total amount).
After reacting at 37 ° C. for 2 hours, free fatty acid (NEFA) produced from VLDL by HL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index. Using the enzyme activity when no inhibitor was included as a control value, the inhibition rate relative to the control value at each concentration of the inhibitor was calculated, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the inhibitor was determined from the inhibition curve.
(Test Example 6)
Evaluation method using human very low density lipoprotein (VLDL) for mouse LPL inhibitory action 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), bovine serum albumin (0.5%), calcium chloride (4 mM), sodium chloride (150 mM), An inhibitor dissolved in DMSO was added to a reaction solution composed of human VLDL (0.5 mg / ml) so as to be 5% DMSO, followed by addition of LPL enzyme (total amount: 10 μl).
After reacting at 37 ° C. for 2 hours, free fatty acid (NEFA) produced from HDL by LPL was measured with a commercially available assay kit, and the amount of NEFA was used as an enzyme activity index. Using the enzyme activity when no inhibitor was included as a control value, the inhibition rate relative to the control value at each concentration of the inhibitor was calculated, and the 50% inhibitory concentration (IC50 value) of the inhibitor was determined from the inhibition curve.
　試験例４、５および６の結果を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
 The results of Test Examples 4, 5, and 6 are shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
　血清HDLコレステロール上昇作用については、以下のように調べることができる。
試験例７：HDL上昇作用の薬理試験
　8～25週齢のC57BL/6Jマウスを一群5～20匹に群分けし、試験化合物（20-200mg/kg/day）を経口投与した。対照群には媒体の0.5％メチルセルロース水溶液（10mL/kg）を経口投与した。投与前および投与開始の24時間後、3日後あるいは6日後に尾静脈から採血し、コレステストN HDL（第一化学薬品株式会社）を用いて血清HDLコレステロール濃度を測定した。群分けに際して、体重および血清HDLコレステロール値の平均値が各試験群間でほぼ等しくなるように動物を振り分けた。試験化合物の効果は、対照群と投与群での投与後血清HDLコレステロール値の有意差検定により判定した。 The serum HDL cholesterol increasing action can be examined as follows.
Test Example 7: Pharmacological test of HDL-elevating action C57BL / 6J mice aged 8 to 25 weeks were divided into groups of 5 to 20 mice, and the test compound (20-200 mg / kg / day) was orally administered. The control group was orally administered with a 0.5% aqueous methylcellulose solution (10 mL / kg). Blood was collected from the tail vein 24 hours before, 3 days or 6 days after the start of administration, and serum HDL cholesterol concentration was measured using Cholestest N HDL (Daiichi Chemical Co., Ltd.). At the time of grouping, the animals were distributed so that the average values of body weight and serum HDL cholesterol level were almost equal among the test groups. The effect of the test compound was determined by a significant difference test of serum HDL cholesterol level after administration between the control group and the administration group.
　医薬としての有用性については、以下の試験などで調べた。 The usefulness as a medicine was examined by the following tests.
試験例８：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験
　ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７－ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７－ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７－ＨＦＣ）が生じる。７－ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。 Test Example 8: CYP3A4 Fluorescence MBI Test The CYP3A4 fluorescence MBI test is a test for examining the enhancement of CYP3A4 inhibition of the compound of the present invention by metabolic reaction. 7-Benzyloxytrifluoromethylcoumarin (7-BFC) is debenzylated by the CYP3A4 enzyme (E. coli expression enzyme) to produce a fluorescent metabolite 7-hydroxytrifluoromethylcoumarin (7-HFC). CYP3A4 inhibition was evaluated using 7-HFC production reaction as an index.
　反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ　７－ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。 The reaction conditions are as follows: substrate, 5.6 μmol / L 7-BFC; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 25 ° C. (room temperature); CYP3A4 content (E. coli expression enzyme), Pre-reaction 62.5 pmol / mL, reaction 6.25 pmol / mL (10-fold dilution); compound concentration of the present invention, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20 μmol / L (6 points) ).
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７－ＨＦＣの蛍光値を測定した。（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ） The enzyme and the compound solution of the present invention are added to the 96-well plate as a pre-reaction solution in K-Pi buffer (pH 7.4) in the above-mentioned pre-reaction composition, and the substrate and K-Pi buffer are added to another 96-well plate. A part of the solution was transferred so as to be diluted by 1/10, and a reaction using NADPH as a coenzyme was started as an indicator (no pre-reaction). After reaction for a predetermined time, acetonitrile / 0.5 mol / L The reaction was stopped by adding Tris (trishydroxyaminomethane) = 4/1 (V / V). In addition, NADPH is also added to the remaining pre-reaction solution to start the pre-reaction (pre-reaction is present), and after pre-reaction for a predetermined time, one plate is diluted to 1/10 with the substrate and K-Pi buffer. The reaction was started by shifting the part. After the reaction for a predetermined time, the reaction was stopped by adding acetonitrile / 0.5 mol / L Tris (trishydroxyaminomethane) = 4/1 (V / V). The fluorescence value of 7-HFC, which is a metabolite, was measured using a fluorescent plate reader on the plate on which each index reaction was performed. (Ex = 420nm, Em = 535nm)
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。ＩＣ５０値の差が５μｍｏｌ／Ｌ以上の場合を（＋）とし、３μｍｏｌ／Ｌ以下の場合を（－）とした。 A control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when each concentration of the compound of the present invention was added was calculated. The IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model. The case where the difference in IC 50 values was 5 μmol / L or more was designated as (+), and the case where it was 3 μmol / L or less was designated as (−).
試験例９：ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価した。 Test Example 9: CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes (CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4), respectively. The degree to which the amount of metabolite produced was inhibited by the compound of the present invention was evaluated.
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。 The reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 μmol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 μmol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 μmol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 μmol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 μmol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 μmol / L (4 points) .
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始した。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止した。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。 As a reaction solution in a 96-well plate, each of 5 types of substrate, human liver microsome, and the compound of the present invention are added in the above composition in a 50 mmol / L Hepes buffer solution, and NADPH, a coenzyme, is added as an indicator for metabolic reaction Started. After reacting at 37 ° C. for 15 minutes, the reaction was stopped by adding a methanol / acetonitrile = 1/1 (V / V) solution. After centrifuging at 3000 rpm for 15 minutes, resorufin (CYP1A2 metabolite) in the centrifugation supernatant was quantified with a fluorescent multi-label counter, tolbutamide hydroxide (CYP2C9 metabolite), mephenytoin 4 ′ hydroxide (CYP2C19 metabolite) Dextrorphan (CYP2D6 metabolite) and terfenadine alcohol (CYP3A4 metabolite) were quantified by LC / MS / MS.
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出した。 The control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, the residual activity (%) was calculated, and the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model using the concentration and the inhibition rate. Calculated.
試験例１０：ＦＡＴ試験
　凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10 時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、 KH2PO4：1 g/L、 (NH4)2SO4：1g/L、 クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、 MgSO4・7H20：0.1g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、 グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、 TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミド DMSO溶液、 代謝活性化条件ではTA98株に対して40μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、 TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μL と試験菌液588μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて 3日間、 静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示した。 Test Example 10: FAT test 20 ml of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain frozen and stored in 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutrient broth No. 2), and incubated at 37 ° C for 10 hours, Incubated before shaking. For TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 × g, 10 minutes) to remove the culture solution, and 9 mL of Micro F buffer solution (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 · 7H 2 0: 0.1 g / L), 110 mL of Exposure Add to medium (biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: MicroF buffer containing 8 mg / mL), TA100 strain to 3.16 mL bacterial solution, add 120 mL of exposure medium to test medium Was prepared. Test substance DMSO solution (maximum dose 50 mg / mL to 8-fold dilution at 2-fold common ratio), DMSO as negative control, 50 μg / mL 4-nitroquinoline for TA98 strain under non-metabolic activation conditions as positive control -1-oxide DMSO solution, for TA100 strain, 0.25 μg / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution, for metabolic activation conditions against TA98 strain 40 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution and for TA100 strain, 20 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution each 12 μL and test bacterial solution 588 μL (under metabolic activation conditions, test bacterial solution 498 μL and S9 mix 90 μL of the mixture), and cultured with shaking at 37 ° C. for 90 minutes. 2300 μL of 460 μL of bacterial solution exposed to the test substance in Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 μg / mL) 50 μL aliquots were dispensed into 48 wells / dose of the microplate and incubated at 37 ° C. for 3 days. Since wells containing bacteria that have acquired growth ability due to mutations in the amino acid (histidine) synthase gene turn from purple to yellow due to pH change, count the number of bacterial growth wells that turn yellow in 48 wells per dose. Evaluation was made in comparison with the negative control group. The negative mutagenicity was indicated as (−), and the positive one was indicated as (+).
試験例１１：溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定した。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液６　μＬをｐＨ６．８人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸二水素カリウム試液　２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ　ＮａＯＨ試液１１８ｍＬ、水を加えて１０００ｍＬとした）５９４μＬに添加した。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過した。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定した。 Test Example 11: Solubility test The solubility of the compound of the present invention was determined under the condition of addition of 1% DMSO. Prepare a 10 mmol / L compound solution in DMSO, add 6 μL of the compound solution of the present invention to pH 6.8 artificial intestinal fluid (0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution 250 mL, add 0.2 mol / L NaOH test solution 118 mL, water) To 594 μL). After allowing to stand at 25 ° C. for 16 hours, the mixed solution was subjected to suction filtration. The filtrate was diluted 2-fold with methanol / water = 1/1 (V / V), and the concentration in the filtrate was measured by HPLC or LC / MS / MS by the absolute calibration curve method.
試験例１２：代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。 Test Example 12: Metabolic stability test A commercially available pooled human liver microsome is reacted with the compound of the present invention for a certain period of time, and the residual rate is calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver. did.
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。なお、加水分解反応はＮＡＤＰＨ非存在下で、グルクロン酸抱合反応はＮＡＤＰＨに換えて５ｍｍｏｌ／Ｌ　ＵＤＰ－グルクロン酸の存在下で反応を行い、以後同じ操作を実施する。 In 0.2 mL buffer (50 mmol / L Tris-HCl pH 7.4, 150 mmol / L potassium chloride, 10 mmol / L magnesium chloride) containing 0.5 mg protein / mL human liver microsomes in the presence of 1 mmol / L NADPH The reaction was carried out at 37 ° C. for 0 or 30 minutes (oxidative reaction). After the reaction, 50 μL of the reaction solution was added to 100 μL of a methanol / acetonitrile = 1/1 (v / v) solution, mixed, and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes. The compound of the present invention in the centrifugal supernatant was quantified by LC / MS / MS, and the residual amount of the compound of the present invention after the reaction was calculated with the compound amount at 0 minute reaction as 100%. The hydrolysis reaction is carried out in the absence of NADPH, the glucuronic acid conjugation reaction is carried out in the presence of 5 mmol / L UDP-glucuronic acid instead of NADPH, and the same operation is carried out thereafter.
試験例１３：ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討した。
　全自動パッチクランプシステム（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ　７０００Ａ、ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　Ｉｎｃ．）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋４０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録した。発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１３５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：５．４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＮａＨ２ＰＯ４：０．３ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ：１．８ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ：１ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させた。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ　ｖｅｒ．２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｅｖｉｃｅｓ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価した。 Test Example 13: hERG Test For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, using HEK293 cells expressing human ether-a-go-related gene (hERG) channel, it is important for ventricular repolarization process The action of the compounds of the present invention on the delayed rectifier K + current (I Kr ), which plays an important role, was investigated.
Using a fully automatic patch clamp system (PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.), the cell was held at a membrane potential of −80 mV by the whole cell patch clamp method, a leak potential of −50 mV was applied, and then a depolarization stimulus of +40 mV was applied. I Kr elicited when 2 seconds of additional -50 mV repolarization stimulation was applied for 2 seconds was recorded. After the generated current is stabilized, an extracellular fluid (NaCl: 135 mmol / L, KCl: 5.4 mmol / L, NaH 2 PO 4 : 0.3 mmol / L, in which the compound of the present invention is dissolved at a target concentration, CaCl 2 · 2H 2 O: 1.8 mmol / L, MgCl 2 · 6H 2 O: 1 mmol / L, glucose: 10 mmol / L, HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine etheric acid, 4- (2- Hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid): 10 mmol / L, pH = 7.4) was applied to the cells for 10 minutes at room temperature. From the obtained I Kr , the absolute value of the maximum tail current was measured based on the current value at the holding membrane potential using analysis software (DataXpress ver. 2, Molecular Devices Corporation). Furthermore, the inhibition rate with respect to the maximum tail current before application of the compound of the present invention was calculated, and compared with the vehicle application group (0.1% dimethyl sulfoxide solution), the effect of the compound of the present invention on I Kr was evaluated.
試験例１４：粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にＪＰ－１液（塩化ナトリウム２．０ｇ、塩酸７．０ｍＬに水を加えて１０００ｍＬとした）、ＪＰ－２液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに水５００ｍＬを加えた）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ　タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／ＪＰ－２液（ＴＣＡ１．０８ｇにＪＰ－２液を加え１００ｍＬとした）を２００μＬずつ添加した。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加した。密閉して３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行った。希釈倍率は、必要に応じて変更した。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうした。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量した。 Test Example 14: Powder solubility test An appropriate amount of the compound of the present invention was put in an appropriate container, and JP-1 solution (2.0 g of sodium chloride, 7.0 mL of hydrochloric acid was added to 1000 mL) and JP-2 solution were added to each container. 200 μL of 20 mmol / L sodium taurocholate (TCA) / JP-2 solution (JP-2 solution was added to 1.08 g of TCA to make 100 mL) Added in increments. When the entire amount was dissolved after adding the test solution, the compound of the present invention was appropriately added. After sealing and shaking at 37 ° C. for 1 hour, the mixture was filtered, and 100 μL of methanol was added to 100 μL of each filtrate to perform 2-fold dilution. The dilution factor was changed as necessary. After confirming that there were no bubbles and precipitates, the mixture was sealed and shaken. The compound of the present invention was quantified using HPLC by an absolute calibration curve method.
試験例１５：ＢＡ試験
　経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
　経口投与　１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
　静脈内投与　０．５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与した。静脈内投与は可溶化して投与した。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与した。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、薬物動態解析ソフトＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出した。 Test Example 15: BA test Examination of oral absorbability Experimental materials and methods (1) Animals used: SD rats were used.
(2) Breeding conditions: SD rats were allowed to freely take solid feed and tap water.
(3) Setting of dose and grouping: Oral administration and intravenous administration were administered at a predetermined dose. Groups were set up as follows.
Oral administration 1 mg / kg (n = 2)
Intravenous administration 0.5 mg / kg (n = 2)
(4) Preparation of administration solution: Oral administration was administered as a solution or suspension. Intravenous administration was solubilized.
(5) Administration method: Oral administration was forcibly administered into the stomach with an oral sonde. Intravenous administration was carried out from the tail vein using a syringe with an injection needle.
(6) Evaluation items: Blood was collected over time, and the concentration of the compound of the present invention in plasma was measured using LC / MS / MS.
(7) Statistical analysis: The plasma concentration-time curve area (AUC) was calculated using the pharmacokinetic analysis software WinNonlin (registered trademark) for the plasma compound concentration transition in plasma, and the oral administration group and the intravenous administration group The bioavailability (BA) of the compound of the present invention was calculated from the AUC.
試験例１６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　本発明化合物の変異原性を評価した。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養した。ＴＡ９８株は９ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去した。９ｍＬのＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１１０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加した。ＴＡ１００株は３．１６ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１２０ｍＬに添加し試験菌液を調製した。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養した。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養した。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。 Test Example 16: Fluctuation Ames Test
The mutagenicity of the compounds of the present invention was evaluated.
20 μL of Salmonella typhimurium TA98 strain, TA100 strain, which had been cryopreserved, was inoculated into 10 mL liquid nutrient medium (2.5% Oxoid nutritive broth No. 2) and cultured at 37 ° C. for 10 hours before shaking. For the TA98 strain, 9 mL of the bacterial solution was centrifuged (2000 × g, 10 minutes) to remove the culture solution. 9 mL of Micro F buffer (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, trisodium citrate dihydrate: 0. MicroF containing 110 mL Exposure medium (Biotin: 8 μg / mL, Histidine: 0.2 μg / mL, Glucose: 8 mg / mL) suspended in 25 g / L, MgSO 4 · 7H 2 0: 0.1 g / L) Buffer). The TA100 strain was added to 120 mL of Exposure medium with respect to the 3.16 mL bacterial solution to prepare a test bacterial solution. Compound DMSO solution of the present invention (maximum dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio), DMSO as a negative control, and non-metabolic activation conditions as a positive control, 50 μg / mL 4-TA Nitroquinoline-1-oxide DMSO solution, 0.25 μg / mL 2- (2-furyl) -3- (5-nitro-2-furyl) acrylamide DMSO solution for TA100 strain, TA98 under metabolic activation conditions 40 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the strain and 20 μg / mL 2-aminoanthracene DMSO solution for the TA100 strain, respectively, and 588 μL of the test bacterial solution (under the metabolic activation conditions, 498 μL of the test bacterial solution and S9 (mix solution of 90 μL of mix) was mixed and incubated at 37 ° C. for 90 minutes with shaking. 460 μL of the bacterial solution exposed to the compound of the present invention was added 2300 μL of Indicator medium (MicroF buffer containing biotin: 8 μg / mL, histidine: 0.2 μg / mL, glucose: 8 mg / mL, bromocresol purple: 37.5 μg / mL). 50 μL each was dispensed into 48 wells / dose of a microplate, and statically cultured at 37 ° C. for 3 days. Since wells containing bacteria that have acquired growth ability by mutation of the amino acid (histidine) synthase gene change from purple to yellow due to pH change, the number of bacteria growth wells that changed to yellow in 48 wells per dose was counted. Evaluation was made in comparison with the negative control group. A negative mutagenicity is indicated as (−), and a positive mutagenicity is indicated as (+).
（製剤例１）
　硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／カプセル）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　デンプン（乾燥）　　　　　　　　　　２００
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１０　　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　４６０ｍｇ (Formulation example 1)
Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients:
Dose (mg / capsule)
Active ingredient 250
Starch (dried) 200
Magnesium stearate 10
Total 460mg
（製剤例２）
　錠剤は下記の成分を用いて製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　用量
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ｍｇ／錠剤）
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　２５０
　　　セルロース（微結晶）　　　　　　　　４００
　　　二酸化ケイ素（ヒューム）　　　　　　　１０
　　　ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　５　　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　６６５ｍｇ
　成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。 (Formulation example 2)
Tablets are manufactured using the following ingredients:
Dose (mg / tablet)
Active ingredient 250
Cellulose (microcrystal) 400
Silicon dioxide (fume) 10
Stearic acid 5
665mg total
The ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.
（製剤例３）
　以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量　　　
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
　　　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５．７５
　　　プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）　　　７４．００　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００．００
　活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、－３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。 (Formulation example 3)
An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
weight
Active ingredient 0.25
Ethanol 25.75
Propellant 22 (chlorodifluoromethane) 74.00
Total 100.00
The active ingredient and ethanol are mixed and this mixture is added to a portion of the propellant 22, cooled to −30 ° C. and transferred to a filling device. The required amount is then fed into a stainless steel container and diluted with the remaining propellant. Attach the bubble unit to the container.
（製剤例４）
　活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
　　　ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）　　　　　　　４ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルデンプン　　　　　　　　　４．５ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５ｍｇ
　　　滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ
　活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。 (Formulation example 4)
A tablet containing 60 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 60mg
45mg starch
Microcrystalline cellulose 35mg
Polyvinylpyrrolidone (10% solution in water) 4mg
Sodium carboxymethyl starch 4.5mg
Magnesium stearate 0.5mg
Talc 1mg
150mg total
The active ingredients, starch, and cellulose are no. 45 mesh U.V. S. And mix well. An aqueous solution containing polyvinylpyrrolidone was mixed with the obtained powder, and the mixture was 14 mesh U.S. S. Pass through a sieve. The granules thus obtained were dried at 50 ° C. 18 mesh U.F. S. Pass through a sieve. No. 60 mesh U.S. S. Sodium carboxymethyl starch, magnesium stearate, and talc passed through a sieve are added to the granules, mixed and then compressed on a tablet press to obtain tablets each weighing 150 mg.
（製剤例５）
　活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０ｍｇ
　　　デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍｇ
　　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　２ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
　活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。 (Formulation example 5)
Capsules containing 80 mg of active ingredient are prepared as follows:
Active ingredient 80mg
Starch 59mg
Microcrystalline cellulose 59mg
Magnesium stearate 2mg
Total 200mg
Mix the active ingredient, starch, cellulose and magnesium stearate; 45 mesh U.V. S. Through the sieve and filled into hard gelatin capsules 200 mg each.
（製剤例６）
　活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　２０００ｍｇ　　
　　　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２２５ｍｇ
　活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。 (Formulation example 6)
A suppository containing 225 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 225mg
Saturated fatty acid glyceride 2000mg
Total 2225mg
The active ingredient is No. 60 mesh U.S. S. And suspended in a saturated fatty acid glyceride that has been heated and melted to the minimum necessary. The mixture is then cooled in an apparent 2 g mold.
（製剤例７）
　活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　　　ナトリウムカルボキシメチルセルロース　　　　　　　５０ｍｇ
　　　シロップ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍｌ
　　　安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍｌ
　　　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　色素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ．ｖ．
　　　精製水を加え合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｌ
　活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。 (Formulation example 7)
A suspension containing 50 mg of active ingredient is prepared as follows:
Active ingredient 50mg
Sodium carboxymethylcellulose 50mg
Syrup 1.25ml
Benzoic acid solution 0.10ml
Fragrance q. v.
Dye q. v.
5ml in total with purified water
The active ingredient is No. 45 mesh U.V. S. And is mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a smooth paste. Add benzoic acid solution and perfume diluted with a portion of water and stir. Then add a sufficient amount of water to the required volume.
（製剤例８）
　静脈用製剤は次のように製造する：
　　　活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
　　　飽和脂肪酸グリセリド　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌ
　上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。 (Formulation Example 8)
The intravenous formulation is manufactured as follows:
Active ingredient 100mg
Saturated fatty acid glyceride 1000ml
Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
　以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物はＥＬ阻害作用を示す。従って、本発明に係る化合物は、脂質代謝異常症治療薬、高脂血症治療薬および動脈硬化症治療薬として非常に有用である。 As is clear from the above test examples, the compound according to the present invention exhibits an EL inhibitory action. Therefore, the compound according to the present invention is very useful as a therapeutic agent for dyslipidemia, a therapeutic agent for hyperlipidemia, and a therapeutic agent for arteriosclerosis.

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｘは＝ＣＲ４－または＝Ｎ－であり、
    Ｙは－ＣＲ５＝または－Ｎ＝であり、
    Ｚは＝ＣＲ７－または＝Ｎ－であり、
    Ｒ４およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシであり、
    Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、かつＺが＝ＣＲ７－である場合、Ｒ４およびＲ７は同時に水素ではなく、
    Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、かつＲ４がハロゲンである場合、Ｒ７は水素ではなく、
    Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のカルバモイルであり、
    Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    Ｒ３は式：－（ＣＲ８Ｒ９）ｍ－Ｒ１０で示される基であり、
    Ｒ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    ｍは０～３の整数であり、
    Ｒ１０はカルボキシ、置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノまたは式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４で示される基であり、
    Ｒ１１は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
    Ｒ１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、
    Ｒ１３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、同一の炭素原子に結合しているＲ１２とＲ１３は該炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよく、
    ｎは０または1であり、
    Ｒ１４はシアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のカルバモイルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシカルボニルであり、
    ｎが０である場合、Ｒ１１とＲ１４は隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成していてもよい。
    但し、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    を除く。）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。     Formula (I):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    (Where
    X is = CR 4 -or = N-,
    Y is -CR 5 = or -N =
    Z is = CR 7 -or = N-
    R 4 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted Alkenyloxy or substituted or unsubstituted alkynyloxy,
    X is = CR 4 - and is, Y is -CR 5 =, and Z is = CR 7 - If a, R 4 and R 7 are not simultaneously hydrogen,
    X is = CR 4 - and is, Z is = CR 7 - in and, and when R 4 is halogen, R 7 is not hydrogen,
    R 5 and R 6 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl,
    R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
    R 3 is a group represented by the formula: — (CR 8 R 9 ) m—R 10 ,
    Each R 8 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
    Each R 9 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy;
    m is an integer from 0 to 3,
    R 10 is carboxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted amino or a group represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 ;
    R 11 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, or substituted or unsubstituted heterocyclyl. And
    Each R 12 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy,
    Each R 13 is independently hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, or substituted or unsubstituted alkyloxy, bonded to the same carbon atom R 12 and R 13 may form a substituted or unsubstituted ring together with the carbon atom,
    n is 0 or 1,
    R 14 is cyano, carboxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted acyl, substituted or unsubstituted carbamoyl or substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl,
    When n is 0, R 11 and R 14 may be combined with an adjacent nitrogen atom to form a substituted or unsubstituted ring.
    However, the compounds shown below:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    except for. ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  2. Ｒ１およびＲ２が水素である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 1, wherein R 1 and R 2 are hydrogen, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  3. ｍが１である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 1 or 2, wherein m is 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  4. Ｒ６が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound, its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein R 6 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heteroaryl.
  5. Ｒ１０が式：－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＲ１１－（ＣＲ１２Ｒ１３）ｎ－Ｒ１４（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ｎおよびＲ１４は請求項１と同意義である。）で示される基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 R 10 is represented by the formula: — (C═O) —NR 11 — (CR 12 R 13 ) n—R 14 , wherein R 11 , R 12 , R 13 , n and R 14 are as defined in claim 1. The compound, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of claims 1 to 4, which is a group represented by:
  6. Ｒ１１が水素である、請求項５記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 5, wherein R 11 is hydrogen, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  7. ｎが１であり、かつ、Ｒ１２とＲ１３が隣接する炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の環を形成する、請求項５または６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 5 or 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein n is 1 and R 12 and R 13 together with adjacent carbon atoms form a substituted or unsubstituted ring. Their solvates.
  8. ｎが１であり、かつ、Ｒ１２およびＲ１３が水素である、請求項５または６記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 5 or 6, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein n is 1 and R 12 and R 13 are hydrogen.
  9. Ｒ１４がシアノである、請求項５～８のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of claims 5 to 8, wherein R 14 is cyano.
  10. Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｒ４が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X is = CR 4 - a and, R 4 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, compounds according to any one of claims 1-9, The pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  11. Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７が水素、ハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Z is = CR 7 - in and, R 7 is hydrogen, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, compounds according to any one of claims 1 to 10, The pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  12. Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ７がハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアルケニルオキシまたは置換もしくは非置換のアルキニルオキシである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X is = CR 4 - and is, Y is -CR 5 =, Z is = CR 7 - in and, R 7 is halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or The compound according to any one of claims 1 to 10, which is unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, or substituted or unsubstituted alkynyloxy, its pharmaceutically acceptable Salts or solvates thereof.
  13. Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ４が水素である、請求項１２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 7 is halogen and R 4 is hydrogen.
  14. Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｙが－ＣＲ５＝であり、Ｚが＝ＣＲ７－であり、Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ７が水素である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 X is = CR 4 - and is, Y is -CR 5 =, Z is = CR 7 - in and, R 4 is a substituted or unsubstituted alkyloxy, R 7 is hydrogen, according to claim 1 12. The compound according to any one of 11 to 11, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  15. Ｒ７がハロゲンであり、Ｒ４が置換もしくは非置換のアルキルオキシである、請求項１２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound according to claim 12, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, wherein R 7 is halogen and R 4 is substituted or unsubstituted alkyloxy.
  16. Ｘが＝ＣＲ４－であり、Ｚが＝Ｎ－である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 The compound, pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein X is = CR 4 -and Z is = N-.
  17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 16, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  18. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する血管内皮リパーゼ阻害活性を有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition having vascular endothelial lipase inhibitory activity comprising the compound according to any one of claims 1 to 16, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012173099A1 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 塩野義製薬株式会社 Endothelial-lipase-inhibiting amino derivative
WO2014011513A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl containing benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
WO2014011461A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Amide or urea substituted benzothiazole derivatives as inhibitors of endothelial lipase
WO2014015088A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Amide, urea or sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
CN103664639A (en) * 2013-11-19 2014-03-26 中国科学院广州生物医药与健康研究院 Amine compound, preparation method thereof and application of amine compound in preparation of anti-influenza virus medicine
US8754113B2 (en) 2009-12-15 2014-06-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxadiazole derivative having endothelial lipase inhibitory activity
WO2015105749A1 (en) 2014-01-07 2015-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097047A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
JP2004256473A (en) * 2003-02-27 2004-09-16 Ono Pharmaceut Co Ltd 1,3,4-oxadiazole derivative having elastase-inhibiting activity
WO2006066173A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
JP2008156318A (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 1,3,4-oxadiazol-2-one derivative
WO2010044441A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 塩野義製薬株式会社 Acetic acid amide derivative having inhibitory activity on vascular endothelial lipase
WO2011074560A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-23 塩野義製薬株式会社 Oxadiazole derivative having endothelial lipase inhibitory activity

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003097047A1 (en) * 2002-05-13 2003-11-27 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
JP2004256473A (en) * 2003-02-27 2004-09-16 Ono Pharmaceut Co Ltd 1,3,4-oxadiazole derivative having elastase-inhibiting activity
WO2006066173A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
JP2008156318A (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 1,3,4-oxadiazol-2-one derivative
WO2010044441A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 塩野義製薬株式会社 Acetic acid amide derivative having inhibitory activity on vascular endothelial lipase
WO2011074560A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-23 塩野義製薬株式会社 Oxadiazole derivative having endothelial lipase inhibitory activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LAULER-FIELDS, J.L. ET AL., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 17, 2009, pages 990 - 1005 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8754113B2 (en) 2009-12-15 2014-06-17 Shionogi & Co., Ltd. Oxadiazole derivative having endothelial lipase inhibitory activity
WO2012173099A1 (en) * 2011-06-14 2012-12-20 塩野義製薬株式会社 Endothelial-lipase-inhibiting amino derivative
WO2014011513A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl containing benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
WO2014011461A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Amide or urea substituted benzothiazole derivatives as inhibitors of endothelial lipase
US8680090B2 (en) 2012-07-09 2014-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl containing benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
US9139578B2 (en) 2012-07-09 2015-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Amide or urea containing benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
WO2014015088A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Amide, urea or sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
US8987314B2 (en) 2012-07-19 2015-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Amide, urea or sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
CN103664639A (en) * 2013-11-19 2014-03-26 中国科学院广州生物医药与健康研究院 Amine compound, preparation method thereof and application of amine compound in preparation of anti-influenza virus medicine
CN103664639B (en) * 2013-11-19 2015-05-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 Amine compound, preparation method thereof and application of amine compound in preparation of anti-influenza virus medicine
WO2015105749A1 (en) 2014-01-07 2015-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
US10173991B2 (en) 2014-01-07 2019-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase

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