WO2007141423A1 - Ppar enhancing derivatives, method for preparing same and therapeutic use thereof - Google Patents

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WO2007141423A1
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phenylethyl
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methyl
urea
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Emilie Roy
Martine Mondon
Patricia Gizecki
Jean-Pierre Gesson
Florence Domagala
Suzy Charbit
Frédéric MARTINET
François SCHUTZE
Hervé FICHEUX
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Negma-Lerads
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Definitions

  • the present invention relates to novel peroxisome proliferator-activated receptor (peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)) derivatives of phenoxyisobutyric acid and a process for their preparation.
  • peroxisome proliferator-activated receptor peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)
  • the invention also relates to the use of these derivatives in pharmaceutical compositions useful in human or animal therapy, particularly for the treatment of type II diabetes, certain hyperlipidemias and atherosclerosis.
  • fibrates which bind to a receptor, PPAR- ⁇ , present in the liver and involved in the degradation of fatty acids. By binding to this receptor, they make it possible to stimulate the activity of PPAR- ⁇ and thus to promote its hypolipidemic action.
  • PPAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called peroxisome proliferator response elements (PPRE), as a heterodimer with retinoid X receptors
  • PPRE peroxisome proliferator response elements
  • PPAR- ⁇ There are currently three subtypes of PPAR, named PP lesR- ⁇ , PPAR- ⁇ and PPAR- ⁇ , characterized by differences in localization, tissue expression and activation by structurally different ligands. .
  • PPAR- ⁇ are mainly expressed in the liver, PPAR- ⁇ / ⁇ are expressed ubiquitously, while PPAR- ⁇ are mainly expressed in adipose tissue, and allow in vitro adipocyte differentiation by induction of expression of several genes important for lipid storage and for adipogenesis.
  • fibrates such as fenofibrate
  • fibrates as activators of PPAR- ⁇ subtype receptors
  • Fibrate derivatives useful as activators of PPAR- ⁇ subtype receptors have also been described in WO 0296894 and WO 0296895. These are propanoic acid derivatives comprising oxazole groups or thiazole.
  • WO 2006022442 discloses compounds having two substituted phenyl rings linked by an alkyne chain, useful for the treatment of cancer and certain allergies. Furthermore, JP 03290406 and the following publications: Srebrodolskaya I. et al., Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6 (7), 1444-7; Hayashi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991), 39 (11), 2029-30; M. Bonnet el al, Journal of Molecular Analysis A: Chemical 143 (1999) 131-136, describe compounds comprising a phenyl or phenoxy moiety substituted on the one hand by an acid or ester function and on the other hand by an alkyl function. or alcohol.
  • PPAR ⁇ agonists glitazones
  • glitazones The main therapeutic indication of PPAR ⁇ agonists, glitazones, is the treatment of type II diabetes, but it is known that they also reduce plasma triglyceride, cholesterol and acid concentrations. free fat. Some also slightly increase HDL cholesterol.
  • Atherosclerosis is a silent and chronic arterial disease whose progression is due to an inflammatory response.
  • PPAR agonists farnesoid receptor agonists
  • the object of the present invention is to provide novel phenoxyisobutyric acid derivatives which can be used as activators of PPARs, of a structure such that their synthesis requires only a limited number of steps.
  • R 1 and R 2 which are identical or different, represent either a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted with one or more fluorine atoms (for example a -CF 3 group ), or a group -UR in which R represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 together form a hydrocarbon ring comprising from 3 to C carbon atoms;
  • R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms
  • R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or a group such as -CF 3 , -OCH 3 , -CH 3 , -SCH 3 ;
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a - (CH 2 ) - group
  • Z 1 represents an oxygen atom or a group - (NR 6 ) - in which R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms;
  • aryl group is preferably meant a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings, among which mention may be made of the phenyl group, the naphthyl group, the tetrahydronaphthyl group, the indanyl group and the binaphthyl group.
  • the aryl group (preferably phenyl) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from one or more halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or from the -OCH 3 groups, -CF 3 , -CH 3 or -SCH 3 .
  • R 1 and R 2 may represent a methyl or ethyl group, or together form a cyclopropyl group.
  • R 1 and R 2 may represent a methyl group.
  • X represents an oxygen atom.
  • Y represents a group - (CH 2 CH 2 ) -.
  • Zi may especially represent a group - (NH) -, or an oxygen atom.
  • R 3 may represent an isopropyl or tert-butyl group.
  • X represents an oxygen atom
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom
  • R 1 and R 2 each represent a methyl group.
  • X represents an oxygen atom
  • R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom
  • R 4 represents a halogen atom
  • X represents a sulfur atom
  • Y is - (CH 2 ) 2 -
  • Z 1 is - (NH) -
  • Z 2 is carbonyl
  • Y is - (CH 2 ) 2 -
  • Z 1 is - (NH) -
  • Y represents a group - (CH 2 ) 2 - 1
  • Zi represents a group - (NH) -
  • Z 2 represents a group - (SO 2 ) -.
  • Y may also represent a group - (CH 2 ) 2 -, while Z 1 represents an oxygen atom and Z 2 represents a carbonyl group.
  • Z 3 represents a group R 5
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ia):
  • R 1, R 2 , R 4 and R 5 are defined as indicated above.
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ic):
  • R 1, R 2 , R 4 and R 5 are defined as indicated above.
  • the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Id):
  • R 1, R 2 , R 4, R 5 are defined as indicated above.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a pharmaceutical composition can be administered in the usual pharmaceutical forms, such as, for example, tablets, capsules, orally-administered capsules, or solutions that can be administered by the injectable route, or in transdermal patches.
  • the subject of the invention is also the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament intended for the treatment of hyperlipidae and atherosclerosis.
  • the preparation of the compounds according to the invention uses, as starting material, the commercial 3- or 4-aminophenylacetylene of general formula (VI) below, or the hydroxyphenylacetylene of formula (VII) below. .
  • the proportions used are preferably the following: 1.5 equivalents of the compound (VI), one equivalent of the compound (V), 0.1 equivalent of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , 0.1 equivalent of CuI.
  • the compound (IV) is then converted into the amine of formula (III) below, by reaction with palladium dihydroxide on charcoal in a suitable solvent, under an atmosphere of hydrogen, in the following proportions: one equivalent of the compound (IV ) for 3 equivalents of Pd (OH) 2 / C 20%.
  • the compound (Ia / Ib / Ic / Id) is obtained by reacting the compound (Ha / IIb / IIc / IId) with trifluoroacetic acid in dichloromethane distilled over P 2 Os.
  • the proportions used are as follows: one equivalent of the compound (Ha / IIb / IIc / IId) for 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • a variant of this process can also be envisaged, for the preparation of the compounds of general formulas (Ia-d).
  • the (Z 3 Z 2 ) function is first introduced into the starting compound (VI), and then the fibrate part is introduced onto the product obtained.
  • the compound (VIIIa) is reacted with the iodinated product of general formula (V) presented above, in the presence of CuI, Pd (PPh 3 J 2 Cl 2 and an Et 3 N base, in a suitable solvent (THF or DMF type).
  • the proportions used are as follows: 1.5 equivalents of the compound (VIIIa), one equivalent of the compound (V), 0.1 equivalent of Pd (PPh 3 J 2 Cl 2 , 0.1 equivalent of CuI.
  • Compound (Ia) is then obtained by reacting the compound (IIa) with trifluoroacetic acid in dichloromethane distilled over P 2 O 5 .
  • the proportions used are as follows: one equivalent of the compound (IIa) for 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • Compounds (Ib-d) can also be prepared using this variant. In connection with the above formulas, the preparation of precise examples of compounds of the type (Ia / Ib / Ic / Id) according to the invention is now described by way of illustration.
  • A) Compounds (I) prepared according to the general method:
  • Example 1 tert-butyl 2- (4-iodophenoxy) -2-methylpropanoate ester
  • p-iodophenol 2.2 g, 10 mmol, 1 eq.
  • K 2 CO 3 1.5 g, 11 mmol, 1.1 eq
  • tert-butyl ⁇ -bromoisobutyrate are introduced using a syringe.
  • the mixture is brought to 70 ° C. by an oil bath. After 24 hours then 48 hours, an amount of K 2 CO 3 and of tert-butyl ⁇ -bromoisobutyrate are added.
  • the mixture is stirred at 70 ° C. for 2 days. Once it has returned to ambient temperature, it is diluted in 20 ml of water and then the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. After drying over MgSO 4, filtration and evaporation under reduced pressure, the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP, 0: 100-10: 90). The desired ester is obtained as a whitish paste (3.1 g, 83% yield).
  • the acetylenic amines (IV) are prepared according to the procedure given in Example 6.
  • Aromatic 1370 (CH 3 ); 1242; 1138 cm “1 .
  • tert-butyl 2- ⁇ 4- [3-aminophenylethynyl] -phenoxy ⁇ -2-methyl-propanoate is introduced at ambient temperature, prepared according to Example 6, (0.37 mmol, 130 mg, 1 eq.), Pd (OH) 2 / C 20% (1.1 mmol, 156 mg, 3 eq.) and 15 mL of AcOEt.
  • the assembly is purged 3 times and then allowed to react with magnetic stirring at room temperature for 3 hours. After filtration on celite and evaporation of the solvent under reduced pressure, the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP, 30: 70).
  • IP 2-trifluoromethylphenylsocyanate (0.9 mmol, 0.13 mL, 1 eq.) Using a syringe. It is left to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere overnight. After evaporation of the solvents, the crude is chromatographed on silica gel
  • Example 27 tetro-butyl beta 2-methyl-2- ⁇ 4- [3- (3-phenylthiourb) -phenylethyl] phenoxy ⁇ -propanoate
  • 2- ⁇ 4- L3-amino ester tert-Butyl phenylethynyl-phenoxy-2-methyl-propanoate prepared according to Example 10, (1.17 mmol, 0.41 g, 1 eq.) is solubilized at ambient temperature in 8 ml of CH 2 CI 2 .
  • phenyl isothiocyanate 2.4 mmol, 0.3 mL, 2 eq).
  • This compound prepared according to the procedure of Example 27, is obtained in the form of a yellow oil.
  • Example 37 tert-Butyl 2-methyl-2- ⁇ 4- [3- (4-methylbenzenesulfonylamino) -phenyl- ⁇ -ethyl] -phenoxy ⁇ -propanoate
  • arylsulfonyl chloride 1.40 mmol, 0.27 g, lq
  • tert-butyl 2- ⁇ 4- [3-aminophenylethyl] phenoxy ⁇ -2-methyl-propanoate prepared according to Example 10 (1.40 mmol, 0.5 g, 1 eq. .) in 2 mL of pyridine.
  • the solvents are evaporated and the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP 20:80).
  • the desired compound is obtained in the form of a brown oil
  • tert-butyl 2- ⁇ 4- [3-hydroxyphenylethyl] phenoxy ⁇ -2-methyl-propanoate prepared according to Example 40, (0.41 mmol, 0.15 g; 1 eq.) Is solubilized at room temperature in 3 mL of CH 2 Cl 2 .
  • p-trifluoromethylphenylisocyanate (0.41 mmol, 0.08 g, 60 ⁇ L, 1 eq.). It is left to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere for 6 hours.
  • Example 54 the compounds (IIa-d) are hydrolyzed according to the procedure given in Example 43
  • Example 54 1- [4- ⁇ 3- [3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl ⁇ -phenoxy] -cyclopropane carboxylic acid
  • Aromatic 1230 cm "1 .
  • Aromatic 1230; 1140 cm "1 .
  • the alkynes (VIIIa) are prepared according to the procedure given in Example 70, from the corresponding isocyanates.
  • 3-amino-phenylacetylene (5.5 mmol, 0.56 mL, 1 eq) is solubilized at room temperature in 50 mL of P 2 O 5 distilled dichloromethane.
  • cyclohexylisulphydi (5.5 mmol, 0.70 ml, 1 eq) with the aid of a syringe. It is allowed to react under magnetic ayibation at ambient temperature and under a nitrogen atmosphere overnight. The solid formed is filtered and then rinsed with petroleum ether.
  • Aromatic 1424; 1208 cm -1 .
  • the compounds (IXa) (introduction of the fibrate part) are prepared according to the procedure given in Example 6.
  • esters (IXa) The hydrolysis of esters (IXa) is carried out according to the procedure given in Example 43.
  • Aromatic 1370 (CH 3 ); 1232; 1178 cm -1 .
  • COS-7 cells derived from monkey kidney cells obtained from ATCC (CRL-1651), and maintained under standard culture conditions (Dulbecco's modified Eagle's minimal essential medium containing 10% serum fetal calf at 37 ° C. in a humid atmosphere 5% CO 2 /95% air).
  • the middle is changed every two days.
  • the studies consist in testing the effect of the compounds according to the invention on the transcriptional activity of PPAR by means of chimeric protein constructs (containing the Gal4 DNA binding domain associated with the coding sequence of the ligand binding domain. PPAR), according to the protocol described in the publication of E. Raspe et al., J. Lipid Res., 1999 Nov, 40 (11), 2099-110.
  • COS-7 cells are seeded in 60 mm dishes in DMEM containing 10% fetal calf serum and incubated for 16 hours at 37 ° C. before transfection.
  • the cells are transfected in serum-free OptiMEM medium for 5 hours at 37 ° C, using polyethylenimine, a reporter vector (pG5-TK-pGL3), an expression vector (pGal4-hPPAR ⁇ , ⁇ ) and a control. internal pCMV ⁇ Gal. Transfection is stopped by addition of DMEM containing 10% fetal calf serum, the cells are then maintained in this medium at 37 ° C. for 16 hours.
  • the cells are trypsinized and seeded in 96-well plates in DMEM medium containing 0.2% fetal calf serum for 5 hours.
  • the cells are then incubated for 16 hours in DMEM containing 0.2% fetal calf serum and increasing concentrations of test compounds or control (DMSO). At the end of the experiment, the cells are washed with PBS and then lysed. Luciferase and ⁇ -galactosidase activity are measured to determine the effect of the products.
  • the luciferase gene introduced into the cells encodes a fluorescent protein, and the measurement of fluorescence makes it possible to directly measure the level of transcription of the gene, and therefore the activity of the promoter controlling it.
  • the intensity of the measured fluorescence is proportional to the activity of luciferase and represents the agonist effect.
  • E max The maximum effect (E max ) is expressed as a percentage, and is compared to the activity of each reference product.
  • the activity expressed in terms EC50 (concentration giving 50% of the effect) is given in M.

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Abstract

The invention concerns phenoxy-isobutyric acid derivatives of general formula (I) wherein: R1 and R2 are H, an alkyl group, or a -OR group where R is an alkyl, or R1 and R2 together form a hydrocarbon ring of 3 to 6 carbon atoms; R3 is H or an alkyl group; X is O-, -S- or-CH2-; R4 is H, a halogen or -CF3, -OCH3, -CH3, -SCH3; Y is -CH2CH2-, CH=CH- or -C≡C-; Z1 is -O- or -NR6- or R6 is H or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; Z2 is - (C=O ) -, - ( C=S ) - or - ( SO2 ) -; Z3 is a R5, - (NH-R5) or - (OR5) group, R5 being a 5- to 7-membered cycloalkyl group or a [- (CH2) m-aryl] group, with m = 0 or 1, or a heterocyclic group. The invention is useful for treating type II diabetes, hyperlipidemias and atherosclerosis.

Description

Dérivés activateurs de PPARs , procédé de préparation et application en thérapeutique . PPARs activating derivatives, process for their preparation and therapeutic application.
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide phénoxyisobutyrique activateurs des récepteurs de type Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (récepteur activé de la prolifération des peroxysomes ou PPAR) alpha et gamma, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.The present invention relates to novel peroxisome proliferator-activated receptor (peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)) derivatives of phenoxyisobutyric acid and a process for their preparation.
L'invention concerne également l'utilisation de ces dérivés dans des compositions pharmaceutiques utiles en thérapeutique humaine ou animale, notamment pour le traitement du diabète de type II, de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose.The invention also relates to the use of these derivatives in pharmaceutical compositions useful in human or animal therapy, particularly for the treatment of type II diabetes, certain hyperlipidemias and atherosclerosis.
Parmi les médicaments utilisés dans le traitement de certaines hyperlipidémies et de l'athérosclérose, on connaît les fibrates, qui se lient à un récepteur, le PPAR-α, présent dans le foie et impliqué dans la dégradation des acides gras. En se liant à ce récepteur, ils permettent de stimuler l'activité des PPAR-α et ainsi de favoriser son action hypo- lipidémiante .Among the drugs used in the treatment of certain hyperlipidemias and atherosclerosis, fibrates are known, which bind to a receptor, PPAR-α, present in the liver and involved in the degradation of fatty acids. By binding to this receptor, they make it possible to stimulate the activity of PPAR-α and thus to promote its hypolipidemic action.
Les récepteurs PPARs activent la transcription en se liant à des éléments de séquences d'ADN, appelés les éléments de réponse des proliférateurs de peroxysome (PPRE) , sous forme d'un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdesPPAR receptors activate transcription by binding to DNA sequence elements, called peroxisome proliferator response elements (PPRE), as a heterodimer with retinoid X receptors
(appelés les RXRs) .(called the RXRs).
On distingue actuellement trois sous-types de PPAR, nommés respecli vtMiiυnl les PPΛR-α, les PPAR- β et les PPAR-γ, caractérisés par des différences de localisation, d'expression tissulaire et d'activation par des ligands structurel- lement différents.There are currently three subtypes of PPAR, named PP lesR-α, PPAR-β and PPAR-γ, characterized by differences in localization, tissue expression and activation by structurally different ligands. .
Les PPAR-α sont principalement exprimés dans le foie, les PPAR-β/δ sont exprimés de façon ubiquitaire, tandis que les PPAR-γ sont principalement exprimés dans le tissu adipeux, et permettent la différenciation adipocytaire in vitro par l'induction de l'expression de plusieurs gènes importants pour le stockage des lipides et pour 1 ' adipogénèse .PPAR-α are mainly expressed in the liver, PPAR-β / δ are expressed ubiquitously, while PPAR-γ are mainly expressed in adipose tissue, and allow in vitro adipocyte differentiation by induction of expression of several genes important for lipid storage and for adipogenesis.
L'utilisation des fibrates, tels que le fénofibrate, en tant qu' activateurs des récepteurs de sous-type PPAR-α est déjà connue. On peut citer notamment l'article intitulé "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation, 1998, 98, 2088.The use of fibrates, such as fenofibrate, as activators of PPAR-α subtype receptors is already known. Mention may in particular be made to the article entitled "Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism", B. STAELS et al., Circulation, 1998, 98, 2088.
Des dérivés de fibrates utilisables en tant qu'acti- vateurs des récepteurs de sous-type PPAR-α ont également été décrits dans les documents WO 0296894 et WO 0296895. Il s'agit de dérivés de l'acide propanoïque comprenant des groupes oxazole ou thiazole.Fibrate derivatives useful as activators of PPAR-α subtype receptors have also been described in WO 0296894 and WO 0296895. These are propanoic acid derivatives comprising oxazole groups or thiazole.
Toutefois, la structure de ces composés implique que leur synthèse soit particulièrement complexe, car elle nécessite le passage par un nombre d'intermédiaires important .However, the structure of these compounds implies that their synthesis is particularly complex because it requires the passage through a large number of intermediates.
On connaît également, du document US 4 788 330, des composés comprenant un noyau phényle substitué d'une part par une fonction acide et d'autre part par une chaîne alkyle. Ces composés sont présentés comme possédant une activité hypocholestérolémiante et anti-athérosclérose, tout comme d'autres composés dont le noyau phényle est substitué d'une part par une chaîne alkyle, et d'autre part par une chaîne comprenant une fonction amide.Compounds comprising a phenyl ring substituted on the one hand by an acid function and on the other by an alkyl chain are also known from US Pat. No. 4,788,330. These compounds are shown to possess hypocholesterolemic and anti-atherosclerotic activity, as well as other compounds whose phenyl ring is substituted on the one hand by an alkyl chain, and on the other hand by a chain comprising an amide function.
Le document WO 2006022442 décrit des composés comportant deux noyaux phényles substitués reliés par une chaîne alcyne, utiles pour le traitement du cancer et de certaines allergies. Par ailleurs, le document JP 03290406 et les publi- cations suivantes : Srebrodolskaya I. et al, Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6(7), 1444-7 ; Hayashi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991), 39(11), 2029-30 ; M. Bonnet el al, Journal of Molecular caLalysis A : Chemical 143 (1999) 131-136, décrivent des composés comprenant une partie phényle ou phénoxy substituée d'une part par une fonction acide ou ester et d'autre part par une fonction alkyle ou alcool. Ces composés ne sont toutefois pas présentés comme pouvant être utilisés en tant qu' activateurs des récepteurs de type PPAR. La principale indication thérapeutique des agonistes de PPARγ, les glitazones, est le traitement du diabète de type II, mais on sait qu'ils diminuent également les concentrations plasmatiques de triglycérides, cholestérol et acides gras libres. Certains augmentent aussi légèrement le choles- térol-HDL.WO 2006022442 discloses compounds having two substituted phenyl rings linked by an alkyne chain, useful for the treatment of cancer and certain allergies. Furthermore, JP 03290406 and the following publications: Srebrodolskaya I. et al., Zhurnal Organisheskoi Khimii (1970), 6 (7), 1444-7; Hayashi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991), 39 (11), 2029-30; M. Bonnet el al, Journal of Molecular Analysis A: Chemical 143 (1999) 131-136, describe compounds comprising a phenyl or phenoxy moiety substituted on the one hand by an acid or ester function and on the other hand by an alkyl function. or alcohol. These compounds, however, are not shown to be useful as PPAR receptor activators. The main therapeutic indication of PPARγ agonists, glitazones, is the treatment of type II diabetes, but it is known that they also reduce plasma triglyceride, cholesterol and acid concentrations. free fat. Some also slightly increase HDL cholesterol.
L'athérosclérose est une maladie artérielle silencieuse et chronique dont la progression est due à une réponse inflammatoire. En dehors de leur rôle bénéfique sur le métabolisme général des lipoprotéines, il apparaît maintenant clairement que les agonistes des PPAR (fibrates ou glita- zones) interfèrent avec la réponse inflammatoire et les différents processus qui conduisent à l'athérosclérose. Le but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés d'acide phénoxyisobutyrique pouvant être utilisés comme activateurs des PPARs, de structure telle que leur synthèse ne nécessite qu'un nombre d'étapes restreint.Atherosclerosis is a silent and chronic arterial disease whose progression is due to an inflammatory response. Apart from their beneficial role in the general metabolism of lipoproteins, it is now clear that PPAR agonists (fibrates or glita- zones) interfere with the inflammatory response and the different processes that lead to atherosclerosis. The object of the present invention is to provide novel phenoxyisobutyric acid derivatives which can be used as activators of PPARs, of a structure such that their synthesis requires only a limited number of steps.
A cet effet, l'invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) suivante :For this purpose, the subject of the invention is compounds corresponding to the following general formula (I):
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :in which :
Ri et R2, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor (par exemple un groupement -CF3) , soit un groupe -UR dans lequel R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné comprenant de 3 à C atomes de carbone ;R 1 and R 2 , which are identical or different, represent either a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted with one or more fluorine atoms (for example a -CF 3 group ), or a group -UR in which R represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 together form a hydrocarbon ring comprising from 3 to C carbon atoms;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms;
R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou un groupe tel que -CF3, -OCH3, -CH3, -SCH3 ;R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or a group such as -CF 3 , -OCH 3 , -CH 3 , -SCH 3 ;
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe - (CH2) - ;X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a - (CH 2 ) - group;
Y représente un groupe -(CH2CH2) -ou un groupe -CH=CH- ; Zi représente un atome d'oxygène ou un groupe -(NR6)- dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; Z2 représente un groupement carbonyle -(C=O)-, un groupement thiocarbonyle -(C=S)- ou un groupement sulfonyle -(SO2)- ;Y represents a group - (CH 2 CH 2 ) - or a group -CH = CH-; Z 1 represents an oxygen atom or a group - (NR 6 ) - in which R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms; Z 2 represents a carbonyl group - (C = O) -, a thiocarbonyl group - (C = S) - or a sulphonyl group - (SO 2 ) -;
Z3 représente un groupe R5, -NH-R5 ou -OR5, dans lequel R5 représente un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [- (CH2) m-aryle] , avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué.Z 3 represents a group R 5 , -NH-R 5 or -OR 5 , in which R 5 represents a 5- to 7-membered cycloalkyl group or a [- (CH 2 ) m -aryl group], with m = 0 or 1 , or an optionally substituted heterocyclic group.
Par groupe aryle, on entend de préférence un système mono- ou polycyclique possédant un ou plusieurs noyaux aromatiques parmi lesquels on peut citer le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe tétrahydronaphtyle, le groupe indanyle et le groupe binaphtyle. Le groupe aryle (préfé- rentiellement phényle) peut être substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi un ou plusieurs atomes d'halogène, tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ou parmi les groupes -OCH3, -CF3, -CH3 ou -SCH3.By aryl group is preferably meant a mono- or polycyclic system having one or more aromatic rings, among which mention may be made of the phenyl group, the naphthyl group, the tetrahydronaphthyl group, the indanyl group and the binaphthyl group. The aryl group (preferably phenyl) may be substituted with 1 to 3 substituents selected from one or more halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, or from the -OCH 3 groups, -CF 3 , -CH 3 or -SCH 3 .
Ri et R2 peuvent représenter un groupe méthyle, éthyle, ou former ensemble un groupe cyclopropyle .R 1 and R 2 may represent a methyl or ethyl group, or together form a cyclopropyl group.
En particulier, Ri et R2 peuvent représenter un groupe méthyle . Selon une réalisation, X représente un atome d'oxygène.In particular, R 1 and R 2 may represent a methyl group. In one embodiment, X represents an oxygen atom.
Egalement selon une réalisation, Y représente un groupe -(CH2CH2)-.Also according to one embodiment, Y represents a group - (CH 2 CH 2 ) -.
Zi peut représenter en particulier un groupe -(NH)-, ou un atome d'oxygène. Z2 peut représenter en particulier un groupement carbonyle, ou un groupement -(C=S)-, ou un groupement -(SO2)-.Zi may especially represent a group - (NH) -, or an oxygen atom. Z 2 may in particular represent a carbonyl group, or a group - (C = S) -, or a group - (SO 2 ) -.
R3 peut représenter un groupe isopropyle ou tert-butyle.R 3 may represent an isopropyl or tert-butyl group.
Avantageusement, X représente un atome d'oxygène, tandis que R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et Ri et R2 représentent chacun un groupe méthyle.Advantageously, X represents an oxygen atom, while R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, and R 1 and R 2 each represent a methyl group.
Selon une variante, X représente un atome d'oxygène, Ri, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'halogène. Selon une autre variante, X représente un atome de soufre .According to a variant, X represents an oxygen atom, R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom, and R 4 represents a halogen atom. According to another variant, X represents a sulfur atom.
Selon une réalisation, Y représente un groupe - (CH2) 2-, Zi représente un groupe - (NH) - et Z2 représente un groupement carbonyle.In one embodiment, Y is - (CH 2 ) 2 -, Z 1 is - (NH) - and Z 2 is carbonyl.
En variante, Y représente un groupe - (CH2) 2-, Zi représente un groupe -(NH)- et Z2 représente un groupement -(C=S)-.Alternatively, Y is - (CH 2 ) 2 -, Z 1 is - (NH) - and Z 2 is - (C = S) -.
Selon une autre variante, Y représente un groupe - (CH2) 2- 1 Zi représente un groupe -(NH)- et Z2 représente un groupement -(SO2)-.According to another variant, Y represents a group - (CH 2 ) 2 - 1 Zi represents a group - (NH) - and Z 2 represents a group - (SO 2 ) -.
Y peut aussi représenter un groupe - (CH2) 2-, tandis que Zi représente un atome d'oxygène et Z2 représente un groupement carbonyle. Egalement selon une réalisation, Z3 représente un groupe -(NH-R5) dans lequel R5 représente un groupe cyclohexyle ou un groupe [- (CH2) n-phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -CH3, -OCH3, -SCH3 ou -CF3.Y may also represent a group - (CH 2 ) 2 -, while Z 1 represents an oxygen atom and Z 2 represents a carbonyl group. Also according to one embodiment, Z 3 represents a group - (NH-R 5 ) in which R 5 represents a cyclohexyl group or a [- (CH 2 ) n -phenyl group], with n = 0 or 1, the phenyl ring being optionally substituted with one or two fluorine atoms, chlorine or with one or two groups selected from -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 or -CF 3 .
En variante, Z3 représente un groupe R5, R5 représentant un groupe [-CH2) n-phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -OCH3, -SCH3, -CH3, -CF3.Alternatively, Z 3 represents a group R 5 , R 5 represents a [-CH 2 ) n -phenyl group, with n = 0 or 1, the phenyl ring being optionally substituted with one or two fluorine, chlorine or by one or two groups selected from -OCH 3 , -SCH 3 , -CH 3 , -CF 3 .
Selon une réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ia) suivante :According to one embodiment, the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ia):
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Dans la formule (Ia) ci-dessus, Ri, R2, R4, R5 sont définis comme indiqué ci-dessus, et Z2 représente un groupement carbonyle -(C=O)- ou un groupement thiocarbonyle -(C=S)-. Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=O et R1=R2=-CH3, on peut citer l'acide 2- { 4- [3- (3-cyclohexyl- urée) -phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- méthyl-2-{4- [3- (3-phénylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-propanoï- que, l'acide 2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{ 3- [3- (4-méthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (3, 5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (2, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-difluorophényl) - urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(3, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3, 5-difluorophényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(3, 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- ( 4-trifluorométhyl- phényl ) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, 1' acide 2-méthyl-2- [4- { 4- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- { 3- [3- (2-trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] - propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- { 3- [3- (4-méthylthiophé- nyl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -propanoïque .In formula (Ia) above, R 1, R 2 , R 4 , R 5 are defined as indicated above, and Z 2 represents a carbonyl group - (C = O) - or a thiocarbonyl group - (C = S) -. Among the compounds (Ia) for which Z 2 represents -C = O and R 1 = R 2 = -CH 3 , mention may be made of 2- {4- [3- (3-cyclohexylurea) -phenylethyl] 2-methyl-propanoic acid, 2-methyl-2- {4- [3- (3-phenylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -propanoic acid, 2- {4- [ 3- (3-benzylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (4-methoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2 methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {4- [3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3,5-dimethoxyphenyl)} -urea] -phenylethyl] -phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl acid Propionic acid, 2- [4- {3- [3- (2,4-difluorophenyl) urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl Propanoic acid, 2- [4- {4- [3- (2,4-difluorophenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3 - [3- (3,4-difluorophenyl) urea] phenylethyl) phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3,5-difluorophenyl) urea) ] -phenylethyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3,4-dichlorophenyl) urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid 2- [4- {3- [3- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -urea] -phenyl-ethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2-methyl-2- [4- {4- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -propanoic acid, 2-methyl-2- [4- {3- [3- (2-trifluoromethylphenyl) -urea] - phenylethyl-phenoxy-propanoic acid, 2-methyl-2- [4- {3- [3- (4-methylthiophenyl) urea] -phenylethyl} -phenoxy] -propanoic acid.
Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=O, et Ri et R2 forment ensemble un groupe cyclopropyle, on peut citer l'acide 1- [4-{3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl-urée) -phényléthyl } -phénoxy] -cyclopropanccαrboxylique .Among the compounds (Ia) for which Z 2 represents -C = O, and R 1 and R 2 together form a cyclopropyl group, mention may be made of 1- [4- {3- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea) -phenylethyl] -phenoxy] -cyclopropane carboxylic acid.
Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=O et Ri=R2=H, on peut citer l'acide 2- [2-chloro-4- { 3- [3- (4- trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl) -phénoxy] -acétique . Parmi les composés (Ia) pour lesquels Z2 représente -C=S et Ri=R2=-CH3, on peut citer l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (3- phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque, l'acide 2- méthyl-2-{4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -pro- panoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (3-trifluorométhylphényl) -thio- urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .Among the compounds (Ia) for which Z 2 represents -C = O and R 1 = R 2 = H, mention may be made of 2- [2-chloro-4- {3- [3- (4-trifluoromethylphenyl) - urea] -phenylethyl) -phenoxy] -acetic acid. Among the compounds (Ia) for which Z 2 represents -C = S and R 1 = R 2 = -CH 3 , mention may be made of 2-methyl-2- {4- [3- (3-phenylthiourea) -phenylethyl ] -phenoxy} -propanoic acid, 2-methyl-2- {4- [4- (3-phenylthiourea) -phenylethyl] -phenoxy} -pro- panoic, 2- [4- {3- [3- (3-trifluoromethylphenyl) -thiourea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Ib) suivanteAccording to another embodiment, the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ib)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
Dans la formule (Ib) ci-dessus, Ri, R2, R4 et R5 sont définis comme indiqué ci-dessus.In formula (Ib) above, R 1, R 2 , R 4 and R 5 are defined as indicated above.
Parmi les composés (Ib), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2- [4- (3-phénylacétylamino-phényléthyl) -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2- [4- (3-benzoylamino-phényléthyl) -phénoxy] -2-méthyl- propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl- benzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [4- (2, 4-difluorobenzoyl- amino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- {4- [3- (2, 4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-diméthoxybenzoyl- amino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .Among the compounds (Ib), mention may be made of 2-methyl-2- [4- (3-phenylacetylamino-phenylethyl) -phenoxy] -propanoic acid, 2- [4- (3-benzoylamino-phenylethyl) acid). phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2-methyl-2- {4- [3- (4-trifluoromethylbenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -propanoic acid, 2- {4- [ 3- (2,4-Difluorobenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid, 2- {4- [4- (2,4-difluorobenzoyl-amino) -phenylethyl] -phenoxy} -2- methyl-propanoic acid, 2- {4- [3- (2,4-dichlorobenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- {4- [3- (2, 4-dimethoxybenzoyl-amino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid.
Selon une autre réalisation, les composés, selon l'invention, répondent à la formule générale (Ic) suivante :According to another embodiment, the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Ic):
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
Dans la formule (Ic) ci-dessus, Ri, R2, R4 et R5 sont définis comme indiqué ci-dessus.In formula (Ic) above, R 1, R 2 , R 4 and R 5 are defined as indicated above.
Parmi les composés (Ic), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2- { 4- [3- (4-méthylbenzenesulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy}- propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl- benzènesulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoïque.Among the compounds (Ic), mention may be made of 2-methyl-2- {4- [3- (4-methylbenzenesulfonylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -propanoic acid, 2-methyl-2- {4 [3- (4-trifluoromethylbenzenesulfonylamino) phenylethyl] phenoxy} propanoic acid.
Selon une autre réalisation, les composés selon l'invention répondent à la formule générale (Id) suivante :
Figure imgf000010_0001
According to another embodiment, the compounds according to the invention correspond to the following general formula (Id):
Figure imgf000010_0001
Dans la formule (Id) ci-dessus, Ri, R2, R4, R5, sont définis comme indiqué ci-dessus.In formula (Id) above, R 1, R 2 , R 4, R 5 are defined as indicated above.
Parmi les composés (Id), on peut citer l'acide 2-méthyl- 2-{4- [3- (4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy} -propanoïque et l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl- carbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .Among the compounds (Id), mention may be made of 2-methyl-2- {4- [3- (4-trifluoromethylphenylcarbamoyloxy) -phenylethyl] -phenoxy} -propanoic acid and 2- {4- [3- (2,4-Dimethoxyphenylcarbamoyloxy) phenylethyl] phenoxy-2-methylpropanoic acid.
Des essais réalisés par la demanderesse ont montré que des composés répondant à la formule générale (I) consti- tuaient des ligands sélectifs du sous-type réceptoriel α et γ.Tests carried out by the applicant have shown that compounds corresponding to the general formula (I) constitute selective ligands of the α and γ receptor subtype.
Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention sont décrites plus en détail dans l'exemple C) ci-après.The pharmacological properties of the compounds of the invention are described in more detail in Example C) below.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Une telle composition pharmaceutique peut être administrée sous les formes pharmaceutiques usuelles, telles que par exemple comprimés, gélules, capsules pour voie orale, ou solutions administrables par voie injectable, ou en patches transdermiques.The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound according to the invention and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. Such a pharmaceutical composition can be administered in the usual pharmaceutical forms, such as, for example, tablets, capsules, orally-administered capsules, or solutions that can be administered by the injectable route, or in transdermal patches.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des hyper.li pi demi es p.t de l'athérosclérose . DR façon générale, la préparation des composés selon l'invention utilise en tant que produit de départ le 3- ou 4-aminophénylacétylène commercial de formule générale (VI) ci-dessous, ou bien l' hydroxyphénylacétylène de formule (VII) ci-dessous .The subject of the invention is also the use of a compound according to the invention for the manufacture of a medicament intended for the treatment of hyperlipidae and atherosclerosis. In general, the preparation of the compounds according to the invention uses, as starting material, the commercial 3- or 4-aminophenylacetylene of general formula (VI) below, or the hydroxyphenylacetylene of formula (VII) below. .
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
(VI) (VIi; Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), (Ib), ou (Ic), on fait réagir le composé (VI) avec le dérivé iodé de formule (V) ci-dessous, en présence de CuI, de Pd (PPH3) 2CI2 et de la base Et3N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF) .(VI) (VIi; If it is desired to obtain a compound of general formula (Ia), (Ib), or (Ic), the compound (VI) is reacted with the iodinated derivative of formula (V) below, in the presence of CuI, of Pd (PPH 3 ) 2 Cl 2 and Et 3 N, in a suitable solvent (THF or DMF type).
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
Les proportions utilisées sont de préférence les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VI), un équivalent du composé (V), 0,1 équivalent de Pd (PPh3) 2C12, 0,1 équivalent de CuI.The proportions used are preferably the following: 1.5 equivalents of the compound (VI), one equivalent of the compound (V), 0.1 equivalent of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , 0.1 equivalent of CuI.
On obtient ainsi l'aminé acétylénique de formule générale (IV) ci-dessous.The acetylenic amine of general formula (IV) below is thus obtained.
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
Le composé (IV) est ensuite transformé en aminé de formule (III) ci-dessous, par réaction avec le dihydroxyde de Palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, dans les proportions suivantes : un équivalent du composé (IV) pour 3 équivalents de Pd(OH)2/C 20%.The compound (IV) is then converted into the amine of formula (III) below, by reaction with palladium dihydroxide on charcoal in a suitable solvent, under an atmosphere of hydrogen, in the following proportions: one equivalent of the compound (IV ) for 3 equivalents of Pd (OH) 2 / C 20%.
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000011_0003
La fonction (Z3Z2) est ensuite introduite sur le composé (III) , de sorte à le transformer en composé de formule (II) ci-dessous .
Figure imgf000012_0001
The function (Z 3 Z 2 ) is then introduced on the compound (III), so as to transform it into a compound of formula (II) below.
Figure imgf000012_0001
En particulier, si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ia), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec un équivalent de l'isocyanate (ou isothiocyanate) commercial approprié dans du CH2Cl2 distillé sur P2Os . On obtient de la sorte le composé de formule générale (lia) ci-dessous.In particular, if it is desired to obtain a compound of general formula (Ia), one equivalent of the compound (III) is reacted with an equivalent of the appropriate commercial isocyanate (or isothiocyanate) in CH 2 Cl 2 distilled over P 2 Bones. This gives the compound of general formula (IIa) below.
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ib), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1,25 équivalent du chlorure d'acide approprié, en présence de triéthylamine, dans du CH2Cl2, de sorte à obtenir le composé de formule générale (Hb) ci-dessous.If it is desired to obtain a compound of general formula (Ib), one equivalent of compound (III) is reacted with 1.25 equivalents of the appropriate acid chloride, in the presence of triethylamine, in CH 2 Cl 2 , from so as to obtain the compound of general formula (Hb) below.
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000012_0003
Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Ic), on fait réagir un équivalent du composé (III) avec 1 équivalent du chlorure de sulfonyle approprié, en présence de pyridine, de sorte à obtenir le composé de formule générale (Hc) ci-dessous.If it is desired to obtain a compound of general formula (Ic), one equivalent of compound (III) is reacted with 1 equivalent of the appropriate sulphonyl chloride, in the presence of pyridine, so as to obtain the compound of general formula (Hc ) below.
Figure imgf000012_0004
:nc) Si l'on souhaite obtenir un composé de formule générale (Id) , on effectue la même suite de réactions en remplaçant l'aminé aromatique (VI) par le phénol (VII), de sorte à obtenir le composé (Hd) ci-dessous.
Figure imgf000012_0004
: N) If it is desired to obtain a compound of general formula (Id), the same sequence of reactions is carried out by replacing the aromatic amine (VI) with phenol (VII), so as to obtain the compound (Hd) below .
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
Puis le composé (Ia/Ib/Ic/Id) est obtenu en faisant réagir le composé (Ha/IIb/IIc/IId) avec de l'acide trifluo- roacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P2Os . Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (Ha/IIb/IIc/IId) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique .Then the compound (Ia / Ib / Ic / Id) is obtained by reacting the compound (Ha / IIb / IIc / IId) with trifluoroacetic acid in dichloromethane distilled over P 2 Os. The proportions used are as follows: one equivalent of the compound (Ha / IIb / IIc / IId) for 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
Une variante de ce procédé peut également être envisagée, pour la préparation des composés de formules générales (Ia-d). Selon cette variante, on introduit tout d'abord la fonction (Z3Z2) sur le composé de départ (VI), puis on introduit la partie fibrate sur le produit obtenu.A variant of this process can also be envisaged, for the preparation of the compounds of general formulas (Ia-d). According to this variant, the (Z 3 Z 2 ) function is first introduced into the starting compound (VI), and then the fibrate part is introduced onto the product obtained.
A cet effet, pour la préparation d'un composé (Ia) pour lequel X=O, on fait tout d'abord réagir un équivalent du composé (VI) avec un équivalent de l'isocyanate commercial approprié dans du CH?.C12 distillé sur P2O5. On obtient de la sorte l'alcyne de formule générale (VIIIa) ci-dessous.For this purpose, for the preparation of a compound (Ia) for which X = O, one equivalent of the compound (VI) is first reacted with one equivalent of the appropriate commercial isocyanate in CH 2 Cl 2 distilled on P 2 O 5 . In this way, the alkyne of general formula (VIIIa) below is obtained.
Figure imgf000013_0002
(VIIIa)
Figure imgf000013_0002
(VIIIa)
Le composé (VIIIa) est mis à réagir avec le produit iodé de formule générale (V) présenté ci-dessus, en présence de CuI, Pd(PPh3J2Cl2 et d'une base Et3N, dans un solvant approprié (de type THF ou DMF) . Les proportions utilisées sont les suivantes : 1,5 équivalent du composé (VIIIa) , un équivalent du composé (V) , 0,1 équivalent de Pd(PPh3J2Cl2, 0,1 équivalent de CuI.The compound (VIIIa) is reacted with the iodinated product of general formula (V) presented above, in the presence of CuI, Pd (PPh 3 J 2 Cl 2 and an Et 3 N base, in a suitable solvent (THF or DMF type). The proportions used are as follows: 1.5 equivalents of the compound (VIIIa), one equivalent of the compound (V), 0.1 equivalent of Pd (PPh 3 J 2 Cl 2 , 0.1 equivalent of CuI.
On obtient le composé acétylénique de formule (IXa) présenté ci-dessous.The acetylenic compound of formula (IXa) shown below is obtained.
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Les produits obtenus sont ensuite transformés en composés de formule générale (lia) décrits ci-dessus, par réaction avec le dihydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène, les proportions suivantes étant appliquées : un équivalent du composé (IXa) et 3 équivalents de Pd(OH)2/C 20%.The products obtained are then converted into compounds of general formula (IIa) described above, by reaction with palladium dihydroxide on charcoal in a suitable solvent, under a hydrogen atmosphere, the following proportions being applied: one equivalent of the compound ( IXa) and 3 equivalents of Pd (OH) 2 / C 20%.
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
Puis le composé (Ia) est obtenu en faisant réagir le composé (lia) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlυrυméthane distillé sur P2O5. Les proportions utilisées sont les suivantes : un équivalent du composé (lia) pour 20 équivalents d'acide trifluoroacétique . Les composés (Ib-d) peuvent également être préparés en utilisant cette variante. En relation avec les formules ci-dessus, on décrit à présent, à titre illustratif, la préparation d'exemples précis de composés de type (Ia/Ib/Ic/Id) , selon l'invention. A) Composés (I) préparés selon la méthode générale:Compound (Ia) is then obtained by reacting the compound (IIa) with trifluoroacetic acid in dichloromethane distilled over P 2 O 5 . The proportions used are as follows: one equivalent of the compound (IIa) for 20 equivalents of trifluoroacetic acid. Compounds (Ib-d) can also be prepared using this variant. In connection with the above formulas, the preparation of precise examples of compounds of the type (Ia / Ib / Ic / Id) according to the invention is now described by way of illustration. A) Compounds (I) prepared according to the general method:
Al) Préparation de composés de formule générale (V)Al) Preparation of compounds of general formula (V)
Exemple 1 ester 2- (4-iodophénoxy) -2-méthylpropanoate de tert-butyle Dans un bicol de 50 mL, on solubilise à température ambiante le p-iodophénol (2,2 g ; 10 mmol ; 1 éq.) dans 8 mL de DMF. On introduit le K2CO3 (1,5 g ; 11 mmol, 1,1 éq.) puis l'α-bromoisobutyrate de tert-butyle à l'aide d'une seringue. Le mélange est porté à 7O0C par un bain d'huile. Après 24 heures puis 48 heures, on rajoute une quantité de K2CO3 et d' α-bromoisobutyrate de tert-butyle. Le mélange est laissé sous agitation à 7O0C pendant 2 jours. Une fois revenu à température ambiante, il est dilué dans 20 mL d'eau puis la phase aqueuse est extraite par trois fois au dichlorométhane . Après séchage sur MgSO-i, filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP, 0:100-10:90). L'ester désiré est obtenu sous forme d'une pâte blanchâtre (3,1 g ; rendement 83%). Caractérisation (C16Hi9IO3) IR (KBr) vmax : 3065 (C-H Aromatique) ; 2979 (C-H alcane) ; 1723 (C=O) ;1584 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1241 ; 1136 cm'1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) ; 6,64 (2H, d, JAB = 7,8 Hz) ; 7,47 (2H, d, JAB = 7,8 Hz).Example 1 tert-butyl 2- (4-iodophenoxy) -2-methylpropanoate ester In a 50 ml bicol, p-iodophenol (2.2 g, 10 mmol, 1 eq.) Is solubilized at room temperature in 8 ml. of DMF. K 2 CO 3 (1.5 g, 11 mmol, 1.1 eq) and then tert-butyl α-bromoisobutyrate are introduced using a syringe. The mixture is brought to 70 ° C. by an oil bath. After 24 hours then 48 hours, an amount of K 2 CO 3 and of tert-butyl α-bromoisobutyrate are added. The mixture is stirred at 70 ° C. for 2 days. Once it has returned to ambient temperature, it is diluted in 20 ml of water and then the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane. After drying over MgSO 4, filtration and evaporation under reduced pressure, the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP, 0: 100-10: 90). The desired ester is obtained as a whitish paste (3.1 g, 83% yield). Characterization (C 16 H 9 IO 3 ) IR (KBr) ν max : 3065 (Aromatic CH); 2979 (CH alkane); 1723 (C = O); 1584 (C = C aromatics); 1370 (CH 3 ); 1241; 1136 cm '1 . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s); 1.62 (6H, s); 6.64 (2H, d, J AB = 7.8 Hz); 7.47 (2H, d, J AB = 7.8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 79,7(C) ; 82,0 (C) ; 120,98 (CH) ; 138,0 (CH) ; 155,7 (C); 173,1 (C). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 79.7 (C); 82.0 (C); 120.98 (CH); 138.0 (CH); 155.7 (C); 173.1 (C).
Exemple 2 2- (4-iodophénoxy) -4-bromobutanoate de méthyleExample 2 methyl 2- (4-iodophenoxy) -4-bromobutanoate
Dans 50 mL de DMF est dissous le p-iodophénol (15 mmol ; 3,3 g ; 1 éq.) ainsi que le 2, 4-dibromobutanoate de méthyle (15 mmol ; 2,1 mL ; 1 éq.). A cette solution est ajouté le K2CO3 (18,4 mmol ; 2,5 g ; 1,1 éq.) et le mélange est agité à température ambiante pendant 7 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN et la phase aqueuse est extraite par trois fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation sous pression réduite, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % EP) . Le composé désiré est obtenu sous la forme d'huile incolore (4,04 g ; rendement 67%). Caractérisâtion (C11H12O3BrI) RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 2,02-2,50 (2H, m) ; 3,53-3,59 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 4,81-4,85 (IH, m) ; 6,68 (2H, d, J∞ = 8,8 Hz) ; 7,55 (2H,d, JAB = 8,8 Hz).In 50 ml of DMF is dissolved p-iodophenol (15 mmol, 3.3 g, 1 eq) and methyl 2,4-dibromobutanoate (15 mmol, 2.1 ml, 1 eq). To this solution is added K 2 CO 3 (18.4 mmol, 2.5 g, 1.1 eq) and the mixture is stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture is poured into 30 ml of a hydrochloric acid solution IN and the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and then with a saturated sodium chloride solution. After drying over MgSO 4 , filtration and evaporation under reduced pressure, the crude is chromatographed on a silica column (100% EP). The desired compound is obtained as a colorless oil (4.04 g, 67% yield). Characterization (C 11 H 12 O 3 BrI) 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 2.02-2.50 (2H, m); 3.53-3.59 (2H, m); 3.73 (3H, s); 4.81-4.85 (1H, m); 6.68 (2H, d, J∞ = 8.8 Hz); 7.55 (2H, d, J AB = 8.8 Hz).
Exemple 3 1- (4-iodophénoxy) cyclopropanecarboxylate de méthyle A une solution de 2- (4-iodophénoxy) -4-bromobutanoate de méthyle (9,6 mmol ; 3,84 g ; 1 éq.) dans 140 raL de THF fraîchement distillé, est ajouté à température ambiante le tBuOK (1,4 g ; 28,7 mmol ; 3 éq.). Après 20 heures sous agitation magnétique, le brut est versé dans 50 mL d'une solution d'acide chlorhydrique IN puis est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur colonne de silice (100 % éther de pétrole) . Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (2,2 g ; rendement 71%) . Caractérisâtion (C11H11O3I)Example 3 Methyl 1- (4-iodophenoxy) cyclopropanecarboxylate To a solution of methyl 2- (4-iodophenoxy) -4-bromobutanoate (9.6 mmol, 3.84 g, 1 eq) in 140 rL THF freshly distilled, tBuOK (1.4 g, 28.7 mmol, 3 eq) was added at room temperature. After stirring for 20 hours, the crude is poured into 50 ml of 1N hydrochloric acid solution and then extracted 3 times with ethyl acetate. After drying over MgSO 4 , filtration and evaporation of the solvents, the crude is chromatographed on a silica column (100% petroleum ether). The desired compound is obtained as a colorless oil (2.2 g, 71% yield). Characterization (C 11 H 11 O 3 I)
IR (CHCl3) υmax : 2950, 2844 (CH al canes) ; 1725 (C=O) ; 1579, 1481, 1439 (C=C aromatique) ; 1340 ; 1278 ; 1155 ; 820 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,25-1,31 (2H, m) ; 1,58-1,86 (2H, m) ; 3,73 (3H, s) ; 6,68 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 7,5 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) .IR (CHCl 3 ) υ max : 2950, 2844 (CH al canes); 1725 (C = O); 1579, 1481, 1439 (aromatic C = C); 1340; 1278; 1155; 820 cm "1 1 H NMR 300 MHz (CDCl 3) δ ppm: 1.25 to 1.31 (2H, m); 1.58 to 1.86 (2H, m), 3.73 (3H,. 6.68 (2H, d, J AB = 8.8 Hz) 7.5 (2H, d, J AB = 8.8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) Ô ppm : 17,1 (CH2) ; 52,6 (C) ; 58,1 (CH3) ; 83,9 (C) ; 117,6 (CH) ; 138,1 (CH) ; 157,2 (C) ; 172,2 (C) . Exemple 4 2-chloro-4-iodophénol 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 17.1 (CH 2 ); 52.6 (C); 58.1 (CH 3 ); 83.9 (C); 117.6 (CH); 138.1 (CH); 157.2 (C); 172.2 (C). Example 4 2-chloro-4-iodophenol
Le 2-chlorophénol (7,8 mmol ; 0,8 mL ; 1 éq.) est dissous dans 20 mL de méthanol. L'iodure de sodium (7,8 mmol ; 1,16 g ; 1 éq.) ainsi que l'hydroxyde de sodium2-Chlorophenol (7.8 mmol, 0.8 mL, 1 eq) is dissolved in 20 mL of methanol. Sodium iodide (7.8 mmol, 1.16 g, 1 eq) and sodium hydroxide
(7,8 mmol ; 0,31 g ; 1 éq.) sont ajoutés à la solution, puis le mélange est refroidi par un bain de glace. Une solution d' hypochlorite de sodium est ajoutée lentement (1,2 g d'une solution à 5%), puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. L'excès d' hypochlorite est détruit par une solution de thiosulfate de sodium à 30%. Le mélange est ensuite ajusté à pH = 4 par une solution d'acide chlorhy- drique IN. Après extraction par de l'éther, séchage sur MgSO4, filtration et évaporation, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOET/EP, 10 : 90) . Le composé iodé est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,5 g ; rendement 77%) . Caractérisâtion (C6H4ClOI) Rf : 0.63 (AcOEt/EP, 30:70)(7.8 mmol, 0.31 g, 1 eq) are added to the solution, and the mixture is cooled by an ice bath. A solution of sodium hypochlorite is slowly added (1.2 g of a 5% solution), and the mixture is then stirred at ambient temperature and under a nitrogen atmosphere for 18 hours. Excess hypochlorite is destroyed by 30% sodium thiosulfate solution. The mixture is then adjusted to pH = 4 with 1N hydrochloric acid solution. After extraction with ether, drying over MgSO 4 , filtration and evaporation, the crude is chromatographed on silica gel (AcOET / EP, 10: 90). The iodinated compound is obtained in the form of white crystals (1.5 g, 77% yield). Characterization (C 6 H 4 ClOI) Rf: 0.63 (AcOEt / EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 5.51 (IH, slarge) ; 6.67 (IH, d, J = 8.7 Hz) ; 7.34 (IH, d, J = 8.7 Hz) ; 7.52 (IH, s). 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 5.51 (1H, slarge); 6.67 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.52 (1H, s).
Exemple 5 ester 2- (2-chloro-4-iodophénoxy) acétate de tert-butyle Le 2-chloro-4-iodophénol (2,9 mmol ; 0,74 g ; 1 éq.) est dissous dans 8 mL de DMF. Le K2CO3 (11,6 mmol ; 1,6 g ; 4 éq.) ainsi que le bromoacétate de tert-butyle (4,9 mmol ; 0,42 mL ; 1,7 éq.) sont ajoutés à la solution. Le mélange est agité, sous atmosphère d'azote, à 4O0C pendant une heure. Le brut est extrait à l'aide d'un mélange AcOEt/Benzène (2:1), puis la phase organique est lavée par de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation, le brut est chromatographié our gel de silice (AcOEt/EP, 10:90). L' «s 1er: est obtenu sous la forme de cristaux blancs (1,06 g ; rendement 88%). Caractérisâtion Ci2Hi4ClIO3 Rf : 0.46 (AcOEt/EP, 10:90) RMN 1H, 300 MHz, (CDCl3) δ ppm:l,39 (9H, s);4,49 (2H, s); 6,48 (IH, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 39 (IH, d, J = 8,7 Hz) ; 7, 60 (IH, s) .Example 5 tert-Butyl 2- (2-chloro-4-iodophenoxy) acetate ester 2-chloro-4-iodophenol (2.9 mmol, 0.74 g, 1 eq.) Is dissolved in 8 mL of DMF. K 2 CO 3 (11.6 mmol, 1.6 g, 4 eq) and tert-butyl bromoacetate (4.9 mmol, 0.42 mL, 1.7 eq.) Are added to the solution. . The mixture is stirred, under a nitrogen atmosphere, at 40 ° C. for one hour. The crude is extracted with an AcOEt / Benzene mixture (2: 1), and the organic phase is washed with water and saturated sodium chloride solution. After drying over MgSO 4 , filtration and evaporation, the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP, 10:90). The 1st: is obtained in the form of white crystals (1.06 g, yield 88%). Characterization Ci 2 Hi 4 ClIO 3 Rf: 0.46 (AcOEt / EP, 10:90) 1 H NMR, 300 MHz, (CDCl 3 ) δ ppm: 1.39 (9H, s), 4.49 (2H, s); 6.48 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz); 7, 60 (1H, s).
A2) Préparation des aminés acétyléniques (IV)A2) Preparation of acetylenic amines (IV)
Les aminés acétyléniques (IV) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 6.The acetylenic amines (IV) are prepared according to the procedure given in Example 6.
Exemple 6 ester 2- { 4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2-méthylpropanoate de tert-butyleExample 6 tert-Butyl 2- {4- [3-aminophenylethynyl] phenoxy} -2-methylpropanoate ester
Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante le dérivé iodé 2- (4-iodophénoxy) -2-méthylpropanoate de tert-butyle préparé selon l'exemple 1 (2,7 mmol ; 1 g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdCl2 (PPh3) 2 (0,27 mmol ; 0,2 g ; 0,1 éq.), le CuI (0,27 mmol ; 0,05 g ; 0,1 éq.), la TEA (7,1 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-aminophénylacétylène (4,12 mmol ; 0,46 g ; 1,5 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 3 jours. Le brut est extrait par trois fois au CH2Cl2, puis la phase organique est lavée par une solution HCl IN. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir le composé désiré sous forme d'une huile marron (840 mg ; rendement 90%) . Caractérisation C22H25NO3 In a 100 ml bicol, the tert-butyl iodine derivative 2- (4-iodophenoxy) -2-methylpropanoate prepared according to Example 1 (2.7 mmol, 1 g, 1 eq.) Is solubilized at room temperature. 25 mL of anhydrous THF. PdCl 2 (PPh 3 ) 2 (0.27 mmol, 0.2 g, 0.1 eq.), CuI (0.27 mmol, 0.05 g, 0.1 eq. TEA (7.1 mmol, 1 mL, 2.6 eq) and finally 3-aminophenylacetylene (4.12 mmol, 0.46 g, 1.5 eq). Allowed to react with magnetic stirring, at room temperature and under a nitrogen atmosphere for 3 days. The crude is extracted three times with CH 2 Cl 2 , then the organic phase is washed with 1N HCl solution. After drying over MgSO 4 , filtration and evaporation under reduced pressure, purification by flash chromatography (AcOEt / EP, 30:70) makes it possible to obtain the desired compound in the form of a brown oil (840 mg, 90% yield). Characterization C 22 H 25 NO 3
Rf : 0.56 (ACOEt/EP, 30:70)Rf: 0.56 (ACOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) Vn13x : 3453, 3391 (N-H) ; 1723 (C=O) ; 1581 (C=CIR (CHCl 3 ) Vn 13x : 3453, 3391 (NH); 1723 (C = O); 1581 (C = C
Aromatique) ;1370 (CH3) ; 1242 ; 1138 cm"1.Aromatic) 1370 (CH 3 ); 1242; 1138 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,62 (6H, s) ; 3,71 (2H, slarge) ; 6,63 (IH, d, J = 7,8 Hz) ; 6,79 (2H, d, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.46 (9H, s); 1.62 (6H, s); 3.71 (2H, slarge); 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz); 6.79 (2H, d,
JAB = 8,8 Hz) ; 6,82 (IH, slarge) ; 6,90 (IH, d, J = 7,8 Hz) ;J AB = 8.8 Hz); 6.82 (1H, slarge); 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz);
7,11 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, JΛB = 8,8 Hz) .7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.39 (2H, d, J Λ B = 8.8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 79,6 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 79.6
(C) ; 82,0 (C) ; 88,7 (C) ; 115,2 (CH) ; 116,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 118,2 (CH) ; 121,9 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) ; 132,6 (CH) ; 146,3 (C) ; 155,8 (C) ; 173,1 (C) . Exemple 7(VS) ; 82.0 (C); 88.7 (C); 115.2 (CH); 116.3 (C); 117.8 (CH); 118.2 (CH); 121.9 (CH); 124.2 (C); 129.3 (CH); 132.6 (CH); 146.3 (C); 155.8 (C); 173.1 (C). Example 7
2- { 4- [4-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyleTert-Butyl 2- {4- [4-aminophenylethynyl] phenoxy} -2-methyl-propanoate
Caractérisâtion (C22H25NO3) huile marron (429 mg ; rendement 61%)Characterization (C 22 H 25 NO 3 ) brown oil (429 mg, yield 61%)
Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70).Rf: 0.40 (AcOEt / EP, 30:70).
IR (CHCl3) Un13x : 3472, 3400 (NH) ; 2979, 2936 (CH alcane) ;IR (CHCl 3 ) U n13x : 3472, 3400 (NH); 2979, 2936 (CH alkane);
2211 (CsC) ; 1721 (C=O) ; 1621 ; 1609 (NH) ; 1520, 1477 (C=C aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1281; 1138 cm"1.2211 (CsC); 1721 (C = O); 1621; 1609 (NH); 1520, 1477 (aromatic C = C); 1370 (CH 3 ); 1281; 1138 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,42 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.42 (9H, s); 1.52 (6H, s);
3,80 (2H, s) ; 6,63 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 6,78 (2H, d, JAB =3.80 (2H, s); 6.63 (2H, d, J AB = 8.4 Hz); 6.78 (2H, d, J AB =
8,8 Hz) ; 7,29 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 7.37 (2H, d, J∞ =8.8 Hz); 7.29 (2H, d, J AB = 8.4 Hz); 7.37 (2H, d, J∞ =
8,8 Hz) . RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 79,58.8 Hz). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 27.7 (CH 3 ); 79.5
(C) ; 81,9 (C) ; 87,1 (C) ; 109,6 (C) ; 116,7 (C) ; 117,1(VS) ; 81.9 (C); 87.1 (C); 109.6 (C); 116.7 (C); 117.1
(CH) ; 118,0 (CH) ; 132,3 (CH) ; 132,7 (CH) ; 145,6 (CH) ;(CH); 118.0 (CH); 132.3 (CH); 132.7 (CH); 145.6 (CH);
155,4 (C) ; 173,1 (C) .155.4 (C); 173.1 (C).
Exemple 8 1- [4- (3-aminophényléthynyl) -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyleExample 8 Methyl 1- [4- (3-aminophenylethynyl) phenoxy] -cyclopropane carboxylate
Caractérisât ion (Ci9H17O3N) huile marron (1,5 g ; rendement 80%) . Rf : 0,41 (AcOEt/EP, 40:60) .Characterization (C 9 H 17 O 3 N) brown oil (1.5 g, 80% yield). Rf: 0.41 (AcOEt / EP, 40:60).
IR (CHCl3) υmax : 3464, 3389 (NH) ; 2956 (CH alcane) ; 2212 (C≡C) ; 1732 (C=O) ; 1598, 1508 (C=C aromatique) cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,25-1,41 (2H, m) ; 1,56-1,66 (2H, m) ; 3,69 (2H, s) ; 3,73 (4H, s) ; 6,63 (IH, dd, J = 7,9 Hz, J = 1,5 Hz) ; 6,83 (IH, s) ; 6,88 (2H, d, JAB = 8,9 Hz) ; 6,93 (IH, slarge) ; 7,13 (IH, t, J = 7,9 Hz) ; 7,43 (2H, d, JΛB = 8,9 Hz) .IR (CHCl 3 ) υ max : 3464, 3389 (NH); 2956 (CH alkane); 2212 (C≡C); 1732 (C = O); 1598, 1508 (aromatic C = C) cm- 1, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.25-1.41 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m) 3.69 (2H, s), 3.73 (4H, s), 6.63 (1H, dd, J = 7.9Hz, J = 1.5Hz), 6.83 (1H, s); 6.88 (2H, d, J AB = 8.9 Hz), 6.93 (1H, broad), 7.13 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.43 (2H, m.p. d, J Λ B = 8.9 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,5 (CH2) ; 52,8 (CH3) ; 58,2 (C) ; 88,5 (C) ; 115,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 116,6 (C) ; 117,8 (CH) ; 122,0 (CH) ; 124,2 (C) ; 129,3 (CH) ; 133,0 (CH) ; 146,4 (C) ; 157,4 (C) ; 172,6 (C) . Exemple 9 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 17.5 (CH 2 ); 52.8 (CH 3 ); 58.2 (C); 88.5 (C); 115.2 (CH); 115.5 (CH); 116.6 (C); 117.8 (CH); 122.0 (CH); 124.2 (C); 129.3 (CH); 133.0 (CH); 146.4 (C); 157.4 (C); 172.6 (C). Example 9
2-{2-chloro-4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -acétate de tert-butyleTert-Butyl 2- {2-chloro-4- [3-aminophenylethynyl] phenoxy} -acetate
Caractérisâtion (C2OH20NO3Cl) huile marron (662 mg ; rendement 74%)Characterization (C 20 H 20 NO 3 Cl) brown oil (662 mg, yield 74%)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 3,70 (2H, slarge, NH2) ; 4,61 (2H, s) ; 6,64-6,69 (4H, m) ; 7,13 (IH, t, J= 7,8 Hz) ; 7,33-7,56 (3H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 28,1 (CH3) ; 66,5 (CH2) ; 82,9 (C) ; 87,3 (C) ; 89,6 (C) ; 13,2 (CH) ; 115,5 (CH) ; 117,6; (CH) ; 117,8 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,2 (C) ; 123,8 (C) ; 129,4 (CH) ; 131,1 (CH) ; 133,6 (CH) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C); 167,2 (C) . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (9H, s); 3.70 (2H, sgr; NH 2 ); 4.61 (2H, s); 6.64-6.69 (4H, m); 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.33-7.56 (3H, m). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 28.1 (CH 3 ); 66.5 (CH 2 ); 82.9 (C); 87.3 (C); 89.6 (C); 13.2 (CH); 115.5 (CH); 117.6; (CH); 117.8 (C); 122.1 (CH); 123.2 (C); 123.8 (C); 129.4 (CH); 131.1 (CH); 133.6 (CH); 146.4 (C); 153.7 (C); 167.2 (C).
A3) Préparation des aminés saturées (III)A3) Preparation of saturated amines (III)
Les aminés saturées (III) sont préparées selon la procédure donnée dans l'exemple 10.The saturated amines (III) are prepared according to the procedure given in Example 10.
Exemple 10Example 10
2- {4- [3-aminophényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyleTert-Butyl 2- {4- [3-aminophenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoate
Dans un ballon de 100 mL surmonté d'un ballon de baudruche gonflé d'hydrogène, on introduit à température ambiante l'ester 2-{ 4- [3-aminophényléthynyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé 3elon l'exemple 6, (0,37 mmol ; 130 mg ; 1 éq.), le Pd(OH)2/C 20 % (1,1 mmol ; 156 mg ; 3 éq) et 15 mL d' AcOEt. Le montage est purge 3 fois puis on laisse réagir sous agitation magnétique à température ambiante pendant 3 heures. Après filtration sur célite et évaporation du solvant sous pression réduite, le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt /EP, 30 :70). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile incolore (102 mg ; rendement 78%) . Caractérisâtion (C22H29NO3) RMN 1H, 300MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,77 (4H, slarge) ; 3,59 (2H, slarge) ; 6,46-6,49 (2H, m) ; 6,55 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00- 7,05 (3H, m) .In a 100-ml flask surmounted by a balloon inflated with hydrogen, tert-butyl 2- {4- [3-aminophenylethynyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoate is introduced at ambient temperature, prepared according to Example 6, (0.37 mmol, 130 mg, 1 eq.), Pd (OH) 2 / C 20% (1.1 mmol, 156 mg, 3 eq.) and 15 mL of AcOEt. The assembly is purged 3 times and then allowed to react with magnetic stirring at room temperature for 3 hours. After filtration on celite and evaporation of the solvent under reduced pressure, the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP, 30: 70). The desired compound is obtained as a colorless oil (102 mg, 78% yield). Characterization (C 22 H 29 NO 3 ) 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s); 1.54 (6H, s); 2.77 (4H, slarge); 3.59 (2H, slarge); 6.46-6.49 (2H, m); 6.55 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.78 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.00-7.05 (3H, m).
RMN 13C, 300MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 36,9 13 C NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 27.7 (CH 3 ); 36.9
(CH2) ; 38,1 (CH2) ; 79,3 (C) ; 81,4 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) ; 118,6 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1 (CH) ;(CH 2 ); 38.1 (CH 2 ); 79.3 (C); 81.4 (C); 112.7 (CH); 115.2 (CH); 118.6 (CH); 118.9 (CH); 128.8 (CH); 129.1 (CH);
135.2 (C) ; 142,9 (C) ; 146,4 (C) ; 153,7 (C) ; 173,3 (C).135.2 (C); 142.9 (C); 146.4 (C); 153.7 (C); 173.3 (C).
Exemple 11 ester 2- { 4- [4-aminophényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ionExample 11 tert-Butyl 2- {4- [4-aminophenylethyl] phenoxy} -2-methyl-propanoate ester Characterization
(C22H27NO3) huile (583 mg ; rendement 82%) .(C 22 H 27 NO 3 ) oil (583 mg, 82% yield).
Rf : 0,24 (AcOEt/EP, 30:70)Rf: 0.24 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) υmax : 3457, 3375 (NH) ; 2981, 2935, 2856 (CH alcane) ; 1726 (C=O) ; 1624 ; 1508 (C=C aromatiques) ; 1369IR (CHCl 3 ) υ max : 3457, 3375 (NH); 2981, 2935, 2856 (CH alkane); 1726 (C = O); 1624; 1508 (aromatic C = C); 1369
(CH3) ; 1297 ; 1138 cm'1.(CH 3 ); 1297; 1138 cm '1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,51 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.44 (9H, s); 1.51 (6H, s);
2,78 (4H, s) ; 3,50 (2H, slarge) ; 6,61 (2H, d, J∞ =2.78 (4H, s); 3.50 (2H, slarge); 6.61 (2H, d, J∞ =
8,3 Hz) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,09 (2H, d, JAB = 8,5 Hz).8.3 Hz); 6.80 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 6.97 (2H, d, J AB = 8.3 Hz); 7.09 (2H, d, J AB = 8.5 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,7 (CH3) ; 37,1 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 27.7 (CH 3 ); 37.1
(CH2) ; 37,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 81,4 (C) ; 115,1 (CH) ; 118,7(CH 2 ); 37.4 (CH 2 ); 79.2 (C); 81.4 (C); 115.1 (CH); 118.7
(CH) ; 128,9 (CH) ; 129,2 (CH) ; 131,6 (C) ; 135,3 (C) ;(CH); 128.9 (CH); 129.2 (CH); 131.6 (C); 135.3 (C);
144.3 (CH) ; 153,3 (C) ; 173,3 (C) .144.3 (CH); 153.3 (C); 173.3 (C).
Exemple 12 ester 1- [4- (3-aminophényléthyl) -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyleExample 12 methyl 1- [4- (3-aminophenylethyl) -phenoxy] -cyclopropane carboxylate
CdidcLérisation (Ci9Hi9O3N) huile incolore (1,33 g ; rendement 95%).Cdidclerization (C 9 H 9 O 3 N) colorless oil (1.33 g, 95% yield).
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,29-1,36 (2H, m) ; 1,60-1,66 (2H, m) ; 2,77-2,90 (4H, m) ; 3,58 (2H, slarge) ; 3,75 (3H, s) ; 6,53-6,55 (2H, m) ; 6,63 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,87 (2H, d, JAB = 8,8 Hz) ; 7,07-7,15 (3H, m). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,3 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 52,5 (CH3) ; 58,1 (C) ; 112,7 (CH) ; 115,2 (CH) ; 118.6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8 (C) ; 143,1 (C) ; 146,4 (C) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.29-1.36 (2H, m); 1.60-1.66 (2H, m); 2.77-2.90 (4H, m); 3.58 (2H, slarge); 3.75 (3H, s); 6.53-6.55 (2H, m); 6.63 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.87 (2H, d, J AB = 8.8 Hz); 7.07-7.15 (3H, m). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 17.3 (CH 2 ); 36.8 (CH 2 ); 38.1 (CH 2 ); 52.5 (CH 3 ); 58.1 (C); 112.7 (CH); 115.2 (CH); 118.6 (CH); 129.1 (CH); 134.8 (C); 143.1 (C); 146.4 (C);
155.4 (C) ; 172,8 (C) .155.4 (C); 172.8 (C).
Exemple 13 ester 2- {2-chloro-4- [3-aminophényléthyl] -phénoxy} -acétate de tert-butyleExample 13 tert-Butyl 2- {2-chloro-4- [3-aminophenylethyl] -phenoxy} -acetate ester
Caractérisation (C2OH24NO3Cl) huile orange (525 mg ; rendement 82%) .Characterization (C 20 H 24 NO 3 Cl) orange oil (525 mg, 82% yield).
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 2,75-2,85 (4H, m) ; 3,54 (2H, slarge) ; 4,57 (2H, s) ; 6,49-6,58 (3H, m) ; 6,73 (IH, d, J = 8,4 Hz) ; 6,96 (IH, dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,21 (IH, d, J = 2,1 Hz) . RMN 13C, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 28,1 (CH3) ; 36,7 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 66,7 (CH2) ; 82,5 (C) ; 113,1 (CH) ; 113,7 (CH); 115,3 (CH) ; 118,8 (CH) ; 122,9 (C) ; 127,5 (CH) ; 129,3 (CH) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (9H, s); 2.75-2.85 (4H, m); 3.54 (2H, slarge); 4.57 (2H, s); 6.49-6.58 (3H, m); 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.96 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz); 7.06 (1H, t, J = 7.6 Hz); 7.21 (1H, d, J = 2.1 Hz). 13 C NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 28.1 (CH 3 ); 36.7 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 66.7 (CH 2 ); 82.5 (C); 113.1 (CH); 113.7 (CH); 115.3 (CH); 118.8 (CH); 122.9 (C); 127.5 (CH); 129.3 (CH);
130.5 (CH) ; 136,3 (C) ; 142,6 (C) ; 146,5 (C) ; 151,8 (C) ;130.5 (CH); 136.3 (C); 142.6 (C); 146.5 (C); 151.8 (C);
167.7 (C) .167.7 (C).
A4) Préparation des composés (lia)A4) Preparation of the compounds (IIa)
Les composés (lia) (introduction de la fonction urée) sont préparés selon la procédure de l'exemple 14.The compounds (IIa) (introduction of the urea function) are prepared according to the procedure of Example 14.
Exemple 14Example 14
2-méthyl-2- [4- {3- [3- (2-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -propanoate de tert butyleTert-butyl 2-methyl-2- [4- {3- [3- (2-trifluoromethylphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -propanoate
Dans un bicol de 100 mL, l'aminé 2-méthyl-2- { 4- [3- aminophényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,9 mmol ; 334 mg ; 1 éq.) est solubilisée à température ambiante dans 5,5 mL de dichlorométhane distillé sur P2O5. A cette solution on ajouteIn a 100 ml bicol, the tert-butyl 2-methyl-2- {4- [3-aminophenylethyl] -phenoxy} -propanoate amine prepared according to Example 10 (0.9 mmol, 334 mg; 1 eq.) Is solubilized at room temperature in 5.5 mL of dichloromethane distilled over P 2 O 5 . To this solution we add
IP 2-trifluorométhylphényl i socyanate (0,9 mmol ; 0,13 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Après évaporation des solvants, le brut est chromatographié sur gel de siliceIP 2-trifluoromethylphenylsocyanate (0.9 mmol, 0.13 mL, 1 eq.) Using a syringe. It is left to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere overnight. After evaporation of the solvents, the crude is chromatographed on silica gel
(AcOEt/EP, 20:80), le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jaune(434 mg ; rendement 85 %) . Caractérisât ion(AcOEt / EP, 20:80), the desired compound is obtained as a yellow oil (434 mg, 85% yield). Characterization
(C30H33N2O4F3)(C 30 H 33 N 2 O 4 F 3 )
IR (CHCl3) υmax : 3346 (NH) ; 2979, 2939 (CH alcane) ; 1722IR (CHCl 3 ) υ max : 3346 (NH); 2979, 2939 (CH alkane); 1722
(C=O) ; 1668 (C=O) ; 1613 (NH) ; 1592, 1557, 1508 C=C aromatique) ; 1457 ; 1369 (CH3) ; 1322 (CF3) ; 1265 ; 1216 ;(C = O); 1668 (C = O); 1613 (NH); 1592, 1557, 1508 C = C aromatic); 1457; 1369 (CH 3 ); 1322 (CF 3 ); 1265; 1216;
1170 ; 1137 cm"1.1170; 1137 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.45 (9H, s); 1.54 (6H, s);
2,70 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,92-7,65 (1OH, m); 7,78 (IH, d, J = 8,2 Hz) ; 8,06 (IH, s). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,92.70 (4H, m); 6.75 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 6.92-7.65 (1OH, m); 7.78 (1H, d, J = 8.2 Hz); 8.06 (1H, s). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.9
(CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,1 (C) ; 118,1 (CH) ; 119,4(CH 2 ); 37.9 (CH 2 ); 79.6 (C); 82.1 (C); 118.1 (CH); 119.4
(CH) ; 120,5 (CH) ; 123,8 (CH) ; 124,1 (CH) ; 126,2 (CH) ;(CH); 120.5 (CH); 123.8 (CH); 124.1 (CH); 126.2 (CH);
121,9 (CF3, q, J = 33 Hz) ; 125,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,1121.9 (CF 3 , q, J = 33 Hz); 125.8 (CH); 128.8 (CH); 129.1
(CH) ; 132,3 (CH) ; 135,4 (C) ; 135,8 (C) ; 138,2 (C) ; 142,6 (C) ; 153,7 (C) ; 153,9 (C) ; 173,9 (C) .(CH); 132.3 (CH); 135.4 (C); 135.8 (C); 138.2 (C); 142.6 (C); 153.7 (C); 153.9 (C); 173.9 (C).
Exemple 15Example 15
2-méthyl-2- [4- {4- [3- (4-trif luorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert-biityleTert-biityl 2-methyl-2- [4- {4- [3- (4-trifluoromethylphenyl) urea] phenylethyl} phenoxy] propanoate
Caractérisation (C30H32N2O4F3) poudre blanche (296 mg ; rendement 82 %) .Characterization (C 30 H 32 N 2 O 4 F 3 ) white powder (296 mg, 82% yield).
F : 187°CMp: 187 ° C
IR (CHCl3) U1Hax : 3387, 3356 (NH) ; 3984, 2930, 2859 (CH alcane) ; 1703 (large, C=O) ; 1600 ; 1538, 1513 (C=C aromatiques) ; 1365 (CH3) ; 1326 (CF3) ; 1233 ; 1152 cm"1.IR (CHCl 3 )? 1H a x : 3387, 3356 (NH); 3984, 2930, 2859 (CH alkane); 1703 (broad, C = O); 1600; 1538, 1513 (aromatic C = C); 1365 (CH 3 ); 1326 (CF 3 ); 1233; 1152 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,38 (9H, s) ; 1,46 (6H, S) ; 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.38 (9H, s); 1.46 (6H, s);
2,77 (4H, s) ; 6,70 (2H, d, JA3 = 8,5 Hz) ; 7,08-7,13 (4H, m) ; 7,35 (2H, d, JAB = 8,4Hz) , 7,60-7,67 (4H, m) ; 8,72 (IH, s) ; 9,07 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 27,4 (C) ; 36,42.77 (4H, s); 6.70 (2H, d, JA 3 = 8.5 Hz); 7.08-7.13 (4H, m); 7.35 (2H, d, J AB = 8.4Hz), 7.60-7.67 (4H, m); 8.72 (1H, s); 9.07 (1H, s). 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 27.4 (C); 36.4
(CH2) ; 36,6 (CH2) ; 78,8 (C) ; 81,1 (C) ; 117,7 (CH) ; 118,3(CH 2 ); 36.6 (CH 2 ); 78.8 (C); 81.1 (C); 117.7 (CH); 118.3
(CH) ; 118,4 (CH) ; 121,8 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,1 (CH) ;(CH); 118.4 (CH); 121.8 (CF 3 , q, J = 32 Hz); 126.1 (CH);
126,4 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 135,4 (C) ;126.4 (C); 128.7 (CH); 129.1 (CH); 134.7 (C); 135.4 (C);
137,1 (C) ; 143,6 (C) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 172,5 (C) . Exemple 16 ester 2- [4- {3- [3- (4-méthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl propanoate de tert butyle137.1 (C); 143.6 (C); 152.3 (C); 153.3 (C); 172.5 (C). Example 16 tert-Butyl 2- [4- {3- [3- (4-methoxyphenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl propanoate
Caractérisation (C30H36N2O5) : huile (378 mg ; rendement 97%) .Characterization (C 30 H 36 N 2 O 5 ): oil (378 mg, yield 97%).
IR (CHCl3) υmax : 3337 (NH) ; 2937, 2837 (CH alcane) ; 1722IR (CHCl 3 ) υ max : 3337 (NH); 2937, 2837 (CH alkane); 1722
(C=O) ; 1652 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1557, 1511 (C=C aromatique);(C = O); 1652 (C = O); 1609 (NH); 1557, 1511 (aromatic C = C);
1369 (CH3) ; 1300 ; 1216 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ;1369 (CH 3 ); 1300; 1216; 1139 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (9H, s), 1.55 (6H, s);
2,66 (4H, slarge) ; 3,60 (3H, s) ; 6,60-7,07 (12H, m) ; 7,832.66 (4H, slarge); 3.60 (3H, s); 6.60-7.07 (12H, m); 7.83
(2H, slarge) .(2H, slarge).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.8
(CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,2 (CH3) ; 79,4 (C) ; 82,0 (C) ; 113,9 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,0 (CH) ; 120,0 (CH) ; 122,7 (CH) ;(CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 55.2 (CH 3 ); 79.4 (C); 82.0 (C); 113.9 (CH); 117.5 (CH); 119.0 (CH); 120.0 (CH); 122.7 (CH);
123,1 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 131,2 (C) ; 135,4 (C);123.1 (CH); 128.7 (CH); 129.1 (CH); 131.2 (C); 135.4 (C);
138,6 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 154,7 (C) ; 155,8 (C) ;138.6 (C); 142.5 (C); 153.3 (C); 154.7 (C); 155.8 (C);
173,9 (C) .173.9 (C).
Exemple 17 ester 2- [4- {3- [3- (3 ,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyleExample 17 tert-Butyl 2- [4- {3- [3- (3,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoate
Caractérisation (C3IH38N2O6) poudre blanche (244 mg ; rendement 75 %) . IR (CHCl3) υmax : 3339 (NH) ; 2937, 2861, 2837 (CH alcane) ;Characterization (C 3 H 38 N 2 O 6 ) white powder (244 mg, 75% yield). IR (CHCl 3 ) υ max : 3339 (NH); 2937, 2861, 2837 (CH alkane);
1721 (C=O) ; 1652 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1558, 1512 (C=C aromatique) ; 1466 ; 1369 (CII3) ; 1301 ; 1137 cm"1.1721 (C = O); 1652 (C = O); 1609 (NH); 1558, 1512 (aromatic C = C); 1466; 1369 (CII 3 ); 1301; 1137 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (9H, s); 1.55 (6H, s);
2,73 (4H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 3,74 (3H, s) 6,62-6,69 (3H, m) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,86 (IH, s) ; 6,92 (2H, d,2.73 (4H, s); 3.72 (3H, s); 3.74 (3H, s) 6.62-6.69 (3H, m); 6.74 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.86 (1H, s); 6.92 (2H, d,
JAB = 8,6 Hz) ; 7,02 (IH, s) ; 7,07 (IH, t, J = 7,7 Hz) ;J AB = 8.6 Hz); 7.02 (1H, s); 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz);
7,18 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,70 (IH, s) ; 7,79 (IH, s).7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.70 (1H, s); 7.79 (1H, s).
Exemple 18 ester 2-[4-{3-[3-(3, 5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyleExample 18 tert-Butyl 2- [4- {3- [3- (3,5-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoate
Caractérisation (C3IH38N2O6) huile jaune (281 mg ; rendement 74%) . Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70)Characterization (C 3 H 38 N 2 O 6 ) yellow oil (281 mg, yield 74%). Rf: 0.31 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) υmax : 3350 (NH) ; 2938, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1719 (C=O) ; 1663 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1557, 1508, 1480 (C=C aromatique) ; 1456 ; 1369 (CH3) ; 1216 ; 1154 cm'1.IR (CHCl 3 ) υ max : 3350 (NH); 2938, 2859, 2838 (CH alkane); 1719 (C = O); 1663 (C = O); 1610 (NH); 1557, 1508, 1480 (aromatic C = C); 1456; 1369 (CH 3 ); 1216; 1154 cm '1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, s) ; 3,60 (6H, s) ; 6,08 (IH, t, J = 2,1 Hz); 6,56 (2H, d, J = 2,1 Hz) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,77-6,81 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,7 Hz) ; 7,18-7,21 (IH, m) ; 7,87 (IH, s) ; 8,06 (IH, s). 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (9H, s); 1.56 (6H, s); 2.68 (4H, s); 3.60 (6H, s); 6.08 (1H, t, J = 2.1 Hz); 6.56 (2H, d, J = 2.1 Hz); 6.74 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.77-6.81 (2H, m); 6.92 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.06 (1H, t, J = 7.7 Hz); 7.18-7.21 (1H, m); 7.87 (1H, s); 8.06 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,1 (CH3) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 95,7 (CH) ; 98,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,2 (CH) ;123,5 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,4 (C) ; 140,5 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 153,9 (C) ; 161,0 (C) ; 174,1 (C) . 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.8 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 55.1 (CH 3 ); 79.6 (C); 82.2 (C); 95.7 (CH); 98.1 (CH); 117.7 (CH); 119.1 (CH); 120.2 (CH), 123.5 (CH); 128.8 (CH); 129.2 (CH); 135.5 (C); 138.4 (C); 140.5 (C); 142.6 (C); 153.3 (C); 153.9 (C); 161.0 (C); 174.1 (C).
Exemple 19Example 19
2- [4- {4- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}-phénoxy] - 2-méthyl-proρanoate de tert-butyle Caractérisât ionTert-Butyl 2- [4- {4- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-pro-panoate Characterization
huile marron clair (251 mg ; rendement 77%) .light brown oil (251 mg, 77% yield).
Rf : 0,31 (AcOEt/EP, 30:70)Rf: 0.31 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) υmax : 3344 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1721 (C=O) ; 166U (C=O) ; 1603 (NH) ; 1538, 1513 (C=C aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1158 cm"1.IR (CHCl 3 ) υ max : 3344 (NH); 2938, 2859 (CH alkane); 1721 (C = O); 166U (C = O); 1603 (NH); 1538, 1513 (aromatic C = C); 1370 (CH 3 ); 1158 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.44 (9H, s); 1.54 (6H, s);
2,77 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) ; 6,37-6,40 (2H, m) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ,• 6,98-7,01 (4H, m) ; 7,22 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,29 (IH, s) ; 7,50 (IH, s) ; 7,802.77 (4H, s); 3.67 (3H, s); 3.72 (3H, s); 6.37-6.40 (2H, m); 6.76 (2H, d, J AB = 8.5 Hz), • 6.98-7.01 (4H, m); 7.22 (2H, d, J A B = 8.5 Hz); 7.29 (1H, s); 7.50 (1H, s); 7.80
(IH, d, J = 8, 6 Hz) .(1H, d, J = 8.6 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,2 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 37.2
(CH2) ;37,4 (CH2) ; 59,6 (CH3) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 99,1(CH 2 ) 37.4 (CH 2 ); 59.6 (CH 3 ); 79.5 (C); 81.7 (C); 99.1
(CH) ; 104,1 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,5 (CH) ; 121,2 (C) ; 122,3 (CH) ; 128, 9 (CH) ; 135,2 (C) ; 136,6 (C) ; 136,9 (C) ;(CH); 104.1 (CH); 119.1 (CH); 120.5 (CH); 121.2 (C); 122.3 (CH); 128.9 (CH); 135.2 (C); 136.6 (C); 136.9 (C);
150, 9 (C) ; 153,8 (C) ; 154,3 (C) ; 156,5 (C) ; 173,6 (C) . Exemple 20 ester 2- [4- {3- [3- (3 ,4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl propanoate de tert butyle150, 9 (C); 153.8 (C); 154.3 (C); 156.5 (C); 173.6 (C). Example 20 tert-Butyl 2- [4- {3- [3- (3,4-dichlorophenyl) urea] phenylethyl} phenoxy] -2-methylpropanoate
Caractérisation (C29H32N2O4CI2) huile (491 mg ; rendement 90%) .Characterization (C29H32N2O4Cl2) oil (491 mg, yield 90%).
Rf : 0,16 (AcOEt/EP, 20:80)Rf: 0.16 (AcOEt / EP, 20:80)
IR (CHCl3) Un13x : 3345 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH alcane) ;IR (CHCl 3 ) U n13x : 3345 (NH); 2978, 2937, 2859 (CH alkane);
1715 (C=O) ; 1666 (C=O) ; 1591, 1548, 1508 (C=C aromatique) ; 1477 ; 1370 (CH3) ; 1302 ; 1138 cm"1.1715 (C = O); 1666 (C = O); 1591, 1548, 1508 (aromatic C = C); 1477; 1370 (CH 3 ); 1302; 1138 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,50 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,68 (4H, slarge) ; 6,74 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,78-6,80 (2H, m) ; 6,92 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,04-7,18 (4H, m); 7,36 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 7,79 (IH, s) ; 8,12 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,8 (C) ; 82,6 (C) ; 118,2 (CH) ; 119,2 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,5 (CH) ; 124,0 (CH) ; 119,4 (CH) ; 126,1 (C) ; 129,0 (CH) ; 129,3 (CH) ; 130,3 (C) ; 132,5 (CH); 135,7 (C) ; 137,8 (C) ; 138,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,0 (C) ; 153,8 (C) ; 174,4 (C) . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.50 (9H, s); 1.56 (6H, s); 2.68 (4H, slarge); 6.74 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.78-6.80 (2H, m); 6.92 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.04-7.18 (4H, m); 7.36 (1H, d, J = 2.6 Hz); 7.79 (1H, s); 8.12 (1H, s). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 36.8 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 79.8 (C); 82.6 (C); 118.2 (CH); 119.2 (CH); 120.6 (CH); 121.5 (CH); 124.0 (CH); 119.4 (CH); 126.1 (C); 129.0 (CH); 129.3 (CH); 130.3 (C); 132.5 (CH); 135.7 (C); 137.8 (C); 138.3 (C); 142.7 (C); 153.0 (C); 153.8 (C); 174.4 (C).
Exemple 21 ester 2- [4- { 3- [3- (3 , 4-dif luorophényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyleExample 21 tert-Butyl 2- [4- {3- [3- (3,4-difluorophenyl) urea] phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoate
Caractérisation (C2SiH32N2O4F2) ; huile marron (682 mg ; rendement 93%) . Rf : 0,42 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl3) υ^ : 3347 (NH) ; 2978, 2937, 2859 (CH αlcαne) ;Characterization (C 2 S H 32 N 2 O 4 F 2 ); brown oil (682 mg, 93% yield). Rf: 0.42 (AcOEt / EP, 30:70) IR (CHCl 3 ) υ: 3347 (NH); 2978, 2937, 2859 (CH α1cαne);
1716 (C=O) ; 1661 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1557, 1517 (C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH3) ; 1305 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ;1716 (C = O); 1661 (C = O); 1612 (NH); 1557, 1517 (aromatic C = C); 1441; 1370 (CH 3 ); 1305; 1139 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.49 (9H, s), 1.56 (6H, s);
2,64-2,72 (4H, m) ; 6,74-7,09 (10H, m) ; 7,13-7,20 (IH, ddd,2.64-2.72 (4H, m); 6.74-7.09 (10H, m); 7.13-7.20 (1H, ddd,
J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 7,84 (IH, s) ; 8,11J = 7.1 Hz, J = 5.1 Hz, J = 2.5 Hz); 7.84 (1H, s); 8.11
(IH, s) .(IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,0 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,7 (C) ; 82,4 (C) ; 109,5 (CH, d, J = 21,1 Hz) ; 115,6 (CH, d, J = 3,4 Hz) ; 116,9 (CH, d, J = 17,9 Hz) ; 118,1 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,6 (CH) ; 123,9 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 135,1 (C, dd, J = R, 7 Hz, J = 2,9 Hz) ; 135,6 (C) ; 137,9 (C) ; 142,7 (C) ; 146,3 (C, dd, J = 244,1 Hz, J = 12,7 Hz) ; 150,1 (C, dd, J = 246,4 Hz, J = 13,2 Hz) ; 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.0 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 79.7 (C); 82.4 (C); 109.5 (CH, d, J = 21.1 Hz); 115.6 (CH, d, J = 3.4 Hz); 116.9 (CH, d, J = 17.9 Hz); 118.1 (CH); 119.3 (CH); 120.6 (CH); 123.9 (CH); 128.9 (CH); 129.1 (CH); 135.1 (C, dd, J = R, 7 Hz, J = 2.9 Hz); 135.6 (C); 137.9 (C); 142.7 (C); 146.3 (C, dd, J = 244.1Hz, J = 12.7Hz); 150.1 (C, dd, J = 246.4Hz, J = 13.2Hz);
153.2 (C) ; 154,1 (C) ; 174,3 (C) .153.2 (C); 154.1 (C); 174.3 (C).
Exemple 22 ester 2- [4-{3- [3- (3,5-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert butyleExample 22 tert-Butyl 2- [4- {3- [3- (3,5-difluorophenyl) urea] phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoate
Caractérisât ion (C29H32N2O4F2) huile marron (753 mg ; rendement 89%) . IR (CHCl3) υmax : 3347 (NH) ; 2984, 2938, 2859 (CH alcane) ;Characterization (C 29 H 32 N 2 O 4 F 2 ) brown oil (753 mg, yield 89%). IR (CHCl 3 ) υ max : 3347 (NH); 2984, 2938, 2859 (CH alkane);
1715 (C=O) ; 1668 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1559, 1508, 1478 (C=C aromatique) ; 1443 ; 1370 (CH3) ; 1309 ; 1139 ; 1117 cm"1.1715 (C = O); 1668 (C = O); 1610 (NH); 1559, 1508, 1478 (aromatic C = C); 1443; 1370 (CH 3 ); 1309; 1139; 1117 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,54 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.54 (9H, s); 1.59 (6H, s);
2,71 (4H, slarge) ; 6,39 (IH, tt, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz) ; 6,80-7,22 (1OH, m) ; 7,88 (IH, s) ; 8,27 (IH, s) .2.71 (4H, slarge); 6.39 (1 H, tt, J = 8.9 Hz, J = 2.2 Hz); 6.80-7.22 (1OH, m); 7.88 (1H, s); 8.27 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 28,1 (CH3) ; 36,7 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 28.1 (CH 3 ); 36.7
(CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,9 (C) ; 82,8 (C) ; 98,1 (CH, t, J =(CH 2 ); 37.7 (CH 2 ); 79.9 (C); 82.8 (C); 98.1 (CH, t, J =
25.8 Hz) ; 102,2 (CH, d, J = 15,9 Hz) ; 102,4 (CH, d, J =25.8 Hz); 102.2 (CH, d, J = 15.9 Hz); 102.4 (CH, d, J =
15.9 Hz) ; 118,6 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,5 (CH) ; 124,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,8 (C) ; 137,5 (C) ;15.9 Hz); 118.6 (CH); 119.1 (CH); 119.5 (CH); 124.4 (CH); 129.1 (CH); 129.3 (CH); 135.8 (C); 137.5 (C);
141,1 (C, dd, J = 13,4 Hz, J = 25,9 Hz) ; 142,8 (C) ; 152,9 (C) ; 153,9 (C) ; 163,2 (C, dd, J = 245,4 Hz, J = 14,7 Hz) ;141.1 (C, dd, J = 13.4 Hz, J = 25.9 Hz); 142.8 (C); 152.9 (C); 153.9 (C); 163.2 (C, dd, J = 245.4 Hz, J = 14.7 Hz);
163.3 (C, d, J = 245,6 Hz, J = 14,8 Hz) ; 174,7 (C) .163.3 (C, d, J = 245.6 Hz, J = 14.8 Hz); 174.7 (C).
Exemple 23 ester 2- [4-{4- [3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tert-butyleExample 23 tert-Butyl 2- [4- {4- [3- (2,4-difluorophenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoate ester
CaractérisationCharacterization
(C29H32N2O4F2) poudre rosée (478 mg ; rendement 91%) . IR (KBr) υmax : 3286 (NH) ; 2971, 2929, 2859 (CH alcane); 1729(C 29 H 32 N 2 O 4 F 2 ) pink powder (478 mg, 91% yield). IR (KBr) υ max : 3286 (NH); 2971, 2929, 2859 (CH alkane); 1729
(C=O) ; 1642 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1567, 1511 (C=C aromatique);(C = O); 1642 (C = O); 1610 (NH); 1567, 1511 (aromatic C = C);
1368 (CH3) ; 1297, 1239; 1139 cm"1.1368 (CH 3 ); 1297, 1239; 1139 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.37 (9H, s); 1.45 (6H, s);
2,76 (4H, s) ; 6,69 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,11 (5H, m) ; 7,24-7,34 (3H, m) ; 8,05-8,13 (IH, m) ; 8,46 (IH, s) ; 8,912.76 (4H, s); 6.69 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.00-7.11 (5H, m); 7.24-7.34 (3H, m); 8.05-8.13 (1H, m); 8.46 (1H, s); 8.91
(IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 27,4 (CH3) ; 36,3(IH, s). 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 27.4 (CH 3 ); 36.3
(CH2) ; 36,5 (CH2) ; 78,9 (C) ; 81,0 (C) ; 103,7 (CH, dd, J =(CH 2 ); 36.5 (CH 2 ); 78.9 (C); 81.0 (C); 103.7 (CH, dd, J =
26,8 Hz, J = 24 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 21,6 Hz, J = 3,326.8 Hz, J = 24 Hz); 110.9 (CH, dd, J = 21.6 Hz, J = 3.3
Hz); 118,1, 118,4 (CH) ; 121,8 (CH, dd, J = 11,9 Hz, J = 3,1 Hz) ; 124,2 (C, dd, J = 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 129,0 (CH) ;Hz); 118.1, 118.4 (CH); 121.8 (CH, dd, J = 11.9 Hz, J = 3.1 Hz); 124.2 (C, dd, J = 10.7 Hz, J = 3.5 Hz); 129.0 (CH);
129,3 (CH) ; 134,7 (C) ; 135,2 (C) ; 137,2 (C); 152,1 (C, dd,129.3 (CH); 134.7 (C); 135.2 (C); 137.2 (C); 152.1 (C, dd,
J = 244 Hz, J = 12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,3 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 238 Hz, J = 11,5 Hz) ; 172,5 (C) .J = 244 Hz, J = 12.1 Hz); 152.3 (C); 153.3 (C); 156.8 (C, dd, J = 238 Hz, J = 11.5 Hz); 172.5 (C).
Exemple 24 ester 2-méthyl-2- [4-{3- [3- (4-méthylthiophenyl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -propanoate de tert butyleExample 24 tert-Butyl 2-methyl-2- [4- {3- [3- (4-methylthiophenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -propanoate
Caractérisation (C30H36N2O4S) huile (276 mg ; rendement 98%) . IR (CHCl3) υmax : 3340 (NH) ; 2925, 2859 (CH alcane) ; 1719Characterization (C 30 H 36 N 2 O 4 S) oil (276 mg, 98% yield). IR (CHCl 3 ) υ max : 3340 (NH); 2925, 2859 (CH alkane); 1719
(C=O) ; 1659 (C=O) ; 1592, 1549, 1508, 1493 (C=C aromatique) ; 1434 ; 1370 (CH3) ; 1307 ; 1169 ; 1139 cm"1.(C = O); 1659 (C = O); 1592, 1549, 1508, 1493 (aromatic C = C); 1434; 1370 (CH 3 ); 1307; 1169; 1139 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (9H, s); 1.55 (6H, s);
2,42 (3H, s) ; 2,66 (4H, slarge) ; 6,72-7,24 (12H, m) ; 7,88 (IH, s) ; 8,02 (IH, s) .2.42 (3H, s); 2.66 (4H, slarge); 6.72-7.24 (12H, m); 7.88 (1H, s); 8.02 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 16,8 (CH3) ; 25,4 (CH3) ; 27,9 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 16.8 (CH 3 ); 25.4 (CH 3 ); 27.9
(CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,2 (C) ; 117,8(CH 3 ); 36.8 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 79.6 (C); 82.2 (C); 117.8
(CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,5 (CH) ;(CH); 119.1 (CH); 120.3 (CH); 120.9 (CH); 123.5 (CH);
128,2 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ; 132,3 (C) ; 135,5 (C) ; 136,2 (C) ; 138,3 (C) ; 142,6 (C) ; 153,3 (C) ; 154,2 (C) ;128.2 (CH); 128.8 (CH); 129.2 (CH); 132.3 (C); 135.5 (C); 136.2 (C); 138.3 (C); 142.6 (C); 153.3 (C); 154.2 (C);
174,1 (C) .174.1 (C).
Exemple 25 ester 1- [4-{3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle CaractérisationExample 25 Methyl 1- [4- {3- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} phenoxy] -cyclopropane carboxylate ester Characterization
C2SH3ON2OO huile rosée (434 mg ; rendement 85%) .C 2 SH 3 ON 2 OO rose oil (434 mg, 85% yield).
Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 40:60)Rf: 0.40 (AcOEt / EP, 40:60)
IR (CHCl3) On3x : 3341 (NH) ; 2955, 2936, 2838 (CH alcanes) ; 1732 (C=O) ; 1659 (C=O) ; 1537, 1508 (C=C aromatique) ; 1278;IR (CHCl 3 ) 3x : 3341 (NH); 2955, 2936, 2838 (CH alkanes); 1732 (C = O); 1659 (C = O); 1537, 1508 (aromatic C = C); 1278;
1158 cm'1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,27-1,35 (2H, m) ; 1,55-1,64 (2H, m) ; 2,76 (4H, s) ; 3,69 (3H, s) ; 3,73 (6H, s) ; 6,38- 6,45 (2H, m) ; 6,75-6,83 (3H, m) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8,6 Hz); 7,09-7,19 (3H, m) ; 7,40 (IH, s) ; 7,60 (IH, s) ; 7,88 (IH, d, J = 8,7 Hz) .1158 cm '1 . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.27-1.35 (2H, m); 1.55-1.64 (2H, m); 2.76 (4H, s); 3.69 (3H, s); 3.73 (6H, s); 6.38-6.45 (2H, m); 6.75-6.83 (3H, m); 6.99 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.09-7.19 (3H, m); 7.40 (1H, s); 7.60 (1H, s); 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,5 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 52,6 (CH3) ; 55,6 (CH3) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ; 115,1 (CH) ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122,1 (CH) ; 123,4 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9 (C) ; 138,8 (C) ; 142,8, (C) ; 150,7 (C) ; 154,0 (C) ; 155,5 (C) ; 156,5 (C) ; 173,2 (C) . 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 17.5 (CH 2 ); 36.8 (CH 2 ); 38.1 (CH 2 ); 52.6 (CH 3 ); 55.6 (CH 3 ); 58.1 (C); 99.1 (CH); 104.1 (CH); 115.1 (CH); 117.8 (CH); 120.3 (CH); 121.3 (C); 122.1 (CH); 123.4 (CH); 128.9 (CH); 129.3 (CH); 134.9 (C); 138.8 (C); 142.8, (C); 150.7 (C); 154.0 (C); 155.5 (C); 156.5 (C); 173.2 (C).
Exemple 26Example 26
2- [2-chloro-4-{3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy] -acétate de tert butyle Caractérisation C2SH2SN2O4ClF3 poudre blanche (280 mg ; rendement 91%) .Tert-Butyl 2- [2-chloro-4- {3- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -acetate Characterization C 2 S H 2 S N 2 O 4 ClF 3 white powder (280 mg 91% yield).
F : 115-118°CF: 115-118 ° C
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) ; 4,60 (s, 2H) ; 6,66-7,48 (12H, m) ; 7,75 (IH, s). 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.52 (6H, s); 2.71 (4H, s); 4.60 (s, 2H); 6.66-7.48 (12H, m); 7.75 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 28,2 (CH3) ; 36,5 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 66,9 (CH2) ; 83,4 (C) ; 113,8 (CH) ; 118,8 (CH); 119,1 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,5 (C) ; 122,9 (C) ; 124,5 (CH); 124,9 (CF3, q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 127,8 (CH); 129,3 (CH) ; 130,9 (CH) ; 136,2 (C) ; 137,6 (C); 141,9 (C) ; 142,3 (C) ; 151,7 (C) ; 153,4 (C) ; 168,7 (C). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 28.2 (CH 3 ); 36.5 (CH 2 ); 37.6 (CH 2 ); 66.9 (CH 2 ); 83.4 (C); 113.8 (CH); 118.8 (CH); 119.1 (CH); 121.3 (CH); 122.5 (C); 122.9 (C); 124.5 (CH); 124.9 (CF 3 , q, J = 32.6 Hz); 126.3 (CH); 127.8 (CH); 129.3 (CH); 130.9 (CH); 136.2 (C); 137.6 (C); 141.9 (C); 142.3 (C); 151.7 (C); 153.4 (C); 168.7 (C).
Exemple 27 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-phénylthiourόβ) -phenyléthyl] - phénoxy} -propanoate de tβrt-butylβ Dans un ballon de 50 mL, l'ester 2- { 4- L3-amino- phényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,17 mmol ; 0,41 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 8 mL de CH2CI2. A cette solution est ajouté le phénylisothiocyanate (2,4 mmol ; 0,3 mL ; 2éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 8 heures. Après évaporation du solvant, le brut est chromatographié sur colonne de silice (AcOET/EP, 20:80). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile jauneExample 27 tetro-butyl beta 2-methyl-2- {4- [3- (3-phenylthiourb) -phenylethyl] phenoxy} -propanoate In a 50 ml flask, the 2- {4- L3-amino ester tert-Butyl phenylethynyl-phenoxy-2-methyl-propanoate, prepared according to Example 10, (1.17 mmol, 0.41 g, 1 eq.) is solubilized at ambient temperature in 8 ml of CH 2 CI 2 . To this solution is added phenyl isothiocyanate (2.4 mmol, 0.3 mL, 2 eq). Allowed to react with magnetic stirring, at room temperature and under a nitrogen atmosphere for 8 hours. After evaporation of the solvent, the crude is chromatographed on a silica column (AcOET / EP, 20:80). The desired compound is obtained in the form of a yellow oil
(535 mg ; rendement 94%) .(535 mg, 94% yield).
Caractérisation C29H34N2O3SCharacterization C 29 H 34 N 2 O 3 S
Rf : 0,13 (AcOEt/EP, 20:80)Rf: 0.13 (AcOEt / EP, 20:80)
IR (CHCl3) υmaχ : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ;IR (CHCl 3) υ my χ: 3401, 3367 (NH); 2983, 2937 (CH alkane);
1721 (C=O) ; 1606 (NH) ; 1596, 1532, 1508 (C=C aromatique) ;1721 (C = O); 1606 (NH); 1596, 1532, 1508 (aromatic C = C);
1447 ; 1369 (CH3) ; 1299 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ;1447; 1369 (CH 3 ); 1299; 1139 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.44 (9H, s), 1.54 (6H, s);
2,79-2,91 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d,2.79-2.91 (4H, m); 6.75 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.99 (2H, d,
JAB = 8,6 Hz) ; 7,04 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,15 (IH, s) ;J AB = 8.6 Hz); 7.04 (1H, d, J = 7.4 Hz); 7.15 (1H, s);
7,20-7,42 (7H, m) ; 8,10 (IH, s) ; 8,13 (IH, s).7.20-7.42 (7H, m); 8.10 (1H, s); 8.13 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,6 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,6 (C) ; 119,1 (CH) ; 122,8 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.6 (CH 2 ); 37.7 (CH 2 ); 79.4 (C); 81.6 (C); 119.1 (CH); 122.8
(CH) ; 125,3 (CH) ; 126,9 (CH) ; 127,3 (CH) ; 128,9 (CH) ;(CH); 125.3 (CH); 126.9 (CH); 127.3 (CH); 128.9 (CH);
129,5 (CH) ; 134,6 (C) ; 137,1 (C) ; 137,4 (C) ; 143,7 (C) ;129.5 (CH); 134.6 (C); 137.1 (C); 137.4 (C); 143.7 (C);
153,9 (C) ; 173,4 (C) ; 179,7 (C).153.9 (C); 173.4 (C); 179.7 (C).
Exemple 28 ester 2-méthyl-2-{4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] - phénoxy}-propanoate de tert-butyleExample 28 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [4- (3-phenylthiourea) -phenylethyl] phenoxy} -propanoate ester
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile jauneThis compound, prepared according to the procedure of Example 27, is obtained in the form of a yellow oil.
(408 mg ; rendement 95%) . Caractérisation(408 mg, 95% yield). Characterization
C2C)H34N2O3SC 2 C) H 34 N 2 O 3 S
IR (CHCl3) Umax : 3401, 3367 (NH) ; 2983, 2937 (CH alcane) ;IR (CHCl 3 ) Um a x: 3401, 3367 (NH); 2983, 2937 (CH alkane);
1721 (C-O) ; 1606 (NH) ; 1596, Ib32, 150ϋ (C^C aromatique) ;1721 (C-O); 1606 (NH); 1596, Ib 32, 150 ° (aromatic C 1 -C);
1447 ; 1369 (CH3) ; 1299 ; 1139 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H,s) ;1447; 1369 (CH 3 ); 1299; 1139 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.36 (9H, s), 1.46 (6H, s);
2,73-2,88 (4H, m) ; 6,70 (2H, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 6,94 (2H, d,2.73-2.88 (4H, m); 6.70 (2H, d, J∞ = 8.6 Hz); 6.94 (2H, d,
JAB = 8,6 Hz) ; 7,11 (d, 2H, JAB = 8,4 Hz) ; 7,17-7,24 (3H, m) ; 7,26-7,38 4H, m) ; 7,84 (2H, slarge) .JAB = 8.6 Hz); 7.11 (d, 2H, J AB = 8.4 Hz); 7.17-7.24 (3H, m); 7.26-7.38 4H, m); 7.84 (2H, slarge).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37, 6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 125,3 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 36.9 (CH 2 ); 37.6 (CH 2 ); 79.5 (C); 81.7 (C); 119.1 (CH); 125.3
(CH) ; 125,5 (CH) ; 127,1 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,6 (CH) ;(CH); 125.5 (CH); 127.1 (CH); 129.0 (CH); 129.6 (CH);
129,8 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,3 (C) ; 141,2 (C) ;129.8 (CH); 134.7 (C); 134.9 (C); 137.3 (C); 141.2 (C);
154,1 (C) ; 173,5 (C) ; 180,1 (C) . Exemple 29154.1 (C); 173.5 (C); 180.1 (C). Example 29
2-méthyl-2- [4- {4- [3- (3-trifluorométhylphényl) -thiourée] - phényléthyl}-phénoxy]-propanoate de tert-butyleTert-Butyl 2-methyl-2- [4- {4- [3- (3-trifluoromethylphenyl) thiourea] phenylethyl} phenoxy] propanoate
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 27, est obtenu sous la forme d'une huile roséeThis compound, prepared according to the procedure of Example 27, is obtained in the form of a pink oil
(507 mg ; rendement 96%) .(507 mg, 96% yield).
CaractérisâtionCharacterization
Rf : 0,47 (AcOEt/EP, 30:70)Rf: 0.47 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) Umax : 3363, 3294 (NH) ; 2983, 2938, 2861 (CH alcanes) ; 1720 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1525, 1509 (C=C aromatique) ;1453 ; 1369 (CH3) ; 1331 (CF3) ; 1168; 1135 cm"1.IR (CHCl 3 ) U max : 3363, 3294 (NH); 2983, 2938, 2861 (CH alkanes); 1720 (C = O); 1610 (NH); 1525, 1509 (aromatic C = C); 1453; 1369 (CH 3 ); 1331 (CF 3 ); 1168; 1135 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1.45 (9H, s) ; 1.53 (6H, s); 2.77-2.93 (4H, m) ; 6.76 (2H, d, J^ = 8.6 Hz) ; 7.02 (2H, d, JAB = 8.6 Hz) ; 7.10-7.30 (4H, m) ; 7.40-7.49 (2H, m); 7.64 (IH, s) ; 7.65-7.73 (IH, m) ; 8.05 (IH, s) ; 8.59 (IH, s). 1 H NMR 300 MHz ((CD 3) 2 C = O) δ ppm: 1.45 (9H, s); 1.53 (6H, s); 2.77-2.93 (4H, m); 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz); 7.02 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.10-7.30 (4H, m); 7.40-7.49 (2H, m); 7.64 (1H, s); 7.65-7.73 (1H, m); 8.05 (1H, s); 8.59 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 25.4 (CH 3 ): 27.8 (CH 3 );
36,9 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 81,4 (C) ; 119,3 (CH) ;36.9 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 79.6 (C); 81.4 (C); 119.3 (CH);
121,2 (q, J = 4 Hz, CH), 121,6 (q, J = 4 Hz, CH) ; 125,1121.2 (q, J = 4Hz, CH), 121.6 (q, J = 4Hz, CH); 125.1
(CH); 128,2 (CH) , 129,4 (CH), 129,5 (CH) ; 130,4 (q, CF3, J = 32 Hz) ; 135,1 (C), 136,9 (C), 140,1 (C), 141,1 (C); 154,6(CH); 128.2 (CH), 129.4 (CH), 129.5 (CH); 130.4 (q, CF 3 , J = 32 Hz); 135.1 (C), 136.9 (C), 140.1 (C), 141.1 (C); 154.6
(C) ; 173,2 (C) ; 181,1 (C) .(VS) ; 173.2 (C); 181.1 (C).
A5) Préparation des composés (Ub)A5) Preparation of the compounds (Ub)
Les composés (Hb) (introduction de la fonction amide) sont préparés selon la procédure décrite pour l'exemple 30.The compounds (Hb) (introduction of the amide function) are prepared according to the procedure described for Example 30.
Exemple 30 ester 2-{4- [3-benzoylamino-phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyleExample 30 tert-Butyl 2- {4- [3-benzoylamino-phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoate ester
Dans un bicol de 25 mL, l'ester 2-{ 4- [3-amino-phényl- éthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (0,23 mmol ; 182 mg ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 1 mL de CH2Cl2 distillé sur P2O5 et 0,05 mL de triéthylamine . A cette solution on ajoute le chlorure de benzoyle (0,34 mmol ; 0,04 mL ; 1,5 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le brut est extrait par trois fois au dichlorométhane, puis la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation sous pression réduite, une purification par chromatographie flashIn a 25 ml bicol, tert-butyl 2- {4- [3-aminophenyl] ethyl] phenoxy} -2-methyl-propanoate, prepared according to Example 10, (0.23 mmol 182 mg, 1 eq.) Is solubilized at room temperature in 1 mL of CH 2 Cl 2 distilled over P 2 O 5 and 0.05 mL of triethylamine. To this solution was added benzoyl chloride (0.34 mmol, 0.04 mL, 1.5 eq) using a syringe. It is left to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere overnight. The crude is extracted three times with dichloromethane and the organic phase is washed with 1N hydrochloric acid solution. After drying over MgSO 4 , filtration and evaporation under reduced pressure, purification by flash chromatography
(AcOEt/EP, 20:80) permet d'obtenir le composé désiré sous la forme d'une huile incolore (76 mg ; rendement 71%) .(AcOEt / EP, 20:80) afforded the desired compound as a colorless oil (76 mg, 71% yield).
CaractérisâtionCharacterization
(C29H33NO4)(C 29 H 33 NO 4 )
Rf : 0,68 (AcOEt/EP, 30:70)Rf: 0.68 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) V1113x: 3328 (N-H) ; 2979, 2934 (C-H alcane) ; 1720 (C=O) ; 1662 (C=O) ;1534, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH3) ;IR (CHCl 3 ) ν 1113x : 3328 (NH); 2979, 2934 (CH alkane); 1720 (C = O); 1662 (C = O); 1534, 1508 (C = C aromatics); 1369 (CH 3 );
1138 cm"1.1138 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) / • 1, 57 (6H, s) 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s) / • 1. 57 (6H, s)
2,89 (4H, s) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) 6, 92 (IH, d , J =2.89 (4H, s); 6.76 (2H, d, J AB = 8.6 Hz) 6, 92 (1H, d, J =
7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7, 22 ( IH, t, J = 7 ,6 Hz) ; 7,40-7,53 (5H, m) ; 7,85 (2H, d, J = 6, 9 Hz) ; 8, 077.6 Hz); 7.01 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7, 22 (1H, t, J = 7.6 Hz); 7.40-7.53 (5H, m); 7.85 (2H, d, J = 6.9 Hz); 8, 07
(IH, s) .(IH, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,8 (CH3) 28 ,2 (CH3) ; 37 ,3 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.8 (CH 3 ) 28.2 (CH 3 ); 37, 3
(CH2) ; 38,5 (CH2) ; 79,8 (C) ; 82,0 (C) ; 1 18, ,3 (CH) ; 119 ,4(CH 2 ); 38.5 (CH 2 ); 79.8 (C); 82.0 (C); 18,, 3 (CH); 119, 4
(CH) ; 120,7 (CH) ; 125,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 132,1 (CH) ; 135,2 (C) ; 135,4 (C) ;(CH); 120.7 (CH); 125.1 (CH); 127.5 (CH); 129.1 (CH); 129.3 (CH); 129.4 (CH); 132.1 (CH); 135.2 (C); 135.4 (C);
138,4 (C) ; 143,3 (C) ; 154,2 (C); 166,3 (C) ; 173.8 (C) .138.4 (C); 143.3 (C); 154.2 (C); 166.3 (C); 173.8 (C).
Exemple 31 ester 2-méthyl-2- [4- (3-phénylacétylamino-phényléthyl) - phénoxy] -propanoate de tert-butyle CaractcrioationExample 31 Tert-Butyl 2-methyl-2- [4- (3-phenylacetylamino-phenylethyl) -phenoxy] -propanoate ester Characterization
C30H35NO4 huile incolore (108 mg ; rendement 66%) .C 30 H 35 NO 4 colorless oil (108 mg, 66% yield).
Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70).Rf: 0.75 (AcOEt / EP, 30:70).
IR (CHCl3) Vn13x : 3330 (N-H) ; 2991, 2930 (C-H alcane); 1721 (C=O) ; 1677 (C=O) ; 1533, 1508 (C=C Aromatique) ; 1369IR (CHCl 3 ) νn13x : 3330 (NH); 2991, 2930 (CH alkane); 1721 (C = O); 1677 (C = O); 1533, 1508 (C = C Aromatic); 1369
(CH3) ; 1243 ; 1138 cm"1.(CH 3 ); 1243; 1138 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,46 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.36 (9H, s); 1.46 (6H, s);
2,70 (4H, s) ; 4,03 (2H, s) ; 6,68 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ;2.70 (4H, s); 4.03 (2H, s); 6.68 (2H, d, J AB = 8.6 Hz);
6,76 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,89 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,06 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,16-7,30 (7H, m) ; 7,42 (IH, s) .6.76 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.89 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.06 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.16-7.30 (7H, m); 7.42 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,0 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 37.0
(CH2) ; 38,0 (CH2) ; 44,7 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 117,6(CH 2 ); 38.0 (CH 2 ); 44.7 (CH 2 ); 79.5 (C); 81.7 (C); 117.6
(CH) ; 119,1 (CH) ; 119,9 (CH) ; 124,7 (CH) ; 127,6 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,0 (CH) ; 129,2 (CH); 129,5 (CH); 134,6 (C) ; 135,0 (C?) ; 137,8 (C) ; 142,8 (C?) ; 169,4 (C?); 173,5 (C?).(CH); 119.1 (CH); 119.9 (CH); 124.7 (CH); 127.6 (CH); 128.8 (CH); 129.0 (CH); 129.2 (CH); 129.5 (CH); 134.6 (C); 135.0 (C?); 137.8 (C); 142.8 (C?); 169.4 (C?); 173.5 (C?).
Exemple 32Example 32
2-méthyl-2-{4- [3- (4-trifluorométhylbenzoylamino) - phényléthyl] -phénoxy}-propanoate de tert-butyleTert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (4-trifluoromethylbenzoylamino) phenylethyl] -phenoxy} -propanoate
Caractérisation (C30H32NO4F3) huile (268 mg ; rendement 80%) .Characterization (C 30 H 32 NO 4 F 3 ) oil (268 mg, 80% yield).
Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHCl3) vmax: 3323 (NH) ; 2938, 2859 (CH alcane) ; 1797 ;Rf: 0.48 (AcOEt / EP, 20:80) IR (CHCl 3 ) ν max : 3323 (NH); 2938, 2859 (CH alkane); 1797;
1725 (C=O) ; 1660 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1547, 1509, 1489 (C=C arom.) ; 1370 (CH3) ; 1326 (CF3) ; 1172 ; 1137 ; 1067 cm'1.1725 (C = O); 1660 (C = O); 1612 (NH); 1547, 1509, 1489 (C = C arom.); 1370 (CH 3 ); 1326 (CF 3 ); 1172; 1137; 1067 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s); 1.52 (6H, s);
2,78 (4H, slarge) ; 6,73 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,92 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 6,95 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,17 (IH, t, J =2.78 (4H, slarge); 6.73 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz); 6.95 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 7.17 (1H, t, J =
7,9 Hz) ; 7,44 (IH, s) ; 7,48 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 7,57 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 7,88 (2H, d, J^= 8,1 Hz) ; 8,81 (IH, s) .7.9 Hz); 7.44 (1H, s); 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz); 7.57 (2H, d, J AB = 8.1 Hz); 7.88 (2H, d, J = 8.1 Hz); 8.81 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 25,3 (CH3) ; 27,5 (CH3) ; 37,3 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) (δ ppm): 25.3 (CH 3 ); 27.5 (CH 3 ); 37.3
(CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 118,2 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (CH) ; 121,9 (CH) ; 125,2 (C) ; 125,4 (CH) ; 127,8 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,1 (CF3, q, J = 32,7(CH 2 ); 38.4 (CH 2 ); 79.4 (C); 81.7 (C); 118.2 (CH); 118.5 (CH); 120.9 (CH); 121.9 (CH); 125.2 (C); 125.4 (CH); 127.8 (CH); 128.8 (CH); 128.9 (CH); 133.1 (CF 3 , q, J = 32.7
Hz) ; 134,9 (C) ; 137,7 (C) ; 138,2 (C) ; 142,8 (C) ; 153,7Hz); 134.9 (C); 137.7 (C); 138.2 (C); 142.8 (C); 153.7
(C) ; 165,1 (C) ; 173,5 (C) .(VS) ; 165.1 (C); 173.5 (C).
Exemple 33 2-méthyl-2-{4- [3- (2 ,4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-propanoate de tert-butyleExample 33 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (2,4-dimethoxybenzoylamino) phenylethyl] phenoxy} -propanoate
Caractérisation (C3IH37NO6) huile (413 mg ; rendement 93%) . Rf : 0,48 (AcOEt/EP, 20:80)Characterization (C 3 H 37 NO 6 ) oil (413 mg, 93% yield). Rf: 0.48 (AcOEt / EP, 20:80)
IR (CHCl3) vmax: 3369 (NH) ; 2979, 2942, 2842 (CH alcane); 1727IR (CHCl 3 ) ν max : 3369 (NH); 2979, 2942, 2842 (CH alkane); 1727
(C=O) ; 1660 (C=O) ; 1607 (NH) ; 1550, 1508 (C=C aromatique)(C = O); 1660 (C = O); 1607 (NH); 1550, 1508 (aromatic C = C)
; 1369 (CH3) ; 1297 ; 1253 ; 1160 ; 1136 cm'1.; 1369 (CH 3 ); 1297; 1253; 1160; 1136 cm '1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ; 3,83 (3H, s) ; 3,98 (3H, s) ; 6,50 (IH, d, J = 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s); 1.54 (6H, s); 2.87 (4H, s); 3.83 (3H, s); 3.98 (3H, s); 6.50 (1H, d, J =
2,6 Hz) ; 6,64 (IH, dd, J = 2,2 Hz, J = 8,8 Hz) ; 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,88 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,05 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (IH, t, J ≈ I1I Hz) ; 7,44 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,56 (IH, s) ; 8,24 (IH, d, J = 8,8 Hz) ; 9,66 (IH, s). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 56,2 (CH3) ; 79,3 (C); 81,5 (C) ; 98,7 (CH) ; 105,7 (CH) ; 114,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,4 (CH) ; 124,1 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,6 (CH) ; 134,1 (CH) ; 135,1 (C) ; 138,8 (C) ; 138,6 (C) ; 142,8 (C) ; 153,9 (C) ; 158,5 (C) ; 163,1 (C) ; 163,7 (C) ; 173,4 (C).2.6 Hz); 6.64 (1H, dd, J = 2.2 Hz, J = 8.8 Hz); 6.79 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.88 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.05 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.22 (IH, t, J ≈ I 1 I Hz); 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.56 (1H, s); 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz); 9.66 (1H, s). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 37.1 (CH 2 ); 38.1 (CH 2 ); 55.6 (CH 3 ); 56.2 (CH 3 ); 79.3 (C); 81.5 (C); 98.7 (CH); 105.7 (CH); 114.7 (C); 117.9 (CH); 119.1 (CH); 120.4 (CH); 124.1 (CH); 128.8 (CH); 128.6 (CH); 134.1 (CH); 135.1 (C); 138.8 (C); 138.6 (C); 142.8 (C); 153.9 (C); 158.5 (C); 163.1 (C); 163.7 (C); 173.4 (C).
Exemple 34 ester 2-{4- [3- (2.4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl propanoate de tert-butyleExample 34 tert-Butyl 2- {4- [3- (2,4-dichlorobenzoylamino) phenylethyl] phenoxy} -2-methylpropanoate ester
Caractérisation (C29H3INO4Cl2) huile (240 mg ; rendement 76%) . IR (CHCl3) Vn^ : 3306 (NH) ; 2979, 2936, 2859 (CH alcane) ;Characterization (C 29 H 3 I NO 4 Cl 2 ) oil (240 mg, yield 76%). IR (CHCl 3) V n ^: 3306 (NH); 2979, 2936, 2859 (CH alkane);
1722 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1612 (NH) ; 1589, 1548, 1508, 14891722 (C = O); 1667 (C = O); 1612 (NH); 1589, 1548, 1508, 1489
(C=C aromatique) ; 1441 ; 1370 (CH3) ; 1304 ; 1139 cm"1.(Aromatic C = C); 1441; 1370 (CH 3 ); 1304; 1139 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,43 (9H, s) ; 1,52 (6H, s) ; 2,84 (4H, slarge) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,94 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,01 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,18-7,27 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) (δ ppm): 1.43 (9H, s); 1.52 (6H, s); 2.84 (4H, slarge); 6.76 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz); 7.01 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.18-7.27
(2H, m) ; 7,38 (IH, d, J =1,9 Hz) ; 7,42 (IH, s) /7,45 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,54 (IH, d, J = 8,3 Hz) ; 8,26 (IH, s).(2H, m); 7.38 (1H, d, J = 1.9 Hz); 7.42 (1H, s) / 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz); 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz); 8.26 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) (δ ppm): 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 );
36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,4 (C) ; 81,7 (C) ; 117,9 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,3 (CH) ; 125,2 (CH) ; 127,5 (CH) ; 129,0 (CH) ; 130,1 (CH) ; 131,1 (C) ; 131,7 (C) ; 133,8 (C); 134,9 (C) ; 136,9 (C) ; 137, b (C) ; 143,0 (C) ; 153,8 (C) ; 163,8 (C) ; 173,5 (C) .36.9 (CH 2 ); 37.9 (CH 2 ); 79.4 (C); 81.7 (C); 117.9 (CH); 119.1 (CH); 120.3 (CH); 125.2 (CH); 127.5 (CH); 129.0 (CH); 130.1 (CH); 131.1 (C); 131.7 (C); 133.8 (C); 134.9 (C); 136.9 (C); 137, b (C); 143.0 (C); 153.8 (C); 163.8 (C); 173.5 (C).
Exemple 35 ester 2- {4- [3- (2 , 4-d±fluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyleExample 35 tert-Butyl 2- {4- [3- (2,4-difluorobenzoylamino) phenylethyl] phenoxy} -2-methyl-propanoate ester
Caractérisation (C29H31NO4F2) huile marron (104 mg ; rendement 91%) . Rf : 0,75 (AcOEt/EP, 30:70).Characterization (C 29 H 31 NO 4 F 2 ) brown oil (104 mg, 91% yield). Rf: 0.75 (AcOEt / EP, 30:70).
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,48 (9H, s) ; 1,58 (6H, s) ; 2,91 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,92- 7,09 (5H, m) ; 7,28 (IH, t, J = 7,9 Hz) ; 7,48-7,53 (2H, m) ; 8,02-8,21 (IH, m) ; 8,42 (IH, d, J = 13,8 Hz). 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) (δ ppm): 1.48 (9H, s); 1.58 (6H, s); 2.91 (4H, slarge); 6.83 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6,92- 7.09 (5H, m); 7.28 (1H, t, J = 7.9 Hz); 7.48-7.53 (2H, m); 8.02-8.21 (1H, m); 8.42 (1H, d, J = 13.8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,1 (CH3); 27,8 (CH3); 36,9 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.9
(CH2); 37,9 (CH2); 79,4 (C); 81,5 (C); 104,3 (CH, dd, J = 28,8Hz, J = 25,9 Hz); 112,5 (CH, d, J = 21,3 Hz) ; 118,2 (CH)(CH 2 ); 37.9 (CH 2 ); 79.4 (C); 81.5 (C); 104.3 (CH, dd, J = 28.8 Hz, J = 25.9 Hz); 112.5 (CH, d, J = 21.3 Hz); 118.2 (CH)
; 119,1 (CH) ; 120,6 (CH) ; 125,1 (CH) ; 128,9 (CH) ; 133,8; 119.1 (CH); 120.6 (CH); 125.1 (CH); 128.9 (CH); 133.8
(CH, d, J = 10,1 Hz) ; 134,5 (C) ; 137,6 (C) ; 142,9 (C) ;(CH, d, J = 10.1 Hz); 134.5 (C); 137.6 (C); 142.9 (C);
153,8 (C) ; 160,5 (C) ; 160,7 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4153.8 (C); 160.5 (C); 160.7 (C, dd, J = 249.3 Hz, J = 12.4
Hz) ; 165,9 (C, dd, J= 255,7 Hz, J = 12,7 Hz) ; 173,4 (C).Hz); 165.9 (C, dd, J = 255.7 Hz, J = 12.7 Hz); 173.4 (C).
Exemple 36Example 36
2-méthyl-2-{4-] 4- (2 , 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyleTert-Butyl 2-methyl-2- {4-] 4- (2,4-difluorobenzoylamino) -phenylethyl] phenoxy} -propanoate
Caractérisâtion (C29H31NO4F2) poudre beige (311 mg ; rendement 72%) . Rf : 0,50 (AcOEt/EP, 20:80). F : 131-132°CCharacterization (C 29 H 31 NO 4 F 2 ) beige powder (311 mg, 72% yield). Rf: 0.50 (AcOEt / EP, 20:80). Mp 131-132 ° C
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) (δ ppm) : 1,45 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,90- 7,09 (4H, m) ; 7,15 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 7,53 (2H, d, JAB = 8,4 Hz) ; 8, 18-8,38 (2H, m) . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) (δ ppm): 1.45 (9H, s); 1.56 (6H, s); 2.88 (4H, slarge); 6.78 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.90-7.09 (4H, m); 7.15 (2H, d, J AB = 8.4 Hz); 7.53 (2H, d, J AB = 8.4 Hz); 8, 18-8.38 (2H, m).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 37,6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 29,1 Hz) ; 112,8 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,2 Hz) ; 118,1 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,7 Hz) ; 119,1 (CH) ; 120,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J = 10,2 Hz, J = 3,5 Hz) ; 135,1 (CH) ; 135,5 (C) ; 138,7 (C) ; 154,0 (C) ; 160,3 (C) ; 160,4 (C) ; 160,9 (C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,1 (C, dd, J = 255,8 Hz, J = 13,6 Hz) ; 173,6 (C) . 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 37.2 (CH 2 ); 37.6 (CH 2 ); 79.5 (C); 81.7 (C); 104.5 (CH, dd, J = 25.9 Hz, J = 29.1 Hz); 112.8 (CH, dd, J = 21.2 Hz, J = 3.2 Hz); 118.1 (C, dd, J = 11.5 Hz, J = 3.7 Hz); 119.1 (CH); 120.7 (CH); 129.1 (CH); 129.2 (CH); 134.2 (CH, dd, J = 10.2 Hz, J = 3.5 Hz); 135.1 (CH); 135.5 (C); 138.7 (C); 154.0 (C); 160.3 (C); 160.4 (C); 160.9 (C, dd, J = 248.6Hz, J = 12.1Hz); 165.1 (C, dd, J = 255.8 Hz, J = 13.6 Hz); 173.6 (C).
A6) Préparation des composés UcA6) Preparation of Uc compounds
Exemple 37 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (4-méthylbenzène-sulfonylamino) - phόnyl-βthyl] -phénoxy} -propanoatθ de tert-butyle Dans un monocol de 25 mL, le chlorure d' arylsulfonyl e (1.40 mmol ; 0.27g ; léq.) est ajouté à température ambiante à une solution de 2- {4- [3-amino-phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 10, (1,40 mmol ; 0,5 g ; 1 éq.) dans 2 mL de pyridine. Après 24 heures d'agitation , les solvants sont évaporés puis le brut est chromatographié sur gel de silice (AcOEt/EP 20:80). Le composé désiré est obtenu sous la forme d'une huile marronExample 37 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (4-methylbenzenesulfonylamino) -phenyl-β-ethyl] -phenoxy} -propanoate In a 25 mL monocolon, arylsulfonyl chloride ( 1.40 mmol, 0.27 g, lq) is added at room temperature to a solution of tert-butyl 2- {4- [3-aminophenylethyl] phenoxy} -2-methyl-propanoate prepared according to Example 10 (1.40 mmol, 0.5 g, 1 eq. .) in 2 mL of pyridine. After 24 hours of stirring, the solvents are evaporated and the crude is chromatographed on silica gel (AcOEt / EP 20:80). The desired compound is obtained in the form of a brown oil
(630 mg ; rendement 89 %) .(630 mg, 89% yield).
CaractérisâtionCharacterization
C29H35NO5S IR (KBr) υmaχ : 3257 (NH) ; 2983, 2936 (CH alcane) ; 1722C 29 H 35 NO 5 S IR (KBr) υ my χ: 3257 (NH); 2983, 2936 (CH alkane); 1722
(C=O) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1468 ; 1384; 1370(C = O); 1609 (NH); 1508 (aromatic C = C); 1468; 1384; 1370
(CH3) ; 1306 ; 1157 ; 1092 cm"1.(CH 3 ); 1306; 1157; 1092 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.44 (9H, s); 1.55 (6H, s);
2,35 (3H, s) ; 2,70-2,80 (4H, m) ; 6,75 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,82 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 6,89-6,94 (4H, m) ; 7,072.35 (3H, s); 2.70-2.80 (4H, m); 6.75 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz); 6.89-6.94 (4H, m); 7.07
(IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,21 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) ; 7,27 (IH, s) ; 7,68 (2H, d, JAB = 8,1 Hz) .(1H, t, J = 7.6 Hz); 7.21 (2H, d, J AB = 8.1 Hz); 7.27 (1H, s); 7.68 (2H, d, J AB = 8.1 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 21,6 (CH3) ; 25,5 (CH3) ; 27,9 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 21.6 (CH 3 ); 25.5 (CH 3 ); 27.9
(CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,8 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,7 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH) ; 125,6 (CH) ; 127,4 (CH) ; 128,9 (CH) ;(CH 3 ); 36.8 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 79.5 (C); 81.7 (C); 119.1 (CH); 121.6 (CH); 125.6 (CH); 127.4 (CH); 128.9 (CH);
129.1 (CH) ; 129,7 (CH) ; 134,7 (C) ; 136,2 (C) ; 136,7 (C) ;129.1 (CH); 129.7 (CH); 134.7 (C); 136.2 (C); 136.7 (C);
143.2 (C) ; 143,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,5 (C) .143.2 (C); 143.8 (C); 153.9 (C); 173.5 (C).
Exemple 38 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (4-trifluorométhyl- benzènβsulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyleExample 38 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (4-trifluoromethylbenzenesulfonylamino) phenylethyl] -phenoxy} -propanoate ester
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 37, est obtenu sous la forme d'une huile marron (G14 mg ; rendement 94%). CaractérisationThis compound, prepared according to the procedure of Example 37, is obtained in the form of a brown oil (G14 mg, 94% yield). Characterization
C29H32NO5SF3 C 29 H 32 NO 5 SF 3
IR (KBr) υ 3258 (NH) ; 2979, 2937, 2859 (CH alcane); 1722IR (KBr) υ 3258 (NH); 2979, 2937, 2859 (CH alkane); 1722
(C=O) ; 1 609 (NH) ; 1592, 1509 (C=C aromatique) ; 1468 ; 1406 ; 1370 (CH3) ; 1323 (CF3) ; 1173 ; 1135 ; 1063 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) 3 ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,68-2,79 (4H, m) ; 6,76 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,87 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 6,93 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,86-6,96 (2H, m) ; 7,10 (IH, t, J = 1,1 Hz) ; 7,65 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,87 (IH, s) ; 7,88 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) .(C = O); 1609 (NH); 1592, 1509 (aromatic C = C); 1468; 1406; 1370 (CH 3 ); 1323 (CF 3 ); 1173; 1135; 1063 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.55 (6H, s), 2.68-2.79 (4H, m); , 76 (2H, d, J AB = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.93 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 86-6.96 (2H, m); 7.10 (1 H, t, J = 1.1 Hz); 7.65 (2H, d, J AB = 8.3 Hz); 7.87 (1H, s); 7.88 (2H, d, J AB = 8.3 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,7 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.7
(CH2) ; 37,6 (CH2) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 119,2 (CH) ; 119,5 (CH) ; 122,1 (CH) ; 126,1 (CH) ; 127,8 (CH) ; 128,9 (CH) ;(CH 2 ); 37.6 (CH 2 ); 79.5 (C); 81.8 (C); 119.2 (CH); 119.5 (CH); 122.1 (CH); 126.1 (CH); 127.8 (CH); 128.9 (CH);
129,5 (CH) ; 134,3 (q, CF3, J = 33 Hz) ; 134,7 (C) ; 136,1 (C)129.5 (CH); 134.3 (q, CF 3 , J = 33 Hz); 134.7 (C); 136.1 (C)
; 142,7 (C) ; 143,2 (C) ; 153,8 (C) ; 173,6 (C) .; 142.7 (C); 143.2 (C); 153.8 (C); 173.6 (C).
A7) . Préparation des composés (IId)A7). Preparation of compounds (IId)
Exemple 39 ester 2- { 4- [3-hydroxyphényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyleExample 39 tert-Butyl 2- {4- [3-hydroxyphenylethynyl] phenoxy} -2-methylpropanoate ester
Dans un bicol de 100 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2- (4-iodophénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 1 (2,8 mmol ; I g ; 1 éq.) dans 25 mL de THF anhydre. On introduit successivement le PdCl2(PPh3J2 (0,2 mmol ; 0,19 g ; 0,1 éq.), le iodure de cuivre CuI (0,2 mmol ; 0,053 g ; 0,1 éq.), la triéthylamine TEA (5,3 mmol ; 1 mL ; 2,6 éq.) et enfin le 3-hydroxy- phénylacétylène (3,6 mmol ; 0,42 g ; 1,3 éq.). On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 4 heures. Le brut est extrait par trois fois au CH2Cl2, puis la phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique IN. Après séchage sur MgSO4, filtration et évaporation, une purification par chromatographie flash (AcOEt/EP, 30:70) permet d'obtenir l'ester 2- { 4- [3-hydroxyphényléthynyl] -phénoxy} -2-méthyl-pro- panoate de tert-butyle sous la forme d'une huile marron (688 mg ; rendement 71%) . Caractérisâtion C22H24O4In a 100 ml bicol, the tert-butyl 2- (4-iodophenoxy) -2-methyl-propanoate ester, prepared according to Example 1 (2.8 mmol, 1 g, 1 eq), is solubilized at room temperature. .) in 25 mL of anhydrous THF. PdCl 2 (PPh 3 J 2 (0.2 mmol, 0.19 g, 0.1 eq.)), Copper iodide CuI (0.2 mmol, 0.053 g, 0.1 eq. triethylamine TEA (5.3 mmol, 1 mL, 2.6 eq.) and finally 3-hydroxyphenylacetylene (3.6 mmol, 0.42 g, 1.3 eq.) was allowed to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere for 4 hours The crude product is extracted three times with CH 2 Cl 2 and the organic phase is then washed with 1N hydrochloric acid solution and dried over MgSO 4 . Evaporation, purification by flash chromatography (AcOEt / EP, 30:70) makes it possible to obtain tert-butyl 2- {4- [3-hydroxyphenylethynyl] -phenoxy} -2-methyl-pro-butoate ester under form of a brown oil (688 mg, yield 71%) Characterization C22H24O4
Rf : 0,34 (AcOET/EP, 30:70)Rf: 0.34 (AcOET / EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,43 (9H, s) ; 1,59 (6H, s); 5,14 (IH, s) ; 6,77-6,82 (3H, m) ; 6,95 (IH, s) ; 7,07 (IH, d, J = 7,8 Hz) ; 7,19 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,39 (2H, d, JAB = 8, 8 Hz) . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.43 (9H, s); 1.59 (6H, s); 5.14 (1H, s); 6.77-6.82 (3H, m); 6.95 (1H, s); 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz); 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.39 (2H, d, J AB = 8.8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 79,8 (C) ; 82,2 (C) ; 88,1, 89,4 (C) ; 115,6 (CH) ; 116,2 (C) ; 118.2 (CH) ; 118,4 (CH) ; 124,3 (CH) ; 124,9 (C) ; 129,7 (CH) ; 132,8 (CH) ; 155,5 (C) ; 156,1 (C) ; 173,4 (C). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 79.8 (C); 82.2 (C); 88.1, 89.4 (C); 115.6 (CH); 116.2 (C); 118.2 (CH); 118.4 (CH); 124.3 (CH); 124.9 (C); 129.7 (CH); 132.8 (CH); 155.5 (C); 156.1 (C); 173.4 (C).
Exemple 40 ester 2-{4- [3-hydroxyphényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoate de tert-butyleExample 40 tert-Butyl 2- {4- [3-hydroxyphenylethyl] phenoxy} -2-methylpropanoate ester
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6, est obtenu sous la forme d'une huile marron (387 mg ; rendement 94%) . Caractérisâtion C22H2SO4 This compound, prepared according to the procedure of Example 6, is obtained in the form of a brown oil (387 mg, yield 94%). Characterization C 22 H 2 SO 4
Rf : 0,40 (AcOEt/EP, 30:70)Rf: 0.40 (AcOEt / EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,56 (6H, s) ; 2,79 (4H, m) ; 5,65 (1, s) ; 6,56 (IH, s) ; 6,63-6,71 (2H, m) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,10 (IH, t, J = 7,8 Hz) . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.46 (9H, s); 1.56 (6H, s); 2.79 (4H, m); 5.65 (1, s); 6.56 (1H, s); 6.63-6.71 (2H, m); 6.78 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.99 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.10 (1 H, t, J = 7.8 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 7,7 (C) ; 81,9 (C) ; 113,1 (CH) ; 115,6 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,8 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 143,6 (C) ; 135,4 (C) ; 153,8 (C) ; 155,8 (C) ; 173,8 (C). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 36.9 (CH 2 ); 37.9 (CH 2 ); 7.7 (C); 81.9 (C); 113.1 (CH); 115.6 (CH); 119.3 (CH); 120.8 (CH); 129.1 (CH); 129.5 (CH); 143.6 (C); 135.4 (C); 153.8 (C); 155.8 (C); 173.8 (C).
Exemple 41 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (4-trifluorométhylphénylcarbamoyloxy) - phényléthyl] -phénoxy} -propanoate de tert-butyleExample 41 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (4-trifluoromethylphenylcarbamoyloxy) phenylethyl] -phenoxy} -propanoate ester
Dans un ballon de 50 mL, le 2- { 4- [3-hydroxyphényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 40, (0,41 mmol ; 0,15 g ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 3 mL de CH2CI2. A cette solution est ajouté le p-trifluorométhyl-phénylisocyanate (0,41 mmol ; 0,08 g ; 60 μL ; 1 éq.) . On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 6 heures. Après évaporation du solvant, le brut est chromatographié sur colonne de silice (AcOEt/EP, 20:80). Le 2-méthyl-2- { 4- [3- ( 4-trifluorométhyl-phénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy } -propanoate de tert-butyle est obtenu sous la forme d'une huile jaune (167 mg ; rendement 76%). Caractérisâtion C30H32NO5F3 Rf : 0,44 (AcOEt/EP, 20:80) IR (CHCl3) Dmax : 3427, 3326 (NH) ; 2984, 2936 (CH alcane) ; 1732 (C=O); 1614 (C=O) ; 1532, 1509 (C=C aromatique) ; 1412 ;1370 (CH3) ; 1327 (CF3) ; 1216 ; 1167 ;1139 ; 1069 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,46 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 2,79-2,88 (4H, m) ; 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,88 (IH, s) ; 6,99 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,00-7,03 (2H, m) ; 7,26 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,50-7,56 (4H, m) ; 7,69 (IH, s) .In a 50 mL flask, tert-butyl 2- {4- [3-hydroxyphenylethyl] phenoxy} -2-methyl-propanoate, prepared according to Example 40, (0.41 mmol, 0.15 g; 1 eq.) Is solubilized at room temperature in 3 mL of CH 2 Cl 2 . To this solution is added p-trifluoromethylphenylisocyanate (0.41 mmol, 0.08 g, 60 μL, 1 eq.). It is left to react with magnetic stirring at room temperature and under a nitrogen atmosphere for 6 hours. After evaporation of the solvent, the crude is chromatographed on a silica column (AcOEt / EP, 20:80). Tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (4-trifluoromethyl-phenylcarbamoyloxy) -phenylethyl] -phenoxy} -propanoate is obtained as a yellow oil (167 mg, yield 76%) . Characterization C 30 H 32 NO 5 F 3 Rf: 0.44 (AcOEt / EP, 20:80) IR (CHCl 3 ) D max : 3427, 3326 (NH); 2984, 2936 (CH alkane); 1732 (C = O); 1614 (C = O); 1532, 1509 (aromatic C = C); 1412, 1370 (CH 3 ); 1327 (CF 3 ); 1216; 1167, 1139; 1069 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.46 (9H, s), 1.54 (6H, s), 2.79-2.88 (4H, m); , 79 (2H, d, J AB = 8.6 Hz), 6.88 (1H, s), 6.99 (2H, d, J AB = 8.6 Hz), 7.00-7.03 ( 2H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.50-7.56 (4H, m), 7.69 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,5 (CH3) ; 27,9 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 79,6 (C) ; 81,9 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,1 (CH) ; 119,4 (CH) ; 121,7 (CH) ; 122,4 (C) ; 125,7 (CF3, q, J = 32,6 Hz) ; 126,3 (CH) ; 126,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,4 (CH); 134,9 (C) ; 140,9 (C) ; 143,7 (C) ; 150,3 (C) ; 151,8 (C) ; 153,9 (C) ; 173,7 (C) . 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.5 (CH 3 ); 27.9 (CH 3 ); 36.8 (CH 2 ); 37.7 (CH 2 ); 79.6 (C); 81.9 (C); 118.4 (CH); 119.1 (CH); 119.4 (CH); 121.7 (CH); 122.4 (C); 125.7 (CF 3 , q, J = 32.6 Hz); 126.3 (CH); 126.4 (CH); 129.1 (CH); 129.4 (CH); 134.9 (C); 140.9 (C); 143.7 (C); 150.3 (C); 151.8 (C); 153.9 (C); 173.7 (C).
Exemple 42 ester 2- { 4- [3- (2 , 4-Diméthoxyphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoate de tert-butyleExample 42 tert-Butyl 2- {4- [3- (2,4-Dimethoxyphenylcarbamoyloxy) -phenylethyl] phenoxy} -2-methyl-propanoate ester
Ce composé, préparé selon le mode opératoire de l'exemple 41, est obtenu sous la forme d'une huile roséThis compound, prepared according to the procedure of Example 41, is obtained in the form of a pink oil
(239 mg ; rendement 83 %) . Caractérisâtion(239 mg, 83% yield). Characterization
C3IH37NO7 C 3 IH 37 NO 7
Rf : 0,34 (AcOEt/EP, 20:80)Rf: 0.34 (AcOEt / EP, 20:80)
IR (CHCl3) υmax : 3425 (NH) ; 2937 (CH alcane) ; 1736 (C=O) ;IR (CHCl 3 ) υ max : 3425 (NH); 2937 (CH alkane); 1736 (C = O);
1606 (C=O) ; 1529, 1508 -C=C aromatique) ; 1483 ; 1466 ; 1370 (CH3) ; 1215 ; 1181 ; 1142 cm1.1606 (C = O); 1529, 1508 -C = aromatic C); 1483; 1466; 1370 (CH 3 ); 1215; 1181; 1142 cm 1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,44 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.44 (9H, s); 1.54 (6H, s);
2,82-2,90 (4H, m) ; 3,77 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,45-6,492.82-2.90 (4H, m); 3.77 (3H, s); 3.85 (3H, s); 6.45 to 6.49
(2H, m) ; 6,78 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,98-7,02 (5H, m) ;(2H, m); 6.78 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.98-7.02 (5H, m);
7,23-7,39 (2H, m) ; 7,98 (IH, m). RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,87.23-7.39 (2H, m); 7.98 (1H, m). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.8
(CH2) ; 37,8 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 79,5 (C); 81,6(CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 55.6 (CH 3 ); 55.8 (CH 3 ); 79.5 (C); 81.6
(C) ; 98,7 (CH) ; 103,8 (CH) ; 119,1 (CH) ; 121,6 (CH); 125,7(VS) ; 98.7 (CH); 103.8 (CH); 119.1 (CH); 121.6 (CH); 125.7
(CH) ; 129,1 (CH) ; 118,9 (CH) ; 128,3 (CH) ; 129,1 (CH) ;(CH); 129.1 (CH); 118.9 (CH); 128.3 (CH); 129.1 (CH);
120,6 (C) ; 134,9 (C) ; 143,5 (C) ; 149,1 (C) ; 150,8 (C) ; 151,8 (C) ; 153,1 (C) ; 156,3 (C) ; 173,5 (C) . A8) Préparation des composés (Ia-d)120.6 (C); 134.9 (C); 143.5 (C); 149.1 (C); 150.8 (C); 151.8 (C); 153.1 (C); 156.3 (C); 173.5 (C). A8) Preparation of compounds (Ia-d)
A l'exception de l'exemple 54, les composés (Ila-d) sont hydrolyses selon la procédure donnée dans l'exemple 43With the exception of Example 54, the compounds (IIa-d) are hydrolyzed according to the procedure given in Example 43
Exemple 43 acide 2- [4- {3- [3- (2-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl}phénoxy] - 2-méthyl-propanoiqueExample 43 2- [4- {3- [3- (2-Trifluoromethyl-phenyl) -urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
Dans un monocol de 25 mL, on solubilise à température ambiante l'ester 2-méthyl-2- [4-{3- [3- (2-trifluorométhyl- phényl) -urée] -phényléthyl }phénoxy] -propanoate de tert-butyle, préparé selon l'exemple 14 (0,57 mmol ; 310 mg ; 1 éq) dans 9 mL de CH2Cl2 distillé sur P2O5, puis on ajoute l'acide trifluoroacétique (11,4 mmol ; 0,84 mL ; 20 éq.) à température ambiante. Après 3 heures de réaction, les solvants sont évaporés. Le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant (AcOEt/EP, 40 :60) . L'acide désiré est obtenu sous la forme d'une huile marron (180 mg ; rendement 65%) . Caractérisation C26H2SN2O4F3 In a monocolumn of 25 ml, the 2-methyl-2- [4- {3- [3- (2-trifluoromethyl-phenyl) -urea] -phenylethyl} phenoxy] -propanoate ester is solubilized at room temperature at room temperature. butyl, prepared according to Example 14 (0.57 mmol, 310 mg, 1 eq) in 9 ml of CH 2 Cl 2 distilled over P 2 O 5 , then trifluoroacetic acid (11.4 mmol; 84 mL, 20 eq.) At room temperature. After 3 hours of reaction, the solvents are evaporated. The crude is chromatographed on silica gel with eluent (AcOEt / EP, 40:60). The desired acid is obtained as a brown oil (180 mg, 65% yield). Characterization C 26 H 2 S N 2 O 4 F 3
Rf : 0,20 (AcOEt/EP, 40:60)Rf: 0.20 (AcOEt / EP, 40:60)
IR (CHCl3) υmax : 3500-2500 (OH) ; 3345 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1714 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1592, 1538, 1508 (C=C aromatique) ; 1458 ; 1321 (CF3) ; 1287 ; 1170 ; 1121 cm"1.IR (CHCl 3 ) υ max : 3500-2500 (OH); 3345 (NH); 2939, 2859 (CH alkane); 1714 (C = O); 1667 (C = O); 1611 (NH); 1592, 1538, 1508 (aromatic C = C); 1458; 1321 (CF 3 ); 1287; 1170; 1121 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) 5 ppm : 1,51 (611, s) ; 2,01 (4H, m) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,84 (2H, d, J = 7,6 Hz) ; 7,08 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,12-7,3 (7H, m) ; 8,13 (IH, d, J ≈ 8,2 Hz) ; 8,70 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C-O) δ ppm : 25, G (CHj) ; 37,6 (CIl2) ; 38,8 (CH2) ; 79,3 (C) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 123,6 (CH); 124,2 (CH) ; 126,0 (CH) ; 126,6 (CH) ; 120,2 (CH) ; 120,5 (CF3, q, J = 29,2 Hz) ; 126,7 (C) ; 129,5 (CH); 129,9 (CH) ; 133.6 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,5 (C) ; 140,1 (C); 143,2 (C) ; 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 1.51 (611, s), 2.01 (4H, m), 6.80 (2H, d, J AB = 8, 5 Hz), 6.84 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.08 (2H, d, J AB = 8.5 Hz), 7.12-7.3 (7H, m); 8.13 (1H, d, J 8.2 Hz) 8.70 (1H, s) 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 CO) δ ppm: 25, G (CH 2); , 6 (Cl 2 ), 38.8 (CH 2 ), 79.3 (C), 117.2 (CH), 119.7 (CH), 123.6 (CH), 124.2 (CH); 126.0 (CH), 126.6 (CH), 120.2 (CH), 120.5 (CF 3 , q, J = 29.2 Hz), 126.7 (C), 129.5 (CH), 129.9 (CH); 133.6 (CH); 136.4 (C); 137.5 (C); 140.1 (C); 143.2 (C);
152.7 (C) ; 154,4 (C) ; 175,3 (CO).152.7 (C); 154.4 (C); 175.3 (CO).
Exemple 44 acide 2-[4-{4-[3- (4-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïqueExample 44 2- [4- {4- [3- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
CaractérisâtionCharacterization
C26H25N2O4F3 poudre fine marron (175 mg ; rendement 93% Rf : 0,53 (AcOEt/EP, 50:50)C 26 H 25 N 2 O 4 F 3 brown fine powder (175 mg, 93% yield Rf: 0.53 (AcOEt / EP, 50:50)
F : 190-1920CF: 190-192 0 C
IR (KBr) Dmax : 3500-2500 (OH) ; 3374 (NH; 2923, 2852 (CH alcane) ; 1700 (large, C=O) 1604 (NH) 1557, 1512 (C=C aromatique) ; 1465 ; 1410 ; 1321 (CF3) 1239 ; 1185 ; 1157 cm"1.IR (KBr) D max: 3500-2500 (OH); 3374 (NH, 2923, 2852 (CH alkane), 1700 (broad, C = O) 1604 (NH) 1557, 1512 (C = aromatic C); 1465; 1410; 1321 (CF 3) 1239; 1185; 1157 cm " 1 .
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,83 (4H, m) ; 6,82 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,11 (2H, d, JAB = 6,5 Hz) ; 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 1.54 (6H, s); 2.83 (4H, m); 6.82 (2H, d, JAB = 8.5 Hz); 7.11 (2H, d, JAB = 6.5 Hz);
7,14 (2H, d, JAB = 6,5 Hz) ; 7,43 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,607.14 (2H, d, J A B = 6.5 Hz); 7.43 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 7.60
(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,75 (2H,d, JAB = 8,6 Hz) ; 8,20 (IH, s) , 8,51 (IH, s) .(2H, d, JAB = 8.6 Hz); 7.75 (2H, d, J A B = 8.6 Hz); 8.20 (1H, s), 8.51 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,6 (CH3) ; 37,8 (CH2) ; 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 25.6 (CH 3 ), 37.8 (CH 2 );
38,1 (CH2) ; 79,5 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,6 (CH) ; 120,2 (CH) ;38.1 (CH 2 ); 79.5 (C); 118.8 (CH); 119.6 (CH); 120.2 (CH);
123,8 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,8 (CH) ; 127,4 (C) ; 129,6123.8 (CF 3 , q, J = 32 Hz); 126.8 (CH); 127.4 (C); 129.6
(CH) ; 129,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 136,9 (C) ; 138,1 (C) ; 144,5 (CH) ; 152,9 (C) ; 154,6 (C) , 175,5 (C) .(CH); 129.9 (CH); 136.4 (C); 136.9 (C); 138.1 (C); 144.5 (CH); 152.9 (C); 154.6 (C), 175.5 (C).
Exemple 45 acide 2- [4- (3- [3- (4-méthoxyphényl) -urée] -phényléthyl }- phénoxy] -2-méthyl-propanoïqueExample 45 2- [4- (3- [3- (4-Methoxyphenyl) -urea] -phenylethyl] -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000041_0002
Caractérisât ion
Figure imgf000041_0002
Characterization
C26H28N2O5 poudre blanche (236 mg ; rendement 84%)C 26 H 28 N 2 O 5 white powder (236 mg, 84% yield)
F : 153-155°C IR (KBr) Umax : 3500-2500 (OH) ; 3343 (NH) ; 2999, 2919, 2858Mp: 153-155 ° C IR (KBr) U max : 3500-2500 (OH); 3343 (NH); 2999, 2919, 2858
(CH alcane) ; 1725 (C=O) ; 1649 (C=O) ; 1607 (NH) ; 1558,(CH alkane); 1725 (C = O); 1649 (C = O); 1607 (NH); 1558
1512 (C=C aromatique) ; 1315 ; 1289 ; 1247 ; 1156 cm"1.1512 (aromatic C = C); 1315; 1289; 1247; 1156 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,79 (4H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.47 (6H, s); 2.79 (4H, s);
3,71 (6H, s) ; 6,75 (2H, d, JΛB = 8,5 Hz) ; 6,81 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 6,85 (2H, d, J^5 = 8,9 Hz) ; 7,13 (2H, d, JAB = 8,53.71 (6H, s); 6.75 (2H, d, J Λ B = 8.5 Hz); 6.81 (1H, d, J = 7.6 Hz); 6.85 (2H, d, J = 5, 8.9 Hz); 7.13 (2H, d, J AB = 8.5
Hz) ; 7,15-7,32 (3H, m) ; 7,35 (2H, d, JA3 = 8,9 Hz) ; 8,44Hz); 7.15-7.32 (3H, m); 7.35 (2H, d, J A3 = 8.9 Hz); 8.44
(IH, s) ; 8,50 (IH, s) .(1H, s); 8.50 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 36,3 (CH2) ; 37,4 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 36.3 (CH 2 ); 37.4
(CH2) ; 55,2 (CH3) ; 78,3 (C) ; 114,1 (CH) ; 115,8 (CH) ; 118,1 (CH) ; 118,6 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,8 (CH) ; 128,8 (CH) ;(CH 2 ); 55.2 (CH 3 ); 78.3 (C); 114.1 (CH); 115.8 (CH); 118.1 (CH); 118.6 (CH); 120.1 (CH); 121.8 (CH); 128.8 (CH);
129,1 (CH) ; 132,8 (C) ; 134,8 (C) ; 139,9 (C) ; 142,2 (C) ;129.1 (CH); 132.8 (C); 134.8 (C); 139.9 (C); 142.2 (C);
152,7 (C) ; 153,4 (C) ; 154,5 (C) ; 175,3 (C) .152.7 (C); 153.4 (C); 154.5 (C); 175.3 (C).
Exemple 46 acide 2-[4-{3-[3-(3, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïqueExample 46 2- [4- {3- [3- (3,4-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
CaractérisationCharacterization
C27H30N2O6 huile (114 mg ; rendement 83%) .C27H30N2O6 oil (114 mg, 83% yield).
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm 1,51 (6H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 3,70 (3H, s) ; 3,72 (3H, s) 6,77-6,88 (5H, m) ; 7,06 (2H, d, JAB = 8, 6 Hz) 7,11 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,25-7,32 (3H, m) ; 7,96 (IH, s) 7,99 (IH, s) . 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm 1.51 (6H, s); 2.78 (4H, s); 3.70 (3H, s); 3.72 (3H, s) 6.77-6.88 (5H, m); 7.06 (2H, d, J AB = 8.3 Hz) 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.25-7.32 (3H, m); 7.96 (1H, s) 7.99 (1H, s).
RMN 13NMR 13
1C, 75 MHz ((CDa)2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 1 C, 75 MHz ((CDa) 2 C = O) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 37.3 (CH 2 );
38,5 (CH2) ; 55,7 (CH3) ; 56,3 (CH3) ; 79,3 (C) ; 105,5 (CH) ;38.5 (CH 2 ); 55.7 (CH 3 ); 56.3 (CH 3 ); 79.3 (C); 105.5 (CH);
111,6 (CH) ; 113,3 (CH) ; 116,8 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,1 (CH) ; 129,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 134,1 (C) ; 136,2 (C) ; 140,4 (C) ; 143,1 (C) ; 150,2 (C) ; 153,5 (C) ; 154,3 (C) ; 175,3 (C) . Exemple 47 acide 2- [4-{3- [3- (3,5-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoïque111.6 (CH); 113.3 (CH); 116.8 (CH); 119.3 (CH); 120.1 (CH); 129.9 (CH); 129.6 (CH); 134.1 (C); 136.2 (C); 140.4 (C); 143.1 (C); 150.2 (C); 153.5 (C); 154.3 (C); 175.3 (C). Example 47 2- [4- {3- [3- (3,5-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
Caractérisât ionCharacterization
C27H30N2O6 huile (183 mg ; rendement 80%) .C27H30N2O6 oil (183 mg, 80% yield).
IR (CHCl3) U11131x : 3500-2500 (OH) ; 3351 (NH) ; 2940, 2859 (CH alcane) ; 1708 (C=O) ; 1658 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1555, 1508 (C=C aromatique) ; 1455 ; 1158 cm'1.IR (CHCl 3 ) U 11131x : 3500-2500 (OH); 3351 (NH); 2940, 2859 (CH alkane); 1708 (C = O); 1658 (C = O); 1609 (NH); 1555, 1508 (aromatic C = C); 1455; 1158 cm '1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ; 3,72 (6H, s) ; 6,15 (IH, t, J = 2,2 Hz) ; 6,78 (2H, d, J 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 1.55 (6H, s), 2.81 (4H, s), 3.72 (6H, s), 6.15 ( 1H, t, J = 2.2 Hz) 6.78 (2H, d, J
= 2,2 Hz) ; 6,83-6,86 (3H, m) ; 7,09 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ;= 2.2 Hz); 6.83-6.86 (3H, m); 7.09 (2H, d, J A B = 8.6 Hz);
7,16 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,33 (IH, s) ; 7,36 (IH, s) ; 8,11 (IH, s) ; 8,18 (IH, s) .7.16 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.33 (1H, s); 7.36 (1H, s); 8.11 (1H, s); 8.18 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 37.2 (CH 2 );
38,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 55,1 (CH3) ; 94,9 (CH) ; 97,5 (CH) ;38.4 (CH 2 ); 79.2 (C); 55.1 (CH 3 ); 94.9 (CH); 97.5 (CH);
117,1 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 129,1117.1 (CH); 119.4 (CH); 119.9 (CH); 123.1 (CH); 129.1
(CH) ; 129,6 (CH) ; 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 142,0 (C) ; 143,1 (C) ; 153,2 (C) ; 154,3 (C) ; 161,7 (C) ; 175,4 (C) .(CH); 129.6 (CH); 136.1 (C); 140.1 (C); 142.0 (C); 143.1 (C); 153.2 (C); 154.3 (C); 161.7 (C); 175.4 (C).
Exemple 48 acide 2- [4- {4- [3- (2 ,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanolqueExample 48 2- [4- {4- [3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanol
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
CaractérisationCharacterization
C27H3ON2Oe poudre beige (219 mg ; rendement 97%) F : 168-169 0C IR (KBr) υmaχ : 3500-2500 (OH) ; 3369 (NH) ; 2993, 2938, 2838 (CH alcane) ; 1707 (C=O) ; 1660 (C=O) ; 1604 (NH) ; 1553 , 1512 (C=C aromatique) ; 1210 ; 1182 ; 1157 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,76 (4H, slarge) ; 3,72 (3H, s) ; 3,85 (3H, s) ; 6,47 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,61 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,73 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,09-7,12 (4H, m) ; 7,32 (2H, d, J^ = 8,4 Hz) ; 7,91 (IH, s) ; 7,93 (IH, d, J = 8,9 Hz) ; 9,07 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 36,5 (CH2) ; 36,6 (CH2) ; 55,3 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 78,3 (C) ; 98,7 (CH) ; 104,1 (CH) ; 117,7 (CH) ; 118,6 (CH) ; 119,6 (CH) ; 121,9 (C) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,7 (C) ; 134,9 (C) ; 137,9 (C) ; 149,1 (C) ; 152,8 (C) ; 153,4 (C) ; 154,8 (C) ; 175,1 (C) .C 27 H 3 ON 2 Oe beige powder (219 mg, 97% yield) F: 168-169 0 C IR (KBr) υ my χ: 3500-2500 (OH); 3369 (NH); 2993, 2938, 2838 (CH alkane); 1707 (C = O); 1660 (C = O); 1604 (NH); 1553, 1512 (aromatic C = C); 1210; 1182; 1157 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.47 (6H, s), 2.76 (4H, slarge), 3.72 (3H, s), 3.85 (3H, 6.47 (1H, dd, J = 8.9Hz, J = 2.6Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.73 (2H, d), J AB = 8.5 Hz), 7.09-7.12 (4H, m), 7.32 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (1H, s); 93 (1H, d, J = 8.9 Hz), 9.07 (1H, s), 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.1 (CH 3 ), 36.5 (CH 2 ) 36.6 (CH 2 ), 55.3 (CH 3 ), 55.8 (CH 3 ), 78.3 (C), 98.7 (CH), 104.1 (CH), 117.7 (CH 3), 118.6 (CH); 119.6 (CH); 121.9 (C); 128.7 (CH); 129.1 (CH); 134.7 (C); 134.9 (C); 137.9 (C), 149.1 (C), 152.8 (C), 153.4 (C), 154.8 (C), 175.1 (C);
Exemple 49 acide 2-[4-{3-[3- (3 , 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïqueExample 49 2- [4- {3- [3- (3,4-dichlorophenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
Caractérisâtion C25H24N2O4Cl2 poudre blanche (265 mg ; rendement 65%) .Characterization C 25 H 24 N 2 O 4 Cl 2 white powder (265 mg, 65% yield).
IR (KBr) iw : 2500-3500 (OH) ; 3289 (NH) ; 2987, 2937 (CH alcane) ; 1715 (C=O) ; 1631 (C=O) ; 1581, 1560, 1508 (C=C aromatique) ; 1475 ; 1374 ; 1275 ; 1231 ; 1154 cm"1.IR (KBr) 16: 2500-3500 (OH); 3289 (NH); 2987, 2937 (CH alkane); 1715 (C = O); 1631 (C = O); 1581, 1560, 1508 (aromatic C = C); 1475; 1374; 1275; 1231; 1154 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s); 2,84 (4H, s); 6,83 (2H, d, JAB=8,5 HZ); 6,87 (IH, d, J=I , 6 Hz); 7,12 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 1.54 (6H, s); 2.84 (4H, s); 6.83 (2H, d, J AB = 8.5 HZ); 6.87 (1H, d, J = 1.6 Hz); 7.12
(2H, d, J∞ =8,5 Hz); 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz); 7,33-7,45 (4H, m); 7,95 (IH, d, J = 2,2 Hz); 8,14 (IH, s); 8,35 (IH, s).(2H, d, J∞ = 8.5 Hz); 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz); 7.33-7.45 (4H, m); 7.95 (1H, d, J = 2.2Hz); 8.14 (1H, s); 8.35 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,6 (CH3); 37,6 (CH2); 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 25.6 (CH 3 ); 37.6 (CH 2 );
38,8 (CH2) ; 79,6 (C) ; 117,4 (CH) ; 119,2 (CH) ; 119,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 120,7 (CH) ; 123,7 (CH) ; 125,0 (CH) ; 129,538.8 (CH 2 ); 79.6 (C); 117.4 (CH); 119.2 (CH); 119.8 (CH); 120.3 (CH); 120.7 (CH); 123.7 (CH); 125.0 (CH); 129.5
(CH) ;129,9 (CH) ; 131,2 (C) ; 132 (C) ; 136,4 (C) ; 140,2 (C) ;(CH) 129.9 (CH); 131.2 (C); 132 (C); 136.4 (C); 140.2 (C);
141,0 (C) ; 143,5 (C) ; 153,1 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C) . Exemple 50 acide 2- [4- {3- [3- (3 , 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -2-méthyl-propanoïque141.0 (C); 143.5 (C); 153.1 (C); 154.7 (C); 175.6 (C). Example 50 2- [4- {3- [3- (3,4-difluorophenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
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Figure imgf000045_0001
Caractérisâtion C25H24N2O4F2 poudre beige (400 mg ; rendement 95%) . IR (KBr) υ,nax : 2500-3500 (OH) ; 3327 (NH) ; 2990, 2859 (CH alcane) ; 1670 (large, 2 C=O) ; 1612 (NH) ; 1559, 157 (C=C aromatique) ; 1438 ; 1307 ; 1209 ; 1150 cm"1. RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm :1,52 (6H, s) 2,83 (4H, slarge) ; 6,83-7,42 (1, m) ; 7,74-7,82 (IH, ddd, J = 7,1 Hz, J = 5,1 Hz, J = 2,5 Hz) ; 8,66 (IH, s);8,91 (IH, s). RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,5 (CH2) ; 79,5 (C) ; 107,9 (CH, d, J = 22,3 Hz) ; 114,7(CH, d, J = 5,7 Hz) ; 116,9 (CH) ; 117,4 (CH, d, J = 17,9 Hz) ;Characterization C25H24N2O4F 2 beige powder (400 mg, 95% yield). IR (KBr) υ, nax : 2500-3500 (OH); 3327 (NH); 2990, 2859 (CH alkane); 1670 (broad, 2 C = O); 1612 (NH); 1559, 157 (aromatic C = C); 1438; 1307; 1209; 1150 cm -1 NMR 1 H, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 1.52 (6H, s) 2.83 (4H, slarge), 6.83-7.42 (1H NMR (CDCl3):? 7.74-7.82 (1H, ddd, J = 7.1Hz, J = 5.1Hz, J = 2.5Hz), 8.66 (1H, s), (1H, s) 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 25.2 (CH 3 ), 37.3 (CH 2 ), 38.5 (CH 2 ); , (C): 107.9 (CH, d, J = 22.3 Hz), 114.7 (CH, d, J = 5.7 Hz), 116.9 (CH), 117.4 (CH), , d, J = 17.9 Hz);
119.3 (CH) ; 120,3 (CH) ; 123,0 (CH) ; 129,1 (CH); 129,6 (CH) ; 136,3 (C) ; 137,8 (C, dd, J = 9,6 Hz, J = 2,7 Hz) ; 140,3 (C) ; 143,1 (C) ; 145,7 (C, dd, J = 239,8 Hz, J ≈ 12,9 Hz) ;119.3 (CH); 120.3 (CH); 123.0 (CH); 129.1 (CH); 129.6 (CH); 136.3 (C); 137.8 (C, dd, J = 9.6 Hz, J = 2.7 Hz); 140.3 (C); 143.1 (C); 145.7 (C, dd, J = 239.8 Hz, J ≈ 12.9 Hz);
150.4 (C, dd, J = 242,6 Hz, J = 13,1 Hz); 153,1 (C) ; 154,1 (C) ; 175,7 (C) .150.4 (C, dd, J = 242.6 Hz, J = 13.1 Hz); 153.1 (C); 154.1 (C); 175.7 (C).
Exemple 51 acide 2- [4- { 3- [3- (3 , 5 -dif luorophényl) -urée] -phényléthyl } - phénoxy] -2-méthyl-propanoiqueExample 51 2- [4- {3- [3- (3,5-Difluorophenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methylpropanoic acid
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
Caractérisât ion C25H24N2O4F2 poudre beige ( 244 mg ; rendement 30% ) . IR (KBr) υ,nax : 3500-2500 (OH) ; 3360 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1705 (C=O) ; 1657 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1560, 1508, 1476 (C=C aromatique) ; 1432 ; 1155 ; 1113 cm"1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,57 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,56 (IH, tt, J = 9,2 Hz, J = 2.2 Hz) ; 6.85 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,88-6,90 (IH, m) ; 7,11 (2H, d, JAB = 8,5 Hz,) ; 7,15-7,37 (5H, m) ; 8,19 (IH, s) ; 8,50 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 79,2 (C) ; 97,2 (CH, t, J = 26,2 Hz) ; 101,6 (CH, d, J = 29,4 Hz) ; 117,2 (CH) ; 119,7 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 135,6 (C) ; 139,5 (C) ; 143,1 (C) ; 143,2 (C) ; 152,8 (C) ; 154,2 (C) ; 163,8 (C, dd, J = 243 Hz, J = 15,2 Hz) ; 175,5 (C) .Characterization C25H24N2O4F2 beige powder (244 mg, 30% yield). IR (KBr) υ, n at x: 3500-2500 (OH); 3360 (NH); 2922, 2852 (CH alkane); 1705 (C = O); 1657 (C = O); 1611 (NH); 1560, 1508, 1476 (aromatic C = C); 1432; 1155; 1113 cm "1 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 1.57 (6H, s); 2.83 (4H, brs), 6.56 (IH, tt,. J = 9.2 Hz, J = 2.2 Hz), 6.85 (2H, d, J AB = 8.5 Hz), 6.88-6.90 (1H, m), 7.11 (2H, d, J); AB = 8.5 Hz); 7.15 to 7.37 (5H, m); 8.19 (IH, s); 8.50 (IH, s) 13 C-NMR 75 MHz ((CD 3. J 2 C = O) δ ppm: 25.2 (CH 3 ), 37.2 (CH 2 ), 38.3 (CH 2 ), 79.2 (C), 97.2 (CH, t, J = 26.2 Hz), 101.6 (CH, d, J = 29.4 Hz), 117.2 (CH), 119.7 (CH), 119.9 (CH), 123.5 (CH); 129.1 (CH) 129.5 (CH) 135.6 (C) 139.5 (C) 143.1 (C) 143.2 (C) 152.8 (C); , 2 (C), 163.8 (C, dd, J = 243 Hz, J = 15.2 Hz), 175.5 (C).
Exemple 52 acide 2- [4-{4- [3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy] -2-méthyl-propanoïqueExample 52 2- [4- {4- [3- (2,4-Difluorophenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
Caractérisât ionCharacterization
C25H24N2O4F2 poudre beige (374 mg ; rendement 98%C 25 H 24 N 2 O 4 F 2 beige powder (374 mg, 98% yield
F : 180-1810CF: 180-181 ° C
IR (KBr) U^ax : 3b00-2b00 (OH) 3376 (NH) 2999, 2939 (CH alcane) ; 1714 (C=O) ; 1687 (C=O) ; 1609 (NH) 1566 1508IR (KBr) U ^ a x: 3b00-2b00 (OH) 3376 (NH) 2999, 2939 (CH alkane); 1714 (C = O); 1687 (C = O); 1609 (NH) 1566 1508
-1-1
(C=C aromatique) ; 1323 (C-F) ; 1252 ; 1196 ; 1156 cm" RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ;(Aromatic C = C); 1323 (CF); 1252; 1196; 1156 cm "1 H NMR 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.47 (6H, s); 2.77 (4H, s);
6,73 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,01-7,14 (5H, m) ; 7,26-7,35 (3H m) ; 8,05-8,46 (IH, m) ; 8,47 (IH, s) ; 8,93 (IH, s) .6.73 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.01-7.14 (5H, m); 7.26-7.35 (3H m); 8.05-8.46 (1H, m); 8.47 (1H, s); 8.93 (1H, s).
RMN 13C 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 36,4 (CH2) ; 36,6NMR 13 C 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 36.4 (CH 2 ); 36.6
(CH2) ; 78,3 (C) ; 103,7 (CH, dd, J = 26,9 Hz, J = 23,1 Hz) ; 111,1 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 118,2 (CH) ; 118,6(CH 2 ); 78.3 (C); 103.7 (CH, dd, J = 26.9 Hz, J = 23.1 Hz); 111.1 (CH, dd, J = 21.4 Hz, J = 3.3 Hz); 118.2 (CH); 118.6
(CH) ; 121,8 (C, dd, J = 9,3 Hz, J = 3,3 Hz) ; 124,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 128,7 (CH) ; 129,1 (CH) ; 134,8(CH); 121.8 (C, dd, J = 9.3 Hz, J = 3.3 Hz); 124.2 (CH, dd, J = 10.4 Hz, J = 3.8 Hz); 128.7 (CH); 129.1 (CH); 134.8
(C) ; 135,3 (C) ; 137,2 (C) ; 152,2 (C, dd, J = 244,3 Hz, J = 12,1 Hz) ; 152,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,8 (C, dd, J = 241,5 Hz, J= 12,1 Hz) ; 175,2 (C) .(VS) ; 135.3 (C); 137.2 (C); 152.2 (C, dd, J = 244.3 Hz, J = 12.1 Hz); 152.3 (C); 153.4 (C); 156.8 (C, dd, J = 241.5 Hz, J = 12.1 Hz); 175.2 (C).
Exemple 53 acide 2- [4- { 3- [3- (4-méthylthiophényl) -urée] -phényléthyl }- phénoxy] - 2-méthyl-propanoïqueExample 53 2- [4- {3- [3- (4-methylthiophenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy] -2-methyl-propanoic acid
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Figure imgf000047_0001
CaractérisâtionCharacterization
026^28^2^4S poudre blanche (98 mg ; rendement 43%). IR (KBr) υmax : 3500-2500 (OH) ; 3393 (NH) ; 2922, 2852 (CH alcane) ; 1710 (C=O) ; 1662 (C=O) ; 1610 (NH) ; 1592, 1535,0 26 ^ 28 ^ 2 ^ 4 S white powder (98 mg, yield 43%). IR (KBr) υ max : 3500-2500 (OH); 3393 (NH); 2922, 2852 (CH alkane); 1710 (C = O); 1662 (C = O); 1610 (NH); 1592, 1535,
1509 (C=C aromatique) ; 1439 ; 1307 ; 1145 cm"1.1509 (aromatic C = C); 1439; 1307; 1145 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,42 (3H, s) ; 2,81 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, Jp3 = 8,6 Hz) ; 6,84- 6,85 (IH, m) ; 7,12 (IH, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 7,15 (IH, t, J = 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 1.55 (6H, s); 2.42 (3H, s); 2.81 (4H, slarge); 6.83 (2H, d, Jp 3 = 8.6 Hz); 6.84-6.85 (1H, m); 7.12 (1H, d, J∞ = 8.6 Hz); 7.15 (1H, t, J =
7,6 Hz) ; 7,22 (2H, d, J^ = 8,7 Hz) ; 7,32-7,35 (2H, m) ; 7,477.6 Hz); 7.22 (2H, d, J = 8.7 Hz); 7.32-7.35 (2H, m); 7.47
(2H, d, JAB = 8,7 Hz) ; 8,11 (IH, s) ; 8,18 (IH, s) .(2H, d, JAB = 8.7 Hz); 8.11 (1H, s); 8.18 (1H, s).
RMN 13C 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 16,5 (CH3) ; 25,3 (CH3) ;NMR 13 C 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 16.5 (CH 3 ), 25.3 (CH 3 );
37,2 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,2 (C) ; 116,9 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 123,1 (CH) ; 128,6 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,537.2 (CH 2 ); 38.4 (CH 2 ); 79.2 (C); 116.9 (CH); 119.4 (CH); 119.9 (CH); 123.1 (CH); 128.6 (CH); 129.1 (CH); 129.5
(CH) ; 131,5 (C) ; 136,1 (C) ; 138,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,1(CH); 131.5 (C); 136.1 (C); 138.1 (C); 140.1 (C); 143.1
(C) ; 153,2 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C) .(VS) ; 153.2 (C); 154.2 (C); 175.3 (C).
Exemple 54 acide 1- [4-{ 3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy] -cyclopropane carboxyliqueExample 54 1- [4- {3- [3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -cyclopropane carboxylic acid
Figure imgf000047_0002
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Dans un ballon de 25 mL, le 1- [4- { 3- [3- (2, 4-diméthoxy- phényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -cyclopropane carboxylate de méthyle (1 mmol ; 0,49 g ; 1 éq.) est solubilisé dans 3 mL de THF/MeOH/H2O (3 : 1 : 1) . A cette solution sont ajoutés 3 éq. de LiOH (3 mmol ; 0,124 mg ; 3 éq.) à température ambiante. On laisse réagir sous agitation magnétique, à température ambiante et sous atmosphère d'azote pendant 20 heures. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristallisation dans un mélange EP/CH2CI2, l'acide désiré est obtenu sous la forme d'une poudre blanche (147 mg ; rendement 31%) . CaractérisâtionIn a 25 mL flask, methyl 1- [4- {3- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -cyclopropane carboxylate (1 mmol, 0.49 g. 1 eq.) Is solubilized in 3 mL THF / MeOH / H 2 O (3: 1: 1). To this solution are added 3 eq. LiOH (3 mmol, 0.124 mg, 3 eq) at room temperature. It is left to react with magnetic stirring, at ambient temperature and under a nitrogen atmosphere for 20 hours. The solid formed is filtered and then rinsed with petroleum ether. After recrystallization from an EP / CH 2 Cl 2 mixture, the desired acid is obtained in the form of a white powder (147 mg, yield 31%). Characterization
C27H28N2O6C27H28N2O6
IR (CHCl3) U103X : 3500-2500 (OH) ; 3341 (NH) 2955, 2936, 2838 (CH alcanes ) ; 1732 (C=O) ; 1659 (C=O) , 1537, 1508 (C=C aromatique ) ; 1278 ; 1158 cm"1.IR (CHCl 3 ) U 103X : 3500-2500 (OH); 3341 (NH) 2955, 2936, 2838 (CH alkanes); 1732 (C = O); 1659 (C = O), 1537, 1508 (aromatic C = C); 1278; 1158 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,27-1,35 (2H, m) 1,55-1,64 (2H, m); 2,76 (4H, s); 3,69 (3H, s); 3,73 (6H, s); 6,38-6,45 (2H, m); 6,75-6,83 (3H, m); 6,99 (2H, d, JAB=8,6 Hz); 7,09- 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.27-1.35 (2H, m) 1.55-1.64 (2H, m); 2.76 (4H, s); 3.69 (3H, s); 3.73 (6H, s); 6.38-6.45 (2H, m); 6.75-6.83 (3H, m); 6.99 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7,09-
7,19 (3H, m); 7,40 (IH, s); 7,60 (IH, s); 7,88 (IH, d,7.19 (3H, m); 7.40 (1H, s); 7.60 (1H, s); 7.88 (1H, d,
J=8,7 Hz) .J = 8.7 Hz).
RMN 13 C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 17,5 (CH2) ; 36,8, 38,1 (CH2)13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 17.5 (CH 2 ); 36.8, 38.1 (CH 2 )
52,6 (CH3) ; 55,6 (CH3) ; 58,1 (C) ; 99,1 (CH) ; 104,1 (CH) ;52.6 (CH 3 ); 55.6 (CH 3 ); 58.1 (C); 99.1 (CH); 104.1 (CH);
115,1 (CH) ; 117,8 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,3 (C) ; 122,1,115.1 (CH); 117.8 (CH); 120.3 (CH); 121.3 (C); 122.1,
123,4 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 134,9, 138,8, 142,8, (C) ; 150,7, 154,0, 155,5, 156,5 (C) ; 173,2 (C).123.4 (CH); 128.9 (CH); 129.3 (CH); 134.9, 138.8, 142.8, (C); 150.7, 154.0, 155.5, 156.5 (C); 173.2 (C).
Exemple 55 acide 2- [2-chloro-4-{3- [3- (4-trifluorométhyl-phényl) -urée] - phényléthyl) -phénoxy] -acétiqueExample 55 2- [2-Chloro-4- {3- [3- (4-trifluoromethyl-phenyl) -urea] -phenylethyl) -phenoxy] -acetic acid
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Caractérisation C2IH20N2O4ClF3 poudre blanche ( 180 mg ; rendement 89% ; F : 173-175 °C RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 2,81 (4H, s) ; 4,75 (2H, s) ; 6,85 -6,92 (2H, m) ; 7,11-7,34 (5H, m) ; 7,60-7,67 (4H, m) ; 8,73 (IH, s) ; 9,07 (s, IH) .Characterization C 2 H 20 N 2 O 4 ClF 3 white powder (180 mg, yield 89%, mp: 173-175 ° C. 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 2.81 (4H, s); 4.75 (2H, s); 6.85 -6.92 (2H, m); 7.11-7.34 (5H, m); 7.60-7.67 (4H, m); 8.73 (1H, s); 9.07 (s, 1H).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 35,6 (CH2) ; 37,1 (CH2) ; 65,1 (CH2) ; 113,4 (CH) ; 116,3 (CH) ; 117,9 (CH) ; 118,5 (CH) ; 120,9 (C) ; 121,8 (CF3, q, J = 32,1 Hz) ; 122,5 (CH); 126,1 (CH) ; 126,4 (C) ; 127,9 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 135,4 (C) ; 139,2 (C) ; 142,1 (C) ; 143,5 (C) ; 151,4 (C) ; 152,3 (C) ; 169,9 (C) . 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 35.6 (CH 2 ); 37.1 (CH 2 ); 65.1 (CH 2 ); 113.4 (CH); 116.3 (CH); 117.9 (CH); 118.5 (CH); 120.9 (C); 121.8 (CF 3 , q, J = 32.1 Hz); 122.5 (CH); 126.1 (CH); 126.4 (C); 127.9 (CH); 128.8 (CH); 129.9 (CH); 135.4 (C); 139.2 (C); 142.1 (C); 143.5 (C); 151.4 (C); 152.3 (C); 169.9 (C).
Exemple 56 acide 2- {4- [3- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïqueExample 56 2- {4- [3- (3-phenylthiourea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
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Caractérisât ion C25H26N2O3S huile marron (297 mg ; rendement 93%) .Characterization C 25 H 26 N 2 O 3 S brown oil (297 mg, 93% yield).
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 1,53 (6H, s) ; 2,86 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, J1^, = 8,3 Hz) ; 7,04 (IH, d, J = 7,5 1H NMR, 300MHz ((CD 3) 2 C = O) δ ppm: 1.53 (6H, s); 2.86 (4H, slarge); 6.83 (2H, d, J 1 , = 8.3 Hz); 7.04 (1H, d, J = 7.5
Hz) ; 7,11-7,60 (1OH, m) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 37,2 (CH2) ;Hz); 7.11-7.60 (1OH, m). 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 25.2 (CH 3 ), 37.2 (CH 2 );
38.2 (CH2) ; 79,7 (C) ; 120,3 (CH) ; 122,2 (CH) ; 124,6 (CH) ;38.2 (CH 2 ); 79.7 (C); 120.3 (CH); 122.2 (CH); 124.6 (CH);
12.3 (CH) ; 15,7 (CH) ; 128,9 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 136,2 (C) ; 139,7 (C) ; 139,9 (C) ; 154,1 (C) ; 176,1 (C) ; 180,5 (C) .12.3 (CH); 15.7 (CH); 128.9 (CH); 129.1 (CH); 129.5 (CH); 136.2 (C); 139.7 (C); 139.9 (C); 154.1 (C); 176.1 (C); 180.5 (C).
Exemple 57 acide 2- { 4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy } -2- méthyl-propanoxqueExample 57 2- {4- [4- (3-phenylthiourea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoxic acid
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Caractérisât ion C25H26N2O3S poudre jaune (315 mg ; rendement 97%) .
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Characterization C 25 H 26 N 2 O 3 S yellow powder (315 mg, yield 97%).
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : ; 7,04 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,11-7,60 (10H, m) . 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm:; 7.04 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.11-7.60 (10H, m).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,2 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 37,5 (CH2) ; 79,8 (C) ; 120,7 (CH) ; 125,3 (CH) ; 125,5 (CH); 127,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 (CH) ; 129,7 (CH) ; 134,9 (C); 136,1 (C) ; 137,3 (C) ; 140,5 (C) ; 152,8 (C) ; 177,6 (C) ; 180,1 (C). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.2 (CH 3 ); 36.9 (CH 2 ); 37.5 (CH 2 ); 79.8 (C); 120.7 (CH); 125.3 (CH); 125.5 (CH); 127.1 (CH); 129.3 (CH); 129.6 (CH); 129.7 (CH); 134.9 (C); 136.1 (C); 137.3 (C); 140.5 (C); 152.8 (C); 177.6 (C); 180.1 (C).
Exemple 58 acide 2- [4- {4- [3- (3-trifluorométhyl-phényl) -thiourée] - phényléthyl } -phénoxy ] -2-méthyl-propanoxqueExample 58 2- [4- {4- [3- (3-Trifluoromethyl-phenyl) -thiourea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoxic acid
Figure imgf000050_0001
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Caractérisâtion huile jaune (260 mg ; rendement 81%) .Characterization yellow oil (260 mg, yield 81%).
RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,88 (4H, slarge) ; 6,83 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,13 (2H, d, Jm = 8,6 Hz) ; 7,24 (2H, d, J∞ = 8,4 Hz) ; 7,41-7,57 (6H, m) ; 7,83 (IH, d, J = 8 Hz) ; 8,06 (IH, s). 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 1.54 (6H, s); 2.88 (4H, slarge); 6.83 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.13 (2H, d, J m = 8.6 Hz); 7.24 (2H, d, J∞ = 8.4 Hz); 7.41-7.57 (6H, m); 7.83 (1H, d, J = 8Hz); 8.06 (1H, s).
RMN 13C 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,3 (C-3) ; 37,3, 37,6 (C- 5', C-6' ) ; 79,2 (C-2) ; 119,9 (C-2' ) ; 121,1, 121,5 (q, J = 4 Hz, C-15' , C-17' ) ; 124,9 (C-9' ) ; 128,1, 129,4, 129,6 (C3' , C-8', C-13' , C-14' ) ; 130,5 (q, CF3, J = 32 Ez) ; 135,1, 137,1, 139,9, 141,1 (C-4', C-7' , C-10' , C-IT , C-I 6' ) ; 154,4 (C-I' ) ; 175,2 (C=O) ; 180,8 (C=S) . Exemple 59 acide 2- { 4- [3-benzoylamino-phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl- propanoiqueNMR 13 C 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 25.3 (C-3), 37.3, 37.6 (C-5 ', C-6'), 79.2 ( C-2), 119.9 (C-2 '), 121.1, 121.5 (q, J = 4 Hz, C-15', C-17 '), 124.9 (C-9'); 128.1, 129.4, 129.6 (C3 ', C-8', C-13 ', C-14'); 130.5 (q, CF 3 , J = 32 Ez); 135.1; 137.1, 139.9, 141.1 (C-4 ', C-7', C-10 ', C-IT, Cl 6'), 154.4 (Cl '), 175.2 (C = O) 180.8 (C = S). Example 59 2- {4- [3-benzoylamino-phenylethyl] -phenoxy} -2-methylpropanoic acid
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Figure imgf000051_0001
Caractérisât ionCharacterization
C24H25NO4 poudre beige (82 mg ; rendement 73%) .C 24 H 25 NO 4 beige powder (82 mg, 73% yield).
Rf : 0,07 (AcOEt/EP, 30:70).Rf: 0.07 (AcOEt / EP, 30:70).
F : 1500C IR (CHCl3) V103x : 3268 (N-H) ; 3300-2800 (0-H) ; 2986, 2852 (C-F: 150 ° C IR (CHCl 3 ) ν 103x : 3268 (NH); 3300-2800 (0-H); 2986, 2852 (C-
H alcane) ; 1716 (C=O) ; 1645 (C=O) ; 1584, 1537 (C=CAlkane); 1716 (C = O); 1645 (C = O); 1584, 1537 (C = C)
Aromatique) ; 1230 cm"1.Aromatic); 1230 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CD3OD) δ ppm : 1,41 (6H, s) ; 2,77 (4H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CD 3 OD) δ ppm: 1.41 (6H, s); 2.77 (4H, s);
6,70(2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,85 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,97 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,14 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,38-7,506.70 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.97 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 7.14 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.38-7.50
(5H, m) ; 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz) .(5H, m); 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CD3OD) δ ppm : 25,8 (CH3) ; 38,2 (CH2) ; 39,4 13 C NMR, 75 MHz (CD 3 OD) δ ppm: 25.8 (CH 3 ); 38.2 (CH 2 ); 39.4
(CH2) ; 120,0 (CH) ; 120,9 (CH) ; 122,5 (CH) ; 126,1 (CH) ;(CH 2 ); 120.0 (CH); 120.9 (CH); 122.5 (CH); 126.1 (CH);
128,7 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,2 (CH) ; 132,9 (CH) ; 136,4 (C) ; 137,1 (C) ; 139,2 (C) ; 144,0 (C) ; 155,1 (C) ; 169,0128.7 (CH); 129.7 (CH); 130.2 (CH); 132.9 (CH); 136.4 (C); 137.1 (C); 139.2 (C); 144.0 (C); 155.1 (C); 169.0
(C) ; 171,0 (C) .(VS) ; 171.0 (C).
SM-HR : [M-H+2Na]+ masse théorique : 448,1501MS-HR: [M-H + 2Na] + theoretical mass: 448.1501
(C2SH24NO4Na2) masse trouvée : 448,1499(C 2 SH 24 NO 4 Na 2 ) Found mass: 448.1499
Exemple 60 acide 2-{4- [3-phénylacétylamino-phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïqueExample 60 2- {4- [3-phenylacetylamino-phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
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Caractérisât ion C26H27NO4
Figure imgf000051_0002
Characterization ion C26H27NO4
Huile incolore (54 mg ; rendement 87%) .Colorless oil (54 mg, yield 87%).
IR (CHCl3) V1113x : 3320 (N-H) ; 3300-2850 (O-H) ; 2928, 2859 (C- H alcane) ;1717 (C=O) ; 1673 (C=O) ; 1535, 1508 (C=C Aromatique) cm"1.IR (CHCl 3 ) ν 1113x : 3320 (NH); 3300-2850 (OH); 2928, 2859 (C-H alkane); 1717 (C = O); 1673 (C = O); 1535, 1508 (C = C Aromatic) cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (CD3OD) δ ppm : 1,48 (6H, s) ; 2,70 (4H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CD 3 OD) δ ppm: 1.48 (6H, s); 2.70 (4H, s);
3,66 (2H, s) ; 6,71-7,29 (13H, m) ; 7,67 (IH, s, NH).3.66 (2H, s); 6.71-7.29 (13H, m); 7.67 (1H, s, NH).
RMN 13C, 75 MHz (CD3OD) δ ppm : 25,6 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,3 (CH2) ; 44,9 (CH2) ; 79,9 (C) ; 118,1 (CH) ; 120,6 (CH); 120, 7 13 C NMR, 75 MHz (CD 3 OD) δ ppm: 25.6 (CH 3 ); 37.3 (CH 2 ); 38.3 (CH 2 ); 44.9 (CH 2 ); 79.9 (C); 118.1 (CH); 120.6 (CH); 120, 7
(CH) ; 125,4 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,5 (CH) ;(CH); 125.4 (CH); 128.1 (CH); 129.2 (CH); 129.5 (CH);
129.7 (CH) ; 130,0 (CH) ; 134,8 (C) ; 135,0 (C); 136,5 (C) ;129.7 (CH); 130.0 (CH); 134.8 (C); 135.0 (C); 136.5 (C);
137.8 (C) ; 143,0 (C) ; 153,2 (C) ; 170,3 (C) ; 175,2 (C).137.8 (C); 143.0 (C); 153.2 (C); 170.3 (C); 175.2 (C).
Exemple 61 acide 2-{4- [3- (4-trifluorométhyl-benzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy } -2-méthyl-propanoïqueExample 61 2- {4- [3- (4-Trifluoromethyl-benzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
Caractérisât ion C26H2SNO4F3 huile jaune clair (165 mg ; rendement 82%) . Rf : 0,46 (CH2Cl2/MeOH, 98:2)Characterization C 26 H 2 S NO 4 F 3 light yellow oil (165 mg, 82% yield). Rf: 0.46 (CH 2 Cl 2 / MeOH, 98: 2)
IR (KBr) U113x : 3500-2500 (OH) ; 3324 (NH) ; 2936, 2859 (CH alcane) ; 1716 (C=O) ; 1668 (C=O) ; 1611 (NH) ; 1538, 1508, 1489 (C=C aromatique) ; 1326 (CF3) ; 1172 ; 1136 ; 1067cm"1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,88 (4H, m) ; 6,84 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,00 (IH, d, J - 1,1 Hz) ; 7,12 (2H, d, JΛB = 8,5 Hz) ; 7,26 (1, t, J = 7,7 Hz) ; 7,68- 7,72 (2H, m) ; 7,83 (2H, d, J∞ = 8,1 Hz) ; 8,19 (2H, d, JA5 = 8,1 Hz) ; 9,71 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm 25,3 (CH3) j 37,3 (CH2) ;IR (KBr) 113x : 3500-2500 (OH); 3324 (NH); 2936, 2859 (CH alkane); 1716 (C = O); 1668 (C = O); 1611 (NH); 1538, 1508, 1489 (aromatic C = C); 1326 (CF 3 ); 1172; 1136; 1067cm "1 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3) 2 C = O) δ ppm:. 1.55 (6H, s); 2.88 (4H, m); 6.84 (2H, d, J AB = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J - 1.1 Hz), 7.12 (2H, d, J Λ B = 8.5 Hz), 7.26 (1, t, J); = 7.7 Hz), 7.68-7.72 (2H, m), 7.83 (2H, d, J∞ = 8.1 Hz), 8.19 (2H, d, J A5 = 8, 1 Hz) 9.71 (1H, s) 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm 25.3 (CH 3 ) 37.3 (CH 2 );
38,4 (CH2) 79,2 (C) ; 118,5 (CH) 119,9 (CH) 120,8 (CH) ; 124,9 (CH) 1 125,9 (CH) ; 126,4 (C) ; 128,8 (CH) ; 129,138.4 (CH 2 ) 79.2 (C); 118.5 (CH) 119.9 (CH) 120.8 (CH); 124.9 (CH) 1 125.9 (CH); 126.4 (C); 128.8 (CH); 129.1
(CH) 129,5 (CH) ; 132,8 (CF3, q, J = 32,3 Hz) : 135,9 (C) ; 139,5 (C) ; 139,6 (C) ; 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 164,9 (C) ; 175,3 (C).(CH) 129.5 (CH); 132.8 (CF 3 , q, J = 32.3 Hz): 135.9 (C); 139.5 (C); 139.6 (C); 143.1 (C); 154.3 (C); 164.9 (C); 175.3 (C).
Exemple 62 acide 2-{4-[3-(2, 4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïqueExample 62 2- {4- [3- (2,4-Dimethoxybenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
Caractérisât ionCharacterization
C27H29NO6 huile (291 mg ; rendement 81%) .C27H29NO6 oil (291 mg, 81% yield).
RMN 1H, 300 MHz ( (CD3) 2C=0) δ ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,87 (4H, slarge) ; 3,85 (3H, s) ; 4,06 (3H, s) ; 6,65-6,69 (2H, m) ; 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 1.56 (6H, s); 2.87 (4H, slarge); 3.85 (3H, s); 4.06 (3H, s); 6.65-6.69 (2H, m);
6,85 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,94 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,136.85 (2H, d, JAB = 8.6 Hz); 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz); 7.13
(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,22 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,63-7,65(2H, d, JAB = 8.6 Hz); 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz); 7.63 to 7.65
(2H, m) ; 8,12 (IH, d, J = 9,3 Hz) 9,83 (IH, s) .(2H, m); 8.12 (1H, d, J = 9.3 Hz) 9.83 (1H, s).
HMN 13 C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm 25,3 (CH3) ; 37,2 (CH2)HMN 13 C, 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm 25.3 (CH 3 ); 37.2 (CH 2 )
38,3 (CH2) 79,2 (C) ; 98,9 (CH) 106,5 (CH) ; 115,2 (C) 118,2 (CH) 199,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 124,2 (CH) ; 129,138.3 (CH 2 ) 79.2 (C); 98.9 (CH) 106.5 (CH); 115.2 (C) 118.2 (CH) 199.9 (CH); 120.6 (CH); 124.2 (CH); 129.1
(CH) ; 129,5 (CH) ; 133,9 (CH) ; 136,0 (C) ; 139,6 (C) 143,1 (C) ; 154,3 (C) ; 159,4 (C) ; 163,4 (C) ; 164,4 (C) 175,3 (C) .(CH); 129.5 (CH); 133.9 (CH); 136.0 (C); 139.6 (C) 143.1 (C); 154.3 (C); 159.4 (C); 163.4 (C); 164.4 (C) 175.3 (C).
Exemple 63 acide 2-{4- [3- (2 ,4-dichlorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïqueExample 63 2- {4- [3- (2,4-Dichlorobenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
Caractérisâtion huile incolore (80 mg ; rendement 93%) .Colorless oil characterization (80 mg, 93% yield).
IR (CHCl3) UMax : 3500-2500 (OH) ; 3420 (NH) ; 2922, 2859 (CH alcane) ; 1710 (C=O) ; 1673 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1589, 1532,IR (CHCl 3 ) UMax: 3500-2500 (OH); 3420 (NH); 2922, 2859 (CH alkane); 1710 (C = O); 1673 (C = O); 1609 (NH); 1589, 1532,
1508 (C=C aromatique) ; 1421 ; 1369 (CH3) ; 1145 cm -1 RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,45 (6H, s) ; 2,83 (4H, slarge) ; 6,88-7,64 (HH, m) ; 9,54 (IH, s).1508 (aromatic C = C); 1421; 1369 (CH 3 ); 1145 cm -1 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 1.45 (6H, s), 2.83 (4H, slarge), 6.88-7.64 (HH, m); 9.54 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ( (CD3) 2C=O) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,3 (C) ; 117,8 (CH) ; 120,2 (CH) ; 124,8 (CH); 127,8 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,4 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,9 (CH) ; 132,3 (C) ; 136,1 (C) ; 136,4 (C) ; 139,4 (C) ; 139,5 (C) ; 143,3 (C) ; 153,7 (C) ; 164,5 (C) ; 174,1 (C). 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 37.3 (CH 2 ); 38.4 (CH 2 ); 79.3 (C); 117.8 (CH); 120.2 (CH); 124.8 (CH); 127.8 (CH); 129.3 (CH); 129.4 (CH); 129.9 (CH); 130.9 (CH); 132.3 (C); 136.1 (C); 136.4 (C); 139.4 (C); 139.5 (C); 143.3 (C); 153.7 (C); 164.5 (C); 174.1 (C).
Exemple 64 acide 2-{4-[3-(2.4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy}-2-méthyl-propanoïqueExample 64 2- {4- [3- (2,4-Difluorobenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
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Figure imgf000054_0001
CaractérisâtionCharacterization
C25H23NO4F2 huile incolore (71 mg ; rendement 85%) IR (CHCl3) V1113x : 3500-2500 (OH) ; 3320 (N-H) ; 2928, 2859 (CH alcane) ; 1717 (C=O) ; 1673 (C-O) ; 1535, 1508 (C=CC2 H 5 2 3NO4F2 colorless oil (71 mg; 85% yield) IR (CHCl 3) V 1113x: 3500-2500 (OH); 3320 (NH); 2928, 2859 (CH alkane); 1717 (C = O); 1673 (CO); 1535, 1508 (C = C)
Aromatique) ; 1230 ; 1140 cm"1.Aromatic); 1230; 1140 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,37 (6H, s) ; 2,71 (4H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.37 (6H, s); 2.71 (4H, s);
6,56-6,94 (7H, m) ; 7,03 (IH, t, J = 7,8 Hz) ; 7,20-7,29 (2H, m) ; 7,89-7,97 (IH, m) ;8,16 (IH, ά, J = 14,2 Hz) .6.56-6.94 (7H, m); 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz); 7.20-7.29 (2H, m); 7.89-7.97 (1H, m), 8.16 (1H, ά, J = 14.2Hz).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 37,1 (CH?) ; 37,9 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 37.1 (CH?); 37.9
(CH2) ; 79,5 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 25,9 Hz, J = 28,9 Hz) ;(CH 2 ); 79.5 (C); 104.5 (CH, dd, J = 25.9 Hz, J = 28.9 Hz);
112,9 (CH, dd, J = 21,2 Hz, J = 3,1 Hz) ; 117,9 (C, dd, J =112.9 (CH, dd, J = 21.2 Hz, J = 3.1 Hz); 117.9 (C, dd, J =
11,6 Hz, J = 3,7 Hz) ; 118,5 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120,9 (CH) ; 125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 133,9 (CH, dd, J =11.6 Hz, J = 3.7 Hz); 118.5 (CH); 120.6 (CH); 120.9 (CH); 125.4 (CH); 129.1 (CH); 129.3 (CH); 133.9 (CH, dd, J =
10,2 Hz, J = 3,4 Hz) ; 136,3 (C) ; 137,4 (C) ; 142,9 (C) ;10.2 Hz, J = 3.4 Hz); 136.3 (C); 137.4 (C); 142.9 (C);
152,8 (C) ; 160,8 (C, dd, J = 249,3 Hz, J = 12,4 Hz) ; 160,9152.8 (C); 160.8 (C, dd, J = 249.3 Hz, J = 12.4 Hz); 160.9
(C, d, J = 3,7 Hz) ; 165,2 (C, dd, J = 256,1 Hz, J = 13,1(C, d, J = 3.7 Hz); 165.2 (C, dd, J = 256.1 Hz, J = 13.1
Hz) ; 178,8 (C) . SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 462,14928Hz); 178.8 (C). HR-MS: [M + Na] + theoretical mass: 462.14928
(C25H23N2O4F2Na) masse trouvée : 462,1488 Exemple 65 acide 2- {4- [4- (2.4 -difluorobenzoylami.no) -phényléthyl] - phénoxy } -2 -méthyl-propanoxque(C 25 H 23 N 2 O 4 F 2 Na) Found mass: 462.1488 Example 65 2- {4- [4- (2,4-Difluorobenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoxic acid
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
Caractérisât ion C25H23NO4F2 huile incolore (209 mg ; rendement 95%)Characterization C25H2 3 NO4F2 colorless oil (209 mg, 95% yield)
F : 146-147°CM.p. 146-147 ° C
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,56 (6H, s) ; 2,88 (4H, s) ; 6,83-7,11 (8H, m) ; 7,50 (2H, d, JRB = 8,4 Hz) ; 8,17-8,25 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.56 (6H, s); 2.88 (4H, s); 6.83-7.11 (8H, m); 7.50 (2H, d, JRB = 8.4 Hz); 8.17 to 8.25
(IH, m) ; 8,31 (IH, s) ; 8,36 (IH, s) .(1H, m); 8.31 (1H, s); 8.36 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,1 (CH3) ; 37,2 (CH2) ; 37,5 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.1 (CH 3 ); 37.2 (CH 2 ); 37.5
(CH2) ; 79,9 (C) ; 104,5 (CH, dd, J = 26,3 Hz, J = 28,5 Hz) ;(CH 2 ); 79.9 (C); 104.5 (CH, dd, J = 26.3Hz, J = 28.5Hz);
112,8 (CH, dd, J = 21,4 Hz, J = 3,3 Hz) ; 117,9 (C, dd, J = 11,5 Hz, J = 3,8 Hz) ; 120,8 (CH) ; 120,9 (CH) ; 129,3 (CH) ;112.8 (CH, dd, J = 21.4 Hz, J = 3.3 Hz); 117.9 (C, dd, J = 11.5 Hz, J = 3.8 Hz); 120.8 (CH); 120.9 (CH); 129.3 (CH);
129,5 (CH) ; 134,2 (CH, dd, J = 10,4 Hz, J = 3,8 Hz) ; 135,4129.5 (CH); 134.2 (CH, dd, J = 10.4 Hz, J = 3.8 Hz); 135.4
(C) ; 136,6 (C) ; 138,5 (C) ; 152,6 (C) ; 160,5 (C) ; 160,9(VS) ; 136.6 (C); 138.5 (C); 152.6 (C); 160.5 (C); 160.9
(C, dd, J = 248,6 Hz, J = 12,1 Hz) ; 165,3 (C, dd, J = 256,3(C, dd, J = 248.6 Hz, J = 12.1 Hz); 165.3 (C, dd, J = 256.3
Hz, J = 13,2 Hz) ; 177,2 (C) .Hz, J = 13.2 Hz); 177.2 (C).
Exemple 66 acide 2-{4- [3- (4-méthylbenzène-sulfonylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïqueExample 66 2- {4- [3- (4-methylbenzenesulfonylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
Caractérisât ion C25H27NO5S huile jaune (402 mg ; rendement 77%; IR (KBr) Umax : 3500-2500 (OH) ; 3254 (NH) ; 2928 (CH alcane) ; 1717 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1508 (C=C aromatique) ; 1365 (CH3) ; 1331 ; 1293 ; 1092 cm"1.Characterization C 25 H 27 NO 5 S yellow oil (402 mg, yield 77%; IR (KBr) Um x: 3500-2500 (OH); 3254 (NH); 2928 (CH alkane); 1717 (C = O); 1609 (NH); 1508 (aromatic C = C); 1365 (CH 3 ); 1331; 1293; 1092 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,54 (6H, s) ; 2,34 (3H, s) ; 2,78 (4H, s) ; 6,80 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 6,87 (IH, à, J = 7,5 Hz) ; 6,99-7,13 (5H, m, 5H) ; 7,31 (2H, d, JAB = 8,0 Hz) ; 7,66 (2H, d, JAB = 8,0 Hz) ; 8,86 (IH, s) . 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.54 (6H, s); 2.34 (3H, s); 2.78 (4H, s); 6.80 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 6.87 (1H, at, J = 7.5 Hz); 6.99-7.13 (5H, m, 5H); 7.31 (2H, d, J AB = 8.0 Hz); 7.66 (2H, d, J A B = 8.0 Hz); 8.86 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 21,3 (CH3) ; 25,6 (CH3) ; 37,3 (CH2) ; 38,4 (CH2) ; 79,5 (C) ; 119,1 (CH) ; 121,5 (CH) ; 120,1 (CH) ; 125,5 (CH) ; 128,1 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,7 (CH) ; 130,3 (C) ; 136 (C) ; 138,1 (C) ; 138,8 (C) ; 143,8 (C) ; 144,3 (C) ; 154,7 (C) ; 175,6 (C) . 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 21.3 (CH 3 ); 25.6 (CH 3 ); 37.3 (CH 2 ); 38.4 (CH 2 ); 79.5 (C); 119.1 (CH); 121.5 (CH); 120.1 (CH); 125.5 (CH); 128.1 (CH); 129.5 (CH); 129.7 (CH); 130.3 (C); 136 (C); 138.1 (C); 138.8 (C); 143.8 (C); 144.3 (C); 154.7 (C); 175.6 (C).
Exemple 67 acide 2- { 4- [3- (4-trifluorométhyl-benzènesulfonylamino) - phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïqueExample 67 2- {4- [3- (4-Trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
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Figure imgf000056_0001
CaractérisâtionCharacterization
C25H24NO5SF3 huile (257 mg ; rendement 60%) . IR (KBr) Om3x : 2500-3500 (OH) ; 3247 (NH) ; 2939, 2859 (CH alcane) ; 1699 (C=O) ; 1609 (NH) ; 1591, 1508, 1469 (C=C aromatique) ; 1405 ; 1323 (CF3) ; 1173 ; 1138 ; 1063 cm"1.C 25 H 24 NO 5 SF 3 oil (257 mg, 60% yield). IR (KBr) Om 3x: 2500-3500 (OH); 3247 (NH); 2939, 2859 (CH alkane); 1699 (C = O); 1609 (NH); 1591, 1508, 1469 (aromatic C = C); 1405; 1323 (CF 3 ); 1173; 1138; 1063 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,75-2,82 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 1.55 (6H, s); 2.75-2.82
(4H, m) ; 6,82 (2H, d, ,7ΛB = 8,5 Hz) ; 6,93 (IH, d, ,7 = 7,5 Hz) ; 7,02-7,16 (5H, m) ; 7,88 (2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 7,99(4H, m); 6.82 (2H, d, 7 Λ B = 8.5 Hz); 6.93 (1H, d, 7 = 7.5 Hz); 7.02-7.16 (5H, m); 7.88 (2H, d, J AB = 8.3 Hz); 7.99
(2H, d, JAB = 8,3 Hz) ; 9,14 (IH, s).(2H, d, J AB = 8.3 Hz); 9.14 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,2 (CH3); 36,9 (CH2) ; 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 25.2 (CH 3 ): 36.9 (CH 2 );
37,8 (CH2) ; 79,1 (C) ; 118,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,8 (CH) ;37.8 (CH 2 ); 79.1 (C); 118.6 (CH); 119.8 (CH); 121.8 (CH);
122,2 (C) ; 125,9 (CH) ; 126,7 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) ; 133,9 (CF3, q, J = 32,7 Hz) ; 135,6 (C) ;122.2 (C); 125.9 (CH); 126.7 (CH); 128.5 (CH); 129.5 (CH); 129.6 (CH); 133.9 (CF 3 , q, J = 32.7 Hz); 135.6 (C);
137,5 (C) ; 143,7 (C) ; 144,1 (C) ; 154,2 (C) ; 175,3 (C) . Exemple 68 acide 2- { 4- [3- (4-trif luorométhyl-phénylcarbamoyloxy) phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl-propanoïque137.5 (C); 143.7 (C); 144.1 (C); 154.2 (C); 175.3 (C). Example 68 2- {4- [3- (4-Trifluoromethyl-phenylcarbamoyloxy) phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
Caractérisât ionCharacterization
C24H24NO5F3 huile jaune (44 mg ; rendement 30 %)C 24 H 24 NO 5 F 3 yellow oil (44 mg, 30% yield)
IR (KBr) Un13x : 2500-3500 (OH) ; 3309 (NH) ; 2938, 2861 (CH alcane) ; 1736 (C=O) ; 1702 (C=O) ; 1615 (NH) ; 1526, 1508 (C=C aromatique) ; 1438' ; 1389 ; 1328 (CF3) ; 1237 ; 1165 ;IR (KBr) U n13x : 2500-3500 (OH); 3309 (NH); 2938, 2861 (CH alkane); 1736 (C = O); 1702 (C = O); 1615 (NH); 1526, 1508 (aromatic C = C); 1438 ' ; 1389; 1328 (CF 3 ); 1237; 1165;
1118 ; 1069 ; 1039 ; 1015 cm"1.1118; 1069; 1039; 1015 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,40 (6H, s) ; 2,70-2,80 1 H NMR 300 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 1.40 (6H, s); 2.70-2.80
(4H, m) ; 6,69 (2H, d, J^ = 8,4 Hz) ; 6,88-7,01 (5H, m) ;(4H, m); 6.69 (2H, d, J = 8.4 Hz); 6.88-7.01 (5H, m);
7,17 (IH, t, J = 1,1 Hz) ; 7,55 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 7,68 (2H, d, JAB = 8,6 Hz) .7.17 (1 H, t, J = 1.1 Hz); 7.55 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.68 (2H, d, J AB = 8.6 Hz).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 25.3 (CH 3 ), 37.1 (CH 2 );
38,1 (CH2) ; 79,2 (C) ; 118,8 (CH) ; 119,7 (CH) ; 120,0 (CH) ;38.1 (CH 2 ); 79.2 (C); 118.8 (CH); 119.7 (CH); 120.0 (CH);
122,3 (CH) ; 123,4 (C) ; 124,6 (CF3, q, J = 32,4 Hz) ; 126,3122.3 (CH); 123.4 (C); 124.6 (CF 3 , q, J = 32.4 Hz); 126.3
(CH) ; 126,7 (CH) ; 126,9 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) ; 143,0 (C) ; 144,2 (C) ; 151,3 (C) ; 152,2 (C) ; 154,4 (C) ;(CH); 126.7 (CH); 126.9 (CH); 129.6 (CH); 135.8 (C); 143.0 (C); 144.2 (C); 151.3 (C); 152.2 (C); 154.4 (C);
175,3 (C) .175.3 (C).
Exemple 69 acide 2- { 4- [ 3- (2 , 4-diméthoxyphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïqueExample 69 2- {4- [3- (2,4-Dimethoxyphenylcarbamoyloxy) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
Caractérisât ion C27H29NO7 huile (185 mg ; rendement 97%) IR (KBr) Umax : 3500-2500 (OH) ; 3425 (NH) ; 2941, 2859, 2838 (CH alcane) ; 1741 (C=O) ; 1706 (C=O) ; 1605 (NH) ; 1531, 1508 (C=C aromatique) ; 1484 ; 1215 ; 1182 ; 1036 ; 1017 cm"1. RMN 1H, 300 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm : 1,56 (H, s) ; 2,83-2,93 (4H, m) ; 3,79 (3H, s) ; 3,90 (3H, s) ; 6,53 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,65 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,86 (2H, d, Jm = 8,6 Hz) ; 7,02-7,13 (5H, m) ; 7,30 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,83 (IH, slarge) ; 7,98 (IH, s).Characterization C 27 H 29 NO 7 oil (185 mg, yield 97%) IR (KBr) U max : 3500-2500 (OH); 3425 (NH); 2941, 2859, 2838 (CH alkane); 1741 (C = O); 1706 (C = O); 1605 (NH); 1531, 1508 (aromatic C = C); 1484; 1215; 1182; 1036; 1017 cm "1 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3) 2 C = O) δ ppm: 1.56 (H, s); 2.83 to 2.93 (4H, m); 3.79 (. 3H, s), 3.90 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.8Hz, J = 2.6Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.6); Hz), 6.86 (2H, d, J m = 8.6 Hz), 7.02-7.13 (5H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz); 83 (1H, sgr), 7.98 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 37,1 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 55,6 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 79,2 (C) ; 99,3 (CH) ; 104,6 (CH) ; 119,8 (CH) ; 121,3 (CH) ; 122,3 (CH) ; 125,9 (CH) ; 119,9 (CH) ; 121,0 (C) ; 129,5 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,9 (C) ; 143,9 (C) ; 151,0 (C) ; 151,8 (C) ; 152,4 (C) ; 154,4 (C) ; 157,5 (C) ; 175,3 (C). 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 25.3 (CH 3 ), 37.1 (CH 2 ), 38.1 (CH 2 ), 55.6 (CH 3 ) 55.8 (CH 3 ), 79.2 (C), 99.3 (CH), 104.6 (CH), 119.8 (CH), 121.3 (CH), 122.3 (CH); 125.9 (CH), 119.9 (CH), 121.0 (C), 129.5 (CH), 129.6 (CH), 135.9 (C), 143.9 (C); 151.0 (C), 151.8 (C), 152.4 (C), 154.4 (C), 157.5 (C), 175.3 (C);
B) Composés (I) préparés selon la variante:B) Compounds (I) prepared according to the variant:
Bl) Préparation des composés (VIIIa)B1) Preparation of compounds (VIIIa)
Les alcynes (VIIIa) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 70, à partir des isocyanates correspondants .The alkynes (VIIIa) are prepared according to the procedure given in Example 70, from the corresponding isocyanates.
Exemple 70Example 70
3-cyclohexyl-l- (3-éthynylphényl) -urée3-cyclohexyl-1- (3-ethynylphenyl) -urea
Dans un bicol de 100 mL, le 3-amino-phénylacétylène (5,5 mmol ; 0,56 mL ; 1 éq.) est solubilisé à température ambiante dans 50 mL de dichlorométhane distillé sur P2O5. A cette solution on ajoute le cyclυhexylisυcydiidle (5,5 mmol ; 0,70 mL ; 1 éq.) à l'aide d'une seringue. On laisse réagir sous ayibation magnétique, à tempéra Iure ambianle et sous atmosphère d'azote pendant une nuit. Le solide formé est filtré puis rincé à l'éther de pétrole. Après recristal- lisation dans un mélange CH2C12/EP, la 3-cyclohexyl-l- (3- éthynyl-phényl) -urée est obtenue sous la forme de cristaux beiges (905 mg ; rendement 75%) . Caractérisâtion Ci5H18N2O F : 173-175°CIn a 100 ml bicol, 3-amino-phenylacetylene (5.5 mmol, 0.56 mL, 1 eq) is solubilized at room temperature in 50 mL of P 2 O 5 distilled dichloromethane. To this solution was added cyclohexylisulphydi (5.5 mmol, 0.70 ml, 1 eq) with the aid of a syringe. It is allowed to react under magnetic ayibation at ambient temperature and under a nitrogen atmosphere overnight. The solid formed is filtered and then rinsed with petroleum ether. After recrystallization from CH 2 Cl 2 / PE, 3-cyclohexyl-1- (3-ethynyl-phenyl) -urea is obtained as beige crystals (905 mg, 75% yield). Characterization Ci 5 H 18 N 2 OF: 173-175 ° C
Rf : 0,11 (20% AcOEt/EP) IR (KBr) V1O3x : 3310 (N-H) ; 2937, 2855 (C-H alcane) ; 1632 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) cm"1.Rf: 0.11 (20% AcOEt / EP) IR (KBr) ν 1O3x : 3310 (NH); 2937, 2855 (CH alkane); 1632 (C = O); 1566 (C = C aromatics) cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1 , 13-1, 80 (1OH, m) ; 3, 44 (IH, m) , -4, 11 (IH, s) ; 6,11 (IH, d, NH, J =7,8 Hz) ; 6,98 (IH, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz) ; 7,20 (IH, t, J = 7,5 Hz) ; 7,28 (IH, dd, J = 7,5 Hz, J = 1,2 Hz) ; 7,59 (IH, s) ; 8,4 (IH, s, NH) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 24 , 4 (CH2) ; 25, 3 (CH2) ; 32,9 (CH2) ; 47,7 (CH) ; 80,1 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,2 (CH) ; 120,3 (CH) ; 121,9 (C) ; 124,2 (CH) ; 129,1 (CH) ; 140,8 (C) ; 154,3 (C) . SM : [MNa]+ : 499 ; [2MNa]+ : 975 ; [3MNa]+ : 1452. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 265,13168 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1, 13-1, 80 (1OH, m); 3.44 (1H, m), -4, 11 (1H, s); 6.11 (1H, d, NH, J = 7.8 Hz); 6.98 (1H, dd, J = 7.5Hz, J = 1.2Hz); 7.20 (1H, t, J = 7.5 Hz); 7.28 (1 H, dd, J = 7.5 Hz, J = 1.2 Hz); 7.59 (1H, s); 8.4 (1H, s, NH). 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 24.4 (CH 2 ); 25.3 (CH 2 ); 32.9 (CH 2 ); 47.7 (CH); 80.1 (CH); 83.8 (C); 118.2 (CH); 120.3 (CH); 121.9 (C); 124.2 (CH); 129.1 (CH); 140.8 (C); 154.3 (C). MS: [MNa] + : 499; [2MNa] + : 975; [3MNa] + : 1452. MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 265.13168
(Ci5Hi8N2ONa) masse trouvée : 265,1325(Ci 5 Hi 8 N 2 ONa) Found mass: 265.13225
Exemple 71 1- (3-éthynylphényl) -3-phényl— urée Caractérisât ionExample 71 1- (3-Ethynylphenyl) -3-phenylurea Characterization
Ci5H12N2O poudre blanche (970 mg ; rendement 99%) .C 5 H 12 N 2 O white powder (970 mg, 99% yield).
F : 179°C (décomposition)F: 179 ° C (decomposition)
Rf : 0,39 (AcOEt/EP, 30:70) IR (KBr) Vn^ : 3295 (N-H) ; 1633 (C=O) ;1599, 1569 (C=CRf: 0.39 (AcOEt / EP 30:70) IR (KBr) V n ^: 3295 (NH); 1633 (C = O); 1599, 1569 (C = C)
Aromatique) cm"1.Aromatic) cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm :4,23 (IH, s); 6,97 (IH, t, J = 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 4.23 (1H, s); 6.97 (1H, t, J =
7,5 Hz); 7,07 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,27 ( 2H, d, J = 8,5 Hz) ;7.5 Hz); 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz);
7,31 (IH, s) ; 7,39 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz) ; 7,67 (IH, s) ; 8,78 (IH, s, NH) ; 8,84 (IH, s, NH).7.31 (1H, s); 7.39 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.45 (2H, d, J = 8.5 Hz); 7.67 (1H, s); 8.78 (1H, s, NH); 8.84 (1H, s, NH).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,7 (CH) ; 83,9 (C) ; 118,6 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 80.7 (CH); 83.9 (C); 118.6
(CH) ; 119,2 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,3 (CH) ; 122,4 (CH) ;(CH); 119.2 (CH); 121.2 (CH); 122.3 (CH); 122.4 (CH);
125,4 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,5 (C) ; 139,8 (C) ; 140,3 (C) ;125.4 (CH); 129.1 (CH); 129.5 (C); 139.8 (C); 140.3 (C);
152,8 (C) .152.8 (C).
Exemple 72Example 72
1- (2 , 4-diméthoxyphényl) -3- (3-éthynylphényl) -urée1- (2,4-Dimethoxyphenyl) -3- (3-ethynylphenyl) -urea
Ca.t.aclériaation C17Hi6N2O3 poudre blanche (1,33 g ; rendement 85%) . Rf : 0,08 (AcOEl/EP, 20:80) F : 186°C IR (KBr) Vn13x : 3293 ; 3257 ; 2963, 2939 (C-H alcane) ; 1640 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1369 (CH3) ; 1280 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 3,75 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 4,16 (IH, s) ; 6,49 (IH, dd, J = 8,9 Hz, J = 2,4 Hz) ; 6,62 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 7,05 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,28 (IH, t, J = 7,4 Hz) ; 7,36 (IH, d, J = 7,4 Hz) ; 7,68 (IH, s) ; 7,92 (IH, d, J = 8,9 Hz) ; 8,03 (IH, s, NH) ; 9,27 (IH, s, NH) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 55,3 (CH3) ; 55,8 (CH3) ; 80,4 (CH) ; 83,7 (C) ; 98,8 (CH) ; 104,1 (CH) ; 118,5 (CH) ; 119,9 (CH) ; 120,6 (CH) ; 121,6 (C) ; 122,18 (C) ; 124,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 140,3 (C) ; 149,3 (C) ; 152,6 (C) ; 155,7 (C) . SM : [MNa]+ : 319 ; [2MNa]+ : 615.C. Acylation C 17 H 6 N 2 O 3 white powder (1.33 g, 85% yield). Rf: 0.08 (AcOE1 / EP, 20:80) F: 186 ° C IR (KBr) νn13x : 3293; 3257; 2963, 2939 (CH alkane); 1640 (C = O); 1566 (C = C aromatics); 1369 (CH 3 ); 1280 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 3.75 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.16 (1H, s), 6.49 (1H, s), dd, J = 8.9 Hz, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.4 Hz); , (1H, t, J = 7.4Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.68 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.03 (1 H, s, NH), 9.27 (1 H, s, NH), 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 55.3 (CH 3 ); 8 (CH 3 ), 80.4 (CH), 83.7 (C), 98.8 (CH), 104.1 (CH), 118.5 (CH), 119.9 (CH); 6 (CH), 121.6 (C), 122.18 (C), 124.9 (CH), 129.3 (CH), 140.3 (C), 149.3 (C); (C) 155.7 (C) MS: [MNa] + : 319; [2MNa] + : 615.
Exemple 73 1- (2 , 4-dif luorophényl) -3- (3-éthynylphényl) -urée Caractérisât ionExample 73 1- (2,4-difluorophenyl) -3- (3-ethynylphenyl) -urea Characterization
C15H10N2OF2 poudre beige (791 mg ; rendement 98%)C15H10N2OF2 beige powder (791 mg, 98% yield)
F : 191°CF: 191 ° C
Rf : 0,49 (AcOEt/EP, 30:70). IR (KBr) Vn^x : 3279 (≡C-H) ; 1639 (C=O) ; 1589 (C=CRf: 0.49 (AcOEt / EP, 30:70). IR (KBr) n ^ x: 3279 (≡CH); 1639 (C = O); 1589 (C = C
Aromatique) ; 1424 ; 1208 cm"1.Aromatic); 1424; 1208 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm:4,15 (IH, s); 7,00-7,40 (5H, m) ; 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 4.15 (1H, s); 7.00-7.40 (5H, m);
7,68 (IH, s); 8,06 (IH, m); 8,54 (IH, s, NH); 9,11 (IH, s).7.68 (1H, s); 8.06 (1H, m); 8.54 (1H, s, NH); 9.11 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,5 (CH); 83,7 (C); 104,1 (CH, dd, J = 27,1 Hz, J = 23,2 Hz) ; 110,9 (C) ; 111,3 (CH, dd, J 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 80.5 (CH); 83.7 (C); 104.1 (CH, dd, J = 27.1 Hz, J = 23.2 Hz); 110.9 (C); 111.3 (CH, dd, J
= 21,6 Hz, J = 3,4 Hz) ; 119,15 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,4 (CH, dd, J = 9,1 Hz, J = 2,8 Hz) ; 123,8 (C) ; 125,6 (CH) ; 129,6= 21.6 Hz, J = 3.4 Hz); 119.15 (CH); 121.2 (CH); 122.4 (CH, dd, J = 9.1Hz, J = 2.8Hz); 123.8 (C); 125.6 (CH); 129.6
(CH) ; 139,7 (C) ; 152,3 (C) ; 157,2 (C, dd, J = 250,5 Hz, J(CH); 139.7 (C); 152.3 (C); 157.2 (C, dd, J = 250.5 Hz, J
= 12,5 Hz) ; 160,2 (C, dd, J = 248,2 Hz, J = 10,6 Hz) .= 12.5 Hz); 160.2 (C, dd, J = 248.2 Hz, J = 10.6 Hz).
Exemple 74Example 74
3-benzyl-l- (3-éthynylphényl) -urée3-benzyl-1- (3-ethynylphenyl) -urea
Caractérisâtion Ci6Hi4N2O poudre blanche (1,2 g ; rendement 96%) F : 144°CCharacterization Ci 6 Hi 4 N 2 O white powder (1.2 g, 96% yield) F: 144 ° C
Rf : 0,30 (AcOEt/EP, 30:70) RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 4,11 (IH, s) ; 4,28 (2H, d, J = 5,8 Hz) ; 6,68 (IH, s large) ; 6,99 (d, IH, J = 7,5 Hz) ; 7,21-7,35 (8H, m) ; 7,62 (IH, s) ; 8,70 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 43,0 (CH2) ; 80,4 (CH) ; 84,0 (C) ; 118,8 (CH) ; 120,8 (CH) ; 122,2 (C) ; 124,8 (CH); 127,1 (CH) ; 127,5 (CH) ; 128,7 (CH) ; 129,5 (CH) ; 140,5 (C) ; 140,9 (C) ; 155,5 (C) .Rf: 0.30 (AcOEt / EP, 30:70) 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 4.11 (1H, s); 4.28 (2H, d, J = 5.8 Hz); 6.68 (1H, brs); 6.99 (d, 1H, J = 7.5 Hz); 7.21-7.35 (8H, m); 7.62 (1H, s); 8.70 (1H, s). 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 43.0 (CH 2 ); 80.4 (CH); 84.0 (C); 118.8 (CH); 120.8 (CH); 122.2 (C); 124.8 (CH); 127.1 (CH); 127.5 (CH); 128.7 (CH); 129.5 (CH); 140.5 (C); 140.9 (C); 155.5 (C).
Exemple 75 1- (3-éthynylphényl) -3- (4-trif luorométhylphényl) -urée Caractérisât ionExample 75 1- (3-Ethynylphenyl) -3- (4-trifluoromethylphenyl) -urea Characterization
Ci6HnN2OF3 poudre blanche (670 mg ; rendement 99%)C 6 HnN 2 OF 3 white powder (670 mg, 99% yield)
F : 204-2050CF: 204-205 ° C
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 4,17 (IH, s) ; 7,11 (IH, d, J = 7,7 Hz) ; 7,31 (IH, t, J = 7,7 Hz) ; 7,43 (IH, d, J = 1,1 Hz) 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 4.17 (1H, s); 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz); 7.31 (1H, t, J = 7.7 Hz); 7.43 (1H, d, J = 1.1 Hz)
; 7,58-7,72 (5H, m) ; 8,93 (IH, s) ; 9,17 (IH, s).; 7.58-7.72 (5H, m); 8.93 (1H, s); 9.17 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 80,8 (CH) ; 83,8 (C) ; 118,3 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 80.8 (CH); 83.8 (C); 118.3
(CH) ; 119,5 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,0 (C) ; 122,5 (C) ;(CH); 119.5 (CH); 121.5 (CH); 122.0 (C); 122.5 (C);
125,8 (C) ; 126,4 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,9 (C) ; 143,6 (C) ; 152,6 (C) .125.8 (C); 126.4 (CH); 129.6 (CH); 139.9 (C); 143.6 (C); 152.6 (C).
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 327.07212 (Ci6HnN2OF3Na) masse trouvée : 327.0729MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 327.07212 (C 6 H N 2 OF 3 Na) Found: 327.0729
B2) Préparation des composés (IXa)B2) Preparation of Compounds (IXa)
Les composés (IXa) (introduction de la partie fibrate) sont préparés selon la procédure donnée dans l'exemple 6.The compounds (IXa) (introduction of the fibrate part) are prepared according to the procedure given in Example 6.
Exemple 76 ester 2-{4- [3- (3-cyclohexyl-urée) -phényléthynyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoate de tert-butyleExample 76 tert-Butyl 2- {4- [3- (3-cyclohexyl-urea) -phenylethynyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoate ester
Caractérisâtion 029H36N2O4 poudre rosé pâle (315 mg ; rendement 85%) . Rf : 0,75 (50% ACOEt/EP) F : 175-176°C.Characterization 0 29 H 36 N 2 O 4 pale pink powder (315 mg, 85% yield). Rf: 0.75 (50% ACOEt / EP) mp 175-176 ° C.
IR (KBr) vmax : 3346 (N-H); 2929, 2853 (C-H alcane) ; 1725 (C=O) ; 1630 (C=O) ; 1566 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1249 ; 1140 cm'1. RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,01-1,91 (1OH, m); 1,43 (9H, s); 1,59 (6H, s); 3,59 (IH, slarge) ; 5,31 (IH, slarge, NH); 6,79 (2H, d, JAB = 8,6 Hz); 7,11 (IH, d, J = 7,6 Hz), 7,18 (IH, t, J = 7,6 Hz); 7,23 (IH, s); 7,28 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 7,35 (2H, d, JAB = 8,6 Hz); 7,44 (IH, s large, NH) .IR (KBr) ν max : 3346 (NH); 2929, 2853 (CH alkane); 1725 (C = O); 1630 (C = O); 1566 (C = C aromatics); 1370 (CH 3 ); 1249; 1140 cm '1 . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.01-1.91 (1OH, m); 1.43 (9H, s); 1.59 (6H, s); 3.59 (1H, slarge); 5.31 (1H, broad, NH); 6.79 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.11 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz); 7.23 (1H, s); 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz); 7.35 (2H, d, J AB = 8.6 Hz); 7.44 (1H, brs, NH).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,0 (CH2) ; 25,5 (CH3) ; 25,6 (CH2) ; 27,8 (CH3) ; 33,7 (CH2) ; 49,0 (CH) ; 79,7 (C) ; 82,2 (C) ; 88,4 (C) ; 89,3 (C) ; 116,3 (C) ; 118,4 (CH) ; 119,9 (CH) ; 122,6 (CH) ; 124,2 (C) ; 126,1 (CH) ; 129,1 (CH) ; 132,7 (CH) ; 139,4 (C) ; 155,5 (C) ; 155,9 (C) ; 173.4 (C) . SM : [MNa]+ : 499 ; [2MNa]+ : 975 ; [3MNa]+ : 1452. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 499,25728 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.0 (CH 2 ); 25.5 (CH 3 ); 25.6 (CH 2 ); 27.8 (CH 3 ); 33.7 (CH 2 ); 49.0 (CH); 79.7 (C); 82.2 (C); 88.4 (C); 89.3 (C); 116.3 (C); 118.4 (CH); 119.9 (CH); 122.6 (CH); 124.2 (C); 126.1 (CH); 129.1 (CH); 132.7 (CH); 139.4 (C); 155.5 (C); 155.9 (C); 173.4 (C). MS: [MNa] + : 499; [2MNa] + : 975; [3MNa] + : 1452. MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 499.25728
(C29H36N2O4Na) masse trouvée : 499,2577(C 29 H 36 N 2 O 4 Na) Found mass: 499.2577
Exemple 77 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-phényl-urée) -phényléthynyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyleExample 77 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (3-phenyl-urea) -phenylethynyl] phenoxy} -propanoate ester
CaractérisationCharacterization
C29H30N2O4 poudre orange (812 mg ; rendement 59%) F : 195-196°CC 29 H 30 N 2 O 4 orange powder (812 mg, 59% yield) mp 195-196 ° C
Rf : 0,58 (AcOEt/EP, 20:80)Rf: 0.58 (AcOEt / EP, 20:80)
IR (KBr) vmax : 3293 (N-H) ; 2213 (C=C) ; 1716 (C=O) ; 1645 (C=O) ; 1559 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1247 ; 1142 cm'1 IR (KBr) ν max : 3293 (NH); 2213 (C = C); 1716 (C = O); 1645 (C = O); 1559 (C = C aromatics); 1370 (CH 3 ); 1247; 1142 cm '1
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1,38 (9H, 3); 1,53 (6H, 3); 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz) ; 7,17 (IH, d, J=7,2 Hz); 7,32-7,56 (8H, m) ; 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.38 (9H, 3); 1.53 (6H, 3); 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz); 7.17 (1H, d, J = 7.2 Hz); 7.32-7.56 (8H, m);
7,79 (IH, s); 8,79 (s, IH, NH); 8,88 (s, IH, NH) .7.79 (1H, s); 8.79 (s, 1H, NH); 8.88 (s, 1H, NH).
RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,6 (CH3) ; 79,6 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.6 (CH 3 ); 79.6
(C) ; 81,9 (C) ; 88,7 (C) ; 89,2 (C) ; 115,3 (C) ; 118,4(VS) ; 81.9 (C); 88.7 (C); 89.2 (C); 115.3 (C); 118.4
(CH); 118,7 (CH) ; 118,8 (C) ; 120,8 (CH) ; 122,4 (CH) ; 123,2 (C) ; 125,1 (C) ; 129,1 (CH) ; 129,6 (CH) ; 132,9 (CH);(CH); 118.7 (CH); 118.8 (C); 120.8 (CH); 122.4 (CH); 123.2 (C); 125.1 (C); 129.1 (CH); 129.6 (CH); 132.9 (CH);
139,8 (C) ; 140,2 (C) ; 152,8 (C) ; 156,0 (C) ; 172,4 (C) .139.8 (C); 140.2 (C); 152.8 (C); 156.0 (C); 172.4 (C).
SM : [M]-+ : 470 ; [M-H]+ : 469 ; [2M-H]+ : 939.MS: [M] + : 470; [MH] + : 469; [2M-H] + : 939.
Exemple 78 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthynyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyleExample 78 tert-Butyl 2- (4- {3- [3- [2,4-dimethoxyphenyl) urea] -phenylethynyl} phenoxy) -2-methyl-propanoate ester
Caractérisation C3iH34N2θ6 mousse marron (774 mg ; rendement 64%) . Rf : 0,33 (ACOEt/EP, 30:70)Characterization C 3 iH 34 N 2 O 6 brown foam (774 mg, yield 64%). Rf: 0.33 (ACOEt / EP, 30:70)
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,59 (6H, s) ; 3,77 (3H, s) ; 3,86 (3H, s) ; 6,50 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz) ; 6,58 (IH, d, J = 2,6 Hz) ; 6,88 (2H, d, JRB = 8,8 Hz) ; 7,12-7,53 (5H, m) ; 7,73 (IH, s, NH) ; 7,86 (IH, s) ; 8,15 (IH, d, J = 8,8 Hz) ; 8,70 (IH, s, NH) . RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 27,4 (CH3) ; 29,6 (CH3) ; 57,4 (CH3) ; 57,9 (CH3) ; 81,9 (C) ; 84,2 (C) ; 99,7 (CH) ; 105,2 (CH) ; 117,5 (CH) ; 119,5 (CH) ; 120,8 (CH) ; 121,5 (CH) ; 122,8 (C) ; 24,6 (C) ; 126,1 (CH) ; 130,2 (CH) ; 133,8 (CH) ; 141,3 (C) ; 142,9 (C) ; 150,3 (C) ; 153,4 (C) ; 156,5 (C) ; 157,1 (C) ; 173,1 (C) . 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 CO) δ ppm: 1.45 (9H, s), 1.59 (6H, s), 3.77 (3H, s), 3.86 (3H, s, 6.50 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.88 (2H, d, RB = 8.8 Hz), 7.12-7.53 (5H, m), 7.73 (1H, s, NH), 7.86 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.8 Hz) 8.70 (1H, s, NH) 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 J 2 CO) δ ppm: 27.4 (CH 3 ), 29.6 (CH 3 57.4 (CH 3 ), 57.9 (CH 3 ), 81.9 (C), 84.2 (C), 99.7 (CH), 105.2 (CH), 117.5 (CH 3), CH), 119.5 (CH), 120.8 (CH), 121.5 (CH), 122.8 (C), 24.6 (C), 126.1 (CH), 130.2 (CH); 133.8 (CH), 141.3 (C), 142.9 (C), 150.3 (C), 153.4 (C), 156.5 (C), 157.1 (C); 173.1 (C).
Exemple 79 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-difluorophényl) -urée] -phényléthynyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyleExample 79 tert-Butyl 2- (4- {3- [3- (2,4-difluorophenyl) urea] -phenylethynyl} phenoxy) -2-methyl-propanoate ester
Caractérisâtion
Figure imgf000063_0001
poudre beige (357 mg ; rendement 85%) Rf : 0,26 (ACOEt/EP, 20:80)Characterization
Figure imgf000063_0001
beige powder (357 mg, 85% yield) Rf: 0.26 (ACOEt / EP, 20:80)
RMN 1H, 300 MHz (MeOD) δ ppm : 1,34 (9H, s) ; 1,47 (6H, s) ; 6,70-7,92 (13H, m) . 1 H NMR, 300 MHz (MeOD) δ ppm: 1.34 (9H, s); 1.47 (6H, s); 6.70-7.92 (13H, m).
Exemple 80Example 80
2-méthyl-2- (4-{3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthynyl}-phénoxy) -propanoate de tert-butyleTert-butyl 2-methyl-2- (4- {3- [3- (4-trifluoromethylphenyl) urea] phenylethynyl} phenoxy) propanoate
CaractérisâtionCharacterization
C3oH2gN2θ4F3 mousse marron (386 mg ; rendement 89%)C 3 oH 2 gN 2 θ 4 F 3 brown foam (386 mg, yield 89%)
Rf : 0,60 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl3) V1113x : 3344 (N-H) ; 2215 (C≡C) ; 1716 (C=O); 1665Rf: 0.60 (AcOEt / EP, 30:70) IR (CHCl 3 ) ν 1113x : 3344 (NH); 2215 (C≡C); 1716 (C = O); 1665
(C=O) ;1551 (C=C Aromatique) ; 1370 m (CH3) ; 1327 (CF3);(C = O) 1551 (C = C aromatics); 1370 m (CH 3 ); 1327 (CF 3 );
1230; 1135 cm"1.1230; 1135 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,37 (9H, s) ; 1,49 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.37 (9H, s); 1.49 (6H, s);
6,65-7,25 (12H, m) ; 7,85 (IH, s) ; 8,04 (IH, s). SM : [MNa]+ : 561 ; [2MNa]+ : 1099 ; [3MNa]+ : 1638. Exemple 81 ester 2-méthyl-2-{4- [3- (3-benzylurée) -phényléthynyl] - phénoxy} -propanoate de tert-butyle6.65-7.25 (12H, m); 7.85 (1H, s); 8.04 (1H, s). MS: [MNa] + : 561; [2MNa] +: 1099; [3MNa] + : 1638. Example 81 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (3-benzylurea) -phenylethynyl] phenoxy} -propanoate ester
Caractérisât ion C30H32N2O4 huile (360 mg ; rendement 82%) Rf : 0,38 (AcOEt/EP, 30:70)Characterization C30H32N2O4 oil (360 mg, 82% yield) Rf: 0.38 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) V03x : 3311 (N-H) ; 3056 (C-H Aromatique) ; 1725 (C=O) ; 1632 (C=O) ; 1572 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3); 1245; 1140 cm"1.IR (CHCl 3 ) V 03x : 3311 (NH); 3056 (Aromatic CH); 1725 (C = O); 1632 (C = O); 1572 (C = C aromatics); 1370 (CH 3 ); 1245; 1140 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,42 (9H, s) ; 1,56 ( 6H, s) ; 4,21 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,00 (IH, t, J = 5,7 Hz) ; 6,75- 7,34 (12H, m) ; 7,39 (IH, s) ; 7,58 (IH, s). SM : [MNa]+ : 507 ; [2MNa]+ : 991 ; [3MNa]+ : 1475. 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.42 (9H, s); 1.56 (6H, s); 4.21 (2H, d, J = 5.7 Hz); 6.00 (1H, t, J = 5.7Hz); 6.75-7.34 (12H, m); 7.39 (1H, s); 7.58 (1H, s). MS: [MNa] + : 507; [2MNa] + : 991; [3MNa] + : 1475.
B3) Préparation des composés (lia)B3) Preparation of compounds (IIa)
La réduction des composés (IXa) en composés (lia) est effectuée selon la procédure donnée dans l'exemple 10.The reduction of compounds (IXa) to compounds (IIa) is carried out according to the procedure given in Example 10.
Exemple 82 ester 2-{4- [3- (3-cyclohexylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoate de tert-butyleExample 82 tert-Butyl 2- {4- [3- (3-cyclohexylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoate ester
CaractérisâtionCharacterization
C29H40N2O4 huile incolore (239 mg ; rendement 94%) .C 29 H 40 N 2 O 4 colorless oil (239 mg, 94% yield).
Rf : 0,45 (30% AcOEt/EP) IR (CHCl3) Vm3x: 3364 (N-H) ; 2934, 2856 (C-H alcane) ; 1720Rf: 0.45 (30% AcOEt / EP) IR (CHCl 3 ) νm 3x : 3364 (NH); 2934, 2856 (CH alkane); 1720
(C=O) ; 1651 (C=O) ; 1555 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1239(C = O); 1651 (C = O); 1555 (C = C aromatics); 1370 (CH 3 ); 1239
; 1139 cm"1.; 1139 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,05-1,87 (10H, m) ; 1,47 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 2,75 (4H, s) ; 3,61 (IH, slarge) ; 5,50 (IH, slarge, NH) ; C, 40 (IH, d, J = 7.9 Hz) ; 6,75 (2H, d, JAB 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.05-1.87 (10H, m); 1.47 (9H, s); 1.55 (6H, s); 2.75 (4H, s); 3.61 (1H, slarge); 5.50 (1H, sgrl, NH); C, 40 (1H, d, J = 7.9 Hz); 6.75 (2H, d, J AB
= 8,5 Hz) ; 6,96 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,11 (IH, t, J = 7,9= 8.5 Hz); 6.96 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 7.11 (1H, t, J = 7.9
Hz) ; 7,18 (IH, d, J = 7,9 Hz) ; 7,38 (IH, slarge, NH).Hz); 7.18 (1H, d, J = 7.9 Hz); 7.38 (1H, sgrl, NH).
RMN 13C, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,0 (CH2) ; 25,5 (CH3); 25,7 13 C NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.0 (CH 2 ); 25.5 (CH 3 ); 25.7
(CH2); 27,9 (CH3) ; 33,7 (CH2) ; 37,0 (CH2) ; 38,1 (CH2) ; 48,8 (CH); 79,5 (C) ; 82,5 (C) ; 117,5 (CH) ; 118,2 (CH) ; 118,9(CH 2 ); 27.9 (CH 3 ); 33.7 (CH 2 ); 37.0 (CH 2 ); 38.1 (CH 2 ); 48.8 (CH); 79.5 (C); 82.5 (C); 117.5 (CH); 118.2 (CH); 118.9
(CH) ; 120,0 (CH) ; 122,9 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,4 (C);(CH); 120.0 (CH); 122.9 (CH); 129.3 (CH); 135.4 (C);
139,3 (C) ; 142,7 (C) ; 153,6 (C) ; 155,8 (C) ; 173,9 (C) . SM : [MNa]+ : 503 ; [2MNa]+ : 983.139.3 (C); 142.7 (C); 153.6 (C); 155.8 (C); 173.9 (C). MS: [MNa] +: 503; [2MNa] +: 983.
SM-HR : [M+K]+ masse théorique : 519,26252MS-HR: [M + K] + theoretical mass: 519.26262
(C29H4ON2O4K) masse trouvée : 519,2649(C 29 H 4O N 2 O 4 K) mass found: 519.2649
Exemple 83 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (3-phénylurée) -phényléthyl] -phénoxy }- propanoate de tert-butyleExample 83 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (3-phenylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -propanoate ester
Caractérisât ionCharacterization
C29H34N2O4 huile incolore (95 mg ; rendement 95%) Rf : 0,70 (AcOEt/EP, 30 :70)C 29 H 34 N 2 O 4 colorless oil (95 mg, 95% yield) Rf: 0.70 (AcOEt / EP, 30: 70)
IR (CHCl3) vmax : 3343 (N-H) ; 1719 (C=O) ; 1659 (C=O) ; 1556 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3) ; 1216 ; 1139 cm"1.IR (CHCl 3 ) v max : 3343 (NH); 1719 (C = O); 1659 (C = O); 1556 (C = C aromatics); 1370 (CH 3 ); 1216; 1139 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,49 (9H, s) ; 1,57 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.49 (9H, s); 1.57 (6H, s);
2,71 (4H, s large) ; 6,71-7,32 (13H, m), 7,55 (IH, s, NH) ; 7,75 (IH, s, NH) .2.71 (4H, brs); 6.71-7.32 (13H, m), 7.55 (1H, s, NH); 7.75 (1H, s, NH).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,8 (CH3) ; 28,3 (CH3) ; 37,3 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.8 (CH 3 ); 28.3 (CH 3 ); 37.3
(CH2) ; 38,3 (CH2) ; 79,9 (C) ; 82,6 (C) ; 116,6 (CH) ; 117,9(CH 2 ); 38.3 (CH 2 ); 79.9 (C); 82.6 (C); 116.6 (CH); 117.9
(CH) ; 119,0 (CH) ; 119,2 (CH), 122,0 (CH) ; 122,3 (CH) ;(CH); 119.0 (CH); 119.2 (CH), 122.0 (CH); 122.3 (CH);
127,8 (CH) ; 128,1 (CH) ; 134,4 (C) ; 137,4 (C) ; 137,6 (C) ; 141,5 (C) ; 152,2 (C) ; 153,0 (C) ; 173,0 (C) .127.8 (CH); 128.1 (CH); 134.4 (C); 137.4 (C); 137.6 (C); 141.5 (C); 152.2 (C); 153.0 (C); 173.0 (C).
SM : [MNa]+: 497 ; [MHNa]+: 498 ; [2MNa]+ : 971 ; [M-H] : 473.MS: [MNa] + : 497; [MHNa] + : 498; [2MNa] + : 971; [MH]: 473.
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 497,24163MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 497.24163
(C29H34N2O4Na) masse trouvée : 497,2414(C 29 H 34 N 2 O 4 Na) Found mass: 497.2414
Exemple 84 ester 2- (4-{3- [3- (2,4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyleExample 84 tert-Butyl 2- (4- {3- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenyl-ethyl-phenoxy) -2-methyl-propanoate ester
CaractérisationCharacterization
huile verte (204 mg ; rendement 98%) . Rf : 0,23 (AcOEt/EP, 30:70)green oil (204 mg, 98% yield). Rf: 0.23 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) vmax:3344 (N-H); 2939, 2859 (C-H alcane) ; 1712 (C=O);IR (CHCl 3 ) v max : 3344 (NH); 2939, 2859 (CH alkane); 1712 (C = O);
1663 (C=O) ;1535 (C=C Aromatique) ; 1368 (CH3); 1137 cm"1.1663 (C = O); 1535 (C = C aromatics); 1368 (CH 3 ); 1137 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDC13) δ ppm : 1,45 (9H, s) ; 1,54 (6H, s) ; 1 H NMR 300 MHz (Cdc13) δ ppm: 1.45 (9H, s); 1.54 (6H, s);
2,74 (4H, s) ; 3,67 (3H, s) ; 3,71 (3H, s) ; 6,35-6,39 (2H, m) ; 6,74-7,28 (8H, m) ; 7,41 (IH, s, NH) ; 7,63 (IH, s, NH);2.74 (4H, s); 3.67 (3H, s); 3.71 (3H, s); 6.35-6.39 (2H, m); 6.74-7.28 (8H, m); 7.41 (1H, s, NH); 7.63 (1H, s, NH);
7,86 (IH, d, J = 9,2 Hz) . RMN 13C, 75 MHz (CDC13) δ ppm : 25,4 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,9 (CH2) ; 55,5 (CH3) ; 79,5 (C) ; 81,8 (C) ; 98,8 (CH) ; 103,8 (CH) ; 117,7 (CH) ; 119,1 (CH) ; 120,1 (CH) ; 121,2 (CH) ; 122,0 (C) ; 123,3 (CH) ; 128,8 (CH) ; 128,9 (CH) ; 135,2 (C); 138,7 (C) ; 142,6 (C) ; 150,6 (C) ; 153,6 (C) ; 153,9 (C) ; 156,3 (C) ; 173,6 (C) .7.86 (1H, d, J = 9.2 Hz). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.9 (CH 2 ); 55.5 (CH 3 ); 79.5 (C); 81.8 (C); 98.8 (CH); 103.8 (CH); 117.7 (CH); 119.1 (CH); 120.1 (CH); 121.2 (CH); 122.0 (C); 123.3 (CH); 128.8 (CH); 128.9 (CH); 135.2 (C); 138.7 (C); 142.6 (C); 150.6 (C); 153.6 (C); 153.9 (C); 156.3 (C); 173.6 (C).
Exemple 85 ester 2-(4-{3-[3- (2 ,4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl}- phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ion C29H32N2O4F2 huile jaune (245 mg ; rendement 65%) .Example 85 tert-Butyl 2- (4- {3- [3- (2,4-difluorophenyl) urea] -phenyl-ethyl-phenoxy) -2-methyl-propanoate Characterization C29H32N2O4F2 yellow oil (245 mg; 65%).
Rf : 0,57 (AcOEt/EP, 30:70)Rf: 0.57 (AcOEt / EP, 30:70)
IR (CHCl3) V1O3x : 3358 (N-H) ; 2978, 2860 (C-H alcane) ; 1718 (C=O) ; 1667 (C=O) ; 1553, 1508 (C=C Aromatique) ; 1370 (CH3);IR (CHCl 3 ) ν 1033x : 3358 (NH); 2978, 2860 (CH alkane); 1718 (C = O); 1667 (C = O); 1553, 1508 (C = C aromatics); 1370 (CH 3 );
1140 cm"1.1140 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,48 (9H, s) ; 1,55 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.48 (9H, s); 1.55 (6H, s);
2,74 (4H, s) ; 6,60-8,09 (13H, m).2.74 (4H, s); 6.60-8.09 (13H, m).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,3 (CH3) ; 27,8 (CH3) ; 36,8 (CH2) ; 37,9 (CH2) ; 79,6 (C) ; 82,3 (C) ; 103,4 (CH, dd, J = 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 27.8 (CH 3 ); 36.8 (CH 2 ); 37.9 (CH 2 ); 79.6 (C); 82.3 (C); 103.4 (CH, dd, J =
26,3 Hz, J = 23,5 Hz) ; 110,9 (CH, dd, J = 2,5 Hz, J = 21,626.3 Hz, J = 23.5 Hz); 110.9 (CH, dd, J = 2.5 Hz, J = 21.6
Hz) ; 117,8 (CH) ; 119,3 (CH) ; 120,4 (CH) ; 122,9 (CH, dd, JHz); 117.8 (CH); 119.3 (CH); 120.4 (CH); 122.9 (CH, dd, J
= 10,7 Hz, J = 3,5 Hz) ; 123,7 (CH) ; 128,8 (CH) ; 129,2 (CH) ;= 10.7 Hz, J = 3.5 Hz); 123.7 (CH); 128.8 (CH); 129.2 (CH);
135,4 (C) ; 138,0 (C) ; 138,2 (C) ; 142,5 (C) ; 153,3 (C) ; 153,3 (C, dd, J = 246,2 Hz, J = 12,1 Hz) ; 153,7 (C) ; 158,2135.4 (C); 138.0 (C); 138.2 (C); 142.5 (C); 153.3 (C); 153.3 (C, dd, J = 246.2Hz, J = 12.1Hz); 153.7 (C); 158.2
(C, dd, J = 244,9 Hz, J = 11,2 Hz) ; 174,2 (C) .(C, dd, J = 244.9 Hz, J = 11.2 Hz); 174.2 (C).
Exemple 86Example 86
2-méthyl-2- (4- {3- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl}-phénoxy) -2-méthyl-propanoate de tert-butyle Caractérisât ionTert-Butyl 2-methyl-2- (4- {3- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy) -2-methyl-propanoate Characterization
C30H33N2O4F3 huile jaune (242 mg ; rendement 69%)C 30 H 33 N 2 O 4 F 3 yellow oil (242 mg, yield 69%)
Rf : 0,67 (AcOEt/EP, 40:60)Rf: 0.67 (AcOEt / EP, 40:60)
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,40 (s, 9H) ; 1,47 (s, 6H) ; 2,57 (s, 4H) ; 6,63-7,39 (m, 12H) ; 7,77 (s, IH) , 8,17 (s, IH) . 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.40 (s, 9H); 1.47 (s, 6H); 2.57 (s, 4H); 6.63-7.39 (m, 12H); 7.77 (s, 1H), 8.17 (s, 1H).
RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,7 (CH3) ; 28,2 (CH3) ; 37,1 (CH7) ; 38,1 (CH2) ; 80,1 (C) ; 82,9 (C) ; 118,5 (CH) ; 119,4 (CH) ; 119,7 (CH) ; 121,1 (CH) ; 122,8 (C) ; 124,4 (CH) ; 125,1 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH) ; 129,3 (CH) ; 129,6 (CH) ; 139,9 (C) ; 138,1 (C) ; 142,4 (C) ; 143,1 (C) ; 153,5 (C) ; 154,2 (C) ; 174,5 (C) SM : [MNa]+: 565; [MHNa]+: 566; [2MNa]+: 1107; [2MHNa]+: 1108. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 565,22901 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.7 (CH 3 ); 28.2 (CH 3 ); 37.1 (CH 7 ); 38.1 (CH 2 ); 80.1 (C); 82.9 (C); 118.5 (CH); 119.4 (CH); 119.7 (CH); 121.1 (CH); 122.8 (C); 124.4 (CH); 125.1 (CF 3 , q, J = 32 Hz); 126.5 (CH); 129.3 (CH); 129.6 (CH); 139.9 (C); 138.1 (C); 142.4 (C); 143.1 (C); 153.5 (C); 154.2 (C); 174.5 (C) MS: [MNa] + : 565; [MHNa] + : 566; [2MNa] + : 1107; [2MHNa] + : 1108. MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 565.22901
(C30H33N2O4F3Na) masse trouvée : 565,2302(C 30 H 33 N 2 O 4 F 3 Na) Found mass: 565.2302
Exemple 87 ester 2-méthyl-2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}- propanoate de tert-butyleExample 87 tert-Butyl 2-methyl-2- {4- [3- (3-benzylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -propanoate ester
CaractérisâtionCharacterization
C30H36N2O4 huile incolore (270 mg ; rendement 79%) .C 30 H 36 N 2 O 4 colorless oil (270 mg, 79% yield).
Rf : 0,51 (AcOEt/EP, 30:70) IR (CHCl3) V1113x : 3354 (N-H) ; 1712 (C=O) ; 1650 (C=O); 1561Rf: 0.51 (AcOEt / EP, 30:70) IR (CHCl 3 ) ν 1113x : 3354 (NH); 1712 (C = O); 1650 (C = O); 1561
(C=C Aromatique) ; 1368 (CH3) ; 1230 ; 1137 cm"1.(C = C Aromatic); 1368 (CH 3 ); 1230; 1137 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz (CDCl3) δ ppm : 1,36 (9H, s) ; 1,45 (6H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 1.36 (9H, s); 1.45 (6H, s);
2,58 (4H, m) ; 4,12 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,11 (IH, t, J =2.58 (4H, m); 4.12 (2H, d, J = 5.7 Hz); 6.11 (1H, t, J =
5,7 Hz) ; 6,62-7,15 (13H, m) ; 7,50 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (CDCl3) δ ppm : 25,8 (CH3); 28,2 (CH3) ; 37,35.7 Hz); 6.62-7.15 (13H, m); 7.50 (1H, s). 13 C NMR, 75 MHz (CDCl 3 ) δ ppm: 25.8 (CH 3 ); 28.2 (CH 3 ); 37.3
(CH2); 38,5 (CH2); 44,1 (CH2); 79,9 (C); 82,4 (C); 117,6 (CH);(CH 2 ); 38.5 (CH 2 ); 44.1 (CH 2 ); 79.9 (C); 82.4 (C); 117.6 (CH);
119,5 (CH); 120,1 (CH); 123,2 (CH); 127,4 (CH); 127,6 (CH);119.5 (CH); 120.1 (CH); 123.2 (CH); 127.4 (CH); 127.6 (CH);
128,8 (CH); 129,2 (CH); 129,5 (CH); 135,8 (C); 139,5 (C);128.8 (CH); 129.2 (CH); 129.5 (CH); 135.8 (C); 139.5 (C);
139,7 (C); 142,9 (C); 153,8 (C); 156,9 (C) ; 174,3 (C) . SM : [MNa]+ : 511 ; [2MNa]+ : 999.139.7 (C); 142.9 (C); 153.8 (C); 156.9 (C); 174.3 (C). MS: [MNa] + : 511; [2MNa] + : 999.
B4) Préparation des composés (Ia)B4) Preparation of compounds (Ia)
L'hydroly3e de3 esters (IXa) est effectuée selon la procédure donnée dans l'exemple 43.The hydrolysis of esters (IXa) is carried out according to the procedure given in Example 43.
Exemple 88 acide 2-{4- [3- (3-cyclohexylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2- méthyl-propanoïqueExample 88 2- {4- [3- (3-Cyclohexylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000067_0001
Caractérisation
Figure imgf000067_0001
Characterization
C25H32N2O4 huile jaune (195 mg ; rendement 90%) .C 25 H 32 N 2 O 4 yellow oil (195 mg, 90% yield).
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,09-1,68 (14H, m) ; 1,89 (2H, m) ; 2,82 (4H, s) ; 3,61 (IH, t, J = 10,3 Hz) ; 6,84 (2H, d, 1 H NMR, 300 MHz (DMSO)? Ppm: 1.09-1.68 (14H, m); 1.89 (2H, m); 2.82 (4H, s); 3.61 (1H, t, J = 10.3 Hz); 6.84 (2H, d,
JΛB = 8,5 Hz) ; 6,88-7,25 (6H, m, J^ = 8,5 Hz) .J ΛB = 8.5 Hz); 6.88-7.25 (6H, m, J = 8.5 Hz).
RMN 13 C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 24,7 (CH2) 25,2 (CH3) ; 25,3 (CH2) ; 29,7 (CH2) ; 36,8 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 49,6 (CH); 79,5 (C) ; 120,4 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123,6 (CH) ; 126,0 (CH) ; 129,2 (CH) ; 129,6 (CH) ; 135,8 (C) ; 136,7 (C); 143,6 (C) ; 152,9 (C) ; 157,6 (C) ; 178,9 (C) . SM : [M-H]+ : 423 ; [M] " + : 424 ; [2M-H]+ : 847. SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 447,226013 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 24.7 (CH 2 ) 25.2 (CH 3 ); 25.3 (CH 2 ); 29.7 (CH 2 ); 36.8 (CH 2 ); 37.7 (CH 2 ); 49.6 (CH); 79.5 (C); 120.4 (CH); 120.9 (CH); 123.6 (CH); 126.0 (CH); 129.2 (CH); 129.6 (CH); 135.8 (C); 136.7 (C); 143.6 (C); 152.9 (C); 157.6 (C); 178.9 (C). MS: [MH] + : 423; [M] + : 424; [2M-H] + : 847. MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 447.2260
(C25H32N2O4Na) masse trouvée : 447,2254(C 25 H 32 N 2 O 4 Na) Found mass: 447.2254
Exemple 89 acide 2- {4- [3- (3-phénylurée) -phényl-éthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoïqueExample 89 2- {4- [3- (3-Phenylurea) -phenyl-ethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
CaractérisationCharacterization
C25H26N2O4 poudre beige (115 mg ; rendement 82%)C 25 H 26 N 2 O 4 beige powder (115 mg, 82% yield)
Rf : 0,30 (AcOEt/EP, 50:50)Rf: 0.30 (AcOEt / EP, 50:50)
F : 166°CF: 166 ° C
IR (KBr) V1113x : 3345 (N-H) ; 3300-2900 (0-H) 1711 (C=O)IR (KBr) ν 1113x : 3345 (NH); 3300-2900 (0-H) 1711 (C = O)
1651 (C=O) ;1558 (C=C Aromatique) ; 1238 cm -11651 (C = O); 1558 (C = C aromatics); 1238 cm -1
RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,47 (6H, s) ; 2,80 (4H, s) ; 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.47 (6H, s); 2.80 (4H, s);
6,74 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 6,83 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 6,976.74 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 6.83 (1H, d, J = 7.5 Hz); 6.97
(IH, t, J ≈ 7,5 Hz) ; 7,12 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,18 (IH, d, J = 7,5 Hz) ; 7,26 (2H, d, J = 8,0 Hz) ; 7,29 (IH, s) ;(IH, t, J ≈ 7.5 Hz); 7.12 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 7.18 (1H, d, J = 7.5 Hz); 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz); 7.29 (1H, s);
7,33 (IH, s) ; 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz) ; 8,60 (s, IH, NH) ; 8,64 (s, IH, NH) .7.33 (1H, s); 7.45 (2H, d, J = 8.0 Hz); 8.60 (s, 1H, NH); 8.64 (s, 1H, NH).
RMN "C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH3) 36,5 (CH2) ; 37,7 (CH2) ; 78,6 (C) ; 115,8 (CH) ; 118,0 (CH) 118,1 (CH); 118,6 (CH) ; 121,7 (CH) ; 121,9 (CH) ; 128,5 (CH) ; 129,1 (CH) ; 129,3 (CH) ; 135,1 (C) ; 139,9 (C) ; 140,1 (C) ; 142,5 (C) ; 152,8 (C) ; 153,7 (C) ; 175,5 (C) . SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 441,17903NMR δ C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.4 (CH 3 ) 36.5 (CH 2 ), 37.7 (CH 2 ), 78.6 (C), 115.8 (CH); 0 (CH) 118.1 (CH); 118.6 (CH); 121.7 (CH); 121.9 (CH); 128.5 (CH); 129.1 (CH); 129.3 (CH); 135.1 (C); 139.9 (C); 140.1 (C); 142.5 (C); 152.8 (C); 153.7 (C); 175.5 (C). MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 441.17903
(C25H26N2O4Na) masse trouvée : 441,1788(C 25 H 26 N 2 O 4 Na) Found mass: 441.1788
Exemple 90 acide 2- (4- { 3- [3- (2 , 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} - phénoxy) -2-méthyl-propanoïqueExample 90 2- (4- {3- [3- (2,4-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy) -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
Caractérisât ionCharacterization
C27H30N2O6 poudre beige (178 mg ; rendement 83%)C27H30N2O6 beige powder (178 mg, 83% yield)
F : 159-1600CF: 159-160 ° C
IR (CHCl3) V1113x : 3377 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2940, 2838 (C-IR (CHCl 3 ) ν 1113x : 3377 (NH); 3300-2850 (O-H); 2940, 2838 (C-
H alcane) ;1705 (C=O) ;1650 (C=O) ; 1557, 1508 (C=CH alkane); 1705 (C = O); 1650 (C = O); 1557, 1508 (C = C)
Aromatique); 1370 (CH3) ; 1232 ; 1178 cm"1.Aromatic); 1370 (CH 3 ); 1232; 1178 cm -1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,94 (4H, s) ; 3,77 (s, 3H) ; 3^86 (3H, s) ; 6,49 (IH, dd, J = 8,8 Hz, J 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 CO) δ ppm: 1.55 (6H, s), 2.94 (4H, s), 3.77 (s, 3H), 3H (3H, 3H), 6.49 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J)
= 2, G Hz) ; 0,58 (IH, d, J - 2,6 Hz) ) ;; 66 i,,8811 ( C3 JHH,, mm)) ; 7, Ib= 2, G Hz); 0.58 (1H, d, J - 2.6Hz)); 66, 8811 (C3 H18, mm)); 7, Ib
(3H, m) ; 7,34 (IH, s) 7,39 (IH, s) ; 7,65 1 (IH, s, NH) ; 8,12 (IH, d, J = 8,8 Hz) 8,48 (IH s, NH) .(3H, m); 7.34 (1H, s) 7.39 (1H, s); 7.65 (1H, s, NH); 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz) 8.48 (1H, s, NH).
RMN 13NMR 13
C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 26,0 (CH3) ; 38,1 (CH2) ; 39 ,3 (CH2) ; 56,1 (CH3) ; 56,6 (CH3) ; 79,9 (C) ; 99,7 (CH) ; 105 ,2 (CH) ; 117,2 (CH) ; 119,6 (CH) ; 120,6 (CH) ; 120,9 (CH) ; 123 ,3 (CH) ; 123,7 (C) ; 129,8 (C) ; 155,1 (C) ; 156,7 (C) ; 176,1 (C) . SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 501,20016C, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 26.0 (CH 3 ); 38.1 (CH 2 ); 39.3 (CH 2 ); 56.1 (CH 3 ); 56.6 (CH 3 ); 79.9 (C); 99.7 (CH); 105, 2 (CH); 117.2 (CH); 119.6 (CH); 120.6 (CH); 120.9 (CH); 123, 3 (CH); 123.7 (C); 129.8 (C); 155.1 (C); 156.7 (C); 176.1 (C). MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 501.20016
(C27H30N2O6Na) masse trouvée : 501,2001 Exemple 91 acide 2-(4-{3-[3-(2 , 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl} phénoxy) -2-méthyl-propanoique(C 27 H 30 N 2 O 6 Na) Found mass: 501.2001 Example 91 2- (4- {3- [3- (2,4-difluorophenyl) urea] -phenylethyl} phenoxy) -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
Caractérisât ion C25H24N2O4F2 poudre blanche (123 mg ; 60%) . F : 128°CCharacterization C 25 H 2 4N 2 O 4 F 2 white powder (123 mg, 60%). F: 128 ° C
IR (CHCl3) Vn13x : 3295 (N-H) ; 3300-2850 (0-H) ; 2941, 2845 (C- H alcane) ; 1713 (C=O) ; 1642 (C=O) ; 1572, 1506 (C=C Aromatique) ; 1232 cm"1.IR (CHCl 3 ) νn13x : 3295 (NH); 3300-2850 (O-H); 2941, 2845 (C-H alkane); 1713 (C = O); 1642 (C = O); 1572, 1506 (C = C Aromatic); 1232 cm "1 .
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2CO) δ ppm: 1,54 (6H, s) ; 2,87 (4H, s) ; 1 H NMR 300 MHz ((CD 3 CO 2 D) δ ppm: 1.54 (6H, s); 2.87 (4H, s);
6,83 (2H, d, JΆB = 8,6 Hz) ; 6,85-7,39 (6H, m) ; 7,13 (2H, d, JAB 6.83 (2H, d, JΆB = 8.6 Hz); 6.85-7.39 (6H, m); 7.13 (2H, d, J AB
= 8,6 Hz) ; 8,01 (IH, s) ; 8,18-8,32 (IH, m) ; 8,48 (IH, s) .= 8.6 Hz); 8.01 (1H, s); 8.18-8.32 (1H, m); 8.48 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3J2CO) δ ppm : 26,0 (CH3) ; 38,1 (CH2) ; 39,2NMR 13 C, 75 MHz ((CD 3 J 2 CO) δ ppm: 26.0 (CH 3 ); 38.1 (CH 2 ); 39.2
(CH2) ; 79,9 (C) ; 104,4 (CH, dd, J=26,8 Hz, J=23,8 Hz) ; 111,9(CH 2 ); 79.9 (C); 104.4 (CH, dd, J = 26.8 Hz, J = 23.8 Hz); 111.9
(CH, dd, J=3,5 Hz, J=21,6 Hz) ; 117,3 (CH) ; 119,7 (CH) ; 120,6(CH, dd, J = 3.5 Hz, J = 21.6 Hz); 117.3 (CH); 119.7 (CH); 120.6
(CH) ; 123,3 (CH, d, J=Il, 6 Hz) ; 123,8 (CH) ; 129,9 (CH) ; 130,3(CH); 123.3 (CH, d, J = 11, 6 Hz); 123.8 (CH); 129.9 (CH); 130.3
(CH) ; 136,8 (C) ; 140,8 (C) , 140,9 (C) ; 143,8 (C) 153,4 (C);(CH); 136.8 (C); 140.8 (C), 140.9 (C); 143.8 (C) 153.4 (C);
155,1 (C) ; 155,8 (C, dd, J=246,2 Hz, J=12,l Hz) 159,2 (C, dd, J=244,9 Hz, J=Il, 2 Hz) ; 176,0 (C) .155.1 (C); 155.8 (C, dd, J = 246.2 Hz, J = 12, 1 Hz) 159.2 (C, dd, J = 244.9 Hz, J = 11, 2 Hz); 176.0 (C).
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 477,16018MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 477.16018
(C25^N2O4F2Na) masse trouvée : 477,1625(C 25 N 2 O 4 F 2 Na) Found mass: 477.11625
Exemple 92 acide 2- (4- {3- [3- (4-trifluorométhyl-phόnyl) -urée] phényléthyl} -phénoxy) - 2-méthyl-propanoïqueExample 92 2- (4- {3- [3- (4-Trifluoromethyl-phenyl) -urea] phenylethyl} -phenoxy) -2-methyl-propanoic acid
Figure imgf000070_0002
Caractérisât ion
Figure imgf000070_0002
Characterization
C26H25N2O4F3 poudre blanche (166 mg ; rendement 88%)C 26 H 25 N 2 O 4 F 3 white powder (166 mg, 88% yield)
F : 146°C IR (KBr) Vn^ : 3340 (NH) ; 3300-2850 (OH) ; 1724 (C=O); 1674F: 146 ° C IR (KBr) V n ^: 3340 (NH); 3300-2850 (OH); 1724 (C = O); 1674
-1-1
(C=O) ; 1550 (C=C Aromatique) ; 1322 (CF3) ; 1240 cm(C = O); 1550 (C = C aromatics); 1322 (CF 3 ); 1240 cm
RMN 1H, 300 MHz ((CD3J2C=O) δ ppm : 1,55 (6H, s) ; 2,85 :4H, s) ; 6,83 (2H, d, JA3 = 8,5 Hz) ; 6,88 (IH, d, J = 7,6 Hz) ; 1 H NMR, 300 MHz ((CD 3 J 2 C = O) δ ppm: 1.55 (6H, s), 2.85: 4H, s); 6.83 (2H, d, J A3 = 8.5 Hz); 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz);
7,13 (2H, d, JAB = 8,5 Hz) ; 7,19 (IH, t, J = 7,6 Hz) ; 7,36 (IH, s) ; 7,39 (IH, s) ; 7,61 (2H, d, J∞ = 8,6 Hz) ; 7,757.13 (2H, d, J AB = 8.5 Hz); 7.19 (1 H, t, J = 7.6 Hz); 7.36 (1H, s); 7.39 (1H, s); 7.61 (2H, d, J∞ = 8.6 Hz); 7.75
(2H, d, JAB = 8,6 Hz) ; 8,15 (IH, s) ; 8,47 (IH, s) .(2H, d, J AB = 8.6 Hz); 8.15 (1H, s); 8.47 (1H, s).
RMN 13C, 75 MHz ((CD3)2C=O) δ ppm: 25,3 (CH3); 37,4 (CH2); 38,5 13 C NMR, 75 MHz ((CD 3 ) 2 C = O) δ ppm: 25.3 (CH 3 ); 37.4 (CH 2 ); 38.5
(CH2); 79,3 (C); 117,1 (CH); 118,7 (CH); 119,5 (CH); 120,1(CH 2 ); 79.3 (C); 117.1 (CH); 118.7 (CH); 119.5 (CH); 120.1
(CH); 123,3 (CH) ; 123,8 (CF3, q, J = 32 Hz) ; 126,5 (CH); 127,1 (C); 129,2 (CH) ; 129,6 (CH); 136,1 (C) ; 140,1 (C) ; 143,2 (C);(CH); 123.3 (CH); 123.8 (CF 3 , q, J = 32 Hz); 126.5 (CH); 127.1 (C); 129.2 (CH); 129.6 (CH); 136.1 (C); 140.1 (C); 143.2 (C);
144,3 (C); 152,8 (C); 154,4 (C); 175,3 (C) .144.3 (C); 152.8 (C); 154.4 (C); 175.3 (C).
SM-HR : [M+Na]+ masse théorique : 509,16641MS-HR: [M + Na] + theoretical mass: 509.16641
(C2OH2SN2O4F3Na) masse trouvée : 509,1659(C 2O H 2S N 2 O 4 F 3 Na) Mass found: 509.1659
Exemple 93 acide 2- {4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl- propanoxqυeExample 93 2- {4- [3- (3-benzylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methylpropanoxic acid
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
CaractérisationCharacterization
poudre blanche (145 mg ; rendemenl 88%)white powder (145 mg, 88% yield)
F : 134-135°CF: 134-135 ° C
IR (KBr) V103x : 3302 (N-H); 3300-2800 (0-H) ; 2994, 2932 (C-H alcane) ; 1711 (C=O) ; 1610 (C=O) ; 1567 (C=C Aromatique) ;IR (KBr) ν 103x : 3302 (NH); 3300-2800 (0-H); 2994, 2932 (CH alkane); 1711 (C = O); 1610 (C = O); 1567 (C = C aromatics);
1241 cm"1. RMN 1H, 300 MHz (DMSO) δ ppm : 1,52 (6H, s) ; 2,81 (4H, s) ;1241 cm -1, 1 H NMR, 300 MHz (DMSO) δ ppm: 1.52 (6H, s), 2.81 (4H, s);
4,33 (2H, d, J = 5,7 Hz) ; 6,62 (IH, s) ; 6,77-7,38 (13H, m) ;4.33 (2H, d, J = 5.7 Hz); 6.62 (1H, s); 6.77-7.38 (13H, m);
8,52 (IH, s) . RMN 13C, 75 MHz (DMSO) δ ppm : 25,4 (CH3); 36,6 (CH2); 37,8 (CH2); 43,1 (CH2); 78,7 (C); 115,7 (CH); 117,9 (CH); 118,9 (CH); 121,6 (CH); 127,1 (CH); 127,5 (CH); 128,6 (CH); 128,8 (CH); 129,3 (CH); 135,1 (C); 140,7 (C); 142,3 (C); 153,7 (C); 155,6 (C) ; 175,5 (C) .8.52 (1H, s). 13 C NMR, 75 MHz (DMSO) δ ppm: 25.4 (CH 3 ); 36.6 (CH 2 ); 37.8 (CH 2 ); 43.1 (CH 2 ); 78.7 (C); 115.7 (CH); 117.9 (CH); 118.9 (CH); 121.6 (CH); 127.1 (CH); 127.5 (CH); 128.6 (CH); 128.8 (CH); 129.3 (CH); 135.1 (C); 140.7 (C); 142.3 (C); 153.7 (C); 155.6 (C); 175.5 (C).
C) Propriétés phaπnacologiquesC) Phannacological properties
Les études sont réalisées sur cellules COS-7 (dérivés de cellules de rein de singe) obtenues de l'ATCC (CRL-1651) , et maintenues dans les conditions standards de culture (Dulbecco's modified Eagle's minimal essential médium contenant 10% de sérum de veau fœtal à 370C en atmosphère humide 5% CO2/95% air) .The studies were performed on COS-7 cells (derived from monkey kidney cells) obtained from ATCC (CRL-1651), and maintained under standard culture conditions (Dulbecco's modified Eagle's minimal essential medium containing 10% serum fetal calf at 37 ° C. in a humid atmosphere 5% CO 2 /95% air).
Le milieu est changé tous les deux jours.The middle is changed every two days.
Les études consistent à tester l'effet des composés selon l'invention sur l'activité transcriptionnelle de PPAR grâce à des constructions de protéines chimériques (contenant le domaine de fixation à l'ADN Gal4 associé à la séquence codante du domaine de fixation du ligand PPAR) , selon le protocole décrit dans la publication de E. Raspe et al., J. Lipid Res., 1999 Nov, 40(11), 2099-110.The studies consist in testing the effect of the compounds according to the invention on the transcriptional activity of PPAR by means of chimeric protein constructs (containing the Gal4 DNA binding domain associated with the coding sequence of the ligand binding domain. PPAR), according to the protocol described in the publication of E. Raspe et al., J. Lipid Res., 1999 Nov, 40 (11), 2099-110.
Les cellules COS-7 sont ensemencées en boîtes de 60 mm dans du DMEM contenant 10% de sérum de veau fœtal et incubées 16 heures à 370C avant transfection.The COS-7 cells are seeded in 60 mm dishes in DMEM containing 10% fetal calf serum and incubated for 16 hours at 37 ° C. before transfection.
Les cellules sont transfectées dans du milieu OptiMEM sans sérum pendant 5 heures à 37°C, en utilisant de la polyéthylènimine, un vecteur rapporteur (pG5-TK-pGL3) , un vecteur d'expression (pGal4-hPPARα, γ) et un contrôle interne pCMVβGal. La transfection est arrêtée par addition de DMEM contenant 10%- de sérum de veau fœtal, les cellules sont ensuite maintenues dans ce milieu à 370C pendant 16 heures.The cells are transfected in serum-free OptiMEM medium for 5 hours at 37 ° C, using polyethylenimine, a reporter vector (pG5-TK-pGL3), an expression vector (pGal4-hPPARα, γ) and a control. internal pCMVβGal. Transfection is stopped by addition of DMEM containing 10% fetal calf serum, the cells are then maintained in this medium at 37 ° C. for 16 hours.
Les cellules sont trypsinées et ensemencées en plaques 96 puits dans du milieu DMEM contenant 0,2% de sérum de veau fœtal pendant 5 heures.The cells are trypsinized and seeded in 96-well plates in DMEM medium containing 0.2% fetal calf serum for 5 hours.
Les cellules sont ensuite incubées pendant 16 heures dans du DMEM contenant 0,2% de sérum de veau fœtal et des concentrations croissantes de composés à tester ou du contrôle (DMSO). A la fin de l'expérience, les cellules sont lavées avec du PBS puis lysées. La luciférase et l'activité β-galactosidase sont mesurées, permettant de déterminer l'effet des produits. Le gène luciférase introduit dans les cellules code pour une protéine fluorescente, et la mesure de la fluorescence permet de mesurer directement le niveau de transcription du gène, et donc l'activité du promoteur le commandant. L'intensité de la fluorescence mesurée est proportionnelle à l'activité de la luciférase et représente l'effet agoniste.The cells are then incubated for 16 hours in DMEM containing 0.2% fetal calf serum and increasing concentrations of test compounds or control (DMSO). At the end of the experiment, the cells are washed with PBS and then lysed. Luciferase and β-galactosidase activity are measured to determine the effect of the products. The luciferase gene introduced into the cells encodes a fluorescent protein, and the measurement of fluorescence makes it possible to directly measure the level of transcription of the gene, and therefore the activity of the promoter controlling it. The intensity of the measured fluorescence is proportional to the activity of luciferase and represents the agonist effect.
Les activités sont résumées dans le tableau ci-dessous.The activities are summarized in the table below.
Cinq concentrations de chaque composé, respectivementFive concentrations of each compound, respectively
1er9, 10" 10 -7 106 et 10~5 M ont été testées comparativement à une concentration unique de chacun des deux produits de référence : le Wy 14643 (10"5M) et la rosiglitazone (10"6M) correspondant à chaque sous-type de récepteur (α et γ respectivement) .1 9 , 10 " 10 -7 10 6 and 10 ~ 5 M were tested compared to a single concentration of each of the two reference products: Wy 14643 (10 -5 M) and rosiglitazone (10 -6 M) corresponding to each receiver subtype (α and γ respectively).
L'effet maximal (Emax) est exprimé en pourcentage, et est comparé à l'activité de chaque produit de référence. L'activité exprimée en terme EC50 (concentration donnant 50% de l'effet) est donnée en M.The maximum effect (E max ) is expressed as a percentage, and is compared to the activity of each reference product. The activity expressed in terms EC50 (concentration giving 50% of the effect) is given in M.
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Ces résultats montrent que des composés suivant l'invention ont une activité marquée de type PPΛR α et γ. 113 sont susceptibles d'être utilisés dans le traitement du diabète de type IT, des hyperlipidémies et de l'athérosclérose. r These results show that compounds according to the invention have a marked PP deR α and γ type activity. 113 are likely to be used in the treatment of IT-type diabetes, hyperlipidemias and atherosclerosis. r

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante : 1. Compounds characterized in that they correspond to the following general formula (I) :
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
dans laquelle : R1 et R2, identiques ou différents, représentent soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe -OR dans lequel R représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, soit Ri et R2 forment ensemble un cycle hydrocarboné comprenant de 3 à 6 atomes de carbone ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;in which: R 1 and R 2 , which are identical or different, represent either a hydrogen atom, an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, optionally substituted by one or more fluorine atoms, or a group -OR wherein R represents a linear or branched alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, or R 1 and R 2 together form a hydrocarbon ring comprising from 3 to 6 carbon atoms; R 3 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms;
X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe -CH2- ;X represents an oxygen atom, a sulfur atom or a -CH 2 - group;
R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi -CF3, -OCH3, -CH3, -SCH3 ;R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a group selected from -CF 3 , -OCH 3 , -CH 3 , -SCH 3 ;
Y représente un groupe -CH2CH2- ou un groupe -CH=CH- ; Zi représente un atome d'oxygène ou un groupe -(NR6)- dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;Y is -CH 2 CH 2 - or -CH = CH-; Z 1 represents an oxygen atom or a group - (NR 6 ) - in which R 6 represents a hydrogen atom or a linear or branched, optionally substituted alkyl group of 1 to 6 carbon atoms;
Z2 représente un groupement carbonyle -(C=O)-, un groupement thiocarbonyle -(C=S)- ou un groupement sulfonyle -(SO2)- ; Z3 représente un groupe R5, -NH-R5 ou -OR5, R5 représentant un groupe cycloalkyle de 5 à 7 chaînons ou un groupe [- (CH2) m-aryle] , avec m = 0 ou 1, ou un groupe hétérocyclique éventuellement substitué. Z 2 represents a carbonyl group - (C = O) -, a thiocarbonyl group - (C = S) - or a sulphonyl group - (SO 2 ) -; Z 3 represents a group R 5 , -NH-R 5 or -OR 5 , R 5 represents a 5- to 7-membered cycloalkyl group or a [- (CH 2 ) m -aryl group], with m = 0 or 1, or an optionally substituted heterocyclic group.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri et R2 représentent un groupe méthyle, éthyle, ou forment ensemble un groupe cyclopropyle .2. Compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 represent a methyl or ethyl group or together form a cyclopropyl group.
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisés en ce que X représente un atome d' oxygène .3. Compounds according to any one of claims 1 to 2, characterized in that X represents an oxygen atom.
4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Y représente un groupe -(CH2CH2)-. 4. Compounds according to any one of claims 1 to 3, characterized in that Y represents a group - (CH 2 CH 2 ) -.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Zi représente un groupe -(NH)- ou un atome d'oxygène.5. Compounds according to any one of claims 1 to 4, characterized in that Zi represents a - (NH) - group or an oxygen atom.
6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement carbonyle.6. Compounds according to any one of claims 1 to 5, characterized in that Z 2 represents a carbonyl group.
7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement -(C=S)-.7. Compounds according to any one of claims 1 to 7, characterized in that Z 2 represents a group - (C = S) -.
8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que Z2 représente un groupement8. Compounds according to any one of claims 1 to 7, characterized in that Z 2 represents a grouping
-(SO2)-.- (SO 2 ) -.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupe isopropyle ou un groupe tert- butyle. 9. Compounds according to claim 1, characterized in that R 3 represents an isopropyl group or a tert-butyl group.
10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle .10. Compounds according to claim 1, characterized in that X represents an oxygen atom, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, and R 1 and R 2 each represent a methyl group.
11. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome d'oxygène, Ri, R2, et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'halogène.11. Compounds according to claim 1, characterized in that X represents an oxygen atom, R 1 , R 2 and R 3 each represent a hydrogen atom, and R 4 represents a halogen atom.
12. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente un atome de soufre. 12. Compounds according to claim 1, characterized in that X represents a sulfur atom.
13. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupe -(CH2I2-, Zi représente un groupe - (NH) - . 13. Compounds according to claim 1, characterized in that Y represents a group - (CH 2 I 2 -, Zi represents a group - (NH) -.
14. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y représente un groupe - (CH2) 2-, Zi représente un atome d'oxygène et Z2 représente un groupement carbonyle .14. Compounds according to claim 1, characterized in that Y represents a group - (CH 2 ) 2 -, Z 1 represents an oxygen atom and Z 2 represents a carbonyl group.
15. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z3 représente un groupe R5 ou - (NH-R5) dans lequel15. Compounds according to claim 1, characterized in that Z 3 represents a group R 5 or - (NH-R 5 ) in which
R5 représente un groupe cyclohexyle ou un groupe [- (CH2) n-phényle] , avec n = 0 ou 1, le noyau phényle étant éventuellement substitué par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou par un ou deux groupements choisis parmi -CH3, -OCH3, -SCH3 ou -CF3.R 5 represents a cyclohexyl group or a [- (CH 2 ) n -phenyl group], with n = 0 or 1, the phenyl ring being optionally substituted by one or two fluorine, chlorine atoms or by one or two selected groups among -CH 3 , -OCH 3 , -SCH 3 or -CF 3 .
16. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ia) suivante :16. Compounds according to claim 1, characterized in that they correspond to the following general formula (Ia):
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
dans laquelle Ri, R2, R4, R5 sont tels que définis dans la revendication 1, et Z2 représente un groupe carbonyle ou un groupement -(C=S)-.wherein R 1, R 2 , R 4, R 5 are as defined in claim 1, and Z 2 represents a carbonyl group or a - (C = S) - group.
17. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et Rx=R2=CH3, ledit composé étant choisi parmi l'acide 2- { 4- [3- (3-cyclohexyl- urée) -phényl éthyll -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (3-phénylurée) -phcnylcthyl] -phénoxy} -?. méthyi -propanoï - que, l'acide 2- { 4- [3- (3-benzylurée) -phényléthyl] -phénoxy}-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (4-méthoxyphényl) - uréej -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(2, 4-diméthoxyphényl) -urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-17. Compound according to claim 16, characterized in that Z 2 represents a carbonyl group and R x = R 2 = CH 3 , said compound being chosen from 2- {4- [3- (3-cyclohexylurea) ) -phenylethyllphenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- {4- [3- (3-phenylurea) -phenylcyl] -phenoxy} - ?. methyl-propanoic acid, 2- {4- [3- (3-benzylurea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- [4- {3- [3- 4-methoxyphenyl) urea-phenylethyl-phenoxy-2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] - 2- methyl-propanoic acid, 2- [4- {4- [3- (2,4-dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2-
[4-{3-[3-(3,5-diméthoxyphényl)-urée]-phényléthyl}-phénoxy]-2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (3, 4-diméthoxyphényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3-[3-(2, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl propanoique, l'acide 2- [4- { 4- [3- (2, 4-difluorophényl) - urée] -phényléthyl} -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (3, 4-difluorophényl) -urée] -phényléthyl }-phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (3, 5-difluorophényl) - urée] -phényléthyl }-phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-[4- {3- [3- (3,5-Dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3, 4 -dimethoxyphenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (2,4-difluorophenyl) urea] -phenylethyl} -phenoxy] - 2-methylpropanoic acid, 2- [4- {4- [3- (2,4-difluorophenyl) -urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3,4-difluorophenyl) urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3, 5 -difluorophenyl) -urea] -phenylethyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2-
[4-{3- [3- (3, 4-dichlorophényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2- méthyl-propanoïque, l'acide 2- [4- {3- [3- (4-trifluorométhyl- phényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-méthyl-2- [4- {4- [3- (4-trifluorométhylphényl) -urée] - phényléthyl } -phénoxy] -propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (2- trifluorométhylphényl) -urée] -phényléthyl } -phénoxy] - 2-méthyl- propanoïque, l'acide 2- [4-{3- [3- (4-méthylthiophényl) -urée] - phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .[4- {3- [3- (3,4-dichlorophenyl) urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (4-trifluoromethyl) - phenyl) urea-phenylethyl-phenoxy-2-methyl-propanoic acid, 2-methyl-2- [4- {4- [3- (4-trifluoromethylphenyl) urea] phenylethyl} phenoxy ] -propanoic acid, 2- [4- {3- [3- (2-trifluoromethylphenyl) urea] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2- [4- {3- [3- (4-methylthiophenyl) urea] phenylethyl) phenoxy] -2-methylpropanoic acid.
18. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et Ri et R2 forment ensemble un groupe cyclopropyle, ledit composé étant l'acide 1- [4- { 3- [3- (2, 4-diméthoxyphényl-urée) -phényléthyl } -phénoxy] - cyclopropanecarboxylique .18. A compound according to claim 16, characterized in that Z 2 represents a carbonyl group and R 1 and R 2 together form a cyclopropyl group, said compound being 1- [4- {3- [3- (2, 4 -dimethoxyphenyl-urea) -phenylethyl} -phenoxy] -cyclopropanecarboxylic acid.
19. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe carbonyle et Ri=R2=H, ledit composé étant l'acide 2- [2-chloro-4- { 3- [3- (4-trifluorométhyl- phényl) -urée] -phényléthyl) -phénoxy] -acétique.19. A compound according to claim 16, characterized in that Z 2 represents a carbonyl group and R 1 = R 2 = H, said compound being 2- [2-chloro-4- {3- [3- (4- trifluoromethyl-phenyl) -urea] -phenylethyl) -phenoxy] -acetic acid.
20. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que Z2 représente un groupe -(C=S)- et Ri=R2=CH3, ledit composé étant choisi parmi l'acide 2- { 4- [3- (3-phényl- thiourée) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l' acide 2- { 4- [4- (3-phénylthiourée) -phényléthyl] -phénoxy } -2-méthyl- propanoïque, l'acide 2- [4- { 3- [3- (3-trifluorométhylphényl) - f.hi oυrée] -phényléthyl } -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque .20. Compound according to claim 16, characterized in that Z 2 represents a group - (C = S) - and R 1 = R 2 = CH 3 , said compound being chosen from 2- {4- [3- ( 3-phenylthiourea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- {4- [4- (3-phenylthiourea) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- [4- {3- [3- (3-trifluoromethylphenyl) -flu-1-yl] -phenylethyl} -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid.
21. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Ib) suivanteCompounds according to claim 1, characterized in that they correspond to the following general formula (Ib)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
dans laquelle Ri, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.wherein R 1, R 2 , R 4 and R 5 are as defined in claim 1.
22. Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2- [4- (3-phénylacétylamino- phényléthyl) -phénoxy] - 2-méthyl-propanoïqυe, l'acide 2-[4-(3- benzoylamino-phényléthyl) -phénoxy] -2-méthyl-propanoïque, l' acide 2- { 4- [3- (4-trifluorométhylbenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- { 4- [3- (2, 4-difluoro- benzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque, l'acide 2- {4- [4- (2, 4-difluorobenzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4- [3- (2, 4-dichloro- benzoylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l'acide 2-{4-[3-(2, 4-diméthoxybenzoylamino) -phényléthyl] - phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .22. Compound according to claim 21, characterized in that it is chosen from 2- [4- (3-phenylacetylamino) phenylethyl) -phenoxy] -2-methylpropanoic acid, 2- [4- (3-benzoylamino-phenylethyl) -phenoxy] -2-methyl-propanoic acid, 2- {4- [3- trifluoromethylbenzoylamino) phenylethyl] phenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- {4- [3- (2,4-difluorobenzoylamino) phenylethyl] phenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- {4- [4- (2,4-Difluorobenzoylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid, 2- {4- [3- (2,4-dichlorobenzoylamino) acid) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methylpropanoic acid, 2- {4- [3- (2,4-dimethoxybenzoylamino) phenylethyl] phenoxy} -2-methylpropanoic acid.
23. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule qénérale (Ic) suivante :23. Compounds according to claim 1, characterized in that they correspond to the following general formula (Ic):
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
dans laquelle Ri, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.wherein R 1, R 2 , R 4 and R 5 are as defined in claim 1.
24. Composé selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2- { 4- [3- (4-méthylbenzène- sulfonylamino) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque, l' acide 2- { 4- [3- (4-trifluorométhylbenzènesulfonylamino) -phé- nyléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-propanoïque .24. A compound according to claim 23, characterized in that it is chosen from 2- {4- [3- (4-methylbenzenesulfonylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid, 2- {4- [3- (4-Trifluoromethylbenzenesulfonylamino) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid.
25. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (Id) suivante :25. Compounds according to claim 1, characterized in that they correspond to the following general formula (Id):
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
dans laquelle Rx, R2, R4, R5, sont tels que définis dans la revendication 1.wherein R x , R 2 , R 4, R 5 are as defined in claim 1.
26. Composé selon la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'acide 2-{4- [3- (4-trifluoro- méthylphénylcarbamoyloxy) -phényléthyl] -phénoxy} -2-méthyl-pro- panoïque et l'acide 2-{4- [3- (2, 4-diméthoxyphénylcarbamoyl- oxy) -phényléthyl] -phénoxy}-2-méthyl-propanoïque .26. A compound according to claim 25, characterized in that it is chosen from 2- {4- [3- (4-trifluoromethylphenylcarbamoyloxy) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-pro panoic acid and 2- {4- [3- (2,4-dimethoxyphenylcarbamoyloxy) -phenylethyl] -phenoxy} -2-methyl-propanoic acid.
27. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, et un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables.27. Pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound according to any one of claims 1 to 26, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
28. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du diabète de type II, des hyper- lipidémies et de l'athérosclérose.28. Use of a compound according to any one of claims 1 to 26 for the manufacture of a medicament for the treatment of type II diabetes, hyperlipidemia and atherosclerosis.
29. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 16 à 24, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : on fait réagir le composé de formule générale (VI) ci-dessous :29. Process for the preparation of compounds according to any one of claims 16 to 24, characterized in that it comprises the following successive steps: the compound of general formula (VI) below is reacted:
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
avec le dérivé iodé de formule (V) ci-dessous, en présence de CuI, de Pd(PPH3J2Cl2 et de la base Et3N, dans un solvant de type THF ou DMF :with the iodinated derivative of formula (V) below, in the presence of CuI, Pd (PPH 3 J 2 Cl 2 and Et 3 N base, in a THF or DMF type solvent:
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0002
de sorte à obtenir l'aminé acétylénique de formule générale (IV) ci-dessous :so as to obtain the acetylenic amine of general formula (IV) below:
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000080_0003
on transforme le composé (IV) en aminé de formule (III) ci-dessous, par réaction avec le dihydroxyde de palladium sur charbon dans un solvant approprié, sous atmosphère d'hydrogène :the compound (IV) is converted into the amine of formula (III) below, by reaction with the dihydroxide of palladium on charcoal in a suitable solvent, under a hydrogen atmosphere:
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
on introduit la fonction (Z3Z2) sur le composé (III), de sorte à le transformer en l'un des composés de formule (lia) , (Hb) ou (Ile) ci-dessous :introducing the function (Z 3 Z 2 ) on the compound (III), so as to transform it into one of the compounds of formula (IIa), (Hb) or (Ile) below:
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0002
- on fait réagir respectivement le composé (lia) ,the compound (IIa) is reacted respectively,
(Hb) ou (Ile) avec de l'acide trifluoroacétique, dans du dichlorométhane distillé sur P2O5, de sorte à obtenir respectivement le composé de formule (Ia),(Hb) or (Ile) with trifluoroacetic acid, in dichloromethane distilled over P 2 O 5 , so as to obtain respectively the compound of formula (Ia),
(Ib) ou (Ic) . (Ib) or (Ic).
30. Procédé de préparation des composés selon la revendication 25 ou 26, caractérisé en ce qu'il comprend les mêmes étapes que le procédé selon la revendication 29, en remplaçant l' aminophénylacétylène de formule (VI) par un hydroxyphénylacétylène . 30. Process for the preparation of the compounds according to claim 25 or 26, characterized in that it comprises the same steps as the process according to claim 29, replacing the aminophenylacetylene of formula (VI) with a hydroxyphenylacetylene.
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