WO2000039116A1 - Derives d'aminopyrazole - Google Patents

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WO2000039116A1
WO2000039116A1 PCT/JP1999/007186 JP9907186W WO0039116A1 WO 2000039116 A1 WO2000039116 A1 WO 2000039116A1 JP 9907186 W JP9907186 W JP 9907186W WO 0039116 A1 WO0039116 A1 WO 0039116A1
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fluorophenyl
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Nobuyoshi Minami
Michitaka Sato
Koichi Hasumi
Norio Yamamoto
Katsuyuki Keino
Teruaki Matsui
Arihiro Kanada
Shuji Ohta
Takahisa Saito
Shuichiro Sato
Akira Asagarasu
Satoshi Doi
Motohiro Kobayashi
Jun Sato
Hajime Asano
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Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminopyrazole derivative or a salt thereof,
  • 'X 1 and X 2 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom, or when X 1 and X 2 are bonded at positions adjacent to each other, they are also joined together Can also represent a lower alkylenedioxy group,
  • Q represents a pyridyl group or a quinolyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group optionally having an aryl moiety which may be substituted;
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 1 represents a group other than a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • TNF- ⁇ , IL-1, IL-6 and COX-II are proteins mainly produced from immunocompetent cells such as macrophages and neutrophils, and are important for immune regulation and inflammatory symptoms. It is one of the factors. Also, TNF- and the like are known as factors involved in many biological reactions in the hematopoietic system, endocrine system, nervous system and the like. Therefore, production of TNF- ⁇ or the like in a living body in an excessive or uncontrolled manner is considered to be closely related to the occurrence or deterioration of related diseases such as TNF- ⁇ .
  • ⁇ 38 MAP kinase which is present in various cells in a living body, is known to particularly activate certain transcription factors. That is, transcription factors such as NF- / cB, AP-1, and CREB bind to DNA of a certain sequence common to TNF-a, IL-1, IL-6, and COX-II to promote transcription. In the cell nucleus, these transcription factors are activated by the action of p38 MAP kinase, and as a result, proteins such as TNF- ⁇ are synthesized from the transcribed mRNA.
  • transcription factors such as NF- / cB, AP-1, and CREB bind to DNA of a certain sequence common to TNF-a, IL-1, IL-6, and COX-II to promote transcription.
  • these transcription factors are activated by the action of p38 MAP kinase, and as a result, proteins such as TNF- ⁇ are synthesized from the transcribed mRNA.
  • mRNA that exits the nucleus in the presence of calcium ions becomes inactive by binding to a protein having a specific sequence and is rapidly degraded, but p38 MAP kinase activated by phosphorylation
  • mRNA is dissociated from the protein and becomes activated.
  • proteins such as TNF-a, IL-1, IL-16 and COX-II is promoted in this pathway. It is believed that.
  • inhibition of this p38MAP kinase is considered to inhibit the production of TNF-a, IL-11, IL-6, COX-II, etc.
  • TNF-a, IL-11, IL-6, COX-II etc.
  • Several compounds having production inhibitory activity such as TNF-, IL-1, IL-6, COX-II and the like have been proposed (for example, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, No. 1, pp49-). 64, 1997 and JP-A-7-503017).
  • TNF-production inhibitors 1-1 production inhibitors, IL-16 production inhibitors or COX-II production inhibitors are TNF- ⁇ related diseases, IL_1 related diseases, IL-6 related diseases or COX — II-related disorders, such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, osteoarthritis, psoriasis, IV, asthma, septic shock, inflammatory bowel disease, Alzheimer's disease, Alzheimer's disease, diabetes, cachexia, osteoporosis, graft-versus-host disease, adult respiratory distress syndrome, arteriosclerosis, gout, glomerulonephritis, congestive heart failure, ulcerative colitis, sepsis, cerebral malaria, relapse Stenosis (restenosis), hepatitis, systemic lupus erythematosus, thrombosis, bone resorption disease, chronic pulmonary inflammation disease.
  • TNF- ⁇ related diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, osteoarthritis
  • Conjunctivitis psoriatic arthritis, viral myocarditis, inflammation, glioblastoma, bleeding, arthritis, endotoxin shock, parasitic infections, tuberculosis, myocardial infarction, leprosy, diabetes Pathologic conjunctivitis, irritable bowel syndrome (IBS), transplant rejection, burns, bronchitis, ischemic heart disease, eclampsia, pneumonia, remission of swelling, lumbago, pharyngolaryngitis, Kawasaki disease, It is expected to be effective in treating or preventing diseases such as spinal cord disease or atopic dermatitis.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • aminovirazole derivatives the 3- or 5-position of the pyrazoyl ring is substituted with a pyridyl group or an amino group which may be substituted, and the 5- or 3-position is substituted with a pyridyl group.
  • Certain virazole derivatives which have been substituted and substituted at the 4-position with a pyridyl group or a phenyl group which may be substituted are known (Japanese Unexamined Patent Publication (Kokai) No. 5-174770). The document does not describe or suggest any p38 MAP kinase inhibitory action.
  • a compound substituted with a phenyl group which may be substituted with a halogen atom or a lower alkylenedioxy group and substituted at the 4-position with a pyridyl or quinolyl group has excellent p38 MAP kinase inhibition It has the effect of inhibiting the production of TNF-, IL-1, IL-6, COX-II, etc. based on it. I found it.
  • the present invention provides an aminopyrazole derivative represented by the above formula (I) or a salt thereof.
  • the term “lower” means that the group or compound to which this term is attached has at most 6, preferably at most 4, carbon atoms.
  • the "lower alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, n-propanol, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • Examples of the “lower alkylenedioxy group” include, for example, methylenedioxy, ethylenedioquin, and propylenedioxy groups.
  • aryl moiety of the “aryl group” and the “aralkyl group” can be a monocyclic or polycyclic aromatic ring, and includes a phenyl, naphthyl group and the like.
  • the “organic sulfonyl group” is a residue obtained by removing a hydroxy group from an organic sulfonic acid, and includes, for example, a methanesulfonyl, ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl group and the like.
  • halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • pyridyl group or quinolyl group represented by the symbol Q
  • a 4-pyridyl group or a 4-quinolyl group can be preferably exemplified.
  • Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted lower alkyl group” represented by the symbol R 1 include a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, an aralkyloxy group, an amino group, and a lower alkylamino group. And a lower alkylamino group, an aralkyloxycarbonylamino group, a lower alkoxycarbonylamino group, and the like.
  • the lower alkyl group may be substituted with one or two substituents selected from these. it can.
  • Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted aryl group” represented by the symbol R 1 include a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, and a Droxy group, aralkyloxy group, lower alkanoyloxy Groups, a mercapto group, a lower alkylthio group, an amino group, a lower alkoxycarbonylamino group, a nitro group, and the like.
  • the aryl group can be substituted with one or two substituents selected from these.
  • Examples of the substituent of the aryl group in the “aralkyl group in which the aryl moiety may be substituted” represented by the symbol R 2 include the same groups as described above for the substituent of the aryl group in the symbol R 1 . No.
  • the “organic residue” represented by the symbol R 4 is not particularly limited as long as it is a residue composed of an organic compound, but in this specification, it is generally substituted or unsubstituted and has a saturated or unsaturated straight chain. It includes a linear, branched or cyclic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted polycyclic group, a substituted or unsubstituted amino group or a substituted carbonyl group.
  • the “substituted or unsubstituted, saturated or unsaturated, linear, branched, or cyclic hydrocarbon group” is preferably a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted Or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted bridged cycloalkyl or substituted or unsubstituted spiro And more preferably a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl or a substituted or unsubstituted aryl group. Of these, a substituted or unsubstituted aryl group is particularly preferable. And lower alkyl groups.
  • the “alkyl group” generally includes a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, and includes, for example, 5-methylhexyl in addition to the lower alkyl group. , N-octyl, n-decyl, n-dodecyl, n-hexadecyl, n-tactadecyl, and the like.
  • the “alkenyl group” generally has 2 to 20 carbon atoms.
  • alkynyl group generally includes a linear or branched alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, for example, ethynyl, 2-propynyl, 4-pentynyl group and the like.
  • cycloalkyl group generally includes a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group and the like.
  • cycloalkenyl group generally includes a cycloalkenyl group having 4 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclobutenyl, 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl group and the like.
  • group includes mono- or polycyclic aryl groups, generally having 6 to 20 carbon atoms, such as phenyl, 1-indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-azulenyl, 2 —Pentryl, 2-fananthryl, 1-acenaphthenyl group and the like.
  • bridged cycloalkyl group is generally conjugated with a bridged cycloalkyl group having from 4 to 20 carbon atoms, for example, bicyclo [2.2.1] hept-2-yl, bicyclo [3.2] .1] octyl 2-yl, bicyclo [4.3.2] ndyl-2-yl, adamantyl group and the like, and the "spiroalkyl group” generally has 7 to 20 carbon atoms. And spiro [4.5] dec-2-yl and spiro [5.5] dec-3-yl groups.
  • the heterocyclic group in the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” used in the present specification preferably contains 1 to 4 heteroatoms selected from N, 0 and S and has 1 to 4 hetero atoms.
  • One of the rings may be a monocyclic or polycyclic saturated or partially saturated or aromatic heterocyclic ring having 4 to 8 membered rings, and the heterocyclic ring may further include a cyclic hydrocarbon group.
  • a condensed ring may be formed.
  • Even more preferred among such heterocyclic groups are monocyclic or bicyclic rings containing one or two heteroatoms selected from N, 0 and S and one ring being a 5- or 6-membered ring. Examples include saturated or aromatic heterocyclic groups of the formula which may optionally be condensed with a phenyl group.
  • heterocyclic groups include, for example, pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolinole, triazolyl, thiadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyranyl, pyrimidinyl, pyridinyl, pyridinyl , Azepinyl, azocinyl and other monocyclic Heteroaromatic group; polycyclic aromatic heterocyclic group such as purinyl, naphthydinyl, pteridinyl, etc .; benzochenyl, benzofuranyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, Aromatic that forms condensed ring with cyclic hydrocarbon group such as benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl
  • substituted or unsubstituted amino group used in the definition of “organic residue” above, in addition to an unsubstituted amino group, for example, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group or a substituted or unsubstituted And a substituted or unsubstituted arylamino group.
  • substituted carbonyl group used in the definition of "organic residue” means a carbonyl group substituted with an organic group, and is preferably a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, Or an unsubstituted alkylcarbonyl or a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group; more preferred are a substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl and a substituted or unsubstituted phenylcarbonyl group. Groups.
  • Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted alkyl group” used in the definition of the organic residue include a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, an arylcarbonyl group.
  • Substituted with which contain one or two heteroatoms selected from N, S and 0, and one ring is a 5- or 6-membered ring, and may further be condensed with a benzene ring.
  • a bicyclic heterocyclic group (this heterocyclic group may be optionally substituted with one or two substituents selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group and a nitro group); And the alkyl group may be substituted with one to three substituents selected from these.
  • a halogen atom preferred are a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, an aryloxy group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, and an aralkyloxycarbonyl group.
  • a monocyclic or bicyclic aromatic heterocyclic group (this aromatic heterocyclic group may be optionally substituted with a lower alkyl group), which may be condensed with a benzene ring. From) It may be substituted with one or two selected substituents, and examples thereof include a lower alkyl group. Among them, particularly preferred are aryl groups (this aryl group is optionally 1 to 5 halogen atoms, or a lower alkyl group, a halogeno-lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group).
  • a lower alkyl group substituted by a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing two (this aromatic heterocyclic group may be optionally substituted by one lower alkyl group) is mentioned. be able to.
  • substituent in the “substituted or unsubstituted alkenyl group” used in the definition of the organic residue include a halogen atom or an aryl group (this aryl group may be a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, Lower alkoxy group, lower alkylenedioxy group, hydroxy group, aralkyloxy group, lower alkanoyloxy group, mercapto group, lower alkylthio group, amino group, lower alkylamino group, di-lower alkylamino group, lower alkanoy Aramino group, aralkyloxycarbonylamino group, lower alkoxycarbonylamino group, and optionally substituted with 1 to 5 substituents selected from methoxy groups) and the like.
  • the radical may be substituted with one or two substituents selected from these. Wear. Among them, particularly preferred are unsubstituted alkenyl groups having 2 to 4
  • Examples of the substituent in the "substituted or unsubstituted cycloalkyl group" used in the definition of the organic residue include a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a lower alkanoyloxy group, a carboxy group, and a lower alkoxy group. Examples thereof include a carbonyl group and an oxo group, and the cycloalkyl group can be substituted with one or two substituents selected from these. Among them, particularly preferred are unsubstituted cycloalkyl groups having 5 to 7 carbon atoms.
  • substituent in the “substituted or unsubstituted aryl group” used in the definition of the organic residue include a halogen atom, a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • the aryl group may be substituted with one to three substituents selected from these groups.
  • particularly preferred are unsubstituted aryl groups having 6 to 10 carbon atoms.
  • Examples of the substituent in the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” used in the definition of the organic residue include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, and a hydroxy group.
  • the cyclic group can be substituted with one to three substituents selected from these.
  • particularly preferable ones may be optionally substituted by one aralkyloxycarbonyl group or lower alkoxycarbonyl group, and contain one or two heteroatoms selected from N and 0, and
  • One ring is a 5- or 6-membered ring, and further includes a monocyclic or bicyclic heterocyclic group which may be condensed with a benzene ring.
  • substituted or unsubstituted arylamino group used in the definition of substituted or unsubstituted amino group includes, for example, 1 to 5 halogen atoms or lower alkyl groups or halogeno-lower alkyl groups in the aryl moiety.
  • An arylamino group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a hydroxy group, an aralkyloxy group, a lower alkylthio group, an amino group and a nitro group Can be mentioned.
  • substituted or unsubstituted lower alkyloxycarbonyl group used in the definition of the substituted carbonyl group includes, for example, a hydroquine group, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group and an aryl group (optional)
  • the aryl group may be a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylenedioxy group, a hydroxy group, an aralkyl group.
  • a lower alkyloxycarbonyl group which may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of an unsubstituted lower alkyloxycarbonyl group is particularly preferable. Can be mentioned.
  • substituted or unsubstituted phenylcarbonyl group used in the definition of the substituted carbonyl group includes, for example, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroquin group, an amino group, a lower alkoxycarbonylamino, as the case may be.
  • an “aralkyl group” is an alkyl group substituted with an aryl group, preferably an aryl substituted lower alkyl group, for example, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4 —Phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, diphenylmethyl and the like.
  • the “lower alkoxy group” is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, t-butoxy and the like.
  • lower alkanoyloxy group is a lower alkylcarbonyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above-mentioned meaning, and includes, for example, acetoxy, propionyloxy, ptyryloxy, valeryloxy and the like.
  • arylcarbonyloxy group examples include benzoyloxy, 4-nitrobenzoyloxy, 2-naphthoyloxy and the like.
  • aryloxy group examples include phenoxy, 4-methylphenoxy, and 11-naphthoxy groups.
  • aralkyloxy group examples include, for example, benzyloxy, 1-phenylene And chloroquine, 2-phenylethyloxy, 1-phenylpropyloxy, 3-phenylpropyloxy and the like.
  • lower alkylthio group for example, methylthio, ethylthio, isopropyl pyrthio group and the like can be mentioned.
  • lower alkanoylthio group examples include acetylthio, propionylthio and the like.
  • arylcarbonylthio group examples include a benzoylthio group and a 1-naltoylthio group.
  • arylthio group for example, phenylthio, 2-naphthylthio group and the like can be mentioned.
  • lower alkylamino group examples include a methylamino, ethylamino, n-propylamino group and the like.
  • di-lower alkylamino group examples include a dimethylamino, getylamino, di-n-propylamino group and the like.
  • lower alkanoylamino group for example, acetylamino, propionylamino group and the like can be mentioned.
  • arylcarbonylamino group for example, a benzoylamino group and the like can be mentioned.
  • aralkyloxycarbonylamino examples include, for example, benzyloxycarbonylamino, 4-bromobenzyloxycarbonylamino, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino, and 412 trobenzyloxy. And a carbonylamino group.
  • lower alkoxycarbonylamino group examples include a t-butoxycarbonylamino group and the like.
  • N-lower alkyl-N-lower alkoxycarbonylamino group examples include N-methyl-N-t-butoxycarbonylamino, N-ethyl-N-t-butoxycarbonylamino group and the like.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” includes, for example, methoxycarbonyl, And methoxycarbonyl, t-butynecarbonyl and the like.
  • aralkyloxycarbonyl group for example, a benzyloxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • lower alkylcarbonyl group for example, acetyl, propionyl group and the like can be mentioned.
  • arylcarbonyl group examples include a benzoyl group.
  • halogenated lower alkyl group for example, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, penfluorofluorethyl and the like can be mentioned.
  • a preferred group of compounds according to the invention are those of the formula (I) in which X 1 represents a 4-fluoro group and X 2 represents a hydrogen atom.
  • Another group of compounds preferred in the present invention are those of formula (I) wherein Q represents a 4-pyridyl group.
  • Another preferred group of compounds according to the invention are the compounds of formula (I) wherein R 1 represents an unsubstituted lower alkyl group.
  • Another preferred group of compounds according to the invention are those of the formula (I) in which R 2 represents a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 3 Gar C ( Y) - and Y represents R 4 is a compound of formula (I) in which an oxygen atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the hydrogen atom is bonded to one of two nitrogen atoms constituting a pyrazole ring at a certain ratio depending on reaction conditions and the like. Therefore, the replacement position cannot be specified. Therefore, in the present specification, the expression of the substitution position of the substituent R 1 used in the chemical structural formula is as follows: When represents a hydrogen atom, it is unknown which of the two nitrogen atoms constituting the pyrazole ring is bonded to. There is ".
  • R 1 represents a group other than a hydrogen atom
  • its substitution position can be specified.
  • rR 1 represents a group other than a hydrogen atom
  • one of the two nitrogen atoms constituting the pyrazole ring is determined. Linked to a position.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the expression is such that the substitution position of the optionally substituted amino group is the 3_ position of the pyrazole ring. Notation.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can also form a salt, and examples of the salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid. And salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, and P-toluenesulfonic acid. Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • the compound of the formula (I) is, for example, any of the following (a) to (e) depending on the types of the substituents represented by R 1 , R 2 and R 3 . It can be manufactured by the following method.
  • Method (a): a compound of the formula (I) wherein R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents -C ( Y) -R 4 in the formula (I), and ⁇ represents an oxygen atom.
  • X 1 , X 2 , Q and R 1 have the above-mentioned meanings.
  • R 4 has the meaning described above
  • the compound of the formula (I) wherein ⁇ represents a sulfur atom can be produced by treating the compound of the formula (I) wherein ⁇ represents an oxygen atom with a Lawesson reagent.
  • the compound can be produced by alkylating a compound, for example, treating it with a substituted or unsubstituted lower alkyl halide.
  • the amino compound of the formula (II) and the carboxylic acid of the formula (III) or a reactive derivative thereof are generally reacted in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane, chloroform and the like.
  • Halogenated hydrocarbons such as dimethylformamide and dimethylacetamide; bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] as necessary in dimethylsulfoxide and the like.
  • Pendeca 7-ene (DBU) triethylamine, diisopropylethylamine, dimethylaminopyridine, pyridine, N-methylmol It can be carried out in the presence of phosphorus.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the carboxylic acid of the formula (III) or its reactive derivative to be used, but it is usually within a range from 110 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably under ice cooling to about 50 ° C. Temperature is suitable.
  • the carboxylic acid when a free carboxylic acid is used as the carboxylic acid of the formula (III), the carboxylic acid may be previously prepared, for example, by means of 1,1-carbonyldiimidazole, 1,1-thionyl It is preferable to treat with a dimidazole or the like to convert it into a reactive derivative such as imidazolide.
  • the acid chloride may be treated in advance with, for example, imidazole and DBU, and then converted to another reactive derivative such as imidazolide for reaction. it can.
  • the nitrogen atom and / or Q at any one of the nitrogen atoms constituting the virazole ring
  • a force in which a carboxylic acid residue may be introduced into the nitrogen atom of the 4-pyridyl group may be added.
  • the compound can be converted to the compound of the formula (I) of the present invention by treating with sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like.
  • the ratio of the use of the compound of formula (II) to the compound of formula (II) rubonic acid or a reactive derivative thereof is generally based on the formula (III) per mole of the compound of formula (II) )
  • its reactive derivative can be in the range of at least 1 mol, preferably 1.5 to 10 mol, more preferably 2 to 5 mol.
  • the amount of the base used can be generally at least 1 mol, preferably in the range of 1 to 2 mol, per 1 mol of the carboxylic acid of the formula (III) or a reactive derivative thereof.
  • the derivative of the reactivity of the amino compound of formula (II) (for example, a phosphazo compound, a phosphoramidate compound, a phosphoramidide compound, an isocyanate, a thioisocyanate, etc.) and a compound of the formula (III) ))
  • Is generally carried out in an inert organic solvent in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; dichloromethane, chloroform Halogenated hydrocarbons such as dimethylformamide, dimethylacetamide and the like; dimethylsulfoxide and the like, if necessary, a base such as pyridine, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] Power 7-Den (DBU), Triethylamine, Di
  • the reaction temperature varies depending on the type of the reactive derivative of the amino compound of the formula (II) to be used, but it is usually within a range from 110 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooled to about 50 ° C. Temperature is suitable.
  • the free amino compound of the formula (II) is usually treated with phosphorus trichloride, tetraethyl pyrophosphite, phosgene or the like in the presence of the above base.
  • the reaction can be carried out by reacting the resulting reactive derivative of the amino compound of the formula (II) with the carboxylic acid of the formula (III) without isolation.
  • the treatment of the compound of the formula (I) with a Lawson reagent is generally carried out in an inert organic solvent, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. And so on.
  • the reaction temperature is usually
  • Temperatures in the range from 50 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 80 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture are suitable.
  • the mouth reagent used in the method (b) is 2,4-bis (4-methoxydiphenyl) -1,1,3-dithia-1,2,4-diphosphethane-1,2,4-disulfide.
  • the ratio of the Lawson reagent used is generally at least 1 mol, preferably 1.05 to 1.5 mol of Lawson reagent per 1 mol of the compound of the formula (I) when Y represents an oxygen atom. It can be used in a ratio within the range.
  • the treatment with an organic sulfonic acid or a reactive derivative thereof is generally performed in an inert organic solvent, for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, and dimethoxetane; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; and dimethylsulfoxide.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooling to around room temperature.
  • the compound of the formula (II) is previously treated with a base such as sodium hydride, sodium amide, potassium-t-butoxide or the like to activate its amino group.
  • a base such as sodium hydride, sodium amide, potassium-t-butoxide or the like to activate its amino group.
  • the ratio of the organic sulfonic acid or the reactive derivative thereof to the compound of the formula (II) is generally at least 1 mol of the organic sulfonic acid or the reactive derivative thereof per mol of the compound of the formula (II). , Preferably 1 to 2 mol, and more preferably 1.05 to 1.5 mol.
  • the treatment of the compound of formula (I) with a lower alkyl halide when R 1 in the above method (d) represents a hydrogen atom is generally carried out in an inert organic solvent such as dioxane, Ethers such as tetrahydrofuran and dimethoxetane; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; sodium hydride, sodium hydride among aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene;
  • the reaction can be performed in the presence of a base such as medium, potassium-t-butoxide, potassium carbonate, and sodium carbonate.
  • Examples of the lower alkyl halide that can be used in this treatment include methyl iodide, ethyl iodide, and isopropyl iodide.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably a temperature in the range of about to room temperature under ice cooling.
  • the proportion of the lower alkyl halide to the compound of the formula (I) is generally at least 1 mole, preferably 1.1 to 1 mole of the lower alkyl halide per mole of the compound of the formula (I). It can be in the range of 1.5 moles.
  • the treatment of the compound of the formula (I) with a lower alkyl halide comprises the compound of the formula (I) when the R 1 in the above method (d) represents a hydrogen atom.
  • the treatment can be carried out in the same manner as described above for the treatment with lower alkyl halide.
  • the compound of formula (I) is treated with an aralkyl halide, for example, benzyl sulfide, phenethyliodide, or the like, when R 1 in the above method (d) represents a hydrogen atom.
  • the reaction can be carried out under the same reaction conditions as described for the treatment of the compound of the formula (I) with a lower alkyl halide.
  • the group represented by R 3 contains a group that may participate in the reaction such as an amino group, a hydroxy group, a carboxy group, etc.
  • Protecting groups such as benzyloxycarbonyl and t-butoxycarbyl for amino groups; benzyl, acetyl, and methoxymethyl groups for hydroxy groups; methyl esters for carboxyl groups; It is advantageous that the protecting group is appropriately protected with ethyl ester or the like so that the protecting group is eliminated after the reaction is completed.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof produced as described above can be prepared by a method known per se, for example, a method such as recrystallization, distillation, column chromatography, or thin layer chromatography. It can be isolated and purified from the reaction mixture.
  • the aminovirazole derivative represented by the formula (I) or a salt thereof according to the present invention described above has an excellent p38 MAP kinase inhibitory activity and a TNF-, IL-1, IL-16, COX-II, etc. based thereon.
  • TNF- ⁇ -related disease IL-11-related disease
  • IL-16-related disease COX-II-related disease
  • rheumatoid arthritis multiple sclerosis, osteoarthritis, Psoriasis, IV, asthma, septic shock, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, Alzheimer's disease, diabetes, cachexia, osteoporosis, graft-versus-host disease, adult respiratory distress syndrome, arteriosclerosis, gout, glomerulonephritis, Depressive heart failure, ulcerative colitis, sepsis, cerebral malaria, restenosis, hepatitis, systemic lupus erythematosus, thrombosis, bone resorption disease (born resorption disease).
  • the p 38 MAP kinase (p 38 MAP K) inhibitory activity of the compound of the formula (I) or a salt thereof of the present invention can be measured as follows.
  • THP-1 cells were Buffer (20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 1 mM magnesium chloride, ImM PMSF (permethylmethylsulfonyl fluoride), lmM epstatin A, ImM leuptin, lOmgZml aprotinin) After suspending, it was sonicated in water. Then, ultracentrifuge at 100, OOOXg for 1 hour, measure the protein concentration of the resulting supernatant (cytosol fraction), and adjust the cell concentration so that the protein concentration of the cytosol fraction becomes 1 mg1. After dilution with Rice buffer, the solution was aliquoted and stored at 180 ° C until use.
  • Buffer 20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 1 mM magnesium chloride, ImM PMSF (permethylmethylsulfonyl fluoride), lmM epstatin A, ImM leuptin, lOmgZml aprotin
  • Binding inhibitory activity THP-1 cells rhino Tozoru fraction (100 / g protein content) and after 30 minutes Inkyube Ichito with test compound 15 ° C, as radioligand 3 H-SB 202190 (925GBq / mmo 1 , Amersham, UK) 1.
  • I IKB Q was added and reacted at 15 ° C for 3 hours.
  • Non-specific binding was determined by adding 20 / M of SB 203580.
  • To separate free and bound radioligand add a charcoal solution (1% charcoal, 0.1% dextran T-70), cool on ice for 15 minutes, and centrifuge (3,000 rpm, 10 minutes). (4 ° C). The radioactivity in the obtained supernatant was measured by adding a liquid scintillator and using a liquid scintillation counter.
  • the 3 H—SB 202190 used as the radioligand was 4- (4-fluorophenyl) -12- (4-hydroxy_3,5-di- 3- H-phenyl) 15- (4-pyridyl) imidazole
  • the SB203580 added for the measurement of non-specific binding is 4- (4-fluorophenyl) 1-2- (4-methanesulfonylphenyl) -15- (4-pyridyl) imidazole.
  • Example 35 0.0012
  • Example 36 0.0061
  • Example 134 0.025
  • the compound of the above formula (I) or a salt thereof according to the present invention has an excellent p38M PK binding disorder activity, and is useful as a p38 MAP kinase inhibitor in humans and other Oral or parenteral administration (eg, intramuscular, intravenous, intraarticular, rectal, transdermal, etc.) can be performed for the prevention, treatment, or treatment of mammals.
  • Oral or parenteral administration eg, intramuscular, intravenous, intraarticular, rectal, transdermal, etc.
  • the compound of the present invention may be in a solid form (eg, For example, tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, troches, patches, etc.), semi-solid forms (eg, suppositories, ointments, etc.) or liquid forms ( For example, injection, emulsion, suspension, lotion, spray and the like can be prepared and used.
  • Non-toxic additives that can be used in the manufacture of such formulations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxy.
  • Methylcellulose or its salts gum arabic, polyethylene glycol, alkyl p-hydroxybenzoate, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid, etc. No.
  • the agent may also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament can be varied depending on the dosage form and the like. In the case of a liquid form, it is desirable to contain it at a concentration in the range of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention can vary widely depending on the type of warm-blooded animals including humans, body weight, administration route, severity of symptoms, diagnosis by a physician, etc. 0.02 to: LO mg Z kg, preferably 0.1 to 2018 kg. However, it is, of course, possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range, depending on the severity of the patient's condition and the diagnosis of a physician.
  • the above dose can be administered once or divided into several times.
  • 3-amino-1 5- (4-fluorophenyl) 1-4- (4-pyridyl) pyrazo was suspended in 20 ml of tetrahydrofuran, and 306 mg of triethylamine was added. Then, 5 ml of a tetrahydrofuran solution of 464 mg of phenylacetyl chloride was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 91 Mass, m / e: 325 (M + ), 254 (base) In the same manner as in Example 90, the following compound of Example 91 was synthesized.
  • Example 94 the following compound of Example 94 was synthesized.
  • Example 108 Mass, m / e: 482 (M +), 330 (base) In the same manner as in Example 107, the following compound of Example 108 was synthesized.
  • step (a) Synthesis of 1-methyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-phenylacetylamino-4- (4-pyridyl) pyrazol
  • step (a) 2,5-dithiol
  • the reaction is carried out in the same manner except that 2,5-dioxopyrrolidinyl 3,4-methylenedioxybenzoate is used in place of oxopyrrolidinyl 4-fluorobenzoate, and the resulting 3- (3,4-medium) is obtained.
  • Example 110 5- (3-chloro-1,4-fluorophenylacetylamino) -1-methyl-3- (3,4-methylenedioxyphenyl) _4 _ ('4-pyridyl) pyrazole Melting point: 206. 9 ⁇ 208.7 ° C (n-hexane-ethyl acetate)
  • Example 137 In the same manner as in Example 136, the following compound of Example 137 was synthesized.
  • Example 140 In the same manner as in Example 139, the following compound of Example 140 was synthesized.

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Description

明 ァミノピラゾ一ル誘導体 技術分野
本発明は新規なァミノピラゾール誘導体又はその塩に関し、 さらに詳しくは式
田
Figure imgf000003_0001
式中、 ' X1 及び X2 はそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表わ すか、 或いは X1 と X2 とが互いに隣接する位置に結合している場 合、 それらはまた一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を表わす こともでき、
Qはピリジル基又はキノリル基を表わし、
R1 は水素原子、 置換もしくは未置換の低級アルキル基又は置換も しくは未置換のァリ一ル基を表わし、
R2 は水素原子、 低級アルキル基又は場合によりァリール部分が置 換されていてもよいァラルキル基を表わし、
R3 は水素原子、 有機スルホニル基又は一 C(=Y)— R4 を表わし、 ここで R4 は水素原子又は有機残基を表わし、 Yは酸素又は硫黄原 子を表わす、
ただし、 R3 が水素原子を表わす場合には、 R1 は水素原子以外の 基を表わし且つ R2 は水素原子を表わすものとする、 で示されるアミノピラゾール誘導体又はその塩に関する。 背景技術
TNF-α, I L— 1、 I L— 6及び C O X— I Iは、 主にマクロファージ、 好中球などの免疫担当細胞から産生される蛋白質であり、 例えば免疫調節機能や 炎症症状等に関与する重要な因子の一つである。 また、 TNF— 等は、 造血系、 内分泌系、 神経系等における多くの生体反応にも関与する因子として知られてい る。 従って、 TNF— α等が過剰に又は制御されずに生体内で産生されることは、 TNF—ひ等の関連疾患の生起や悪化と深い関連があると考えられている。
他方、 生体内の種々の細胞内に存在する Ρ 38 MAPキナーゼはある種の転写 因子を特に活性化することが知られている。 すなわち、 NF— / cB、 AP— 1、 CREB等の転写因子は、 TNF— a、 I L— 1、 I L— 6、 COX— I I等に 共通したある配列の DN Aに結合し転写を促進するが、 細胞核内で p 38 MAP キナーゼの作用によりこれらの転写因子は活性化され、 その結果、 転写された m RNAから TNF— α等の蛋白が合成される。 また、 カルシウムイオンの存在下 に核外に出た mRNAは、 特定の配列を持った蛋白と結合することにより不活性 状態となり、 速やかに分解されるが、 リン酸化により活性化された p 38MAP キナーゼが存在すると、 mRNAは該蛋白と解離して活性化された状態になり、 その結果、 この経路においても、 TNF— a、 I L—1、 I L一 6、 COX- I I等の蛋白合成が促進されると考えられている。
従って、 この p 38MAPキナーゼを阻害することにより、 TNF— a、 I L 一 1、 I L— 6、 COX— I I等の産生は阻害されると考えられ、 この考えに沿つ て、 p 38MAPキナーゼ阻害作用及びそれに基づく TNF— 、 I L— 1、 I L— 6、 COX- I I等の産生阻害作用を有する化合物がいくつか提案されてい る （例えば、 Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol.5, No.1, pp49- 64， 1997 及び特開平 7— 503017号公報参照） 。
これらの TNF— 産生阻害剤、 1 ー1産生阻害剤、 I L一 6産生阻害剤又 は COX— I I産生阻害剤は、 TNF— α関連疾患、 I L _ 1関連疾患、 I L— 6関連疾患又は COX— I I関連疾患、 例えば、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化 症、 変形性関節症、 乾癬、 Η I V、 喘息、 敗血性ショック、 炎症性腸疾患、 クロ ーン病、 アルツハイマー病、 糖尿病、 悪液質、 骨粗鬆症、 移植片対宿主病、 成人 呼吸窮迫症候群、 動脈硬化、 痛風、 糸球体腎炎、 うつ血性心不全、 潰瘍性大腸炎、 敗血症、 大脳マラリア、 再狭窄症（restenosis)、 肝炎、 全身性エリテマトーデス、 血栓症、 骨吸収病（born resorption disease)、 慢性肺炎症疾患（chronic pulmonary inflammation disease). 心再灌流障害、 腎再灌流障害、 癌、 ライタ 一症候群、 切迫早産、 湿疹、 同種移植拒絶反応、 発作、 発熱、 ペーチエツ ト病、 神経痛、 髄膜炎、 日焼け、 接触性皮膚炎、 急性滑膜炎、 脊椎炎、 筋変性 (muscle degeneration). 血管新生、 結膜炎、 乾癬性関節炎、 ウィルス性心筋炎、 脖炎、 膠芽腫、 出血、 関節炎、 エンドトキシンショック、 寄生虫感染、 結核、 心筋梗塞、 ハンセン病、 糖尿病性結膜症、 過敏性腸症候群（I B S )、 移植拒絶、 火傷、 気管 支炎、 虚血性心疾患、 子癇、 肺炎、 腫脹の寛解（remission of swelling), 腰痛 症、 咽喉頭炎、 川崎病、 脊髄病又はアトピー性皮膚炎等の疾患の処置又は予防に 有効であろうと期待されている。
一方、 アミノビラゾール誘導体としては、 ピラゾ一ル環の 3—又は 5—位がピ リジル基又は置換されていてもよいアミノ基で置換されており、 5—又は 3—位 がピリジル基で置換されており且つ 4一位がピリジル基又は置換されていてもよ いフ ニル基で置換されたある種のビラゾール誘導体が知られているが （特開平 5 - 1 7 4 7 0号公報） 、 該文献には p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用については 何ら記載も示唆もされていない。
また、 ごく最近になって、 p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用を有するある種のピ ラゾール誘導体が提案された （P C T国際公開 W0 9 8 / 5 2 9 4 0及び W0 9 8 / 5 2 9 4 1パンフレツ ト参照） 。
本発明者らは、 今回、 アミノビラゾール誘導体のピラゾ一ル環の 3—又は 5 _ 位の一方が置換されていてもよいァミノ基で置換されており、 3—又は 5—位の 他方がハロゲン原子又は低級アルキレンジォキシ基で置換されていてもよいフエ ニル基で置換されており且つ 4一位がピリジル又はキノリル基で置換されている 化合物が、 優れた p 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用を有しており、 それに基づく T N F—ひ、 I L—1、 I L— 6、 C O X— I I等の産生阻害作用を有することを 見い出した。
しかして、 本発明は、 前記式 （ I ) で示されるァミノピラゾール誘導体又はそ の塩を提供するものである。
発明の開示
本明細書において、 「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物の炭素 原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。
しかして、 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピ ノレ、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c—ブチル、 tーブチル、 n 一ペンチル、 n—へキシル基等を挙げることができ、 「低級アルキレンジォキシ 基」 としては、 例えばメチレンジォキシ、 エチレンジォキン、 プロピレンジォキ シ基等を挙げることができる。
「ァリール基」 及び 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 単環式又は多環式の 芳香環であることができ、 フヱニル、 ナフチル基等が包含される。
「有機スルホニル基」 は、 有機スルホン酸からヒドロキシ基を除いた残基であ り、 例えば、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル、 ベンゼンスルホニル、 p— トルエンスルホニル基等が挙げられる。 一方、 「ハロゲン原子」 には、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子が包含される。
記号 Qで表わされる 「ピリジル基又はキノリル基」 としては、 好ましくは 4— ピリジル基又は 4一キノリル基を挙げることができる。
記号 R 1 で表される 「置換もしくは未置換の低級アルキル基」 における置換基 としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アル カノィルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ 低級アルキルァミノ基、 ァラルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシ カルボニルアミノ基等が挙げられ、 該低級アルキル基はこれらから選ばれる 1又 は 2個の置換基で置換されていることができる。 また、 記号 R 1 で表される 「置 換もしくは未置換のァリール基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原 子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキ レンジォキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ 基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニル アミノ基、 ニトロ基等が挙げられ、 該ァリール基はこれらから選ばれる 1又は 2 個の置換基で置換されていることができる。
記号 R 2 で表される 「ァリール部分が置換されていてもよいァラルキル基」 に おけるァリール部分の置換基としては、 記号 R 1 におけるァリール基の置換基に ついて上記に説明したと同様な基が挙げられる。
記号 R 4 で表わされる 「有機残基」 は、 有機化合物からなる残基であれば特に 制限はないが、 本明細書においては、 一般には、 置換もしくは未置換で飽和もし くは不飽和の直鎖状、 分岐鎖状又は環状の炭化水素基、 置換もしくは未置換の複 素環式基、 置換もしくは未置換のアミノ基又は置換カルボニル基が包含される。 ここで、 「置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、 分岐鎖状又は 環状の炭化水素基」 としては、 好ましくは、 置換もしくは未置換のアルキル、 置 換もしくは未置換のアルケニル、 置換もしくは未置換のアルキニル、 置換もしく は未置換のシクロアルキル、 置換もしくは未置換のシクロアルケニル、 置換もし くは未置換のァリール、 置換もしくは未置換の架橋シクロアルキル又は置換もし くは未置換のスピロアルキル基が挙げられ、 更に好ましくは、 置換もしくは未置 換のアルキル、 置換もしくは未置換のシクロアルキル又は置換もしくは未置換の ァリール基が挙げられ、 この中でも特に好ましいものとしては、 置換もしくは未 置換の低級アルキル基が挙げられる。
本明細書において、 「アルキル基」 には一般に炭素原子数が 1〜2 0個の直鎖 状もしくは分岐鎖状のアルキル基が包含され、 例えば前記低級アルキル基に加え て、 5—メチルへキシル、 n—ォクチル、 n—デシル、 n—ドデシル、 n—へキ サデシル、 n—才クタデシル基等が挙げられ、 「アルケニル基」 には一般に炭素 原子数が 2〜2 0個の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルケニル基が包含され、 例え ばビニル、 ァリル、 1一プロぺニル、 イソプロぺニル、 2—ブテニル、 1， 3— ブタジェニル、 2—ペンテニル、 1， 4一へキサジェニル、 9—ォクタデセニル 基等が挙げられ、 「アルキニル基」 には一般に炭素原子数が 2〜2 0個の直鎖状 もしくは分岐鎖状のアルキニル基が包含され、 例えばェチニル、 2—プロピニル、 4—ペンチニル基等が挙げられる。 また、 「シクロアルキル基」 には一般に炭素 原子数が 3〜1 0個のシクロアルキル基が包含され、 例えばシクロプロピル、 シ クロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチ ル基等が挙げられ、 「シクロアルケニル基」 には一般に炭素原子数が 4〜1 0個 のシクロアルケニル基が包含され、 例えば 2—シクロブテニル、 2—シクロペン テニル、 2—シクロへキセニル基等が挙げられ、 「ァリール基」 には一般に炭素 原子数が 6〜 2 0個の単環式もしくは多環式のァリール基が包含され、 例えばフ. ニル、 1一インデニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、 1ーァズレニル、 2—Ύ ントリル、 2—フヱナントリル、 1—ァセナフテニル基等が挙げられる。 更に、 「架橋シクロアルキル基」 には一般に炭素原子数が 4〜2 0個の架橋シクロアル キル基が抱合され、 例えばビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプト _ 2—ィル、 ビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォク トー 2—ィル、 ビシクロ [ 4. 3. 2 ] ゥンデ力一 2—ィル、 ァダマンチル基等が挙げられ、 「スピロアルキル基」 には一般に炭素原子数が 7 〜2 0個のスピロアルキル基が包含され、 例えばスピロ [ 4. 5 ] デカ— 2—ィ ル、 スピロ [ 5. 5 ] デカー 3—ィル基等が挙げられる。
また、 本明細書において用いられる 「置換もしくは未置換の複素環式基」 にお ける複素環式基は、 好ましくは、 N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1〜4 個含有し且つ一つの環が 4〜 8員環である単環式もしくは多環式の飽和したもし くは部分飽和した或いは芳香族の複素環であることができ、 該複素環はさらに環 状の炭化水素基と縮合環を形成していてもよい。 そのような複素環式基の中でも 更に好ましいものとしては、 N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個 含有し且つ一つの環が 5もしくは 6員環である単環式もしくは二環式の飽和した もしくは芳香族の複素環式基であつて場合によりフ ニル基と縮合していてもよ い複素環式基を挙げることができる。
しかして、 これらの 「複素環式基」 としては、 例えば、 ピロリル、 フリル、 チ ェニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリ ノレ、 トリァゾリル、 チアジアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピラニル、 ピリ ミジニル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 ァゼピニル、 ァゾシニル基等の単環式の 芳香族複素環式基 （heteroaryl group) ；プリニル、 ナフチジニル、 プテリジニ ル基等の多環式の芳香族複素環式基；ベンゾチェ二ル、 ベンゾフラニル、 インド リル、 イソインドリル、 ィンダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンズォキサゾリ ル、 ベンゾチアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 クロメニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 力ルバゾリル、 フヱナントリジニル、 ァクリジ ニル、 ジベンズァゼピニル基等の環状の炭化水素基と縮合環を形成した芳香族複 素環式基；ァゼチジニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフラニル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル基等の飽和複素環式基；インドリニル、 イソインド リニル、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリル、 クロマニル、 イソクロマ ニル基等の環状の炭化水素基と縮合環を形成した部分飽和した複素環式基等が挙 げられる。
更に、 上記 「有機残基」 の定義において用いられる 「置換もしくは未置換のァ ミノ基」 としては、 未置換のアミノ基以外に、 例えば、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基又は置換もしくは未置換のァリ一ルァミノ基が挙げられ、 この中でも好ましくは、 置換もしくは未置換のァリールァミノ基が挙げられる。 また、 上記 「有機残基」 の定義において用いられる 「置換カルボニル基」 なる 語は、 有機基で置換されたカルボ二ル基を意味し、 好ましくは、 置換もしくは未 置換のアルキルォキシカルボニル、 置換もしくは未置換のアルキルカルボニル又 は置換もしくは未置換のァリールカルボニル基が挙げられ、 この中でも更に好ま しいものとしては、 置換もしくは未置換の低級アルキルォキシカルボニル又は置 換もしくは未置換のフヱニルカルボ二ル基を挙げることができる。
有機残基の定義において用いられる 「置換もしくは未置換のアルキル基」 にお ける置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィルチオ基、 ァリールカルボ 二ルチオ基、 ァリールチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキ ルァミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ァラル キルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 N—低級 アルキル一 N—低級アルコキシカルボニルァミノ基、 グァニジノ基、 カルボキシ 基、 低級アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイ ル基、 低級アルキルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基 （このァリール基は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ ゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキ シ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級ァ ルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低 級アルカノィルァミノ基、 ァラルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキ シカルボニルァミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜5個の置換基で置換されて いてもよい） 、 N、 S及び 0から選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個含有し且つ一 つの環が 5もしくは 6員環であって、 さらにベンゼン環と縮合していてもよい単 環式もしくは二環式の複素環式基 （この複素環式基は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる 1もしくは 2個の 置換基で置換されていてもよい） 等が挙げられ、 該アルキル基はこれらから選ば れる 1〜3個の置換基で置換されていることができる。 この中でも好適なものと しては、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォ キシ基、 ァリ一ルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキル アミノ基、 ァラルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァ ミノ基、 N—低級アルキル一 N—低級アルコキシカルボニルァミノ基、 カルボキ シ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基 （この ァリール基は場合により 1〜5個のハロゲン原子、 又は低級アルキル基、 ハロゲ ノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ 基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級アル キルチオ基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基及びニトロ基から選 ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい） 、 並びに N及び Sから選ばれ るヘテロ原子を 1又は 2個含有し且つ一つの環が 5又は 6員環であつて、 さらに ベンゼン環と縮合していてもよ 、単環式もしくは二環式の芳香族複素環式基 （こ の芳香族複素環式基は場合により低級アルキル基で置換されていてもよい） から 選ばれる 1又は 2個の置換基で置換されていてもよし、低級アルキル基を挙げるこ とができる。 更に、 この中で特に好適なものとしては、 ァリール基 （このァリ一 ル基は場合により 1〜5個のハロゲン原子、 又は低級アルキル基、 ハロゲノ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ァ ラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基及びニトロ基から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されていてもよい） 又は N及び Sから選ばれるヘテロ原子 を 1又は 2個含有する 5又は 6員環の芳香族複素環式基 （この芳香族複素環式基 は場合により 1個の低級アルキル基で置換されていてもよい） で置換された低級 アルキル基を挙げることができる。
有機残基の定義において用いられる 「置換もしくは未置換のアルケニル基」 に おける置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子又はァリール基 （このァリール基 は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低 級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァ ラルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基及び二 ト口基から選ばれる 1〜 5個の置換基で置換されていてもよい） 等が挙げられ、 該ァルケ二ル基はこれらから選ばれる 1又は 2個の置換基で置換されていること ができる。 この中でも特に好適なものとしては、 未置換で炭素原子数が 2〜4個 のアルケニル基を挙げることができる。
有機残基の定義において用いられる 「置換もしくは未置換のシクロアルキル基」 における置換基としては、 例えば、 低級アルキル基、 ヒドロキシ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル 基、 ォキソ基等が挙げられ、 該シクロアルキル基はこれらから選ばれる 1又は 2 個の置換基で置換されていることができる。 この中でも特に好適なものとしては、 未置換で炭素原子数が 5〜 7個のシク口アルキル基を挙げることができる。
有機残基の定義において用いられる 「置換もしくは未置換のァリール基」 にお ける置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アル カノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキ ルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ニトロ基等 が挙げられ、 該ァリ一ル基はこれらから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されて いることができる。 この中でも特に好適なものとしては、 未置換で炭素原子数が 6〜1 0個のァリ一ル基を挙げることができる。
また、 有機残基の定義において用いられる 「置換もしくは未置換の複素環式基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル アミノ基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ニト 口基等が挙げられ、 該複素環式基はこれらから選ばれる 1〜 3個の置換基で置換 されていることができる。 この中でも特に好適なものとしては、 場合により 1個 のァラルキルォキシカルボニル基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されて いてもよく、 N及び 0から選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個含有し且つ一つの環 が 5もしくは 6員環であって、 さらにベンゼン環と縮合していてもよい単環式も しくは二環式の複素環式基を挙げることができる。
また、 置換もしくは未置換のァミノ基の定義において用いられる 「 「置換もし くは未置換のァリールアミノ基」 としては、 例えば、 ァリール部分が場合により 1 ~ 5個のハロゲン原子又は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置 換されていてもよいァリールアミノ基を挙げることができる。
更に、 置換カルボニル基の定義において用いられる 「置換もしくは未置換の低 級アルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 場合によりヒドロキン基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基及びァリール基 （このァリ 一ル基は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ基、 ァラルキルォキ シ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァミノ 基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基及び二ト口基から選ばれる 1〜5個の置 換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1又は 2個の置換基で置換されてい てもよ 、低級アルキルォキシカルボニル基が挙げられ、 この中でも特に好適なも のとしては、 未置換の低級アルキルォキシカルボ二ル基を挙げることができる。 また、 置換カルボニル基の定義において用いられる 「置換もしくは未置換のフエ ニルカルボニル基」 としては、 例えば、 場合によりハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキン基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニルァ ミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよいフエ ニルカルボニル基が挙げられ、 この中でも特に好適なものとしては、 未置換のフヱ ニルカルボ二ル基を挙げることができる。
さらに、 本明細書において、
「ァラルキル基」 は、 ァリール基で置換されたアルキル基であり、 好ましくは ァリール置換低級アルキル基、 例えば、 ベンジル、 1—フヱニルェチル、 2—フエ ニルェチル、 1ーフヱニルプロピル、 3—フヱニルプロピル、 4—フヱニルブチ ル、 1一ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル、 ジフヱニルメチル基等が挙げら れる。
「低級アルコキシ基」 は、 低級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキ ルォキシ基であり、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 i—プロボ キシ、 n—ブトキシ、 t一ブトキン基等が挙げられる。
「低級アルカノィルォキシ基」 は、 低級アルキル部分が前記の意味を有する低 級アルキルカルボニルォキシ基であり、 例えば、 ァセトキシ、 プロピオ二ルォキ シ、 プチリルォキシ、 バレリルォキシ基等が挙げられる。
「ァリールカルボニルォキシ基」 としては、 例えば、 ベンゾィルォキシ、 4一 ニトロべンゾィルォキシ、 2—ナフトイルォキシ基等が挙げられる。
「ァリールォキシ基」 としては、 例えば、 フヱノキシ、 4一メチルフヱノキシ、 1一ナフトキシ基等が挙げられる。
「ァラルキルォキシ基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ、 1—フヱニルェ チルォキン、 2—フヱニルェチルォキシ、 1—フヱニルプロピルォキン、 3—フ. ニルプロピルォキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」 としては、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 イソプ 口ピルチオ基等が挙げられる。
「低級アルカノィルチオ基」 としては、 例えば、 ァセチルチオ、 プロピオニル チォ基等が挙げられる。
「ァリールカルボ二ルチオ基」 としては、 例えば、 ベンゾィルチオ、 1ーナル トイルチオ基等が挙げられる。
「ァリ一ルチオ基」 としては、 例えば、 フヱニルチオ、 2—ナフチルチオ基等 が挙げられる。
「低級アルキルアミノ基」 としては、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」 としては、 例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァ ミノ、 ジー n—プロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルカノィルァミノ基」 としては、 例えば、 ァセチルァミノ、 プロピオ ニルァミノ基等が挙げられる。
「ァリールカルボニルァミノ基」 としては、 例えば、 ベンゾィルァミノ基等が 挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボニルァミノ基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシ カルボニルァミノ、 4—ブロモベンジルォキシカルボニルァミノ、 4—メ トキシ ベンジルォキシカルボニルァミノ、 4一二トロべンジルォキシカルボニルァミノ 基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニルァミノ基」 としては、 例えば、 t 一ブトキシカル ボニルァミノ基等が挙げられる。
「N—低級アルキル— N—低級アルコキシカルボニルァミノ基」 としては、 例 えば、 N—メチル一N— t —ブトキシカルボニルァミノ、 N—ェチルー N— t— ブトキシカルボニルァミノ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 例えば、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニル、 t一ブトキンカルボニル基等が挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボ ボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」 としては、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル基 等が挙げられる。
「ァリールカルボニル基」 としては、 例えば、 ベンゾィル基等が挙げられる。 「ハロゲン化低級アルキル基」 としては、 例えば、 トリフルォロメチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル、 ペン夕フルォロェチル基等が挙げられる。
本発明において好ましい一群の化合物は、 X1が 4一フルォロ基を表わし、 X2 が水素原子を表わす場合の式 （I) の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、 Qが 4一ピリジル基を表わす場 合の式 （I) の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、 R1 が未置換の低級アルキル基 を表わす場合の式 （I) の化合物である。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、 R2 が水素原子又はメチル基を 表わす場合の式 （ I) の化合物である。
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、 R3 がー C( = Y)— R4 を表わし且つ Yが酸素原子を表わす場合の式 （I) の化合物である。
なお、 本発明の前記式 （I) の化合物において、 R1 が水素原子を表わす場合、 通常、 該水素原子は反応条件等によりある割合でピラゾール環を構成する 2つの 窒素原子のどちらかに結合しているため、 その置換位置を特定することができな い。 従って、 本明細書において、 化学構造式で用いている置換基 R1 の置換位置 の表現は、 が水素原子を表わす場合はピラゾール環を構成する 2つの窒素 原子のどちらに結合しているか不明である」 ことを意味する。 なお、 R1 が水素 原子以外の基を表わす場合はその置換位置が特定できるので、 rR1 が水素原子 以外の基を表わす場合はピラゾール環を構成する 2つの窒素原子のどちらかの決 まった位置に結合している」 ことを意味する。 また、 実施例等における化合物名の表記において、 R1 が水素原子を表わす場 合には、 置換されていてもよいァミノ基の置換位置がピラゾール環の 3 _位とな るような表現を用いて表記する。
本発明により提供される前記式 （ I) の化合物の代表例としては、 後記実施例 に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
5— (4—フルオロフヱニル） 一 3—メタンスルホニルァミノ一 4一 （4—ピ リジル） ピラゾール、
5 - (3—クロロー 4—フルオロフヱニル） 一3— (4—メチルベンゼンスル ホニルァミノ） 一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、
3—ァセチルァミノ一5— (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— (4—フルオロフェニル） 一 5—イソブチリルアミノー 1—メチル一4— (4一ピリジル） ピラゾール、
3- (4—フルオロフェニル） 一 1—メチル一4一 （4一ピリジル） 一5— （3 一トリフルォロアセチルァミノ） ピラゾール、
3— （3—クロ口プロピオニルァミノ） 一5— (4—フルオロフヱニル） 一4 - ( 4一ピリジル） ビラゾール、
3— (4—フルオロフェニル） 一 5—ヒドロキシァセチルアミノー 1—メチル - 4 - ( 4—ピリジル） ビラゾール、
5 - (4—フルオロフヱニル） 一 3— (3—ヒ ドロキシプロピオニルァミノ） 一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾ一ル、
3— （4—フルオロフヱニル） _5—メ トキシァセチルアミノー 1—メチルー 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾール、
3—エトキシァセチルアミノー 5— （4一フルオロフヱニル） 一4— (4ーピ リジル） ピラゾール、
3—ァセトキシァセチルァミノ一 5— （4—フルオロフヱニル） 一 4一 （4一 ピリジル） ピラゾール、
3—べンゾィルォキシァセチルァミノ一 5— （4—フルオロフヱニル） 一 4一 (4一ピリジル） ピラゾール、
3— （4—フルオロフェニル） 一 1—メチルー 5—フエノキシァセチルァミノ —4一 （4—ピリジル） ピラゾ一ル、
5— （4—フルオロフヱニル） _ 3—メルカプトァセチルァミノ一 4— (4一 ピリジル） ピラゾール、
3 - (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一 5—メチルチオァセチルァミノ -4- (4一ピリジル） ピラゾール、
3—ァセチルチオァセチルァミノ一 5— （4—フルオロフェニル） 一4— (4 —ピリジル） ピラゾール、
3—べンゾィルチオァセチルァミノ一 5— （4—フルオロフヱニル） 一4— (4 一ピリジル） ピラゾール、
3 - (4—フルオロフェニル） 一1—メチル一5—フヱニルチオァセチルアミ ノ— 4 _ ( 4—ピリジル） ビラゾール、
5—アミノアセチルァミノ _ 3— (4—フルオロフヱニル） 一1—メチルー 4 — ( 4一ピリジル） ピラゾール、
3- (3—ァミノプロピオニルァミノ） 一 5— (4—フルオロフヱニル） 一4 一 （ 4—ピリジル） ビラゾール、
5- (4一フルオロフヱニル） 一3— （L—ロイシルァミノ） 一4— (4—ピ リジル） ピラゾール、
5 - (4—フルオロフヱニル） 一 3—メチルアミノアセチルァミノ一 4一 （4 —ピリジル） ピラゾール、
5—ジェチルアミノアセチルアミノー 3— (4—フルオロフェニル） 一 1—メ チル一 4— ( 4一ピリジル） ビラゾ一ル、
5—ァセチルアミノアセチルアミノー 3— (4—フルオロフェニル） 一1—メ チル一 4 _ ( 4—ピリジル） ビラゾール、
5—ベンゾィルアミノアセチルアミノー 3— （4一フルオロフェニル） 一1— メチル一4一 （4—ピリジル） ピラゾ一ル、
3- (Ν' _ρ—メ トキシカルボベンゾキシ一 Lーァラニルァミノ） 一 5— （4 —フルオロフヱニル） 一 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル、
3— (Ν' —カルボ一 t—ブトキシーグリシルァミノ） 一5— (4—フルォロ フェニル） 一 4— ( 4一ピリジル） ビラゾ一ル、
3— L—アルギニルァミノ一 5— (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （4一ピリ ジル） ピラゾール、
5— (3—カルボキシプロピオニルァミノ） 一3— （4—フルオロフヱニル） —1ーメチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
3- (3— t—ブトキシカルボニルプロピオニルァミノ） 一 5— （4一フルォ 口フヱニル） 一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾ一ル、
3 - (3—ベンジルォキシカルボニルプロピオニルァミノ） _5— (4_フル オロフヱニル） 一4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル、
3- (3—力ルバモイルプロピオニルァミノ） 一5— （4一フルオロフヱニル） -4- (4一ピリジル） ピラゾール、
3— (3—ァセチルプロピオニルァミノ） 一5— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾール、
3 - (3—ベンゾィルプロピオニルァミノ） 一5— (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3—シクロペンチルァセチルァミノ _ 5— （4一フルオロフェニル） 一4— (4 一ピリジル） ピラゾール、
5—シクロへキシルァセチルァミノ一 3— (4—フルオロフェニル） 一 1—メ チルー 4— ( 4—ピリジル） ビラゾ一ル、
5- (4—フルオロフヱニル） 一3— (4—フヱニルブチリルァミノ） 一4一 (4—ピリジル） ピラゾ一ル、
5 - (4—フルオロフヱニル） 一3— (2—フルオロフェニルァセチルァミノ） _ 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾール、
3- (4ーァセトキシフエ二ルァセチルァミノ） ー5— （4—フルオロフェニ ノレ） 一 4— ( 4一ピリジル） ビラゾ一ル、
5— （4—フルオロフヱニル） 一3— (2—メ トキシフエ二ルァセチルァミノ） — 4一 （ 4一ピリジル） ビラゾール、
5- (4一フルオロフヱニル） 一3— （2， 3—ジメ トキシフヱニルァセチル ァミノ） 一4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5— （4一フルオロフェニル） 一3— (2， 3—メチレンジォキシフエニルァ セチルァミノ） 一 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5 - (4—フルオロフヱニル） 一3— (4—ヒドロキシフヱニルァセチルアミ ノ） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— (4—ァミノフエ二ルァセチルァミノ） 一5— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （ 4 _ピリジル） ビラゾ一ル、
5- (4一フルオロフヱニル） 一3— (4—ジメチルアミノフヱニルァセチル ァミノ） 一 4— (4—ピリジル） ビラゾ一ル、
3— （4ーァセチルァミノフエ二ルァセチルァミノ） _5— （4—フルオロフ. ニル） 一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾール、
3- (4—カルボベンゾキシアミノフヱ二ルァセチルァミノ） 一 5— (4—フ ルオロフェニル） 一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾ一ル、
5— (2—ブロモ一 4 _フルオロフェニルァセチルァミノ） 一3— (4—フル オロフェニル） 一 1一メチル一4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5 - (4—クロ口一2—フルオロフヱ二ルァセチルァミノ） _3— （4—フル オロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5— (2—クロ口一 4—メチルフヱニルァセチルァミノ） 一3— (4—フルォ 口フエニル） 一 1一メチル _ 4— ( 4一ピリジル） ビラゾール、
5— （2—クロ口一 4ーメ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） 一3— (4—フル オロフヱニル） —1—メチル一4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
5 - (2—クロロー 4—トリフルォロメチルフエ二ルァセチルァミノ） 一3— (4一フルオロフェニル） 一1一メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾール、
5- (2—クロロー 4—ヒドロキシフエ二ルァセチルァミノ） 一3— (4—フ ルオロフェニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
5- (4—アミノー 2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一3— (4—フルォ ロフヱニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
5— (2—クロロー 4—ニトロフヱニルァセチルァミノ） 一3— (4—フルォ 口フエニル） 一 1一メチル一4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5 - (2—ェチルフヱニルァセチルァミノ） 一3— （4—フルオロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
5— (2， 4ージトリフルォロメチルフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3_ (4— フルオロフヱニル） 一1—メチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾ一ル、
3— (4—フルオロフヱニル） 一5— (2—ヒ ドロキシフヱニルァセチルアミ ノ） _ 1ーメチル一 4— ( 4一ピリジル） ビラゾ一ル、
5— (4—ァセトキシフヱ二ルァセチルァミノ） 一3— （4—フルオロフェニ ル） 一 1ーメチルー 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾ一ル、
3— （4—フルオロフヱニル） 一 5— (4—メルカプトフヱニルァセチルアミ ノ） 一 1一メチル一4— (4一ピリジル） ピラゾール、
3- (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチルー 5— （2—メチルチオフヱニル ァセチルァミノ） 一 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5- (4—ジメチルァミノフエ二ルァセチルァミノ） 一3— （4一フルオロフ. ニル） _1—メチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5- (2—ァセチルァミノフエ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフ- ニル） 一 1—メチル一4一 （4一ピリジル） ピラゾ一ル、
5— (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （4一ピリジル） 一 3— （L—チロシル ァミノ） ピラゾール、
5— （4—フルオロフヱニル） 一 4— (4一ピリジル） 一3— （2—ピリジル ァセチルァミノ） ピラゾール、
5 - (4一フルオロフヱニル） 一 4一 （4—ピリジル） 一3— (2—キノ リル ァセチルァミノ） ピラゾ一ル、
5— （4—フルオロフヱニル） 一3— (3—ピペリジノプロピオニルァミノ） — 4— ( 4一ピリジル） ビラゾール、
5 - (4一フルオロフェニル） 一 4一 （4—ピリジル） 一 3— (L— トリプト フィルァミ ノ） ピラゾール、
3—シクロへキシルカルボニルアミノー 5— （4一フルオロフヱニル） 一 4一 (4一ピリジル） ピラゾール、
5— （4—フルオロフヱニル） 一 3— (4—ヒ ドロキシシクロへキシルカルボ ニルァミノ） 一4— (4—ピリジル） ビラゾ一ル、
5— (4—フルオロフヱニル） 一 4— (4—ピリジル） 一 3— (4—ピリジル カルボニルァミノ） ビラゾール、
5- (4—フルオロフヱニル） 一3— （3—フロイルァミノ） 一4— (4—ピ リジル） ピラゾ一ル、
5— （4一フルオロフェニル） 一4— (4—ピリジル） 一3— (2—テノィル ァミノ） ピラゾ一ル、
5 - (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （4一ピリジル） 一 3— (2—キノ リノレ カルボニルァミノ） ビラゾール、
5— (4—フルオロフヱニル） 一 3— （4ーメチルビペラジニルカルボニルァ ミノ） 一 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル、
5- (3—クロロー 4一フルオロフヱニル） 一 3—フヱニルァセチルアミノー 4— ( 4一ピリジル） ビラゾール、
3— (3—クロ口一 4一フルオロフヱニル） 一5— (2—クロロフヱ二ルァセ チルァミノ） 一1—メチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾール、
5 - (3—クロ口一 4一フルオロフヱニル） _3— （2—フヱニルプロピオ二 ルァミノ） 一 4— ( 4 _ピリジル） ビラゾ一ル、
3—メ トキサリルアミノー 5— (4—フルオロフヱニル） 一4— (4一ピリジ ル） ピラゾ一ル、
5 - (4—フルオロフヱニル） _3—フヱニルォキサリルアミノー 4— (4— ピリジル） ピラゾール、
3- (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチルー 5— [フヱニル （チオアセチル） ァミノ] — 4— (4一ピリジル） ビラゾ一ル、
5— （4—フルオロフヱニル） _3— （2—フヱニルプロピオニルアミ 4— (4一キノ リル） ピラゾール、
3 - (4—クロロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 5— （4一フルオロフヱニル） 一 4— (4—キノ リル） ピラゾール、
3— (4—フルオロフェニル） 一5— [N- (2—フルオロフヱ二ルァセチル） —N—メチルァミノ] 一 1—メチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾール、
5— [N— (2—ブロモフエ二ルァセチル） 一N—メチルァミノ] —3— (4 一フルオロフヱニル） 一1—メチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル、
5 - [N— (2—クロ口一 4—フルオロフェニルァセチル） 一 N—メチルアミ ノ] — 3— (4—フルオロフェニル） 一 1—メチル一 4— (4一ピリジル） ビラ ゾール、
5— [N- (2， 5—ジフルオロフェニルァセチル） 一N—メチルァミノ] ― 3 - (4—フルオロフヱニル） _1一メチル一4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5— （N—ェチルー N—フエ二ルァセチルァミノ） 一3— （4一フルオロフヱ ニル） 一 1ーメチルー 4— ( 4一ピリジル） ビラゾール、
1ーェチルー 5— (N—ェチル一N—フヱニルァセチルァミノ） 一3— (4 - フルオロフヱニル） 一 4一 （ 4 _ピリジル） ビラゾール、
1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一5— [N— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— フヱニルァセチルァミノ] 一 3_ (4—フルオロフヱニル） 一 4— (4—ピリジ ル） ピラゾール、
5 - (N—ベンジル一 N—フエ二ルァセチルァミノ） 一3— (4—フルオロフュ ニル） 一 1—メチルー 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5- [N- (4—クロ口フエニルメチル） 一 N—フエ二ルァセチルァミノ] ― 3— (4—フルオロフェニル） 一 1—メチルー 4— (4一ピリジル） ピラゾール 等。
本発明の式 （I ) の化合物は、 また、 塩を形成することができ、 その塩の例と しては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩；酢 酸、 蓚酸、 クェン酸、 乳酸、 酒石酸、 P— トルエンスルホン酸等の有機酸との塩 等が挙げられ、 中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。 本発明によれば、 前記式 （I ) の化合物は、 R1 、 R2 及び R3 で表わされる 置換基の種類に依存して、 例えば、 以下の （a) 〜 （e) に述べるいずれかの方 法で製造することができる。
方法 （ a ) ：前記式 (I) において R2 が水素原子を表わし、 R3 がー C ( = Y) 一 R4 を表わし、 ここで Υが酸素原子を表わす場合の式 （I) の化合物は、
(i) 式
Figure imgf000023_0001
式中、 X1 、 X2 、 Q及び R1 は前記の意味を有する、 のァミノ化合物と式
R4-COOH (I I I)
式中、 R4 は前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させるか、 或いは
(i i) 上記式 （I I) のァミノ化合物の反応性誘導体と上記式 （I I I) の力 ルボン酸とを反応させる、
ことにより製造することができる。
方法 （b) ：前記式 (I) において R 3が— C (=Y) —R4 を表わし、 ここで
Υが硫黄原子を表わす場合の式 （ I ) の化合物は、 Υが酸素原子を表わす場合の 式 （I) の化合物をローソン試薬 （Lawesson reagent ) で処理することにより 製造することができる。
方法 （c) ：前記式 (I) において R2 が水素原子を表わし、 R3 が有機スルホ 二ル基を表わす場合の式 （ I ) の化合物は、 前記式 （I I) の化合物を有機スル ホン酸又はその反応性誘導体で処理することにより製造することができる。
方法 （ d ) ：前記式 (I) において R1 が置換もしくは未置換の低級アルキル基 を表わす場合の式 （I) の化合物は、 R1 が水素原子を表わす場合の式 （I) の 化合物をアルキル化する、 例えば、 置換もしくは未置換の低級アルキルハラィ ド で処理することにより製造することができる。
方法 （ e ) ：前記式 (I) において R2 が低級アルキル基又はァリール部分が置 換されていてもよいァラルキル基を表わす場合の式 （I) の化合物は、 R2 が水 素原子を表わす場合の式 （I) の化合物をアルキル化又はァラルキル化する、 例 えば、 低級アルキルハラィ ド又はァラルキルハライ ドで処理することにより製造 することができる。
前記方法 （a) の （i) において、 式 （I I) のァミノ化合物と式 （I I I) のカルボン酸又はその反応性誘導体 （例えば、 酸クロリ ド、 酸無水物、 混合酸無 水物、 活性アミ ド、 活性エステル等） との反応は、 一般に、 不活性有機溶媒中、 例えばジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類；ベ ンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド 等のアミ ド類； ジメチルスルホキシド等の中で、 必要に応じて、 塩基、 例えば 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェン （DBU) 、 トリェチル ァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 ジメチルァミノピリジン、 ピリジン、 N 一メチルモルホリン等の存在下に行うことができる。 反応温度は、 使用する式 （I I I) のカルボン酸又はその反応性誘導体の種類により異なるが、 通常、 一 10 °C乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは氷冷下乃至約 50°Cの範囲内の温度が 適している。
方法 （a) の （ i) において、 式 （I I I) のカルボン酸として遊離のカルボ ン酸を用いる場合、 該カルボン酸は予め、 例えば 1, 1一カルボニルジイミダゾ ール、 1, 1一チォニルジィミダゾール等で処理してィミダゾリ ド等の反応性誘 導体に変換しておくことが好ましい。
また、 反応性誘導体として酸ク口リ ドを用いる場合、 該酸クロリ ドは予め、 例 えばィミダゾール及び DBU等で処理してィミダゾリ ド等の他の反応性誘導体に 変換して反応を行うこともできる。
なお、 反応性誘導体として酸クロリ ド又は混合酸無水物を用いて反応を行う場 合、 所期とするピラゾール環の 3—位のァミノ基にカルボン酸残基が導入される 以外に、 ビラゾール環を構成する窒素原子のうちのどちらか 1個所の窒素原子及 び/又は Qが 4一ピリジル基を表わす場合には該 4一ピリジル基の窒素原子にも 力ルポン酸残基が導入されることがある力^ この複数の力ルポン酸残基が導入さ れた化合物は、 続いて水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム等のアル力リで処理す ることにより本発明の式 （I ) の化合物に変えることができる。
方法 （a) の （ i ) において、 式 （I I ) の化合物に対する式 （I I I ) の力 ルボン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、 一般に、 式 （ I I ) の化合物 1モ ル当たり式 （ I I I ) のカルボン酸又はその反応性誘導体を少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 5〜10モル、 さらに好ましくは 2〜5モルの範囲内とすること ができる。 また、 塩基の使用量は、 一般に、 式 （ I I I ) のカルボン酸又はその 反応性誘導体 1モルあたり少なくとも 1モル、 好ましくは 1〜 2モルの範囲内と することができる。
前記方法 （a) の （ i i ) において、 式 （I I ) のァミノ化合物の反応性誘導 体 （例えば、 ホスファゾ化合物、 ホスホロアミデート化合物、 ホスホロアミダイ ド化合物、 イソシァネート、 チォイソシァネ一卜等） と式 （ I I I ) のカルボン 酸との反応は、 一般に、 不活性有機溶媒中、 例えばジォキサン、 テトラヒドロフ ラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド類； ジメチルスルホキシ ド等の中で、 必要に応じて、 塩基、 例えばピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5 . 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン、 N—メチルモルホリン等の存在下に行 うことができる。 反応温度は、 使用する式 （ I I ) のァミノ化合物の反応性誘導 体の種類により異なるが、 通常、 一 10°C乃至反応混合物の還流温度、 好ましく は氷冷下乃至約 50°Cの範囲内の温度が適している。
なお、 上記反応は、 通常、 式 （I I ) の遊離のァミノ化合物を、 上記の塩基の 存在下に、 三塩化リン、 ピロ亜リン酸テトラェチルエステル、 ホスゲン等で処理 し、 生成する式 （ I I) のァミノ化合物の反応性誘導体を単離することなく前記 式 （I I I) のカルボン酸と反応させることにより行なうことができる。
前記方法 （b) において、 Yが酸素原子を表す場合の式 （I ) の化合物のロー ソン試薬による処理は、 一般に、 不活性有機溶媒中、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類等の中で行うことができる。 反応温度は、 通常、
50°C乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは 80°C乃至反応混合物の還流温度 の範囲内の温度が適している。
方法 （b) において用いられる口一ソン試薬とは、 2, 4—ビス （4—メ トキ シフヱ二ル） 一 1, 3—ジチア一 2， 4—ジホスフエタン一 2， 4—ジスルフィ ドのことであり、 このローソン試薬の使用割合は、 一般に、 Yが酸素原子を表わ す場合の式 （I) の化合物 1モル当たりローソン試薬を少なくとも 1モル、 好ま しくは 1. 05〜1. 5モルの範囲内の割合で用いることができる。
前記方法 （c) における有機スルホン酸又はその反応性誘導体 （酸クロリ ド等） による処理は、 一般に、 不活性有機溶媒中、 例えばジォキサン、 テトラヒドロフ ラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類； ジ メチルホルムァミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のァミ ド類； ジメチルスルホキシ ド等の中で行うことができる。 反応温度は、 通常、 0°C乃至反応混合物の還流温 度、 好ましくは氷冷下乃至室温付近の温度が適している。
なお、 式 （ I I ) の化合物は、 予め水素化ナトリウム、 ナトリウムアミ ド、 力 リウムー t一ブトキシド等の塩基で処理し、 そのアミノ基を活性化させておくこ とが好ましい。
方法 （c) において、 式 （I I) の化合物に対する有機スルホン酸又はその反 応性誘導体の使用割合は、 一般に、 式 （I I) の化合物 1モル当たり有機スルホ ン酸又はその反応性誘導体を少なくとも 1モル、 好ましくは 1〜2モル、 さらに 好ましくは 1. 05〜1. 5モルの範囲内とすることができる。
前記方法 （d) における R1が水素原子を表す場合の式 （I) の化合物の低級 アルキルハラィ ドによる処理は、 一般に、 不活性有機溶媒中、 例えばジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のァミ ド類；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素類 等の中で、 水素化ナ卜リウム、 ナトリウムァミ ド、 力リウムー t—ブトキシド、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等の塩基の存在下に行うことができる。 この処理 において用いることのできる低級アルキルハライ ドとしては、 例えばメチルアイ ォダイ ド、 ェチルアイオダィ ド、 イソプロピルアイオダィ ド等を挙げることがで きる。 反応温度は、 通常、 0 °C乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは氷冷下乃 至室温付近の温度が適している。
R 1 が水素原子を表わす場合の式 （ I ) の化合物に対する低級アルキルハラィ ドの使用割合は、 一般に、 式 （I ) の化合物 1モル当たり、 低級アルキルハラィ ドを少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 1〜1. 5モルの範囲内とすることがで きる。
前記方法 （e ) における R 2が水素原子を表す場合の式 （I ) の化合物の低級 アルキルハラィ ドによる処理は、 上記方法 （d ) における R 1が水素原子を表す 場合の式 （I ) の化合物の低級アルキルハラィ ドによる処理について述べたのと 同様にして行なうことができる。 また、 R 2が水素原子を表す場合の式 （I ) の 化合物のァラルキルハライ ド、 例えば、 ベンジルブ口マイ ド、 フヱネチルアイォ ダイ ド等による処理も、 上記方法 （d ) における R 1が水素原子を表す場合の式 ( I ) の化合物の低級アルキルハラィ ドによる処理について述べたのと同様な反 応条件において行なうことができる。
なお、 R 1及び R 2が水素原子を表わす場合の式 （ I ) の化合物を用いて本反応 を行う場合には、 ピラゾール環の窒素原子は予めピロリジン等の保護基で保護し ておき、 反応終了後に該保護基を脱離せしめるようにするのが有利である。
また、 本明細書において説明した反応において、 R 3 で表わされる基がアミノ 基、 ヒ ドロキシ基、 カルボキシ基等の反応に関与する可能性のある基を含有して いる場合、 該基は適当な保護基、 例えばァミノ基についてはベンジルォキシカル ボニル基、 t一ブトキシカルボ二ル基等； ヒドロキシ基についてはベンジル基、 ァセチル基、 メ トキシメチル基等；カルボキシル基についてはメチルエステル、 ェチルエステル等で適宜保護しておき、 反応終了後に該保護基を脱離せしめるよ うにするのが有利である。
以上に述べた如く して製造される前記式 （I) の化合物又はその塩は、 それ自 体既知の手段、 例えば再結晶、 蒸留、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマ卜 グラフィ一等の方法により、 反応混合物から単離、 精製することができる。
以上に説明した本発明の式 （I) で表わされるアミノビラゾール誘導体又はそ の塩は、 優れた p 38MAPキナーゼ阻害作用及びそれに基づく TNF— 、 I L— 1、 I L一 6及び COX— I I等の産生阻害作用を有しており、 TNF— α 関連疾患、 I L一 1関連疾患、 I L一 6関連疾患、 COX— I I関連疾患、 例え ば、 慢性関節リウマチ、 多発性硬化症、 変形性関節症、 乾癬、 Η I V、 喘息、 敗 血性ショック、 炎症性腸疾患、 クローン病、 アルツハイマー病、 糖尿病、 悪液質、 骨粗鬆症、 移植片対宿主病、 成人呼吸窮迫症候群、 動脈硬化、 痛風、 糸球体腎炎、 うつ血性心不全、 潰瘍性大腸炎、 敗血症、 大脳マラリア、 再狭窄症（restenosis), 肝炎、 全身性エリテマトーデス、 血栓症、 骨吸収病（born resorption disease). 慢性肺炎症疾患（chronic pulmonary inflammation disease)ヽ 心再灌流障害、 腎 再灌流障害、 癌、 ライター症候群、 切迫早産、 湿疹、 同種移植拒絶反応、 発作、 発熱、 ペーチエツ ト病、 神経痛、 髄膜炎、 日焼け、 接触性皮膚炎、 急性滑膜炎、 脊椎炎、 筋変性 (muscle degeneration)、 血管新生、 結膜炎、 乾癬性関節炎、 ゥ ィルス性心筋炎、 脬炎、 膠芽腫、 出血、 関節炎、 エンドトキシンショック、 寄生 虫感染、 結核、 心筋梗塞、 ハンセン病、 糖尿病性結膜症、 過敏性腸症候群（I B S)、 移植拒絶、 火傷、 気管支炎、 虚血性心疾患、 子癇、 肺炎、 腫脹の寛解 (remi ssion of swelling). 腰痛症、 咽喉頭炎、 川崎病、 脊髄病、 ァトビー性皮膚炎等 の処置剤として有用である。
本発明の式 （ I ) の化合物又はその塩の p 38MAPキナーゼ （p 38MAP K) 阻害作用は次のようにして測定することができる。
(1) P 38MAPK結合阻害活性の測定
p 38MAPK結合阻害活性は、 ヒト単球由来培養細胞である THP— 1細胞 のサイトゾ一ル分画を使用して行った。 すなわち、 THP— 1細胞をセルライセ スバッファー （20mM トリス塩酸緩衝液 （pH 7. 4) 、 1 mM 塩化マグ ネシゥム、 ImM PMSF (フヱ二ルメチルスルホニルフルオライ ド） 、 lm M ぺプスタチン A、 ImM ロイぺプチン、 lOmgZml ァプロチニン） に懸濁した後、 水中で超音波処理した。 その後、 100, OOOXgで 1時間超 遠心し、 得られる上清液 （サイ トゾ一ル分画） の蛋白濃度を測定し、 サイトゾ一 ル分画の蛋白濃度が 1 m g 1 となるようにセルライセスバッファ一で希釈し た後に、 小分け分注し、 使用時まで一 80°Cで保存した。
結合阻害活性は、 THP— 1細胞のサイ トゾール分画 （100 /g蛋白量） と 被験化合物を 15°Cで 30分間ィンキュベ一トした後、 ラジオリガンドとして 3H-SB 202190 (925GBq/mmo 1、 アマシャム社製、 英国） を 1. I IKB Q添加し、 15°Cで 3時間反応させた。 非特異的結合は、 20 /M の SB 203580を添加して測定した。 遊離及び結合型放射性リガンドを分離 するために、 チヤコール溶液 （1%チヤコール、 0. 1%デキストラン T— 70) を加えた後、 15分間氷冷し、 遠心分離 （3， 000 r pm、 10分、 4°C) し た。 得られる上清中の放射活性は、 液体シンチレーターを加え、 液体シンチレ一 ションカウンタ一を用いて測定した。
なお、 ラジオリガンドとして用いた 3H— S B 202190は、 4一 （4—フ ルオロフヱニル） 一 2— （4—ヒ ドロキシ _3， 5—ジ一 3H—フヱニル） 一5 一 （4—ピリジル） イミダゾールであり、 非特異的結合の測定のために添加した SB203580は、 4— (4—フルオロフヱニル） 一 2— (4—メタンスルホ ニルフヱニル） 一 5— （ 4—ピリジル） ィミダゾールである。
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。 化 合 物 I C50 (nM)
実施例 1 0. 042
実施例 3 0. 032
実施例 24 0. 0023
実施例 35 0. 0012 実施例 36 0. 0061
実施例 38 0. 035
実施例 41 0. 0017
実施例 46 0. 00043
実施例 48 0. 026
実施例 49 0. 083
実施例 51 0. 00021
実施例 52 0. 032
実施例 56 0. 0000088
実施例 57 0. 00084
実施例 60 0. 057
実施例 67 0. 050
実施例 69 0. 00016
実施例 92 0. 055
実施例 97 0. 041
実施例 99 0. 029
実施例 104 0. 020
実施例 106 0. 028
実施例 109 0. 082
実施例 117 0. 035
実施例 120 0. 25
実施例 134 0. 025 上記のとおり、 本発明の前記式 （I) の化合物又はその塩は、 優れた p38M A PK結合障害活性を有しており、 p 38MAPキナーゼ阻害剤として、 ヒト、 その他の哺乳動物に対する予防、 治療、 処置のため、 経口投与又は非経口投与 （例 えば筋注、 静注、 関節腔内投与、 直腸投与、 経皮投与など） することができる。 本発明の化合物は、 薬剤として用いる場合、 その用途に応じて、 固体形態 （例 えば、 錠剤、 硬カプセル剂、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トロ ーチ錠、 パッチ剤など） 、 半固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 (例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ローション、 スプレーなど） のいずれかの製 剤形態に調製して用いることができる。 かかる製剤の製造の際に使用しうる無毒 性の添加物としては、 例えば、 でん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、 乳糖、 果糖、 マル ト一ス、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチルセル口 —ス、 カルボキシメチルセルロース又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレング リコール、 p—ヒ ドロキシ安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリコール、 ワセリン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウ ム、 亜硫酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該薬剤は また、 治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形等に応じて変えることが できるが、 一般に、 固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜5 0重量％の範囲内 の濃度で、 そして液体形態の場合には 0. 0 5〜1 0重量％の範囲内の濃度で含 有していることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、 対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、 体重、 投与経路、 症状の軽重、 医者の診断等により広範に変えることができるが、 一般には、 1日当たり、 0. 0 2〜： L O m g Z k g、 好適には 0. 1〜201 8ノ k gとすることができる。 しかし、 患者の症状の軽重、 医者の診断に応じて上記 範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能 である。 上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することができる。
実施例
以下、 実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例 1
5 - ( 4—フルオロフヱニル） 一 3—フヱニルァセチルァミノ _ 4一 （4一ピリ ジル） ピラゾールの合成
3—ァミノ一 5— （4一フルオロフェニル） 一4— ( 4一ピリジル） ピラゾー ル 254mgをテトラヒ ドロフラン 20m 1に懸濁し、 トリエチルァミ ン 306 mgを加えた。 ついで、 フヱニルァセチルク口リ ド 464mgのテトラヒドロフ ラン溶液 5 m 1を滴下した後、 室温にて 3時間撹拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をメタノール 2 Om 1 -2mo 1 ZL水酸化ナ トリウム溶液 2 ml混液に溶解し、 1時間撹拌した後、 析出した結晶をろ取した。 さらに、 ここで得られた結晶をメタノール 2 Om 1 -2mo 1 ZL水酸化ナトリ ゥム溶液 2m 1混液に懸濁した後、 5時間加熱還流した。 反応溶液を減圧濃縮し た後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 20 g (溶出溶媒， クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1) にて精製し、 無色結晶の標題化合物 8 Omg (収率： 2 2%) を得た。 融点： 289. 2〜290. 4°C (n—へキサン一酢酸ェチルーエタノール） ^-NMR (DMSO-de) (5 : 13. 25 (b s, 1 H) , 9. 93 (b s, 1H) , 8. 34 (d， J =5. 9Hz, 2H) ， 7. 50〜了. 06 (m， 9 H) ， 7. 01 (d, J = 5. 9Hz, 2H) , 3. 56 (s, 2H)
I R (KB r) ma x : 1694, 1600， 1586 cm-1
Ma s s, m/e : 372 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 1と同様にして、 以下の実施例 2〜21の化合物を合成した。
実施例 2
5 - (4—フルオロフヱニル） 一3— （3—フヱニルプロピオニルァミノ） 一4 一 （ 4一ピリジル） ピラゾール 融点： 253. 5〜 255. 1°C
— NMR (DMSO-de) δ 13. 20 (b s, 1 H) ( 9. 68 (b s, 1H) ， 8. 42 (d, J =5. 9Hz, 2H) ， 7. 50〜 6. 93 (m, 9 H) , 7. 06 (d, J = 5. 9Hz, 2H) , 3. 00〜2. 70 (m， 2H) , 2. 70〜2. 35 (m, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 3368， 1676, 1602， 1590 cm一1
Ma s s, m/e ： 386 (M+) ， 254 (ba s e) 実施例 3
5— （4一フルオロフヱニル） 一3— （4ーメ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） — 4— ( 4 _ピリジル） ビラゾール 融点： 265. 1〜266. 2°C
!H-NMR (DMSO-de) (5 : 13. 21 (b s, 1 H) ， 9. 75 (bs， 1H)， 8. 45〜8. 15 (m, 2H)， 7. 50〜6. 65 (m， 1 OH) , 3. 75 (s， 3H)， 3. 46 (s, 2H)
I R (KB r) vma x： 3300, 1678, 1608， 1588, 1250 c m一1
Ma s s, m/e : 402 (M+) ， 121 (b a s e) 実施例 4
3- (3, 4—ジクロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一5— (4—フルオロフェニ ル） 一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 285. 7〜286. 7°C
'H-NMR (DMSO-d6) 5 : 13. 27 (b s, 1H) , 9. 92 (b s
1H)， 8. 50〜8. 15 (m, 2H) , 7. 70〜6. 90 (m, 9H)， 3. 59 (s， 2H)
1 R (KB r) レ ma x : 1674， 1606, 1590 cm 1
Ma s s, mZe : 444 (M++4) , 442 (M++2) ， 440 (M+) ,
254 (ba s e) 実施例 5
5 - (4—フルオロフヱニル） 一 3— （2—フヱニルプロピオニルァミノ） 一4 ― (4一ピリジル） ピラゾール
融点： 240. 6〜241. 0°C
— NMR (DMSO-de) <5 ： 1 3. 2 1 (b s, 1 H) ， 9. 75 (b s, 1 H) ， 8. 40〜8. 10 (m, 2H) , 7. 45〜7, 00 (m, 9H) ， 6. 89 (d, J = 6. 2H z， 2H) ， 3. 95〜3. 60 (m, 1 H) , 1. 35 (d, J = 6. 2H z, 3H)
I R (KB r) ma x : 3264, 1658, 1606, 1 508 cm 1 Ma s s, m/e : 386 CM+) ， 105 (b a s e) 実施例 6
3 - (4—クロロフヱ二ルァセチルァミノ） 一5— （4一フルオロフヱニル） 一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾ一ル
融点： 273. 2〜277. 3°C
!H-NMR (DMSO— d6) <5 ： 1 3. 25 (b s, 1 H) , 10. 13 (b s， 0. 4H) , 9. 85 (b s, 0. 6H) , 8. 3 1 (b s, 2H) ， 7. 5〜6. 9 (m， 1 2H) ， 3. 7〜3. 4 (m, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1 692, 1602， 15 14, 1 228, 838 c m"
Ma s s, m/e ： 406 (M+) ， 254 (b a s e) , 125 実施例 7
5— （4一フルオロフヱニル） 一3— （4ーメチルフヱニルァセチルアミ
4一 （ 4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 262. 8〜264. 7°C
!H-NMR (DMS O-de) (5 : 1 3. 26 (b s, 1 H) , 9. 82 (b s: 1 H) ， 8. 33 (d, J = 5H z, 2H) ， 7. 45〜 7. 06 (m, 8H) 7. 0 1 (d, J = 5H z, 2H) , 3. 50 (s, 2H) , 2. 29 (s， 3 H)
I R (KB r) ma x : 1 690, 1602， 15 1 2， 1224, 838 c m-1
Ma s s, m/e ： 386 (M+) ， 254， 1 05 (b a s e) 実施例 8
5 - (4一フルオロフヱニル） 4— (4一ピリジル） 3- (4—トリフルォ ロメチルフェニルァセチルァミ ) ピラゾール 融点： 282. 1〜288. 4°C
^-NMR (DMS〇一d6) 5 : 13. 26 (b s, 1 H) , 9. 96 (b s, 1 H) , 8. 34 (b s, 2H) , 7. 70〜 7. 10 (m, 8H) ， 7. 0 1 (b d， 2H) , 3. 67 (s, 2H)
I R (KB r) vma x ： 1692, 1608， 15 10， 1 326, 1 160， 1 1 22, 832 cm 1
Ma s s, m/ /e : 440 (M+) , 254 (b a s e) , 1 59 実施例 9
3—フエニルァセチルアミノー 5—フエ二ルー 4_ (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 257. 3〜264. 1°C
'H-NMR (DMSO-de) (5 : 1 3. 23 (b s, 1 H) , 9. 82 (b s, 1 H) ' 8. 30 (b d, J =4. 4H z, 2H) , 7. 5〜7. 1 (m， 10 H) , 7. 01 (d, J = 5. 9H z, 2H) ， 3. 55 (s, 2H) I R (KB r) レ ma x : 1694, 1604, 772， 698 cm-1
Ma s s, m/e : 354 (M+) ， 236, 91 (b a s e) 実施例 10
5- (4—フルオロフヱニル） 一4— (4—キノリル） 一3—フヱニルァセチル ァミノピラゾ一ル 融点： 273. 4〜275. 3°C (n—へキサン一エタノール）
»H-NMR (DMSO— d 6) δ I S. 39 (b s, 1 H) , 10. 03 (b s， 0. 4H) , 9. 76 (b s， 0. 6H) , 8. 87 (d， J = 4. 4Hz， 0. 8H) , 8. 74 (d, J =4. 4Hz, 1. 2H) ， 8. 15-6. 65 (m， 13H) ， 3. 49, 3. 35 (s， 2H)
I R (KB r) ma x : 1682, 1608, 1512， 1230, 842 c m -1
Ma s s, m/e : 422 (M+) , 304, 91 (b a s e) 実施例 11
5- (4—フルオロフヱニル） 一 4— (4一ピリジル） ー3— （2—チェニルァ セチルァミノ） ピラゾール 融点： 264. 6〜268. 3°C (n—へキサン一酢酸ェチル） （分解） 'H-NMR (CDC ") (5 : 8. 46 (dd— l i k e, 2H) , 7. 6 7. 46 (m， 3H) , 7. 21〜6. 88 (m， 8H) ， 4. 65 (s, 2H)
I R (KB r) リ ma x : 1660， 1608, 1232 cm-1
Ma s s, m/e ： 378 (M+) ， 97 (b a s e) 実施例 12 5— （4一フルオロフヱニル） 一 3— （2—フヱニル一 n—ブチリルァミノ） 一 4 - ( 4一ピリジル） ビラゾール 融点： 266. 8〜268. 4°C
一 NMR (DMSO- de) (5 : 13. 2 1 (b s, 1 H) ， 9. 89 (b s， 1 H) , 8. 23 (d, J = 4. 6H z， 2H) , 7. 44〜 7. 1 0 (m, 9 H) , 6. 90 (d d, J = 1. 5， 4. 6H z, 2H) , 3. 52 ( t, J = 7. 3H z, 1 H) , 2. 1 6〜： L. 47 (m， 2H) , 0. 80 ( t， J - 7. 3H z， 3H)
I (KB r) ma x : 3272, 2864, 1 658, 1 5 1 8， 1504, 1 230， 830 cm-1
Ma s s, /e ： 400 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 1 3
3—ベンゾィルアミノー 5— (4—フルオロフヱニル） 一4— (4一ピリジル） ピラゾール 融点： 270. 5〜276. 1°C
'H-NMR (CDC ") 5 : 8. 50 (d d, J = 1. 5， 4. 6H z, 2H) , 7. 89〜6. 94 (m， 1 1 H)
I R (KB r) ma x : 1 674, 1601， 15 15 cm一1
Ma s s, m/e : 358 (M+) , 105 (b a s e) 実施例 14
5 - (4—フルオロフヱニル） 一 3—ヒ ドロキシァセチルアミノー 4— (4ーピ リジル） ピラゾ一ル 融点： 264〜 266 °C 'H-NMR (DMSO-d6) δ 13. 5〜13. 3 (b s， 1H) ， 9. 6 〜9. 3 (b s， 1H) ， 8. 59 (d d， J = 1. 5， 4. 6Hz, 2H) ， 7. 5〜7. 0 (m, 6H) ， 5. 7〜5. 4 (b s， 1 H) ， 3. 94 (b s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 3250， 1608， 1510 cm 1
Ma s s, / e : 312 (M+， b a s e) 実施例 15
5 - (4一フルオロフェニル） 一 3—メ トキシァセチルアミノー 4— (4—ピリ ジル） ピラゾール 融点： 246〜248°C
!H-NMR (DMSO-de) 5 : 13. 5〜13. 1 (b s, 1 H) , 9. 8 〜9. 4 (b s, 1 H) , 8. 46 (d d, J = 1. 3， 4. 6Hz, 2H) , 7. 5〜7. 0 (m， 6H) ， 3. 93 (s， 2H) ， 3. 30 (s， 3H) I R (KB r) レ ma x : 3200, 1672, 1608， 1512 cm 1 Ma s s, m/ e : 326 (M+, b a s e) 実施例 16
3— [ [5— （4一フルオロフヱニル） ー4一 （4—ピリジル） ] ピラゾ一ルー 3—ィル] ァミノカルボニルプロピオン酸ナトリウム 融点： 196〜200°C
!H-NMR (CD3OD) δ ： 8. 44 (d d， J = l. 5， 4. 6Hz， 2H) ， 7. 5〜7. 0 (m, 6H) , 2. 55 (m, 4H) 実施例 17
5 - (4一フルオロフヱニル） 一 3—プロピオニルアミノー 4— (4一ピリジル） ピラゾール 融点： 272. 0〜275. 0°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
'H-NMR (DMSO-de) 5 : 13. 22 (b s， 1H) ， 9. 50 (b s, 1 H) ， 8. 50〜8. 43 (m, 2H) ， 7. 49〜了 . 19 (m， 4H) ， 7. 12 (d d, J = l. 5， 4. 4Hz, 2H) , 2. 22 (q, J = 7. 5 Hz, 2H) , 1. 00 (t, J = l. 3H z, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1688， 1608, 1510， 1222, 836 c m-1
Ma s s, m/e : 310 (M+) ， 254， 57 (b a s e) 実施例 18
5 - (4一フルオロフヱニル） ー3—イソブチリルアミノー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点： 291. 1〜294. 0°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
!H-NMR (DMSO-de) <5 ： 13. 22 (b s, 1 H) , 9. 48 (b s, 1H) , 8. 50〜8. 41 (m， 2H) , 7. 48〜7. 02 (m, 6H) , 1. 01 (d, J = 6. 6H z， 6H)
I R (KB r) i^ma x ： 1666, 1604, 1508， 1216， 836 c m"1
Ma s s, m/e : 324 (M+) , 254 (b a s e) 実施例 19
5 - ( 4一フルオロフヱニル） 一 3—イソバレリルアミノー 4— ( 4—ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 291. 1〜294. 0°C (n—へキサン一酢酸ェチル） •H-NMR (DMSO-de) 5 : 13. 21 (b s, 1H) , 9. 50 (b s， 1H) , 8. 47〜8. 41 (m, 2H) , 7. 46〜7. 03 (m, 6H) ， 2. 20〜1. 95 (m， 2H) , 1. 20〜0. 65 (m， 7H)
I R (KB r) ma x : 1684, 1604， 1514， 1238， 838 c m-1
Ma s s, m/e ： 338 (M+)， 254, 57 (ba s e) 実施例 20
5— (4—フルオロフヱニル） 一4— (4—ピリジル） _3—バレリルアミノビ ラゾール 融点： 273. 7〜275. 8°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
!H-NMR (DMSO-de) (5 : 13. 21 (b s， 1H) , 9. 56 (b s， 1H) , 8. 46 (d d， J = 1. 5, 4. 4Hz, 2H) , 7. 48〜了. 0 2 (m, 4H) , 7. 12 (dd, J = l. 5， 4. 4Hz, 2H) , 2. 24 〜2. 15 (m, 2H) , 1. 51〜1. 22 (m， 4H) ， 0. 85 (t, J =5. 7Hz， 3H)
I R (KB r) i^ma x： 1680, 1606, 1510, 1238, 836 c m-1
Ma s s, m/e : 338 (M+) ， 254 (ba s e) 実施例 21
5— (4—フルオロフヱニル） 一4— (4—ピリジル） 一3—ビバロイルァミノ ピラゾール 融点： 217. 9〜220. 6 °C (n—へキサン一酢酸ェチル）
!H-NMR (DMSO-de) 5 : 13. 23 (b s, 1 H) , 9. 16 (b s
1H) , 8. 44 (dd, J = l. 3, 4. 6Hz, 2H) , 7. 48〜7. 1 6 (m, 4H) ， 7. l l (d d， J = 1. 5， 4. 4H z, 2H) , 1. 14 (s， 9H)
I R (KB r) ma x : 1664, 1606, 1512， 1224, 836 c m-1
Ma s s, m/e : 338 (M+) ， 57 (b a s e) 実施例 22
5 - (4—フルオロフヱニル） 一 4一 （4—ピリジル） 一3—トリフルォロアセ チルァミノピラゾ一ルの合成
3—ァミノ一 5— (4—フルオロフェニル） 一 4— (4一ピリジル） ピラゾー ル 254mgとトリェチルァミン 30m lをテトラヒドロフラン 20m lに 溶解し、 氷冷攪拌下、 無水トリフルォロ酢酸 40 Omg加えた後、 室温にて 2時 間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー 50 g (溶出溶媒， クロ口ホルム： メタノール =30 ： 1) にて精製し、 無色結晶の標題化合物 22 Omg (収率： 63%) を得た。 融点： 260. 1〜265. 2°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
'H-NMR (DMSO-de) (5 : 13. 55 (b s, 1 H) , 11. 31 (b s， 1H) ， 8. 46 (d d, J = l. 5， 4. 4Hz, 2H) , 7. 50〜7·
07 (m, 6H)
1 R (KB r) ma x : 1742， 1608, 1512, 1224， 838 c m -1
Ma s s, m/ e : 350 (M+, b a s e) , 254 実施例 23
3—シクロへキシルァセチルァミノ一 5— （4—フルオロフヱニル） 一4— (4 一ピリジル） ビラゾールの合成 シクロへキシル酢酸 220mgをテトラヒドロフラン 10m lに溶解し、 一 1 0°Cで冷却攪拌下、 N—メチルモルホリン 16 Omgとイソブチルクロ口ホルメ —ト 22 Omgを加え 15分攪拌した。 3—アミノー 5— (4—フルオロフヱ二 ノレ） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール 127mgを加え 30分間攪拌した後、 室温にて 4日間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を室 温にてメタノール 10m lに溶解し 2規定水酸化ナトリウム 1 m 1を加え 90分 間室温攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え酢酸ェチルにて抽出した。有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 30 g (溶出溶媒， クロ口ホルム：メタノー ル =30 ： 1) にて精製し、 無色結晶の標題化合物 55mg (収率： 29%) を 得た。 融点： 296. 3〜299. 9°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
'H-NMR (DMSO - d6) 5 : 13. 20 (b s, 1 H) , 9. 55 (b s,
1H) ， 8. 48〜8. 42 (m, 2 H) ， 7. 46〜7. 04 (m， 4H) ，
7. 12 (d d, J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) , 2. 09 (d， J = 7. 0
Hz, 2H) , 1. 73〜： L. 47 (m， 5H) ， 1. 19〜0. 78 (m, 6
H)
I R (KB r) ma x 1680, 1606, 1512， 1234, 836 c m一 1
Ma s s, m/e : 378 (M+) ， 254, 55 (b a s e) 実施例 24
3- (2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） ー5— （4—フルオロフェニル） 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾ―ルの合成 3—ァミノ一 5— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾー ル 15 Omgをピリジン 6m 1に分散し、 食塩一氷浴上で冷却し、 攪拌しながら、 三塩化リン 122mgを滴下した。 同温度で 25分間攪拌した後、 2—クロ口フエ ニル酢酸 335mgを加え、 20時間室温で攪拌した。 ピリジンを減圧留去後、 残渣をメタノール、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー 80 g (溶出溶媒、 クロ口ホルム： メタノール =50 ： 1〜30 ： 1) にて精製し、 標題化合物 101 m g (収率： 42%) を得た。 融点： 238. 8〜240. 1°C (n—へキサン一エタノール）
!H-NMR (DMSO-de) (5 : 13. 26 (b s, 1 H) , 9. 88 (b s,
1H) , 8. 43 (d, J =6Hz, 2H) ， 7. 5〜7. 2 (m, 8H) ， 7.
13 (d, J = 6Hz, 2H) ， 3. 75 (s， 2H)
I R (KB r) vma x ： 1664, 1608, 1506, 1228， 838 c m-1
Ma s s, m/e : 406 (M+) ， 254, 125 (b a s e) 実施例 24と同様にして， 以下の実施例 25〜 33の化合物を合成した。
実施例 25
3- (3—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一 5— (4—フルオロフヱニル） 一
4一 （ 4一ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 249. 7〜250. 8°C (n—へキサン一エタノール）
- NMR (DMSO-de) 5 : 13. 26 (b s, 1 H) , 10. 17 (b s， 0. 2H) , 9. 90 (b s， 0. 8H) ， 8. 32 (d， J =6Hz， 2 H) , 7. 5〜7. 1 (m, 8H) ， 7. 00 (d, J =6Hz, 2H) ， 3.
56 (s, 2H) I R (KB r) ma x ： 1694, 1600, 1512， 1222, 838 c m一1
Ma s s, m/e ： 406 (M+) ， 254 (b a s e) , 125 実施例 26
5 - (4一フルオロフヱニル） 一3— (4—フルオロフヱニルァセチルアミ — 4— ( 4—ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 259. 4〜261. 2°C (n—へキサン一エタノール）
Ή-NMR (DMSO-d6) 5 : 13. 25 (b s, 1 H) , 10. 12 (b s， 0. 2H) , 9. 86 (b s, 0. 8H) ， 8. 30 (b d， 2H) , 7. 5〜6. 7 (m， 1 OH) , 3. 61 (s, 0. 4H) , 3. 53 (s， 1. 6 H)
I R (KB r) i^ma x ： 1692, 1602， 1506, 1224, 840 c ΠΓ1
Ma s s, m/e ： 390 (M+) ， 254, 109 (b a s e) 実施例 27
5 - (4—フルオロフヱニル） 一3— (4—ニトロフヱニルァセチルァミノ） ― 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 299. 3〜302. 3°C (n—へキサン一テトラヒ ドロフラン一ェ夕ノ —ル）
'H-NMR (DMSO-de) 5 : 13. 26 (b s， 1H) ， 10. 00 (b s, 1H) , 8. 36 (b d, 2H) , 8. 17 (d, J = 8. 6Hz, 2H) , 7. 65〜7. 10 (m, 6H) ， 7. 03 (d, J = 4. 8Hz, 2H) , 3. 74 (s， 2H)
I R (KB r) ma x ： 1692, 1606, 1512, 1346, 1220, 840 cm 1
Ma s s, m/e ： 4 1 7 (M+) ， 254 (b a s e) , 1 36 実施例 28
5 - (4一フルオロフヱニル） 一 4— (4—ピリジル） 一3— (3—チェニルァ セチルァミノ） ピラゾール 融点： 279. 6〜282. 9°C (分解）
一 NMR ( DM SO - d6) 5 : 13. 22 (b s, 1 H) , 9. 84 (b s， 1 H) ， 8. 36 (d d- 1 i k e, 2H) , 7. 50〜 7. 1 1 (m, 9
H) , 7. 00 (d d- 1 i k e, 2H) ， 3. 58 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1 660， 1 624, 1600， 1 5 18, 1 508,
1494, 1 222, 842, 700 cm-1
Ma s s, m/e : 378 (M+) , 97 (b a s e) 実施例 29
5- (4一フルオロフェニル） 一 4— (4—ピリジル） 一3— (4—ピリジルァ セチルァミノ） ピラゾール 融点： 248. 3〜25 1. 8°C (分解）
!H-NMR ( CDC 13) δ 8. 55〜 8. 37 (m, 4H) , 7. 40〜 7. 14 (m, 6H) ， 7. 10〜6. 92 (m, 4H) ， 3. 71 (s, 2H) I R (KB r) uma x ： 1 660, 1 608， 1232 cm -1
Ma s s, m/e 373 (M+) , 120 (b a s e) 実施例 30
3- (1ーメチルー 2—ピロリルァセチルァミノ） 一 5— (4—フルオロフヱ二 ル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ビラゾール 融点： 238. 7〜239. 9°C (n—へキサン一酢酸ェチル） JH-NMR ( CDC ") 5 : 8. 48 (d d, J = 1. 7, 4. 5H z， 2 H) , 7. 96 (b s, 1 H) ， 7. 45〜 6. 90 (m, 6H) ， 6. 78 (d d, J = 1. 7， 4. 5H z， 2H) , 6. 7 1〜6. 65 (m, 1 H) ， 6. 1 9-6. 08 (m, 1 H) , 3. 75 (s, 2H) , 3. 53 (s， 3H) I R (KB r) レ ma x : 1 592， 1512, 1220， 838 cm-1
Ma s s, /e ： 375 (M+) ， 94 (b a s e) 実施例 3 1
5- (4—フルオロフヱニル） 一 3— (2, 3， 4， 5， 6—ペンタフルオロフェ 二ルァセチルァミノ） ー4一 （4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 325°C以上 （n—へキサン一エタノール）
!H-NMR (DMSO-de) <5 ： 1 3. 3 (b s, 1 H) , 10. l (b s， 1 Η) , 8. 45 (d d, J = l. 3, 4. 8H z, 2H) , 7. 5〜7. 2 (m， 4H) ， 7. 1 1 (d d, J - l. 3， 4. 8H z， 2H) , 3. 79 (s, 2 H)
I R (KB r) vma x ： 321 6, 1 674, 1 606， 1512， 1 002 cm
Ma s s, m/e : 462 (M+) ， 254 (b a s e) 実施例 32
3—ジフヱニルァセチルアミノー 5— (4—フルオロフェニル） 一4— (4ーピ リジル） ピラゾール 融点： 266. 5〜269. 2°C
!H- MR (DMSO-de) δ 8. 26 (d， J = 5. 9H z， 2H) ， 7. 45〜7. 21 (m, 14H) , 6. 96 (d, J = 5. 9H z, 2H) , 5. 10 (s, 1H)
I R (KB r) vma x : 3228, 1668, 1608, 1500, 1232， 836 cm'1
Ma s s, m/e : 448 (M+) ， 167 (b a s e)
実施例 33
3— ia, a—ジメチルフエ二ルァセチルァミノ） 一5— （4—フルオロフェニ ル） 一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 239. 1〜241. 5°C
Ή-NMR (DMSO-de) δ 8. 34 (d d, J = 1. 8Hz, 4. 4 H z， 2H) ， 7. 36〜 6. 97 (m, 11 H) , 1. 43 (d, J = 11. 6 Hz, 6H)
I R (KB r) レ max : 3304， 1666, 1604， 1508, 1236, 834 cm 1
Ma s s, m/ e : 400 (M+) ， 119 (b a s e) 実施例 34
5—アミノー 3— （4—フルオロフヱニル） メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾールの合成
(a) 3- (4一フルオロフヱニル） 一 3—ォキソ一 2— （4一ピリジル） プロ ピオ二トリルの合成
4一ピリジルァセトニトリル 32 gと 2, 5—ジォキソピロリジニル 4ーフ ルォロベンゾェ一ト 86 gをジメチルホルムアミ ド 1. 3 Lに溶解し、 炭酸カリ ゥム 164 gを加え室温にて 1曰攪拌した。 その反応溶液はセライ ト濾過した後、 減圧下濾液を濃縮し残留物に水を加え、 塩酸水溶液で中和した。 析出した結晶を 濾取し、 水、 ジェチルエーテルで洗浄後、 通風乾燥し、 標題化合物 67 g (収率 ： 103%) を得た。 融点： 220. 0〜223. 0°C (分解）
'H-NMR (CD3OD) δ ： 8. 23〜7. 97 (m, 4H) ， 7. 80〜7. 61 (m， 2H) , 7. 12 (t， J = 8. 9Hz， 2H)
I R (KB r) ma x： 2180, 1636， 1608, 1542, 1492, 1408, 1374, 1342, 1222, 1202， 1156. 830 cm 1 Ma s s, m/e ： 240 (M+) , 123 (ba s e)
(b) 1ーメチルー t—プチルカルバゼートの合成
メチルヒ ドラジン 26 gと水酸化ナトリウム 23 gをメタノール 500m 1に 溶解し、 氷冷下、 ジー t—プチルジカルボナ一ト 123 gのメ夕ノール溶液 50 Om 1を 2時間かけ滴下した。 さらに、 その反応溶液を室温にて 2時間攪拌した c その反応溶液中に析出した析出物はセライ トで濾却し、 減圧下濾液を濃縮した。 油状残留物に水 50 Om 1を加え、 塩化アンモニゥム水溶液で中和した後、 ジク ロロメタンで抽出した。 その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去し標題化合物 79 g (収率： 97%) を得た。 油状物質
■H-NMR (CDC 13) 5 : 4. 06 (b r, 2H) , 3. 05 (s， 3H) , 1. 47 (s, 9H)
I R (n e a t) レ ma x： 1694， 1365， 1154 cm-1 (c) 5—ァミノ一 3— (4—フルオロフェニル） 一 1—メチル一4— (4ーピ リジル） ピラゾールの合成
3- (4—フルオロフヱニル） 一 3—ォキソ一2— （4—ピリジル） プロピオ 二トリル 2. 0 gにォキシ塩化リン 1 Om 1を加え、 油浴中 100°Cにて 1時間 攪拌した。 その反応溶液を減圧下濃縮後、 残渣をエタノール 150mlに溶解し、 1ーメチルー t一プチルカルバゼ一ト 3. 5gを加え、 1. 5時間加熱環流した c その反応溶液にトリフルォロ酢酸 3m 1を加え、 油浴中 100°Cにて攪拌した。 放冷後、 反応溶液を減圧下濃縮し、 水を加え重曹で中和し、 クロ口ホルムにて抽 出した。 その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 80 g (溶出溶媒， クロ口ホル ム： メタノール =50 : 1 -20 : 1) にて精製し、 標題化合物 1. 5 g (収率 ： 62%) を得た。 融点： 155. 2〜 157. 9°C
!H— NMR (CDC 13) (5 : 8. 53 (d d, J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) ， 7. 50〜6. 83 (m， 4H) , 7. 08 (dd， J = l. 5, 4. 4Hz, 2H) , 3. 77 (b s, 2H) , 3. 77 (s, 3H)
I R (KB r ) レ max : 1598， 1212
Ma s s, m/e ： 268 (M+, ba s e) 実施例 35
5 - (2， 5—ジフルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一3— (4—フルオロフヱ ニル） 一1—メチルー 4— (4—ピリジル） 一ピラゾールの合成
5—アミノー 3_ (4—フルオロフェニル） 一1—メチルー 4— (4—ピリジ ル） ピラゾ一ル 268mgと 2， 5—ジフルオロフヱニル酢酸 258mgをピリ ジン 10 m 1に溶解し、 室温にて三塩化リン 0. 09mlを滴下した。 室温で一 晚攪拌した後、 反応溶液を濃縮し、 2 N— N a OH水溶液を加えクロ口ホルムに て抽出した。 その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し た。 結晶残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 標題化合物 247mg (収率： 56 %) を得た。 融点： 20 7. 0〜208. 0°C
'H-NMR ( CDC ") 5 : 8. 43 (d d, J = 1. 5, 4. 6H z, 2 H) , 7. 62-6. 87 (m, 1 OH) , 3. 78 (s, 3H) 3. 74 (d - 1 i k e, 2H)
I R (KB r ) ma x ： 1 606, 1 498, 1 220m-1
Ma s s, m/e ： 422 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 35と同様にして、 以下の実施例 36〜82の化合物を合成した。
実施例 36
5 - (2—クロ口一 6—フルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4一フルォ ロフヱニル） 一 1—メチル一 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 2 1 6. 9〜224. 6°C
!H-NMR (CDC 13) 5 : 8. 60— 8. 42 (m, 2H) , 7. 42-6. 87 (m, 1 OH) , 3. 95 (d— l i k e, 2H) , 3. 8 1 (s, 3H) I R (KB r) vma x ： 1676, 1 606, 1 452 cm 1
Ma s s, m/e ： 438 (M+) , 268 (b a s e) 実施例 3 7
5— (3， 4—ジクロロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフェニ ル） 一 1ーメチルー 4一 （ 4一ピリジル） ビラゾール 融点： 205. 1〜207. 0°C
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 40 (d d, J = l. 3， 4. 6H z, 2H) ， 7. 49- 6. 8 1 (m, 1 OH) , 3. 75 (s, 3H) , 3. 69 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1 670， 1 602, 1 523， 1 472， 1 448， 1 2 19 cm— 1 Ma s s, m/e : 454 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 38
5— (2, 6—ジクロロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフェニ ル） _ 1一メチル一 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 252. 5〜256. 7°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
!H— NMR (CDC 13) δ 8. 48 (d, J =3. 5H z， 2H) , 7. 5 0〜6. 80 (m. 9H) , 4. 1 4 (s， 2H) , 3. 82 (s, 3H) I R (KB r) ma x : 1678， 1 608, 1 438, 1 224 cm 1 Ma s s, m/e : 454 (M+) , 268 (b a s e) 実施例 39
5 - (2—クロ口一 4一フルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルォ 口フエニル） 一 1—メチルー 4— (4一ピリ ジル） ピラゾール 融点： 229. 0〜232. 7°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 8. 47 (d d, J = 1. 5, 4. 6H z， 2H) ， 7. 46〜6. 80 (m， 9H) ， 3. 83 (s, 2H) . 3. 80 (s， 3 H)
I R (KB r) ^ma x : 1 694, 1 606, 1494, 1 240 cm 1 Ma s s, m/e ： 438 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 40
5— (2 , 4—ジフルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4—フルオロフェ ニル） _ 1—メチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール 融点： 225. 5〜228. 3 °C (n—へキサン一酢酸ェチル） !H-NMR (CDC 13) 6 : 8. 45 (d d, J = 1. 5， 4. 6H z, 2H) , 7. 50〜6. 70 (m, 9H) , 3. 78 (s, 3H) ， 3. 73 (s, 2 H)
I R (KB r) レ ma x : 1676， 1604, 1506, 1222 cm 1 Ma s s, m/e : 422 (M+) , 268 (b a s e) 実施例 41
5 - (2， 4—ジクロロフエ二ルァセチルァミノ） 一3— （4一フルオロフェニ ル） 一 1ーメチル一 4一 （ 4一ピリジル） ビラゾール 融点： 224. 3〜225. 4。C
Ή-NMR (CDC ") (5 : 8. 45 (d d, J = 1. 5, 4. 4Hz， 2H) , 7. 45〜 6. 83 (m, 9H) ， 3. 83 (s, 2H) , 3. 79 (s, 3 H)
I R (KB r) ma x ： 3272, 1678, 1602, 1570, 1508, 1200， 846, 826 cm-1
Ma s s, m/e ： 456 (M++ 2) , 454 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 42
5— (3， 4ージメ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフェ ニル） 一 1ーメチル一 4一 （ 4一ピリジル） ビラゾール 融点： 128. 1〜129. 6°C
»H-NMR ( CDC 13) (5 : 8. 45 (d d, J = 1. 5， 4. 4H z, 2 H) , 7. 41-7. 22 (m, 2H) . 7. 20— 6. 68 (m, 8H) , 3. 89 (s, 3H) , 3. 81 (s， 3H) , 3. 76 (s， 3H) , 3. 69 (s , 2H)
I R (KB r) z^ma x : 1676, 1606， 1516, 1448， 1262, 1 224 cm 1
Ma s s, m/e ： 446 (M+) ， 1 5 1 (b a s e) 実施例 43
3— （4一フルオロフヱニル） 一 1—メチル一 5— （3， 4—メチレンジォキシ フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一ピリジル） ピラゾール 融点： 1 1 3. 6〜1 16. 5°C
!H-NMR ( CDC ") (5 : 8. 4 7 (d d, J - 1. 5, 4. 4H z， 2 H) , 7. 42- 7. 26 (m, 2 H) , 7. 10-6. 63 (m， 8H) , 6.
00 (s, 2H) , 3. 77 (s, 3H) , 3. 65 (s, 2H)
1 R (KB r) レ ma x : 1 603， 1 502, 1 489， 1 447, 1 262, 1 246 cm-1
Ma s s, m/e ： 430 (M+) , 1 35 (b a s e) 実施例 44
5— (3, 5—ジメ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） — 3 ( 4ーフノレオ口フエ ニル） 一 1一メチル _ 4一 （4一ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 1 74. 4〜180. 3°C
^-NMR ( CDC ") (5 : 8. 44 (d d, J = 1. 7， 4. 5H z， 2 H) , 7. 4 1 - 7. 26 (m， 2H) , 7. 09-6. 87 (m, 5H) ， 6. 40 (s, 3H) , 3. 76 (s, 9H) ， 3. 67 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1 602， 1 448， 1 207, 1 1 57 cm 1 Ma s s, m/e ： 446 (M+) ， 1 5 1 (b a s e) 実施例 45
5 - (3, 5—ジトリフルォロメチルフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4—フ ルオロフェニル） 一 1一メチル一 4一 （4—ピリジル） ーピラゾール 融点： 228. 3〜230. 6°C
!H— NMR ( CDC ") (5 : 8. 40 (d d - l i k e. 2H) , 7. 86 一 7. 6 1 (m, 3H) ， 7. 40— 7. 26 (m, 2H) , 7. 1 2— 6. 8 7 (m, 4 H) , 3. 88 (s, 2H) , 3. 77 (s, 3H)
I R (KB r ) vma x 1 680, 1 606, 1526, 1380, 1 280, 1 222, 1 1 76 cm 1
Ma s s, m/e ： 522 (M+) ， 268 (b a s e)
5 2
実施例 46
5 - (2， 6—ジフルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3 _ (4—フルオロフヱ ニル） 一 1—メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 239. 9〜242. 5°C
Ή-NMR ( CDC 13) (5 : 8. 42 (d d, J = 1. 7, 4. 5H z， 2 H) , 7. 46-6. 84 (m, 1 OH) , 3. 79 (s， 5H)
I R (KB r) ma x 1 694, 1 606, 1 470， 1 0 1 4m-1
Ma s s, m/e ： 422 (M+) , 1 2 7 (b a s e) 実施例 4 7
5— (3, 4—ジフルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3 ( 4ーフルォ口フ ニル） 一 1ーメチル一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 2 1 4. 2〜21 7. 7°C
^-NMR ( CDC ") 5 : 8. 44 (d d, J = l. 4， 4. 5H z, 2 H) , 7. 44-6. 84 (m, 1 0 H) , 3. 76 (s, 3 H) , 3. 69 (s ， 2H) I R (KB r ) レ ma x ： 1 606, 1 498， 1 220m 1
Ma s s, m/e ： 422 (M+) , 1 27 (b a s e) 実施例 48
5— (3， 5—ジフルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4一フルオロフェ ニル） _ 1—メチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 208. 5〜2 1 0. 2°C
!H-NMR ( CDC ") (5 : 8. 44 (d d， J = 1. 4, 4. 5H z, 2 H) , 7. 42-6. 70 Cm, 1 OH) ， 3. 77 (s, 3H) , 3. 72 (s , 2H)
I R (KB r) ma x : 1 624, 1 600, 1 5 1 4, 1 450, 1 120 m"1
Ma s s, m/e ： 422 (M+) , 268 (b a s e) 実施例 49
5— (2, 3—ジフルオロフェニルァセチルァミノ） 一 3— （4一フルオロフヱ ニル） 一 1—メチルー 4— ( 4—ピリジル） ピラゾール 融点： 1 8 1· 3〜1 82. 5°C (ジェチルェ一テル）
•H-NMR ( CDC 13) 5 ： 8. 43 (d d, J = l. 5, 4. 4H z， 2 H) ， 7. 42〜6. 87 (m, 1 OH) ， 3. 78 (s, 5H)
I R (KB r) レ ma x : 1 678， 1 606， 1 494, 1 220m 1 Ma s s, m/e ： 422 (M+) ， 1 27 (b a s e) 実施例 50
5 - (3, 5—ジメチルフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4—フルオロフェニ ル） 一 1—メチルー 4— ( 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 2 1 1. 2〜212. 4°C
^-NMR ( CDC ") 5 : 8. 43 (d d, J = 1. 5, 4. 6H z， 2 H) , 7. 4 1 - 7. 22 (m, 2 H) , 7. 08— 6. 87 (m, 8H) . 3.
77 (s, 3 H) , 3. 67 (s, 2H) 2. 29 (s, 6H)
I R (KB r) レ ma x : 1 670， 1 606, 1 522 cm"1
Ma s s, m/e ： 4 14 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 5 1
5— （2， 5—ジメチルフエ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフェニ ノレ） _ 1一メチル一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール 融点： 1 79. 9〜1 85. 1°C
Ή-NMR ( CDC ") (5 : 8. 46 (d d, J = 1. 6, 4. 5H z, 2 H) , 7. 40〜7. 22 (m, 2H) , 7. 09〜6. 78 (m， 8H) , 3.
78 (s, 3H) , 3. 70 (s, 2H) ， 2. 3 1 (s， 3 H) , 2. 15 (s ， 3H)
I R (KB r) レ ma x : 3236, 1672, 1606， 1 504 cm 1 Ma s s, m/e 4 1 4 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 52
5- (2, 4—ジメ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3 (4一フルオロフヱ ニル） 一 1ーメチルー 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 1 79. 3〜1 82. 2°C
'H-NMR ( CDC 13) ： 8. 39 (d d, J = l. 7, 4. 5H z， 2 H) , 7. 4 1 -6. 84 (m, 8 H) , 6. 58- 6. 44 (m， 2H) , 3 84 (s, 3 H) , 3. 76 (s, 2H) , 3. 67 (s, 6 H) I R (KB r ) ma x : 1 674, 1 604， 1 5 1 2, 1 450, 1 208, 1 1 56 cm 1
Ma s s, /e ： 446 (M+) , 1 5 1 (b a s e) 実施例 53
5 - (2, 3—ジメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） 一3— (4—フルオロフェ ニル） 一 1—メチル _4_ (4一ピリジル） ピラゾール 融点： 1 85. 4〜1 93. 4°C
Ή-NMR ( CDC 13) δ 8. 33 (d d, J = 1. 7， 4. 5H z, 2 H) , 7. 85 (b r, 1 H) 7. 4 1 - 6. 83 (m, 9H) ， 3. 88 (s， 6H) ， 3. 72 (s， 5H)
I R (KB r ) レ ma x : 1 603， 1 477， 1 225 cm 1
Ma s s, m/e 446 (M+) ， 9 1 (b a s e) 実施例 54
3— （4_フルオロフヱニル） 一 1—メチル一4一 （4—ピリジル） 一5— （3， 4, 5— トリメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） ピラゾール 融点： 1 78. 1〜180. 4°C
Ή-NMR ( CDC ") 5 : 8. 45 (d d, J = 1. 5, 4. 6H z, 2 H) , 7. 4 1 - 7. 26 (m, 2H) ， 7. 1 9— 6. 84 (m, 5H) ， 6. 45 (s, 2H) ， 3. 85 (s， 3H) , 3. 79 (s, 9H) , 3. 68 (s ， 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1 672， 1 592, 1 507, 1 462, 1 237, 1 125 cm"1
Ma s s, m/e ： 476 (M+) ， 1 8 1 (b a s e) 実施例 55
3— (4—フルオロフェニル） 一1一メチル一5— （2, 3, 4, 5， 6—ペン タフルオロフェニルァセチルァミ ノ） 一4一 （4一ピリジル） ピラゾール
融点：アモルファス
'H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (dd， J = l. 1, 4. 8H z, 2H) , 7. 89 (s， 1Η)， 7. 5〜6. 7 (m, 6H) , 3. 85 (s, 2H)， 3. 82 (s, 3H)
I R (KB r) max : 1686, 1608, 1506, 1010, 840 c m- 1
5 6
Ma s s, m/ e ： 476 (M+) , 268 (ba s e) 実施例 56
5 - (2—クロロフヱ二ルァセチルァミ ノ） 一3— (4—フルオロフヱニル） 一 1ーメチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 215. 9〜217. 8°C (n—へキサン—酢酸ェチル）
Ή-NMR (DMS〇_ d6) δ ： 8. 48 (d d, J = 1. 5, 4. 6Hz， 2H) ， 7. 53〜 6. 97 (m, 10H) ， 3. 85 (s， 2H) , 3. 72 (s, 3H)
I R (KB r) ma x : 1680， 1604, 1520, 1222 cm 1 Ma s s, m/e ： 420 (M+) ， 125 (ba s e) 実施例 57
5 - (2—ブロモフエ二ルァセチルァミ ノ） 一 3— (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチル一 4一 （ 4 _ピリジル） ビラゾール 融点： 223. 8〜227. 6°C Ή-NMR ( CDC 13) 0 : 8. 41 (d d, J = 1. 6, 4. 5Hz, 2 H) , 7. 96 (b r, 1 H) , 7. 66-6. 85 (m， 11H) , 3. 88 (s， 2H) , 3. 80 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1692， 1604, 1224 cm"1
Ma s s, m/e ： 464 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 58
5 - (3 _ブロモフヱニルァセチルァミ ノ） 一3— （4一フルオロフヱニル） 一 1—メチル一 4一 （ 4 _ピリジル） ピラゾール
融点： 78. 5〜80. 2°C
Ή-NMR (CDC ") 5 : 8. 45 (d, J =5. 9 H z, 2H) ， 7. 4 7-6. 89 (m, 1 OH) , 3. 76 (s， 3H) ， 3. 71 (s, 2H) I R (KB r ) レ ma x : 3244， 3064， 1682， 1604, 1570, 1508, 1476, 1408, 1224. 840 cm-1
Ma s s, m/e : 466 (M++2) , 464 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 59
5 - (4 _ブロモフヱニルァセチルァミ ノ） ー3— （4一フルオロフヱニル） 一 1—メチル一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾール
融点： 199. 8〜202. 1°C
•H-NMR (CDC 13) δ 8. 45 (d, J = 6. 2Hz, 2H) , 7. 5 9〜6. 88 (m， 1 OH) . 3. 75 (s， 3H) , 3. 69 (s， 2H) I R (KB r) レ ma x : 3228, 1664， 1602, 1568, 1514, 1488, 1448， 1220, 844 cm-1
Ma s s, m/e ： 466 (M++2) ， 464 (M+) ， 268 (b a s e) 3— (4—フルオロフェニル） — 5— （2—フルオロフェニルァセチルアミ — 1ーメチル一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 196. 8〜1 98. 1°C (n—へキサン—酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 42 (d d, J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) ， 7. 53-6. 80 (m, 1 0H) ， 3. 77 (s, 3H) , 3. 77 (s, 2H)
I R (KB r ) レ ma x : 1 678， 1 606, 1 5 1 6, 1 222 cm 1 Ma s s, m/e : 404 (M+) ， 1 09 (b a s e) 実施例 6 1
3— (4—フルオロフェニル） 一 5— （3—フルオロフェニルァセチルァミ ノ） — 1—メチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール 融点： 1 96. 9〜1 99. 1°C
Ή-NMR ( CDC ") 5 : 8. 43 (d d, J = 1. 5， 4. 4H z, 2 H) , 7. 44 -6. 87 (m, 1 1 H) , 3. 76 (s, 3H) , 3. 74 (s , 2H)
I R (KB r) ma x : 1 67 1, 1 604, 1522, 1 488, 1 448, 1 222 cm 1
Ma s s, m/e ： 404 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 62
3— (4—フルオロフヱニル） 一 5— （4一フルオロフヱ二ルァセチルァミノ） — 1ーメチル一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 2 1 7. 3〜2 1 9. 7 °C (n—へキサン一酢酸ェチル） !H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d， J = 1. 8， 4. 6 H z, 2H) ， 7. 45〜 6. 65 (m, 1 OH) , 3. 75 (s, 3H) ， 3. 72 (s, 2H)
I R (KB r) i>ma x : 1668, 1 602, 1 5 1 2, 1 222 cm-1 Ma s s, m/e : 404 (M+) , 1 09 (b a s e) 実施例 63
3— （4—フルオロフェニル） 一 5— （3—メ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） — 1—メチル一 4— ( 4—ピリジル） 融点： 135. 0〜14 1. 2°C
Ή-NMR ( CDC 13) 5 : 8. 43 (d d, J = l. 5, 4. 6H z, 2
H) ， 7. 4 3- 7. 22 (m, 2H) , 7. 06— 6. 79 (m, 9H) , 3,
79 ( s， 3 H) ， 3. 76 (s, 3 H) ， 3. 72 (s, 2H)
I R (KB r) v a x : 1 604, 1 49 1， 1 448, 1 22 1， 1 157 cm-1
Ma s s, m/e ： 4 1 6 (M+) , 1 2 1 (b a s e) 実施例 X 64
3— （4—フルオロフヱニル） 一 5— (4—メ トキシフヱニルァセチルアミ — 1—メチル一4一 （4一ピリジル） ピラゾール 融点： 1 72. 3〜1 76. 1°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC 13) δ 8. 46 (d d， J = 1. 5, 4. 6H z, 2H) ， 7. 46〜 6. 65 (m, 10H) ， 3. 82 (s, 3H) , 3. 76 (s, 3H) , 3. 68 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1 660， 1 606， 1 5 1 0， 1 250 cm— 1 Ma s s, m/e ： 416 (M+) ， 1 2 1 (b a s e) 実施例 65
3— (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一5— (2—二トロフヱニルァセチ ルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点： 240. 9〜242. 4°C
!H-NMR ( CDC ") 5 : 8. 47— 8. 40 (m, 2H) , 8. 14— 8. 04 (m, 2H) , 7. 68〜6. 83 (m, 9H) , 4. 01 (s， 2H) ， 3. 82 (s， 3H)
I R (KB r) ma x : 1694, 1604, 1575, 1522, 1342, 1227 cm 1
Ma s s, m/e ： 431 (M+) , 268 (b a s e) 実施例 66
3 - (4一フルオロフェニル） 一 1一メチル一5— (3—二トロフエニルァセチ ルァミノ） 一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール 融点： 220. 2〜230. 2°C
Ή-NMR ( CDC ") 5 : 8. 47-8. 11 (m, 4H) ， 7. 70— 6. 87 (m， 9H) , 3. 86 (s， 2H) ， 3. 78 (s, 3H)
I R (KB r) ma x : 1698, 1687, 1630， 1604, 1562, 1526， 1484, 1477, 1450， 1354, 1225, 841 cm 1 Ma s s, m/e ： 431 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 67
3— (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一5— (2—メチルフエニルァセチ ルァミノ） 一4— (4一ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 197. 6〜200. 5°C (n—へキサン—酢酸ェチル） Ή-NMR (CDC ") 5 : 8. 45 (d d, J = 1. 5, 4. 6Hz, 2H) ， 7. 45〜6. 70 (m, 1 OH) ， 3. 78 (s, 3H) ， 3. 75 (s, 2H) , 2. 20 (s, 3H)
I R (KB r) レ max : 1670， 1606， 1506， 1222 cm-1 Ma s s, m/e ： 400 (M+)， 105 (ba s e) 実施例 X 68
3— （4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一4— (4—ピリ ジル） 一5— (2 — トリフルォロメチルフヱ二ルァセチルァミノ） ピラゾール 融点： 242. 7〜244. 5 °C ( n—へキサン一酢酸ェチル）
'H-NMR (CDC ") (5 : 8. 46 (dd, J = 1. 5, 4. 6Hz, 2H) , 7. 80〜 6. 65 (m, 11H) ， 3. 92 (b s, 2H) ， 3. 77 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1696， 1608, 1316 cm 1
Ma s s, m/e ： 454 (M+) , 159 (ba s e) 実施例 69
3 - (4一フルオロフヱニル） 一5— （2—メ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） — 1ーメチル一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 206. 8〜209. 2°C
•H-NMR (CDC 13) δ： 8. 35 (d d, J = 1. 5H z, 4. 5Hz, 2 H) , 7. 46〜6. 80 (m, 1 OH) , 3. 76 (s, 3H) ， 3. 74 (s， 2H) , 3. 68 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 3224， 1674, 1604, 1498, 1248 c m—1 Ma s s, m/e : 416 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 70
5 - (4—ベンジルォキシフヱ二ルァセチルァミノ） ー3— （4—フルオロフェ ニル） 一1—メチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 147. 8〜150. 1°C
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 8. 39 (d d， J = 1. 5, 4. 5Hz, 2H) , 7. 47~6. 85 (m， 15H) , 5. 09(s， 2H)， 3. 73(s, 3 H), 3. 65 (s, 3H)
I R (KB r) ma x ： 3216, 1660, 1606, 1510, 1240, 840 cm 1
Ma s s, m/e ： 492 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 Ί 1
3— (4—フルオロフヱニル） 一 1ーメチルー 5— (4—メチルチオフヱニルァ セチルァミノ） 一4— (4一ピリジル） ピラゾール 融点： 182. 5〜184. 7°C
Ή-NMR (CDC ") δ ： 8. 44 (d d， J = 1. 5， 4. 5Hz, 2H) , 7. 41〜 6. 88 (m, 1 OH) , 3. 75 (s, 3H) ， 3. 70 (s, 2H) , 2. 50 (s, 3H)
I R (KB r) v a x : 3212, 1658, 1604, 1518, 1448, 1228, 836 cm 1
Ma s s, m/ e : 432 (M+, b a s e) 実施例 Ί 2
3— （4—フルオロフヱニル） 一 1ーメチルー 4 _ (4—ピリジル） 一5— (3 一 卜リフルォロメチルフヱ二ルァセチルァミ ノ） ピラゾ一ル 融点： 193. 4〜195. 8°C
'H-NMR (CDC 13) 5 : 8. 39 (d， J =5. 9H z, 2H) ， 7. 6 2〜6. 86 (m， 10H) , 3. 80 (s, 2H) ， 3. 75 (s, 3H) I R (KB r) ma x : 3236, 2952, 1678， 1608, 1568， 1506, 1450, 1334, 1222, 1164， 1126, 840 cm 1 Ma s s, m/e ： 454 (M+) , 268 (ba s e) 実施例 73
3 - (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル _5— (2—フヱニルプロピオニル ァミノ） 一4— (4一ピリジル） ピラゾール 融点： 210. 0-214. 9°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
•H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 37 (dd, J - 1. 5, 4. 6Hz, 2 H)
， 7. 50〜 6. 65 (m， 11 H) , 3. 90〜 3. 55 (m, 1 H) 3. 7
2 (s, 3H) ， 1. 60 (d, J = 7. 0Hz, 3H)
I R (KB r) vma x : 1672, 1606, 1508, 1222 cm-1 Ma s s. m/e ： 400 (M+) ， 105 (ba s e) 実施例 74
3— （4—フルオロフェニル） 一5— （ 一フルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 1—メチル一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 92. 1〜96. 1°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
!H-NMR (CDC 13) 5 : 8. 43 (d d, J = l. 5， 4. 4Hz, 2H) ， 7. 93 (m, 1H) , 7. 50〜6. 90 (m, 11 H) , 5. 97 (d， J = 48. 1Hz, 1H) , 3. 79 (s, 3H) I R (KB r) レ ma x ： 1698， 1606, 1510, 1222 cm 1 Ma s s, m/e ： 404 (M+) ， 109 (b a s e) 実施例 75
5— [ (2—ブテン一 1—ノィル） ァミノ] _3— （4一フルオロフェニル） 一 1—メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾールおよび 5_ [ (3—ブテン一 1— ノィル） ァミノ] —3— (4—フルオロフェニル） 一 1—メチルー一 4— (4一 ピリジル） ビラゾ一ルの混合物 融点：アモルファス
iH— NMR (CDC ") (5 : 8. 6〜8. 3 (m, 2H) , 7. 5〜6. 8 (m , 6Η) ， 6. 2〜5. 8 (m, 1 Η) ， 5. 5〜5. 1 (m. 1 Η) ， 3. 8 2 (s， 3H) ， 3. 21 (d, J = 7. 0Hz, 1. 2H) , 1. 94 (d d, J = 1. 5, 7. 0Hz, 1. 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1680, 1606, 1222, 840 cm 1 Ma s s, m/e ： 336 (M+) ， 268 (b a s e) 実施例 76
3— (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （4—ピリジル） 一5— (2 一ピリジルァセチルァミノ） ビラゾール 融点： 148. 9〜149. 4°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
'H-NMR (CDC 13) (5 : 10. 04 (b s, 1 H) , 8. 50〜8. 20 (m, 3H) , 7. 78 (d d, J = l. 8, 7. 9H z， 1 H) ， 7. 50〜 6. 80 (m. 8H) , 3. 90 (s， 2H) , 3. 81 (s， 3H)
I R (KB r) vma x ： 1670, 1604, 1222 cm"1
Ma s s, m/e : 387 (M+) , 93 (b a s e) 実施例 77
3 - (4 _フルオロフヱニル） 一 1—メチル _4一 （4—ピリジル） 一 5— (3 —ピリジルァセチルァミノ） ピラゾール 融点： 220. 0〜220. 9°C (n—へキサン—酢酸ェチル）
- NMR (CDC 13) δ ： 8. 60〜 8. 15 (m， 4H) , 7. 95~7. 53 (m, 2H) ， 7. 46〜6. 75 (m, 6H) ， 3. 78 (s, 3H) , 3. 69 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma X ： 1700， 1604， 1220 cm"1
Ma s s, m/e : 387 (M+) , 92 (b a s e) 実施例 78
3 - (4一フルオロフヱニル） 一 1ーメチルー 4一 （4一ピリジル） 一 5— (4 -ピリジルァセチルァミ ノ） ビラゾ一ル 融点： 141. 3〜143. 4°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC 13) δ 8. 57 (d, J = 5. 9H z， 2H) , 8. 4 0 (d, J =5. 9H z, 2H) , 7. 61 (b s, 1 H) , 7. 47〜 6. 7 0 (m， 8H) ， 3. 76 (s, 3H) , 3. 76 (s， 2H)
I R (KB r) ma x : 1668， 1604, 1516 cm 1
Ma s s, m/e ： 387 (M+) ， 92 (b a s e) 実施例 Ί 9
3— （4_フルオロフェニル） 一 1—メチルー 5_ (1—メチルピロ一ルー 2— ィルァセチルァミノ） 一 4一 （4一ピリジル） ピラゾール 融点： 165. 1〜： 168. 1°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
'H-NMR (CDC 13) δ 8. 49 (d d， J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) , 7. 50〜6. 80 (m， 7H) , 6. 64 (d d， J = 2. 2, 2. 4Hz, 1H) ， 6. 13 (d, J = 2. 2H z, 2H) ， 3. 79 (s, 3H) ， 3. 70 (s， 2H) ， 3. 33 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1672, 1606, 1506， 1222 cm 1 Ma s s, m/e : 389 (M+) ， 94 (b a s e) 実施例 80
3— （4—フルオロフヱニル） 一 1—メチルー 4一 （4一ピリジル） 一 5— (3 一チェ二ルァセチルァミノ） ピラゾール 融点： 151. 9〜154. 6°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d d, J = 1. 5, 4. 4Hz， 2H)
， 7. 50〜6. 83 (m， 9H) , 3. 77 (s, 3H) , 3. 77 (s, 2
H)
I R (KB r) ^ma x ： 1668, 1606， 1506, 1222 cm-1 Ma s s, m/e ： 392 (M+) ， 97 (b a s e) 実施例 81
3— (4 _フルオロフェニル） 一 1—メチル一5— （1一ビラゾリルァセチルァ ミノ） — 4_ (4一ピリジル） ピラゾール 融点： 144. 7〜146. 3°C (n—へキサン—酢酸ェチル）
•H-NMR (CDC 13) 5 : 8. 55 (b s, 1 H) , 8. 44 (d d, J = 1. 5, 4. 4Hz, 2H) , 7. 64 (d， J = l. 8H z, 1H) , 7. 5 5〜6. 83 (m, 7H) , 6. 40 (d d， J =2. 0， 2. 2Hz, 1 H) 4. 95 (s， 2H) , 3. 79 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1690， 1606, 1518, 1222 cm 1 Ma s s, m/e ： 376 (M+) , 295 (b a s e) 実施例 82
3- (4一フルオロフェニル） 一5— （インドール一 3—ィルァセチルァミノ） — 1—メチル一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール 融点： 66. 9〜68. 8°C
Ή-NMR (CDC 13) δ 8. 65〜 6. 75 (m, 13 H) , 3. 86 (d ， J =4. 0Hz, 2H) , 3. 75 (s， 3Η)
I R (KB r) レ ma χ： 3418, 1694， 1607, 1439, 1221 cm— 1 実施例 83
5 - (2—クロ口一 6—フルオロー 3—ニトロフヱニルァセチルァミノ） 一3— (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾールの合 成
(a) 2—クロ口一 6—フルオロー 3—二トロフヱニル酢酸の合成
2—クロ口 _ 6—フルオロフェニル酢酸 1. 89 gを濃硝酸 20m 1に懸濁し、 濃硫酸 10mlを加え、 3時間半、 加熱環流した。 反応液を氷水にあけ、 析出物 を濾取し、 少量の精製水で洗浄後、 乾燥し、 白色粉末の標題化合物 1. 83 g (収 率： 78%) を得た。 融点： 145. 0°C
^-NMR (CDC 13) δ 1. 88 (d d, J = 9. 2， 5. 3Hz， 1H) , 7. 17 (d d， J = 9. 1, 7. 9Hz, 1 H) ， 3. 98 (d, J =2. 2H z, 2H)
I R (KB r) レ max : 3500〜2500、 1698、 1536、 1342 c m— 1 Ma s s, m/e : 233 (M+) , 1 98 (b a s e)
(b) 5— (2—クロ口一 6_フルオロー 3—二トロフヱニルァセチルアミ -3- (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一4— (4一ピリジル） ピラゾー ルの合成
実施例 35において、 2， 5—ジフルオロフェニル酢酸の代わりに上記 （a) 工程で得た 2—クロ口一 6—フルオロー 3—ニトロフヱニル酢酸を用 、て同様に 反応させて、 標題化合物を得た。 融点： 1 29. 2〜130. 6°C
Ή-NMR (CDC ") 6 ： 8. 47 (d, J = 4. 8 H z, 2H) 、 7. 8 9 (m, 1 H) 、 7. 36〜6. 9 7 (m， 7H) ， 4. 07 (d, J = 2. 0 H z, 2H) 、 3. 83 (s, 3 H)
I R (KB r) レ ma x : 1 684、 1 606、 1 532、 1 352 cm 1 Ma s s, m/e : 483 (M+) , 268 (b a s e) 実施例 84
3— (Ν' —カルボベンゾキシ _ L—ァラニルァミノ） 一5— （4—フルオロフェ ニル） 一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾールの合成 アルゴンガス気流下、 Z— L—ァラニン 42 lmgおよびカルボ二ルジィミダ ゾール （CD I ) 306mgをテトラヒ ドロフラン 10m lに溶解し、 室温にて 10分撹拌した。 ついで、 5—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） 一4一 （4 —ピリジル） ピラゾール 15 Omgおよび 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 287mgを加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反 応液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 20 g (溶出溶媒， クロ口ホルム： メタノール = 50 ： 1) にて精製し、 白色粉末の標 題化合物 88 mg (収率： 32%) を得た。 融点： 190. 0〜191. 3°C
'Η—匪 R (CDC 13) δ : 8, 48 (d d, J = 1. 5H z, 2H) , 7. 41〜6. 99 (m， 1 1 H) , 5. 09 (s, 2H) ， 4. 04 (m, 1 H) , 1. 45 (d, J = 7. OH z, 3H)
I R (KB r ) レ ma x : 3500〜2500， 1682, 1608 cm 1 Ma s s, m/e ： 459 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 84と同様にして、 以下の実施例 85〜89の化合物を合成した。
実施例 85
3— (Ν' —カルボベンゾキシ一 L—バリルァミノ） 一5— （4一フルオロフヱ ニル） 一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 231. 1°C
Ή-NMR (CDC ") 5 : 8. 47 (d d, J = 1. 5, 4. 4Hz, 2H) , 7. 40〜7. 21， 7. 03〜6. 91 (m, 9H) ， 7. 14 (d d, J = 1. 5， 4. 4Hz， 2H) ， 6. 02 (b r d, J =9. 2H z， 1 H) , 5. 10 (s, 2H) , 4. 10 (m， 1 H) , 2. 18 (m, 1 H) ， 0. 9 8 (d d, J =3. 7， 6. 8H z， 6H)
I R (KB r) レ m a x : 3500〜 2500， 1688, 1610, 1512 cm"1
Ma s s, m/e : 487 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 86
3 - (Ν' 一カルボ一 t一ブトキシ一 L—ァラニルァミノ） 一 5— (4—フルォ ロフヱニル） 一 4 _ ( 4一ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 223. 0〜224. 7°C 'H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 53 (d d， J = 1. 5， 4. 4H z, 2H) ， 7. 42〜了. 27， 7. 08〜6. 92 (m, 4H) , 7. 18 (d d, J = 1. 5, 4. 4 H z, 2H) , 5. 40 (b r d， 1 H) , 4. 30 (m， 1 H) , 1. 44 (d， J = 6. 8 H z, 3 H) , 1. 38 ( s, 9H)
I R (KB r) レ ma x : 3600〜2700, 3280， 1 680， 1608, 1 5 1 6 cm-1
Ma s s, m/e : 425 (M+) , 28 1 (b a s e) 実施例 8 7
3- (Ν' —カルボ一 t一ブトキン一 L—バリルァミノ） 一 5— (4—フルォロ フエニル） 一 4— (4一ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 2 1 7. 1〜21 7. 6°C
'Η— NMR (CDC ") δ 8. 54 (d d, J = 1. 5， 4. 4H z， 2H) ， 7. 42〜了. 24， 7. 1 ト 6. 92 (m, 4 H) , 7. 1 8 (d d, J = 1. 5, 4. 4H z) , 5. 36 (b r d， J =8. 8 H z, 1 H) ， 4. 00 (m, 1 H) , 1. 42 (s, 9H) ， 0. 99 (d d， J = 3. 7， 6. 6H z, 6 H)
I R (KB r) レ ma x : 3600〜2 700， 3208, 2980, 1 664, 1 608, 1 5 1 2 cm 1
Ma s s, m/e : 453 (M+) ， 254 (b a s e) 実施例 88
3— (Ν' —カルボ— t一ブトキシー L—プロリルアミ - 5- (4一フルォ ロフヱニル） 一 4— ( 4一ピリジル） ビラゾール 融点： 1 2 4. 6〜125. 7°C
•H-NMR (CDC 13) δ 1 0. 43 (b s, 1 H) , 8. 60 (d d, =1. 5， 4. 4Hz， 2H) , 7. 46〜7. 22, 7. 08〜6. 88 (m, 4H)， 7. 16 (dd， J = 1. 5, 4. 4Hz, 2H) , 4. 51 (b r d， J = 5. 9Hz， 1H) , 3. 41 (m, 2H) ， 2. 04 (m, 4H) , 1. 34 (s， 9H)
I R (KB r) レ ma x : 3600〜2400， 1652, 1604, 1506 c m— 1
Ma s s, m/e : 451 (M+) , 281 (ba s e) 実施例 89
3- (Ν' —カルボ一 t一ブトキシ一 N' —メチルー L—フエニルァラニルアミ ノ） 一 5— (4—フルオロフヱニル） 一 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 232. 4〜233. 1°C
!H-NMR (CDC ") 5 : 8. 52 (d d, J = 1. 5， 4. 6H z, 2H) , 7. 42〜 7. 26, 7. 01〜 6. 91 (m， 9H) , 7. 08 (dd, J =1. 8, 4. 6Hz， 2H) , 4. 89 (m, 1 H) ， 3. 23 (m, 2H)， 2. 77 (s, 3H) , 1. 33 (s, 9H)
I R (KB r) max : 3336, 2976, 1672, 1590 cm 1 Ma s s, mZ e : 515 (M+) ， 57 (ba s e) 実施例 90
3 - (Lーァラニルァミノ） 一5— (4 _フルオロフヱニル） 一4— (4—ピリ ジル） ピラゾール 塩酸塩の合成 5— (4—フルオロフヱニル） 一3— (Ν' 一力ルボー t一ブトキシー Lーァ ラニルァミノ） 一4一 （4—ピリジル） ピラゾール 8 Omgを酢酸ェチル 2 m 1 に溶解し、 2. 9mo 1 /L HC 1—酢酸ェチル溶液 5m 1を加え、 室温にて 一晩撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルに懸濁し、 析出 している粉末をろ取し、 白色粉末の標題化合物 6 Omg (収率 73%) を得た。 融点： 210. 2〜211. 5°C
•H-NMR (CD3OD) δ ： 8. 73 (b r d, J =6. 2H z, 2H) , 7. 86 (b r d， J =4. 8Hz, 2H) , 7. 56〜7. 13 (m， 4H) ， 4. 14 (q, J = 7. 0Hz, 1 H) , 1. 69 (d, J =7. 2Hz, 3 H)
I R (KB r) レ max : 3500〜2500， 1700, 1632, 1514 c m— 1
Ma s s, m/e : 325 (M+) ， 254 (ba s e) 実施例 90と同様にして、 以下の実施例 91の化合物を合成した。
実施例 91
5- (4—フルオロフヱニル） 一 4— (4—ピリジル） 一3— (L—バリルアミ ノ） ピラゾール 塩酸塩 融点： 205. 3〜206. 4°C
^-NMR (CD3OD) δ ： 8. 72 (b r d, J = 3. 7H z, 2H) , 7. 90 (b r d, J =3. 7Hz, 2H) ， 7. 55〜 7. 13 (m, 4H) , 4. 06 (m, 1 H)， 2. 37 (m, 1 H) , 1. 26〜； L 05 (m, 6 H)
I R (KB r) レ ma x : 3500〜2500, 1692, 1632, 1500 cm"1
Ma s s, m/e ： 353 (M+) ， 72 (ba s e) 実施例 92
5 - (4—フルオロフヱニル） 一 3_ (2—二トロフヱニルァセチルアミ
4- ( 4 _ピリジル） ビラゾールの合成 アルゴンガス気流下、 2—二トロフヱニル酢酸 543mgおよびカルボニルジ ィミダゾール 486mgをテトラヒ ドロフラン 10m lに溶解し、 室温にて 10 分撹拌した。 ついで、 3—ァミノ一 5— (4—フルオロフヱニル） 一4— (4- ピリジル） ピラゾール 254mgおよび DBU 457mgを加え、 室温にて一晩 撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 クロ口ホルムに懸濁し、 飽和重曹水および、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー 40 g (溶出溶媒， クロ口ホルム： メタノー ル = 100 ： 1) にて精製し、 白色粉末の標題化合物 7 Omg (収率： 1 4%) を得た。 融点： 242. 4〜244. 1°C
•H-NMR (CDC 1 3) 5 ： 8, 47 (m, 2H) ， 8. 05 (b r d, J =8. 1 H z, 1 H) , 7. 66〜 6. 98 (m， 1 0H) ， 4. 62 (s， 2 H)
I R (KB r) レ ma x : 3500〜2500, 1 670, 1 602 cm 1 Ma s s, m/e : 4 1 7 (M+) ， 254 (b a s e) 実施例 93
5 - (4 _フルオロフヱニル） 一3— (2—ァミノフエ二ルァセチルァミノ） 一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾールの合成
5— (4—フルオロフヱニル） 一 3— （2—二トロフヱニルァセチルァミノ） — 4— (4一ピリジル） ピラゾール 1 lmgをメタノール 5 m 1に溶解し、 シク 口へキセン 1 00mg、 5%パラジウム—炭素 2 Omgを加え、 1時間加熱環流 した。 濾過後減圧濃縮し、 淡褐色粉末の標題化合物 8 m g (収率： 79%) を得 融点： 196. 3〜197. 1°C
^-NMR (CD3OD) δ ： 8, 35 (m, 2H) , 7. 59〜6. 84 (m, 1 OH) , 4. 60 (b r s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 3500〜2000, 1676, 1602 cm 1 Ma s s, m/e : 387 (M+) ， 254 (b a s e) 実施例 93と同様にして、 以下の実施例 94の化合物を合成した。
実施例 94
5— （3—アミノフヱ二ルァセチルァミノ） _3— （4一フルオロフヱニル） 一 1—メチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 110. 6〜119. 0°C
•H-NMR ( CDC 13) 5 : 8. 45 (d d, J = 1. 6, 4. 5Hz， 2 H) , 7. 60-6. 46 (m， 11H) ， 3. 76 (s, 3H) ， 3. 63 (s , 2H) , 1. 63 (b r, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1675， 1608, 1509, 1449， 1222 c m
Ma s s, m/e ： 401 (M+) ， 106 (b a s e) 実施例 95
5 - (4—ヒ ドロキシフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフヱニル） — 1—メチル一 4— (4—ピリジル） ピラゾールの合成 アルゴンガス気流下、 5— （4 _ベンジルォキシフヱ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチル一 4— (4一ピリジル） ピラゾール 0. 11 g、 水酸化パラジウム一炭素 22. 9mg、 シクロへキセン 8m 1をェ 夕ノール 15m 1に加え、 加熱還流下 23時間撹拌した。 反応溶液を室温に戻し た後、 触媒を濾去し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー 30 g (溶出溶媒， クロ口ホルム： メタノール = 100 : 0 〜40 ： 1) にて精製し、 白色結晶の標題化合物 61. 3mg (収率： 69%) を得た。 融点： 127. 1〜： L 28. 6°C
'H-NMR (CD3OD) δ ： 8. 29 (d, J =6. 2Hz, 2H) ' 7. 8 4〜6. 68 (m, 1 OH) , 3. 73 (s, 3H) ， 3. 58 (s， 2H) I R (KB r) ma x : 3224, 1676, 1606, 1514, 1450， 1224, 840 cm-1
Ma s s, m/e : 402 (M+) ， 107 (b a s e) 実施例 96
5—アミノー 3— (4—フルオロフヱニル） 一 1_メチル一 4— (4—ピリジル） ピラゾールおよび 3—ァミノ一 5— (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一4 一 （ 4—ピリジル） ビラゾ一ルの合成
60 %水素化ナトリウム 0. 17 gのジメチルホルムァミ ド懸濁液に、 氷冷下、 3—ァミノ一5— (4—フルオロフヱニル） 一4— (4—ピリジル） ピラゾール 1. 00 gのジメチルホルムァミ ド溶液 10m lを滴下した後、 室温にて 30分 撹拌した。 ついで、 よう化メチル 0. 67 gのジメチルホルムアミ ド溶液 5 m l を滴下した後、 室温にて 3時間撹拌した。 ジメチルホルムアミ ドを減圧留去し、 クロ口ホルムにて抽出後、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧下溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 250 g (溶出溶 媒， クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1) にて精製し、 第一溶出物として、 3 —アミノー 5— （4—フルオロフェニル） 一 1—メチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾール 0. 34 g (淡褐色結晶， 収率： 32%) ， 第二溶出物として、 5— アミノー 3— （4—フルオロフヱニル） 一 1—メチル一4一 （4—ピリジル） ピ ラゾール 0. 45 g (淡褐色結晶， 収率： 43%) を得た。 第一溶出物
融点： 1 94. 6〜1 95. 7°C
'H-NMR (CDC 1 3) δ 8. 43 (d d, J = 1. 5, 4. 4 H z, 2H) ， 7. 35〜6. 95 (m, 4H) ， 7. 02 (d d, J = l. 5， 4. 4H z, 2H) , 3. 8 1 (b s， 2H) , 3. 6 1 (s， 3 H)
I R (KB r) ma x : 3308, 1 600, 1 2 1 8
Ma s s, m/ e : 268 (M+， b a s e) 第二溶出物
融点： 1 55. 2〜1 57. 9°C
^-NMR (CDC ") 5 : 8. 53 (d d, J = 1. 5， 4. 4H z, 2H) ， 7. 50〜6. 83 (m, 4H) ， 7. 08 (d d, J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) , 3. 77 (b s, 2H) , 3. 77 (s, 3H)
I R (KB r) ma x : 1 598， 1 2 1 2
Ma s s, / e : 268 (M+， b a s e) 実施例 96と同様にして、 以下の実施例 9 7〜103の化合物を合成した。 実施例 9 7
1—ェチル一3— （4—フルオロフェニル） 一 5 _フエ二ルァセチルァミノ一 4 一 （4一ピリジル） ピラゾール 融点： 2 1 9. 0〜22 1. 2°C (n—へキサン—酢酸ェチル）
!H—薩 R (CDC 1 3) 5 : 8. 43 (d d, J = l. 5, 4. 6H z, 2H) , 7. 50〜 6. 70 (m， 1 1 H) , 4. 02 (q, J = 7. 5 H z, 2H) , 3. 74 ( s, 2H) , 1. 45 ( t, J = 7. 5H z, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1 680, 1 604, 1528, 1 2 1 8 cm"1 Ma s s, m/e ： 400 (M+) ， 282 (b a s e) 実施例 98
5 - (2—クロロフヱ二ルァセチルァミノ） 一 1ーェチルー 3— （4—フルォロ フエニル） 一4一 （4一ピリジル） ピラゾール 融点： 226. 0〜232. 3°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
•H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (d d， J = 1. 5, 4. 4Hz, 2H) ， 7. 55〜 6. 70 (m, 1 OH) , 4. 06 (q, J = 7. 3Hz， 2H) , 3. 87 (s， 2H) ， 1. 46 ( t， J = 7. 3H z, 3H)
I R (KB r) yma x : 1672, 1606, 1510, 1220 cm 1 Ma s s, m/e : 434 (M+) , 282 (b a s e) 実施例 99
3 - (4_フルオロフヱニル） 一 5—フヱニルァセチルァミノ一 1—プロピル一 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 176. 5〜178. 5°C (n—へキサン—酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 8. 43 (d d, J = 1. 5， 4. 6H z, 2H) , 7. 50〜 6. 70 (m, 11 H) , 3. 90 ( t, J = 7. 5Hz, 2H) , 3. 73 (s, 2H) , 1. 86 (m, 2H) , 0. 91 (t, J = 7. 5H z, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1668， 1606, 1524, 1220 cm 1 Ma s s, m/ e ： 414 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 100
1一ェチル _3— (4—フルオロフヱニル） 一4— (4一ピリジル） 一 5— (2 —ピリジルァセチルァミノ） ピラゾ一ル 融点： 1 4 7. 5〜1 49. 5 °C (n—へキサン一酢酸ェチル） Ή-NMR (CDC 1 3) δ 9. 89 (b s， 1 H) , 8. 53〜 8. 40 (m ， 1 H) , 8. 32 (d d， J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) , 7. 86〜7. 55 (m, 1 Η) ， 7. 50〜6. 83 (m. 8H) ， 4. 08 (q, J =7. 3H z, 2H) , 3. 89 (s, 2H) , 1. 48 ( t. J = 7. 3H z, 3H) I R (KB r) ma x ： 1 668, 1 606, 1 5 1 2 cm 1
Ma s s, m/e : 40 1 (M+) , 309 (b a s e) 実施例 1 0 1
1一ェチル一 3— (4—フルオロフヱニル） 一5— （ 1—ビラゾリルァセチルァ ミノ） 一 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 16 1. 6〜169. 7°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
•H-NMR (CDC ") (5 : 8. 44 (b s, 1 H) , 8. 44 (d d, J = 1. 5, 4. 6 H z, 2H) , 7. 65 (d， J = 1. 8H z, 1 H) ， 7. 5 6〜6. 83 (m， 7H) , 6. 40 (d d, J = 2. 0, 2. 2H z, 1 H) , 4. 94 (s, 2H) , 4. 05 (q， J = 7. 3H z, 2H) , 1. 47 ( t， J = 7. 3 H z, 3H)
I R (KB r ) ma x 1 690, 1 606, 1522 cm"1
Ma s s, m/e ： 390 (M+) ， 309 (b a s e) 実施例 1 02
1一 （2—ジメチルアミノエチル） 一 3— (4—フルオロフヱニル） 一5— （2 ーメ トキシフヱ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点：アモルファス
•H-NMR (CDC ") (5 : 8. 36 (b d, J =4. 4H z， 2H) , 7. 5 〜6. 8 (m, 1 OH) , 4. 1 3 ( t， d = 5. 9H z， 2H) ， 3. 75 (s ， 3H) , 3. 68 (s， 2Η) , 2. 75 ( t， J = 5. 9H z， 2H) ， 2 24 ( s, 6H)
I R (KB r) vma x ： 3220, 2948, 1 668, 1 606， 1224, 842 cm-1
Ma s s, m/e : 403， 58 (b a s e) 実施例 1 03
1— (2 _ベンジルォキシェチル） 一 3— （4一フルオロフヱニル） 一 5— (2 ーメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点： 1 4 2. 9〜1 44. 2°C
Ή-NMR (CDC 13) δ 8. 39 (d d, J = 1. 5， 4. 6H z, 2H) , 7. 65 (b s, 1 H) , 7. 5〜6. 8 (m， 1 5 H) ， 4. 38 (s, 2H) ， 4. 22 ( t， J = 5. 3H z, 2H) , 3. 79 ( t, J = 5. 3H z, 2 H) , 3. 67 (s, 3H) . 3. 63 (s, 2H)
I R (KB r) vma x : 1 684, 1 604， 1248, 1 224, 1 104， 838 cm 1
Ma s s, m/e ： 536 (M+) ， 9 1 (b a s e) 実施例 1 04
3— （4—フルオロフヱニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一5— (2—メ トキシフエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4—ピリジル） ピラゾ一ルの合成
1— (2—ベンジルォキシェチル） 一3— (4—フルオロフヱニル） ー5— (2 —メ トキシフエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4一ピリジル） ピラゾールを実施 例 95と同様に処理して標題化合物を得た。 融点： 200. 6〜204. 2°C (エタノール一 n—へキサン） !H— NMR (CDC 13) S ： 8. 36 (d d, J = 1. 5， 4. 4Hz， 2H) , 7. 61 (s, 1H) , 7. 5〜6. 7 (m, 1 OH) ， 4. 09 (m, 4H) ， 4. 22 (t, J = 5. 3Hz, 2H) , 3. 79 (t, J =5. 3Hz, 2H) ， 3. 71 (s， 5H) , 3. 03 (b s， 1H)
I R (KB r) レ ma x : 3216, 1672， 1608, 1512, 1246 c m一1
Ma s s, m/e ： 446 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 103および 104と同様にして、 以下の実施例 105~106の化合 物を合成した。
実施例 105
3— （4—フルオロフヱニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一5—フヱニル ァセチルァミノ一 4— (4一ピリ ジル） ビラゾ一ル 融点： 180. 3〜183. 6°C (n—へキサン一塩化メチレン）
!H-NMR (CDC 13) δ 8. 44 (d d, J = 1. 3， 4. 6H z, 2H) , 7. 5〜6. 8 (m， 11H) ， 4. 23〜 3. 90 (m, 4H) , 3. 71 (s， 2H)
I R (KB r) max : 3444， 1668， 1608， 1450, 1222, 840 cm-1
Ma s s, m/e ： 416 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 106
5 - (2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一3— (4—フルオロフェニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾール 融点： アモルファス
*H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (d d， J = l. 5, 4. 6Hz, 2H) , 7. 5〜6. 8 (m， 1 OH) ， 4. 3〜3. 9 (m， 4H) ， 3. 84 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 3464， 1670, 1608, 1222 cm 1 Ma s s, m/e ： 450 (M+) ， 254 (b a s e) 実施例 107
5— （2—クロロフヱ二ルァセチルァミノ） 一3— （4—フルオロフヱニル） 一 1—フヱニルー 4 _ (4一ピリジル） ピラゾールの合成 実施例 34 (c) 工程において、 1—メチル— t—プチルカルバゼ一卜の代わ りにフヱニルヒドラジンを用いる以外は同様に反応させ、 得られる 5—アミノー 3 - (4一フルオロフェニル） 一 1_フエ二ルー 4— (4—ピリジル） ピラゾー ルを実施例 35と同様に 2—クロ口フエニル酢酸と反応させて標題化合物を得た c 融点： 265. 2〜268. 0°C
'H-NMR (DM SO— d 6) 5 : 10. 25 (s， 1H) ， 8. 55 (d, J =4. 5Hz, 2H) , 7. 67〜 7. 10 (m, 15H) , 3. 69 (s, 2 H)
I R (KB r) レ ma x : 3224, 1648, 1606, 1520， 1498, 836 cm 1
Ma s s, m/e ： 482 (M+) ， 330 (b a s e) 実施例 107と同様にして、 以下の実施例 108の化合物を合成した。
実施例 108
3— (4—フルオロフヱニル） 一5— (2—フヱニルプロピオニルァミノ） 一 1 —フヱニル一4— (4一ピリジル） ピラゾール 融点： 240. 4〜 242. 5°C ■H-NMR (CDC 13) δ : 8. 45 (d d, J = 1. 5， 4. 5H z, 2H) , 7. 50〜6. 88 (m, 16H) ， 6. 71 (s， 1 H) ， 3. 62〜3. 44 (m, 1 H) , 1. 46 (d, J = 7. 0Hz, 3H)
I R (KB r) ma x ： 3248, 1668, 1608， 1598， 1500, 1452, 1360, 1218, 844 cm 1
Ma s s, m/e : 462 (M+) ， 105 (ba s e) 実施例 109
1—メチルー 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ー5—フヱニルァセチ ルァミノ一 4— (4一ピリジル） ピラゾ一ルの合成 実施例 34 (a)工程において、 2, 5—ジォキソピロリジニル 4—フルォ 口べンゾエー卜の代わりに 2, 5—ジォキソピロリジニル 3， 4ーメチレンジ ォキシベンゾエートを用いる以外は同様に反応させ、 得られる 3— (3， 4—メ チレンジォキシフヱニル） 一3—ォキソ一2— (4—ピリジル） プロピオ二トリ ルを実施例 34 (c)工程と同様に処理して 5—アミノー 1—メチル一3— (3， 4—メチレンジォキシフヱニル） 一4— (4一ピリジル） ピラゾールを得た。 こ の化合物を実施例 35と同様に処理して標題化合物を得た。 融点： 127. 5〜132. 1°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (dd， J = 2. 8, 4. 4H z, 2H) , 7. 4〜6. 6 (m, 8H)， 5. 93 (s. 2H) , 3. 74 (s, 2H)， 3. 74 ( s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1670， 1464, 1038, 1352 cm 1 Ma s s， mZe : 413 (M+) ， 293 (b a s e) , 91 実施例 109と同様にして、 以下の実施例 110〜115の化合物を合成した。 実施例 110 5 - (3—クロ口一 4—フルオロフェニルァセチルァミノ） ー 1一メチル一3— (3, 4—メチレンジォキシフヱニル） _4 _ ('4—ピリジル） ピラゾール 融点： 206. 9~208. 7 °C (n—へキサン—酢酸ェチル）
!H-NMR (CDC ") δ ： 8. 48 (d d, J =2. 8， 4. 4 H z, 2 H) ， 7. 4〜6. 6 (m, 8H) ， 5. 93 (s, 2H) , 3. 83 (s, 2H) , 3. 78 (s， 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1669， 1 494, 1 040， 1 352 cm 1 Ma s s, m/e ： 464 (M+) ， 294 (b a s e) , 1 42 実施例 1 1 1
3— （3， 4—ジクロロフヱニル） 一 1—メチル一 5—フヱニルァセチルァミノ — 4— ( 4—ピリジル） ビラゾール 融点： 198. 4〜199. 1°C (酢酸ェチル）
'H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d， J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) , 7. 70〜6. 76 (m， 1 OH) ， 3. 76 (s， 3H) , 3. 75 (s， 2H)
I R (KB r) レ ma x : 3400, 1 700， 1 604， 1 248 cm-1 Ma s s, m/e 436 (M+) , 6 1 (b a s e) 実施例 1 1 2
3— (3—クロロー 4—フルオロフヱニル） 一5— (2—クロ口一 4—フルォロ フエ二ルァセチルァミノ） — 1—メチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点： 1 62. 8〜163. 9 °C (酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 8. 4 7 (d d， J = l. 7， 4. 4 H z, 2H) , 7. 62〜 6. 82 (m, 8 H) ， 3. 80 (s， 3H) , 3. 80 (s, 2 H)
I R (KB r) ma x : 3472、 1 694、 1 606、 1 246 cm 1 Ma s s, m/e ： 472 (M+) ， 1 43 (b a s e) 実施例 1 1 3
3 - (3—クロ口一 4—フルオロフェニル） _ 1—メチルー 5—フエニルァセチ ルァミノ一 4一 （ 4一ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 194. 2〜194. 7 °C (酢酸ェチル）
— NMR (CDC 13) 6 : 8. 47 (d d, J = l. 7, 4. 4H z, 2H) ， 7. 58〜 6, 66 (m, 1 OH) , 3. 76 ( s, 3H) , 3. 76 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 3448、 1 688、 1606、 1 236 cm-1 Ma s s, /e ： 420 (M+) ， 9 1 (b a s e) 実施例 1 1 4
3— (3—クロ口一 4—フルオロフヱ二ル） 一 1—メチル一 5— (2, 3， 4， 5， 6—ペン夕フルオロフヱ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリジル） ビラ ゾール 融点： 194. 7〜1 96. 0°C (酢酸ェチル）
— NMR (CDC 1 3) δ 8. 50 (d d, J = 1. 5， 4. 6H z， 2H) , 7. 60〜6. 95 (m, 5 Η) , 3. 8 1 (s, 3Η) ， 3. 8 1 (s, 2 Η)
I R (KB r) vma χ ： 3456. 1 706. 1 606、 1 238 cm-1 Ma s s, m/e ： 5 1 0 (M+) ， 1 8 1 (b a s e) 実施例 1 15 5 - (2—クロ口一 4—フルオロフェニルァセチルァミ ノ） 一3— (3, 4—ジ クロロフヱニル） 一 1—メチル一 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 279. 3〜280. 1°C (酢酸ェチル）
^-NMR (CDC ") 3 : 8. 48 (d d, J = 1. 5， 4. 4Hz, 2H) , 7. 62〜 6. 86 (m, 8H) , 3. 81 (s, 3H) , 3. 81 (s, 2 H)
I R (KB r) max : 3480、 1692、 1606、 1244 cm'1 Ma s s, m/e ： 488 (M+) , 143 (ba s e) 実施例 116
5— （4—フルオロフヱニル） _ 1 _メチル _ 3—フヱニルァセチルァミノ一 4 一 ( 4—ピリジル） ピラゾ一ルの合成
3—アミノー 5— （4—フルオロフェニル） 一 1_メチル一 4_ (4—ピリジ ル） ピラゾール 338mgをテトラヒドロフラン溶液 2 Om 1に溶解し、 トリェ チルァミ ン 14 Omgを加えた。 ついで、 フヱニルァセチルクロリ ド 214 m g のテトラヒ ドロフラン溶液 5m 1を滴下した後、 室温にて一晩撹拌した。 反応溶 液に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ -80 g (溶出溶媒， クロ口ホルム ： メタノール =40： 1) にて精製し、 淡黄 色結晶の標題化合物 31 Omg (収率： 64%) を得た。 融点： 157. 6〜160. 1°C (イソプロピルエーテル）
'H-NMR (CDC 13) (5 : 8. 33 (d d, J = l. 6， 4. 5Hz, 2H)
， 7. 47-6. 90 (m， 1 OH) , 6. 77 (d d, J = 1. 6, 4. 5H z， 2H) ， 3. 73 (s, 2H) , 3. 73 (s, 3H)
I R (KB r) レ max : 1602, 1220 Ma s s, m/e ： 386 (M+) , 268 (b a s e) 実施例 116と同様にして、 以下の実施例 117〜118の化合物を合成した c 実施例 11 Ί
3— (4—フルオロフヱニル） 一 1一メチル一 5—フヱニルァセチルァミ ノ一 4 一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点： 164. 9〜166. 5°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
- NMR (CDC 13) δ 8. 40 (d, J = 5. 9Hz, 2H) , 7. 5
0〜6. 66 (m, 12Η) ， 3. 74 (s, 2H) , 3. 74 (s, 3H)
I R (KB r ) a x ： 1602， 1220 cm-1
Ma s s, m/e ： 386 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 118
3 - (2—クロロフヱ二ルァセチルァミノ） 一5— (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチル一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 193. 8〜195. 3°C
W— NMR (CDC ") δ ： 8. 32 (d d, J - 1. 5, 4. 5H z, 2H) , 7. 48〜6. 99 (m, 8H) , 6. 84 (d d, J = 1. 5, 4. 5Hz, 2H) , 3. 86 (s, 2H) , 3. 73 (s, 3H)
I R (KB r) ma x : 3236, 1662， 1602， 1512 cm-1 Ma s s, m/e : 420 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 119
5— （4—フルオロフヱニル） 一 1—メチル—3— (N—メチル一N—フヱニル ァセチルァミノ） 一4— (4一ピリジル） ピラゾールの合成 60 %水素化ナトリウム 20mgのジメチルホルムァミ ド懸溺液 2 m 1に、 氷 冷下、 5— （4—フルオロフヱニル） 一 1 _メチル一 3—フヱニルァセチルアミ ノ一 4— ( 4—ピリジル） ビラゾール 180 m gのジメチルホルムアミ ド溶液 3 mlを滴下した後、 室温にて 30分撹拌した。 ついで、 よう化メチル 80m gの ジメチルホルムアミ ド溶液 2m 1を滴下した後、 室温にて 2時間撹拌した。 ジメ チルホルムアミ ドを減圧留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー 30 g (溶出溶媒， クロ口ホルム： メタノール =70 ： 1) にて精製し、 淡黄色結晶 の標題化合物 149. 2mg (収率： 80%) を得た。 融点： 169. 8〜171. 1°C
!H-NMR (CDC 13) δ 8. 35 (dd, J = l. 6， 4. 5H z, 2H) , 7. 40〜6. 90 (m, 9H) , 6. 67 (dd, J = l. 6， 4. 5Hz, 2H) , 3. 79 (s， 3H) ， 3. 66 (s， 2H) , 3. 15 (s, 3H) I R (KB r) レ ma x : 1658， 1600, 1492, 1354 cm 1 Ma s s, m/e : 400 (M+)， 91 (ba s e) 実施例 119と同様にして、 以下の実施例 120〜135の化合物を合成した。 実施例 120
3— （4一フルオロフヱニル） 一 1—メチル一5— （N—メチル一N—フエニル ァセチルァミノ） 一 4_ (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 168. 5〜171. 2°C
'H-NMR (CDC 13) δ： 8. 55 (d d, J = l. 6, 4. 5Hz, 2H) ， 7. 60〜6. 75 (m, 11 H) , 3. 35 (s, 2H) , 3. 31 (s, 3 H) , 3. 23 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1670， 1600, 1224 cm-1
Ma s s, m/e : 400 (M+) , 91 (ba s e) 実施例 121
5- [N- (2—クロ口フエ二ルァセチル） 一N—メチルァミノ] —3— (4— フルオロフヱニル） 一 1一メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 168. 6〜171. 2°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
^-NMR (CDC 13) (5 : 8. 56 (d d, J - 1. 5， 4. 6Hz. 2H) ， 7. 53〜6. 83 (m, 1 OH) ， 3. 66 (s， 3H) , 3. 32 (s, 3H) ， 3. 32 (s, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 1680， 1600, 1222 cm 1
M s s, m/e : 434 (M+) ， 125 (b s e) 実施例 122
5— [N— (2， 6—ジクロロフエ二ルァセチル） 一N—メチルァミノ] —3— (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 205. 7〜207. 8°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
Ή-NMR (CDC 13) δ 8. 56 (d d, J = 1. 8， 4. 7H z, 2H) ， 7. 66〜6. 83 (m， 9H) , 3. 95 (s, 3 H) 3. 57 (s， 2H) , 3. 33 (s， 3H)
I R (KB r ) レ ma x : 1694， 1604， 1440， 1220 cm 1 Ma s s, m/e ： 468 (M+) ， 159 (b s e) 実施例 123
3— (4—フルオロフェニル） 一 1—メチル一5— [N—メチル一 N— (3—ピ リジルァセチル） ァミノ] 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点：油状物
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 8. 66〜 8. 30 (m， 3H) 8. 13 (b s, 1 H) , 7. 63〜6. 83 (m, 8H) , 3. 56 (s, 3H) 3. 29 (s 2H) , 3. 29 (s, 3H)
I R (KB r) ma x : 1 682, 1 604， 1220 cm-1
Ma s s, m/e : 40 1 (M+) , 282 (b a s e) 実施例 1 24
3— （4一フルオロフヱニル） 1一メチル一5— [N—メチル一 N— (4—ピ リジルァセチル） ァミノ] _ 4 (4—ピリジル） ピラゾール 融点：油状物
■H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 58 (d d, J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) ， 8. 48 (d d, J = 1. 5, 4. 6 H z, 2H) ， 7. 53〜6. 73 (m， 8H) ， 3. 50 (s， 3H) , 3. 28 ( s, 3H) ， 3. 28 (s, 2H) I R (KB r) レ ma x : 1 680， 1 602, 1 222 cm 1
Ma s s, m/ e : 40 1 (M+) ， 92 (b a s e) 実施例 1 25
3— (4—フルオロフヱニル） 一 5 _ [N- (4—フルオロフヱ二ルァセチル） —N—メチルァミ ノ] — 1—メチル一 4一 （4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 1 24. 1〜1 25. 6°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
'H-NMR (CDC ") δ ： 8. 56 (d d, J = l. 5， 4. 4H z, 2H) , 7. 53〜 6. 73 (m, 1 OH) , 3. 43 (s， 3H) , 3. 28 (s, 2H) , 3. 25 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1672， 1 604， 1508, 1 222 cm 1 Ma s s, m/e : 4 1 8 (M+) ， 1 09 (b a s e) 実施例 1 26 3— (4 _フルオロフヱニル） 一 1—メチル一 5_ [N—メチルー N— （4—メ トキシフエ二ルァセチル） ァミノ] — 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 1 75. 8〜1 78. 1°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
!H-NMR (CDC 13) δ 8. 54 (d d, J = 1. 5， 4. 4 H z, 2H)
, 7. 60〜6. 70 (m, 1 OH) ， 3. 77 (s, 3H) ， 3. 37 (s,
3H) , 3. 25 (s, 2H) , 3. 23 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1674， 1 600, 1 5 10, 1 248 cm"1
Ma s s, m/e ： 430 (M+) ， 1 2 1 (b a s e) 実施例 1 27
1—ェチル一 3— (4—フルオロフヱニル） 一 5— （N—メチル一N—フヱニル ァセチルァミノ） 一 4 _ (4—ピリジル） ピラゾール 融点：油状物
•H-NMR (CDC 13) ό : 8. 53 (d d， J = 1. 5, 4. 4 H z, 2H) , 7. 56〜6. 80 (m, 1 1 H) , 3. 85〜 3. 40 (m， 2H) , 3. 32 (s, 2H) , 3. 24 (s, 3 H) , 1. 4 1 ( t, J = 7. 3H z, 3 H)
I R (KB r) ma x : 1680, 1 600， 12 18 cm 1
Ma s s, m/ e : 4 1 4 (M+) ， 9 1 (b a s e) 実施例 1 28
3— (4—フルオロフヱニル） 一5— （N—メチル一N—フヱニルァセチルアミ ノ） 一 1—プロピル一 4一 （ 4—ピリジル） ビラゾ一ル 融点： 1 24. 5〜1 27. 3°C (n—へキサン一酢酸ェチル）
*H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 1 (d d, J = 1. 5， 4. 4H z, 2H) ， 7. 55〜6. 83 (m, 1 1 H) ， 3. 58 (m, 2H) . 3. 33 (s, 2H) , 3. 23 (s， 3H) , 1. 88 (m， 2H) ， 0. 94 ( t， J = 7, 5H z, 3H)
I R (KB r) ma x : 1 674, 1 602, 1 496， 12 1 8 cm 1 Ma s s, m/e ： 428 ( T) ， 9 1 (b a s e) 実施例 1 29
3 - (4一フルオロフヱニル） 1ーメチルー 5— [N—メチル一 N— (2—ピ リジルァセチル） ァミノ] _ 4 (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 1 44. 0〜1 45. 2°C (n—へキサン—酢酸ェチル）
^-NMR (CDC ") 5 : 8. 63〜 8. 40 (m, 1 H) , 8. 55 (d d， J = 1. 5， 4. 4H z， 2H) , 7. 63〜6. 86 (m， 9H) , 3. 72 (s, 3H) ， 3. 53 (s, 2H) , 3. 27 (s, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1 6 74， 1 600， 1 224 cm 1
Ma s s, m/e : 40 1 (M+) ， 92 (b a s e) 実施例 1 30
3— (4—フルオロフヱニル） 一 5— [N—メチルー N— (2—クロ口フエニル ァセチル） ァミノ] 一 1—フエ二ルー 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点： 203. 8〜205. 6°C
^-NMR (CDC ") o ： 8. 58 (d, J =6. 2H z, 2H) , 7. 5 7〜6. 74 (m， 15 H) , 3. 4 1 (s， 2H) ， 3. 18 (s, 3H) I R (KB r) レ ma x : 1 686， 1 604, 1496， 1 228, 770 c m 1
Ma s s, m/e 496 (M+) ， 344 (b a s e) 実施例 131
3— (4—フルオロフヱニル） 一 5— [N—メチル一 N— (2—メ トキシフエ二 ルァセチル） ァミノ] 一 1一メチル一4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 143. 6〜145. 3°C
•H-NMR (CDC 13) δ 8. 55 (b r, 2H) , 7. 50〜6. 75 (m , 10 Η) . 3. 66 (s, 3Η) ， 3. 56 (s, 3 Η) , 3. 33 (d， J =8. 6H z, 2Η) , 3. 23 (s， 3Η)
I R (KB r) ma x : 2940, 1670, 1608, 1496, 1252, 1228 cm 1
Ma s s, m/e ： 430 (M+) ， 282 (b a s e) 実施例 132
3— (4—フルオロフヱニル） 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 5— (N—メ チル一 N—フヱニルァセチルァミノ） 一4一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点：アモルファス
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 8. 56 (d d, J = 1. 1, 4 6Hz， 2H) , 7. 6〜6. 9 (m, 1 1 Η) , 4. 1〜3. 4 (m, 4Η) 3. 32 (s, 2Η) , 3. 26 (s, 3Η)
I R (KB r) ma x : 1674, 1608, 842 cm— 1
Ma s s, m/e ： 430 (M+) ， 91 (b a s e) 実施例 133
5— （N—ァセチルー N—フエネチルァミノ） 一3 (4一フルオロフヱニル） —1ーメチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール 融点：アモルファス Ή-NMR (CDC 1 3) δ 8. 57 (d d, J = 1. 5， 4. 4H z, 2H) ， 7. 5〜6. 9 (m, 1 1 H) ， 4. 2〜3. 2 (m, 2H) , 3. 66 (s， 3H) , 2. 9〜2. 5 (m, 2H) ， 2. 02 (s, 3H)
I R (KB r) ma x ： 2852, 1 680， 1 604, 1 448, 1220, 840 cm-1
Ma s s, m/ e : 4 1 4 (M+) ， 9 1 (b a s e) 実施例 1 34
3— （4—フルオロフヱニル） 一 5— (N—ホルミル一 N—フヱネチルァミノ） — 1—メチル一 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点：アモルファス
•H-NMR (CDC 13) δ 8. 58 (d d, J = 1. 5， 4. 4H z, 2H) ， 8. 35 (d, J = 2. 4 H z, 1 H) , 7. 5〜6. 8 (m, 1 1 H) , 3. 9〜3. 4 (m, 2H) , 3. 6 7 (s， 3 H) , 2. 8〜2. 5 (m， 2H) , 2. 02 (s， 3H)
I R (KB r) ma x ： 1 694, 1 604， 1 450, 1 222, 840 c m-1
Ma s s, m/e : 400 (M+) ， 296 (b a s e) 実施例 1 35
3— (3, 4—ジクロロフエニル） ー 1一メチル一 5— (N—メチル一 N—フエ 二ルァセチルァミノ） 一 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル 融点：油状物
•H-NMR (CDC 1 3) (5 : 8. 59 (d d， J = l. 5, 4. 4H z, 2H) , 7. 73〜6. 76 (m， 1 OH) ， 3. 30 (s, 3H) ， 3. 30 (s, 2H) , 3. 23 (s， 3H) I R (KB r) レ ma x ： 3448， 1682, 1600, 1250 cm-1 Ma s s, m/e ： 450 (M , 91 (b a s e) 実施例 136
3 - (4—フルオロフヱニル） 一 1—メチル _ 5—フヱニルァミノカルボニルァ ミノー 4— (4—ピリジル） ピラゾ一ルの合成
5—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） _1一メチル一 4_ (4—ピリジ ル） ピラゾール 15 Omgをジクロロメタン 5m 1に溶解し、 フヱニルイソシァ ネート 8 Omgおよびジメチルァミ ノピリジン 8 Omgを加え、 室温で一夜攪拌 した。 反応液を水洗、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲ ル （20 g) カラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムーメ夕ノール （5 0 : 1) で精製し、 標題化合物 7 Omgを得、 エーテルで結晶化した。 融点： 287. 5〜290. 2°C
Ή-NMR (DMS 0-d6) : 8. 46 (d d- 1 i k e, 2H) , 7. 55 〜6. 90 (m, 11H) , 3. 87 (s， 3H)
I R (KB r) レ ma x : 3320， 1660, 1602, 1212, 181 c m- 1
Ma s s, m/e : 387 (M+) , 268, 93 (b a s e) 実施例 136と同様にして、 以下の実施例 137の化合物を合成した。
実施例 137
5— （2, 3—ジクロロフヱニルァミノカルボニルァミノ） 一3— (4—フルォ ロフヱニル） 一1—メチルー 4— (4—ピリジル） ピラゾール 融点： 300°C以上
'H-NMR (DMSO-de) : 13. 2 (b s， 1 H) ， 9. 1 (b s， 2H) ， 8. 52 (d - l i k e, 2H) , 8. 08 (m, 1 H) , 7. 45-7. 1 (m, 8H)
I R (KB r) ma x : 3340, 1660， 1220 cm 1
Ma s s, m/e : 441 (M+) ， 280， 161 (b a s e) 実施例 138
5- (4—フルオロフヱニル） 一4— (4—ピリジル） 一 3—チォプロピオニル ァミノピラゾールの合成
5— （4—フルオロフヱニル） 一 3 _プロピオニルァミノ一 4一 （4—ピリジ ル） ピラゾール 175mgと 2， 4_ビス （4ーメ トキシフヱ二ル） 一 1， 3— ジチア一 2， 4ージホスフエタン一 2， 4一ジスルフイ ド 45 Omgをトルエン 30m 1中 2時間加熱還流した。 冷後、 反応溶液に 10%塩酸と酢酸ェチルを加 え水層を分取し、 飽和炭酸水素ナトリゥムで中和し、 クロ口ホルム： メタノール =5 ： 1にて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー （展開溶媒， クロ 口ホルム： メタノール = 10 ： 1 ) にて精製し、 淡黄色結晶の標題化合物 113 mg (収率： 61%) を得た。
Ή-NMR (DMSO-de) (5 : 13. 40 (b s， 1 H) , 11. 28 (b s, 1H) ， 8. 45 (d, J = 5. 7Hz, 2H) , 7. 50〜 7. 20 (m, 4H) , 7. 12 (d d, J = l. 4， 4. 7Hz, 2H) ， 2. 71〜2. 4 1 (m, 2H) , 1. 19 (t, J = 7. 2Hz, 3H)
I R (KB r) レ ma x : 1598, 1510， 1236， 838 cm 1 Ma s s, m/e ： 326 (M+) , 254， 73 (b a s e) 実施例 139
5 - (4一フルオロフヱニル） 一 3—フヱニルスルホニルァミノ一 4一 （4—ピ リジル） ピラゾールの合成 アルゴンガス気流下、 3—ァミノ一 5— （4一フルオロフヱニル） 一4— (4 一ピリジル） ピラゾール 1 5 Omgおよびトリエチルアミン 1 9 lmgのテトラ ヒドロフラン溶液 4m 1へ、 ベンゼンホニルクロリ ド 333mgを滴下し、 室温 にて 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一 20 g (溶出溶媒， クロ口ホルム：メタノール = 1 00 ： 1) にて 精製し、 淡黄色粉末の標題化合物 35m g (収率： 1 5%) を得た。
融点： 18 1. 0〜183. 3°C
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (d d, J = l. 5, 4. 4H z, 2H) , 7. 69〜 7. 06 (m, 9H) , 6. 9 7 (d d, J = 1. 6， 4. 4H z, 2H)
I R (KB r) レ ma x : 3320, 1 602, 1 528, 1 450， 1384 c m"1
Ma s s, /e ： 394 (M+) ， 225 (b a s e) 実施例 1 39と同様にして、 以下の実施例 1 40の化合物を合成した。
実施例 1 40
5— （4一フルオロフヱニル） ー4一 （4—ピリジル） _3— (p—トルエンス ルホニルァミノ） ピラゾ一ル
融点： 22 1. 2〜 22 1. 5 °C
Ή-NMR (CDC 13) δ 8. 45 (d d， J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) , 7. 58〜7. 03 (m， 8H) ， 6. 96 (d d, J = 1. 5, 4. 4H z, 2H) , 2. 4 1 (s， 3H)
I R (KB r) a x : 33 1 6， 1 602， 1 524, 1 446， 1382 c m一1 Ma s s, mXe : 408 (M+) , 225 (b a s e) 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製剤例を示す。
製剤例 A：錠剤
錠剤：
m gZ錠
活性成分 10. 0
でん粉 15. 0
乳糖 127. 0
カルボキシメチルセルロースカルシウム 15. 0
タルク 2. 0
ステアリン酸マグネシウム 1. 0
170. 0 活性成分を 70ミクロン以下の粒度に粉砕し、 それにでん粉、 乳糖及びカルボ キシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。 10%のでん粉のりを 上記混合粉体に加えて撹拌混合し、 顆粒を製造する。 乾燥後粒径を 1000ミク ロン前後に整粒し、 これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、 打錠 する。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式
Figure imgf000100_0001
式中、
X1 及び X2 はそれぞれ独立して水素原子又はハロゲン原子を表わ すか、 或いは X1 と X2 とが互いに隣接する位置に結合している場 合、 それらはまた一緒になつて低級アルキレンジォキシ基を表わす こともでき、
Qはピリジル基又はキノリル基を表わし、
R1 は水素原子、 置換もしくは未置換の低級アルキル基又は置換も しくは未置換のァリール基を表わし、
R2 は水素原子、 低級アルキル基又は場合によりァリール部分が置 換されていてもよいァラルキル基を表わし、
R3 は水素原子、 有機スルホニル基又は一 C(=Y)— R4 を表わし、 ここで R4 は水素原子又は有機残基を表わし、 Yは酸素又は硫黄原 子を表わす、
ただし、 R3 が水素原子を表わす場合には、 R1 は水素原子以外の 基を表わし且つ R2 は水素原子を表わすものとする、 で示されるァミノピラゾール誘導体又はその塩。
2. X1 が 4_フルォロ基を表わし、 X2 が水素原子を表わす請求の範囲第 1項 記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
3. Qが 4一ピリジル基を表わす請求の範囲第 1項記載のァミノピラゾール誘導 体又はその塩。
4. R 1 が未置換の低級アルキル基を表わす請求の範囲第 1項記載のアミノピラ ゾ一ル誘導体又はその塩。
5. R 2 が水素原子又はメチル基を表わす請求の範囲第 1項記載のアミノビラゾ —ル誘導体又はその塩。
6. R3 が— C (= Y)— R 4 を表わし、 且つ Yが酸素原子を表わす請求の範囲第 1項記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
7. R で表わされる有機残基が、 置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の 直鎖状、 分岐鎖状又は環状の炭化水素基、 置換もしくは未置換の複素環式基、 置 換もしくは未置換のァミノ基又は置換カルボ二ル基を表わす請求の範囲第 6項記 載のアミノピラゾール誘導体又はその塩。
8. R で表わされる置換もしくは未置換で飽和もしくは不飽和の直鎖状、 分岐 鎖状又は環状の炭化水素基が、 置換もしくは未置換のアルキル、 置換もしくは未 置換のアルケニル、 置換もしくは未置換のアルキニル、 置換もしくは未置換のシ クロアルキル、 置換もしくは未置換のシクロアルケニル、 置換もしくは未置換の ァリール、 置換もしくは未置換の架橋シクロアルキル又は置換もしくは未置換の スピロアルキル基である請求の範囲第 7項記載のァミノピラゾール誘導体又はそ の塩。
9. R で表わされる置換もしくは未置換の複素環式基における複素環式基が、 N、 0及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1〜4個含有し且つ一つの環が 4〜8員 環である単環式もしくは多環式の複素環であり、 該複素環はさらに環状の炭化水 素基と縮合していてもよい請求の項範囲第 7項記載のアミノピラゾール誘導体又 はその塩。
1 0. R4 で表わされる置換もしくは未置換のァミノ基が、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルァミノ基又は置換もしくは未置換のァリールァミノ基である 請求の範囲第 7項記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
1 1. R で表わされる置換カルボニル基が、 置換もしくは未置換のアルキルォ キシカルボニル、 置換もしくは未置換のアルキルカルボニル又は置換もしくは未 置換のァリールカルボニル基である請求の範囲第 7項記載のアミノピラゾール誘 導体又はその塩。
1 2. R 4 で表わされる有機残基が、 置換もしくは未置換のアルキル、 置換もし くは未置換のアルケニル、 置換もしくは未置換のシクロアルキル又は置換もしく は未置換のァリール基；置換もしくは未置換の複素環式基であり、 該複素環式基 は、 N、 ◦及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個含有し且つ一つの環が 5 もしくは 6員環である単環式もしくは二環式の複素環式基であって、 さらにフエ ニル基と縮合していてもよい複素環式基；置換もしくは未置換のァリ一ルァミノ 基；或いは置換もしくは未置換の低級アルキルォキシ力ルポニル又は置換もしく は未置換のフエニルカルボニル基である請求の範囲第 7項記載のァミノピラゾー ル誘導体又はその塩。
1 3. R 4 で表わされる有機残基が、
場合によりハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィ ルォキシ基、 ァリールカルボニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 低級アルカノィルチオ基、 ァリールカルボ二ルチオ基、 ァ リ一ルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 低 級アルカノィルァミノ基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ァラルキルォキシカル ボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 N—低級アルキル一 N— 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 グァニジノ基、 カルボキシ基、 低級アルコ キシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アル キルカルボニル基、 ァリールカルボニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基 （こ のァリール基は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ァラルキ ルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル アミノ基、 ァラルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァ ミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜5個の置換基で置換されていてもよい） 、 並びに N、 S及び 0から選ばれるへテ口原子を 1又は 2個含有し且つ一つの環が 5もしくは 6員環であって、 さらにベンゼン環と縮合していてもよい単環式もし くは二環式の複素環式基 （この複素環式基は場合によりハロゲン原子、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基及び二ト口基から選ばれる 1もしくは 2個の置換基で 置換されていてもよい） から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい アルキル基；
場合により、 ハロゲン原子又はァリール基 （このァリール基は場合によりハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルカノィル ォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァラルキルォキシ力 ルポニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基及び二卜口基から選ばれ る 1〜5個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1もしくは 2個の置 換基で置換されていてもよいアルケニル基；
場合により低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノ ィルォキン基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基及びォキソ基から選 ばれる 1もしくは 2個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル基；或い は
場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレ ンジォキシ基、 ヒドロキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜5 個の置換基で置換されていてもよいァリール基
である請求の範囲第 1 2項記載のアミノピラゾール誘導体又はその塩。
1 4. R 4 で表わされる置換もしくは未置換のアルキル基が、 場合によりハロゲ ン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 ァリー ルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 ァラ ルキルォキシカルボニルァミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基、 N—低 級アルキル— N—低級アルコキシカルボニルァミノ基、 カルボキシ基、 低級アル コキシカルボニル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基 （このァリール基は場 合により 1〜5個のハロゲン原子、 又は低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ基、 ァラルキル ォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 ァ ミノ基、 低級アルコキシカルボニルアミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜3個 の置換基で置換されていてもよい） 、 並びに N及び Sから選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個含有し且つ一つの環が 5又は 6員環であつて、 さらにベンゼン環と縮 合していてもよ L、単環式もしくは二環式の芳香族複素環式基 （この芳香族複素環 式基は場合により 1個の低級アルキル基で置換されていてもよい） から選ばれる 1又は 2個の置換基で置換されていてもょ 、低級アルキル基である請求の範囲第 1 2項記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
1 5. R 4 で表わされる置換もしくは未置換のアルキル基が、 ァリール基 （この ァリール基は場合により 1〜5個のハロゲン原子、 又は低級アルキル基、 ハロゲ ノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒドロキシ 基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基及びニトロ基から選ば れる 1〜3個の置換基で置換されていてもよい） 又は N及び Sから選ばれるへテ 口原子を 1又は 2個含有する 5又は 6員環の芳香族複素環式基 （この芳香族複素 環式基は場合により 1個の低級アルキル基で置換されていてもよい） で置換され た低級アルキル基である請求の範囲第 1 2項記載のァミノピラゾール誘導体又は その塩。
1 6. R 4 で表わされる置換もしくは未置換のアルケニル基、 置換もしくは未置 換のシクロアルキル基及び置換もしくは未置換のァリール基が、 それぞれ、 未置 換で炭素原子数が 2〜 4個のアルケニル基、 未置換で炭素原子数が 5〜 7個のシ クロアルキル基又は未置換で炭素原子数が 6〜 1 0個のァリール基である請求の 範囲第 1 2項記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
1 7. R で表わされる置換もしくは未置換の複素環式基が、 場合によりハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒド ロキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低 級アルキルアミノ基、 低級アルカノィルァミノ基、 ァラルキルォキシカルボニル 基、 低級アルコキシカルボニル基及びニトロ基から選ばれる 1〜3個の置換基で 置換されていてもよし、複素環式基である請求の範囲第 Ί項記載のァミノビラゾー ル誘導体又はその塩。
1 8. R 4 で表わされる置換もしくは未置換の複素環式基が、 場合により 1個の ァラルキルォキシ力ルポニル基又は低級アルコキシ力ルポ二ル基で置換されてい てもよく、 N及び 0から選ばれるヘテロ原子を 1又は 2個含有し且つ一つの環が 5もしくは 6員環であってさらにベンゼン環と縮合していてもよい単環式もしく は二環式の複素環式基である請求の範囲第 7項記載のァミノピラゾール誘導体又 はその塩。
1 9. R 4 で表わされる置換もしくは未置換のァリールァミノ基が、 ァリール部 分が場合により 1〜5個のハロゲン原子、 又は低級アルキル基、 ハロゲノ低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ァラ ルキルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいァリールァミノ基である請求の範囲第 1 2 項記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
2 0. R で表わされる置換もしくは未置換の低級アルキルォキシカルボニル及 び置換もしくは未置換のフヱニルカルボニル基が、 それぞれ
場合によりヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ 基及びァリール基 （このァリール基は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキレンジォキシ基、 ヒ ド ロキシ基、 ァラルキルォキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 メルカプト基、 低 級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルコキシカルボニルァミノ基及びニトロ基 から選ばれる 1〜5個の置換基で置換されていてもよい） から選ばれる 1又は 2 個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルォキシカルボニル基；並びに 場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低 級アルコキシカルボニルァミノ基及び二ト口基から選ばれる 1〜 3個の置換基で 置換されていてもよいフヱニルカルボニル基
である請求の範囲第 1 2項記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
2 1 . R で表わされる置換もしくは未置換の低級アルキルォキシカルボニル基 及び置換もしくは未置換のフエニルカルボニル基が、 それぞれ、 未置換の低級ァ ルコキシカルポニル基及び未置換のフヱニルカルボニル基である請求の範囲第 1
2項記載のァミノピラゾール誘導体又はその塩。
2 2. 請求の範囲第 1〜2 1項のいずれかに記載の式 （ I ) のアミノビラゾール 誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする P 3 8 MA Pキナ —ゼ阻害剤。
2 3. 請求の範囲第 1 ~ 2 1項のいずれかに記載の式 （ I ) のアミノビラゾール 誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする腫瘍壊死因子一 関連疾患、 インタ一ロイキン _ 1関連疾患、 インタ一ロイキン一 6関連疾患又は シクロォキシゲナーゼ I I関連疾患の処置剤。
2 4. 腫瘍壊死因子— α関連疾患、 インターロイキン一 1関連疾患、 インター口 ィキン— 6関連疾患又はシクロォキシゲナーゼ I I関連疾患が、 慢性関節リウマ チ、 多発性硬化症、 変形性関節症、 乾癬、 Η I V、 喘息、 敗血性ショック、 炎症 性腸疾患、 クローン病、 アルツハイマー病、 糖尿病、 悪液質、 骨粗鬆症、 移植片 対宿主病、 成人呼吸窮迫症候群、 動脈硬化、 痛風、 糸球体腎炎、 うつ血性心不全、 潰瘍性大腸炎、 敗血症、 大脳マラリア、 再狭窄症 (restenosis)、 肝炎、 全身性ェ リテマトーデス、 血栓症、 骨吸収病（born resorption disease) 慢性肺炎症疾 0 (chronic pulmonary inflammation disease)、 心再灌流障害、 腎再灌流障害、 癌、 ライター症候群、 切迫早産、 湿疹、 同種移植拒絶反応、 発作、 発熱、 ベ一チエ ッ ト病、 神経痛、 髄膜炎、 日焼け、 接触性皮膚炎、 急性滑膜炎、 脊椎炎、 筋変性 (muscle degeneration)、 血管新生、 結膜炎、 乾癬性関節炎、 ウィルス性心筋炎、 眸炎、 膠芽腫、 出血、 関節炎、 エンドトキシンショック、 寄生虫感染、 結核、 心 筋梗塞、 ハンセン病、 糖尿病性結膜症、 過敏性腸症候群（I B S )、 移植拒絶、 火 傷、 気管支炎、 虚血性心疾患、 子癇、 肺炎、 腫脹の寛解（remission of swelling) 、 腰痛症、 咽喉頭炎、 川崎病、 脊髄病又はアトピー性皮膚炎である請求の範囲第 2 3項記載の処置剤。
2 5. 請求の範囲第 1 ~ 2 1項のいずれかに記載の式 （ I ) のアミノピラゾール 誘導体又はその塩及び製薬学的に許容しうる添加剤からなる薬剤組成物。
2 6. 腫瘍壊死因子一 α関連疾患、 インターロイキン一 1関連疾患、 インタ一口 ィキン一 6関連疾患又はシクロォキシゲナ一ゼ I I関連疾患の予防又は処置のた めの請求の範囲第 1〜2 1項のいずれかに記載の式 （ I ) のアミノビラゾール誘 導体又はその塩の使用。
2 7. 請求の範囲第 1〜2 1項のいずれかに記載の式 （ I ) のアミノビラゾール 誘導体又はその塩をヒト又はその他の哺乳動物に投与することからなるヒト又は その他の哺乳動物における腫瘍壊死因子一 関連疾患、 インターロイキン一 1関 連疾患、 インタ一ロイキン— 6関連疾患又はシクロォキシゲナーゼ I I関連疾患 の予防又は処置方法。
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Cited By (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002092593A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 4-(4-pyridazinyl)pyrazole derivatives
US6596746B1 (en) 1999-04-15 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
JP2004506736A (ja) * 2000-08-22 2004-03-04 グラクソ　グループ　リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合ピラゾール誘導体
WO2004029043A1 (ja) 2002-09-25 2004-04-08 Ube Industries, Ltd. ピラゾール化合物
US6822384B2 (en) 2000-08-17 2004-11-23 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced NLO materials for electro-optic applicators
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2008001930A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyridylisoxazole
WO2008001929A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Agent de traitement pour la maladie intestinale inflammatoire
WO2008099615A1 (ja) 2007-02-16 2008-08-21 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物
WO2008142031A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Institut Curie P38alpha as a therapeutic target in bladder carcinoma
EP2048142A2 (en) 2001-04-26 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
EP2116245A2 (en) 2004-08-07 2009-11-11 Boehringer Ingelheim International GmbH EGFR kinase inhibitor combinations for treating respiratory and gastrointestinal disorders
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US7897623B2 (en) 1999-01-13 2011-03-01 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyl aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
WO2011076725A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Bayer Cropscience Ag Thienylpyri (mi) dinylazole and their use for controlling phytopathogenic fungi
WO2011124539A1 (de) 2010-04-07 2011-10-13 Bayer Cropscience Ag Bicyclische pyridinylpyrazole
EP2384751A1 (en) 2004-12-24 2011-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2012517439A (ja) * 2009-02-06 2012-08-02 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｊｕｎｎ−末端キナーゼの阻害薬
WO2012175513A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Thienylpyri(mi)dinylpyrazole
WO2013050437A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
WO2013050434A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
US8796250B2 (en) 2003-05-20 2014-08-05 Bayer Healthcare Llc Diaryl ureas for diseases mediated by PDGFR
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9562055B2 (en) 2011-05-13 2017-02-07 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9896435B2 (en) 2012-11-13 2018-02-20 Array Biopharma Inc. N-pyrrolidinyl,N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US10351575B2 (en) 2012-11-13 2019-07-16 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US10835533B2 (en) 2014-05-15 2020-11-17 Array Biopharma Inc. 1 -((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea as a TrkA kinase inhibitor
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
US11452713B2 (en) 2016-02-29 2022-09-27 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods for treating low-proliferative disseminated tumor cells

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003525201A (ja) * 1998-08-20 2003-08-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換トリアゾール化合物
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20080108672A1 (en) * 2002-01-11 2008-05-08 Bernd Riedl Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
US7268139B2 (en) 2002-08-29 2007-09-11 Scios, Inc. Methods of promoting osteogenesis
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
NZ562411A (en) * 2003-02-21 2009-02-28 Resmed Ltd Nasal pillow mask assembly
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
AU2005320544B2 (en) * 2004-12-28 2011-03-24 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidinylisoxazol derivative
WO2008141013A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-20 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating pain
EP2834349B1 (en) 2013-06-20 2016-04-20 Tampereen Yliopisto P38 mapk inhibitor-containing medium and method for osteogenic differentiation
CN104592116B (zh) * 2014-11-28 2017-01-11 山东大学 1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用
CN106831735B (zh) * 2017-01-23 2019-10-11 牡丹江医学院 一种治疗骨质疏松的杂环化合物及其制备方法和用途
PL442982A1 (pl) * 2022-11-29 2024-06-03 Uniwersytet Medyczny W Lublinie N-podstawione pochodne 1-(1-fenylo-3-arylo)-1H-pirazol-4-ylo)metanaminy, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052940A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO1998052937A2 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2753659B2 (ja) * 1990-09-03 1998-05-20 株式会社大塚製薬工場 ピラゾール誘導体
US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
GB9625045D0 (en) * 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
US6514977B1 (en) * 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
WO1998052941A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. PYRAZOLE DERIVATIVES AS p38 KINASE INHIBITORS
US20020156104A1 (en) * 1997-06-13 2002-10-24 Jerry L. Adams Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
AU3859999A (en) 1998-05-14 1999-11-29 G.D. Searle & Co. 1,5-diaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998052940A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
WO1998052937A2 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. 4-aryl-3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase

Cited By (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US8841330B2 (en) 1999-01-13 2014-09-23 Bayer Healthcare Llc Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7897623B2 (en) 1999-01-13 2011-03-01 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyl aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US7189854B2 (en) 1999-04-15 2007-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7091223B2 (en) 1999-04-15 2006-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6596746B1 (en) 1999-04-15 2003-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7153856B2 (en) 1999-04-15 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US8993567B2 (en) 1999-04-15 2015-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US9382219B2 (en) 1999-04-15 2016-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6979694B2 (en) 1999-04-15 2005-12-27 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6822384B2 (en) 2000-08-17 2004-11-23 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced NLO materials for electro-optic applicators
JP2004506736A (ja) * 2000-08-22 2004-03-04 グラクソ　グループ　リミテッド タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合ピラゾール誘導体
EP2048142A2 (en) 2001-04-26 2009-04-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
WO2002092593A1 (en) * 2001-05-16 2002-11-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 4-(4-pyridazinyl)pyrazole derivatives
US8242147B2 (en) 2002-02-11 2012-08-14 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
US7838541B2 (en) 2002-02-11 2010-11-23 Bayer Healthcare, Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US8618141B2 (en) 2002-02-11 2013-12-31 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
EP1707205A2 (en) 2002-07-09 2006-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
WO2004029043A1 (ja) 2002-09-25 2004-04-08 Ube Industries, Ltd. ピラゾール化合物
US7294625B2 (en) 2002-09-25 2007-11-13 Ube Industries, Ltd. Pyrazole compounds
US8796250B2 (en) 2003-05-20 2014-08-05 Bayer Healthcare Llc Diaryl ureas for diseases mediated by PDGFR
EP2116245A2 (en) 2004-08-07 2009-11-11 Boehringer Ingelheim International GmbH EGFR kinase inhibitor combinations for treating respiratory and gastrointestinal disorders
EP2384751A1 (en) 2004-12-24 2011-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
EP2878297A1 (en) 2004-12-24 2015-06-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Medicaments for the treatment or prevention of fibrotic diseases
JP5244591B2 (ja) * 2006-06-28 2013-07-24 あすか製薬株式会社 ピリジルイソオキサゾール誘導体
US8207203B2 (en) 2006-06-28 2012-06-26 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivatives
WO2008001929A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Agent de traitement pour la maladie intestinale inflammatoire
JPWO2008001929A1 (ja) * 2006-06-28 2009-12-03 あすか製薬株式会社 炎症性腸疾患の処置剤
WO2008001930A1 (fr) 2006-06-28 2008-01-03 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de pyridylisoxazole
US8309138B2 (en) 2007-02-16 2012-11-13 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension
WO2008099615A1 (ja) 2007-02-16 2008-08-21 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. 微粒子油性懸濁液を含む医薬組成物
WO2008142031A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Institut Curie P38alpha as a therapeutic target in bladder carcinoma
JP2012517439A (ja) * 2009-02-06 2012-08-02 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｊｕｎｎ−末端キナーゼの阻害薬
US9796706B2 (en) 2009-02-06 2017-10-24 Imago Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Jun N-terminal kinase
US9073891B2 (en) 2009-02-06 2015-07-07 Imago Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Jun N-terminal kinase
EP2784073A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
EP2784070A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
EP2784071A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
EP2784072A1 (de) 2009-10-09 2014-10-01 Bayer CropScience AG 3-phenyl-4-pyri(mi)dinyl-1h-pyrazole und ihre verwendung als fungizide
WO2011042389A2 (de) 2009-10-09 2011-04-14 Bayer Cropscience Ag Phenylpyri(mi)dinylazole
WO2011076725A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Bayer Cropscience Ag Thienylpyri (mi) dinylazole and their use for controlling phytopathogenic fungi
US8685974B2 (en) 2009-12-21 2014-04-01 Bayer Cropscience Ag Thienylpyri(mi)dinylazole
WO2011124539A1 (de) 2010-04-07 2011-10-13 Bayer Cropscience Ag Bicyclische pyridinylpyrazole
US9562055B2 (en) 2011-05-13 2017-02-07 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US10323022B2 (en) 2011-05-13 2019-06-18 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9878997B2 (en) 2011-05-13 2018-01-30 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2012175513A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Thienylpyri(mi)dinylpyrazole
US9314026B2 (en) 2011-10-06 2016-04-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
WO2013050434A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
WO2013050437A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
US9023844B2 (en) 2011-10-06 2015-05-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Heterocyclylpyri (mi) dinylpyrazole as fungicidals
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9896435B2 (en) 2012-11-13 2018-02-20 Array Biopharma Inc. N-pyrrolidinyl,N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
US9546156B2 (en) 2012-11-13 2017-01-17 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US10351575B2 (en) 2012-11-13 2019-07-16 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US10889589B2 (en) 2012-11-13 2021-01-12 Array Biopharma Inc. Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US10851080B2 (en) 2012-11-13 2020-12-01 Array Biopharma Inc. Methods of treatment using pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds
US10835533B2 (en) 2014-05-15 2020-11-17 Array Biopharma Inc. 1 -((3S,4R)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)urea as a TrkA kinase inhibitor
US11452713B2 (en) 2016-02-29 2022-09-27 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods for treating low-proliferative disseminated tumor cells
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CA2356263C (en) 2009-04-21
JP4632544B2 (ja) 2011-02-16
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AU765492B2 (en) 2003-09-18
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CN1331688A (zh) 2002-01-16
KR100711538B1 (ko) 2007-04-27
EP1142890B1 (en) 2005-08-03
CN1326848C (zh) 2007-07-18

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