MX2013007327A

MX2013007327A - Metodos para tratar transtornos metabolicos y obesidad con peptidos basados en glucagon activos para el receptor de gip y glp-1.

Info

Publication number: MX2013007327A
Application number: MX2013007327A
Authority: MX
Inventors: Richard D Dimarchi; Louis Vignati
Original assignee: Marcadia Biotech Inc
Priority date: 2010-12-22
Filing date: 2011-12-22
Publication date: 2014-01-08
Also published as: US20140018291A1; AU2011348202A9; JP2014501762A; EP2654774A2; NZ611878A; RU2013133803A; EP2654774A4; US20160175400A1; KR20140020851A; US8975223B2; AU2011348202A1; WO2012088379A2; BR112013015861A2; SG191252A1; AR084558A1; CN103402536A; WO2012088379A9; CA2822617A1

Abstract

Se proporcionan métodos para la administración de un péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida a un paciente que lo necesita para reducir el aumento de peso, inducir la pérdida de peso, tratar la hiperglucemia, reducir los niveles de glucosa en la sangre, o normalizar los niveles de glucosa en la sangre en dicho paciente.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR TRASTORNOS METABÓLICOS Y OBESIDAD CON PÉPTIDOS BASADOS EN GLUCAGÓN ACTIVOS PARA EL RECEPTOR DE GIP Y GLP-1 Reclamación de prioridad Esta solicitud reivindica prioridad a la Solicitud Provisional de EE. U U. N° 61 /500.229 presentada el 23 de junio de 201 1 y a la Solicitud Provisional de EE. UU . N° 61 /426.338 presentada el 22 de diciembre de 2010.

Incorporación por referencia de materia l presentado en forma electrónica Se incorpora por referencia en su totalidad un listado de secuencias de nucleótidos/aminoácidos legible por computadora presentado simultáneamente con la presente memoria e identificado de la siguiente manera: Un archivo ASCII (Texto) de 285.688 bites denominado "45708A.SeqListing.txt", creado el 22 de diciembre de 201 1 .

Antecedentes de la invención Campo de la invención Esta divulgación se refiere en general a métodos de administración de un péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida. Más particularmente, la divulgación se refiere a métodos para reducir el aumento de peso o inducir a la pérdida de peso, y métodos para el tratamiento de la hiperglucemia, la reducción de los niveles de glucosa en la sangre, o la normalización de los niveles de glucosa en sangre mediante la administración de un péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida.

Breve descripción de la técnica relacionada La diabetes mellitus tipo II (es decir, la diabetes tipo 2) es un grupo heterogéneo de afecciones que constituyen aproximadamente el 90% de la diabetes en los Estados Unidos. La diabetes tipo 2 es causada por una combinación de resistencia a la insulina y disminución de la secreción de insulina. La reducción de peso en pacientes obesos se asocia con una mejoría de la resisten cia a l a i n su l ina y un a mejora de los síntomas de la diabetes.

Hay cinco clases ampliamente reconocidas de agentes antidiabéticos orales, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, e inhibidores de la alfa-glucosidasa. El tratamiento de la diabetes tipo 2 por lo general consiste en elegir uno o más de estos agentes por vía oral como tratamiento inicial (véase, por ejemplo, Charpentier G. Diabetes Metab Res. Rev. 1 8 (Supp. 3): S70-S76 (2002)). A pesar del uso de múltiples fármacos, el control total de la diabetes sigue siendo sin embargo inadecuado. Sólo el 49, 8% de las personas con diabetes alcanzan el objetivo de HbA1 c de la Asociación Nacional de la Diabetes de menos del 7%. En cambio, el 29, 7% de las personas con diabetes tienen un nivel de HbA1 c superior al 8% (véase, por ejemplo, Resnick et al. , Diabetes Care 29: 531 -537 (2006)).

Las hormonas incretinas, péptido-1 similar al glucagón (GLP-1 ) y péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), son hormonas peptídicas de origen natural. GLP-1 y GI P estimulan la síntesis y secreción de insulina de una manera dependiente de la glucosa y no producen hipoglucemia (véase, por ejemplo, Nauck et al. , J. Clin. Endocrinol. Metab. 76:91 2-917 (1993) e I rwin et al., Regul. Pept. 1 53:70-76 (2009)).

GLP-1 ha demostrado ser eficaz como tratamiento adyuvante para la diabetes. Aunque la terapia con GLP-1 se asocia con pérdida de peso, también se asocia con náuseas, que se producen en más del 20% de los pacientes que son tratados con análogos de GLP-1.

Breve descripción de la invención Un aspecto de la invención proporciona métodos para reducir el aumento de peso o inducir la pérdida de peso en un ser humano adulto que lo necesita (por ejemplo, el ser humano adulto tiene exceso de peso corporal, diabetes mellitus tipo I I , resistencia a la insulina, hepatopatía alcohólica, enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), o síndrome metabólico) mediante la administración al ser humano adulto de un péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida en una dosis semanal total de alrededor de 1 mg a alrededor de 40 mg, o de alrededor de 4 mg a alrededor de 30 mg, o de alrededor de 4 a alrededor de 20 mg, o de alrededor de 10 a alrededor de 20 mg, o de alrededor de 2 a alrededor de 10 mg.

Otro aspecto de la invención proporciona métodos para el tratamiento de la hiperglucemia, la reducción de los niveles de glucosa en la sangre, o la normalización de los niveles de glucosa en la sangre en un ser humano adulto que lo necesita (por ejemplo, el ser humano adulto tiene diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II o diabetes gestacional) mediante la administración al ser humano adulto de un péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en una dosis semanal total de alrededor de 1 mg a alrededor de 40 mg, o de alrededor de 4 mg a alrededor de 30 mg, o de alrededor de 4 a alrededor de 20 mg , o de alrededor de 10 a alrededor de 20 mg, o de alrededor de 2 a alrededor de 10 mg.

El péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida normalmente tiene un porcentaje de potencia de GIP de al menos 1%, o un porcentaje de potencia de GLP-1 de al menos 1%. En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe un porcentaje de potencia de GLP-1 de alrededor de 10 veces el porcentaje de potencia de GIP. Alternativamente, en algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe una EC50 en el receptor de GLP-1 de alrededor de 10 veces la EC50 en el receptor de GIP. En cualquiera de estas realizaciones, por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe una vida media de alrededor de 4 a alrededor de 10 días, o de alrededor de 4 a alrededor de 7 días. En cualquiera de estas realizaciones, la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida puede resultar en un aumento en el nivel de insulina, una disminución del nivel de glucosa, un aumento de nivel del péptido C, un descenso en el nivel de HbA1c, o una disminución en el nivel de fructosamina, o cualquier combinación de éstos.

El péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida se puede administrar solo o en combinación con un segundo agente terapéutico (por ejemplo, un agente antidiabético y/o un agente anti-obesidad), y a cualquier frecuencia que resulta en la dosis semanal total mencionada (por ejemplo, administrado una vez por semana, dos veces por semana).

En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida incluye uno o más restos de polímero hidrofílico que tienen un peso molecular colectivo de aproximadamente 30.000 Daltons a aproximadamente 60.000 Da ltons ( por ejem plo , a l rededor de 40.000 Daltons) . Ejemplos no limitantes del péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida incluyen cualquiera de las SEQ I D NOs: 5-94, 99-169, 1 73-41 3, una secuencia de aminoácidos que tiene un máximo de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 modificaciones de aminoácidos en relación con las SEQ I D NOs: 5-94, 99-169, 173-41 3 que conserva, por ejemplo, al menos el 1 0% de la actividad de GI P o GLP-1 , o un derivado pegilado de las SEQ ID Nos: 5-94, 99-169, 1 73-413. Por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida pueden incluir cualquiera de las SEQ I D Nos: 75, 99-1 03, 140, 153* 166 y 261 .

El péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida se puede administrar en una composición farmacéutica estéril, por ejemplo mediante inyección subcutánea, intravenosa o intramuscular.

Breve descri pción de los dibujos La Figura 1 muestra los resultados de un estudio de Fase I , aleatorizado, controlado con placebo, con control positivo, de dos partes, realizado en sujetos sanos varones y mujeres para evaluar el efecto de un rango de dosis en la respuesta de las células beta a una carga de glucosa. Se administró a los sujetos humanos placebo o 4 mg, 8 mg o 16 mg de péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida y se midieron las tasas de secreción de insulina. Se observó un aumento dependiente de la dosis, proporcional a la dosis, en la tasa de secreción de insulina (ISR) después del tratamiento con el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida en comparación con el placebo.

Las Figuras 2A-2B muestran los resultados de un estudio de Fase I , aleatorizado, controlado con placebo, con control positivo, de dos partes, realizado en sujetos sanos varones y mujeres para evaluar el efecto de un rango de dosis en la respuesta de las células beta a una carga de glucosa. Se administró a los sujetos humanos placebo o 4 mg (Figura 2A) u 8 mg (Figura 2B) de péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida y una infusión de glucosa a una tasa entre 0 y 12 mg/kg/min y se midieron los niveles de glucosa plasmática.

La Figura 3 muestra los resultados de un experimento que compara los niveles de péptido C en sujetos a los que se administró 4 mg , 8 mg o 16 mg de péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida y una infusión de glucosa entre 0 y 1 2 mg/kg/min .

La Figura 4 compara la aparición de paracetamol en plasma durante un periodo de tiempo de 4 horas en sujetos a los que se administró BYETTA, o 4 mg, 8 mg o 16 mg de péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida.

Descripción detallada Los péptidos coagonistas de GLP-1 /GI P de vida media extendida, tal como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente PCT N° WO 2010/01 1439, incorporada a la presente memoria por referencia en su totalidad, resultaron ser útiles para el tratamiento de la hiperglucemia, incluyendo diabetes, así como para reducir el aumento de peso o inducir a la pérd ida de peso . Estos péptidos proporcion an mayores efectos de reducción de peso en comparación con el GLP-1 solo. Los péptidos coagonistas de GLP-1 /GI P de vida media extendida tiene una duración de acción prolongada, por ejemplo, debido a la vida media prolongada en circulación (por ejemplo, de alrededor de 5 a 6 días), lo que permite la dosificación a intervalos más largos (por ejemplo, dosificación semanal, incluso dosificación quincenal).

Sin pretender ser limitado por ninguna teoría en particular, los péptidos coagonistas de GLP-1 /GI P de vida media extendida demuestran efectos de disminución de la glucosa y de reducción de peso iguales o superiores en comparación a las terapias actuales con GLP-1 , pero con una menor incidencia de problemas de tolerabilidad gastrointestinal, como náuseas o vómitos.

Los péptidos coagonístas de GLP-1 /GI P de vida media extendida han mostrado propiedades de normalización de la glucosa y reducción del peso en una variedad de modelos animales. En ratones y ratas delgados, estos péptidos proporcionar mejor tolerancia a una sobrecarga de glucosa. En ratones con obesidad inducida por la dieta, estos péptidos reducen el consumo de alimentos y el aumento del peso corporal.

En estudios de Fase I , aleatorizados, controlados con placebo, secuenciales, de una sola dosis ascendente del péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida (véase el Ejemplo 1 ), se administraron dosis únicas del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida a voluntarios varones sanos, que comenzaron con 0, 1 mg y se incrementaron hasta 32 mg, administradas por inyección subcutánea (SC). Cada una de las dosis fue bien tolerada y no se asoció con eventos adversos, hallazgos de laboratorio de importancia clínica, o hallazgos del ECG.

En un estudio de Fase I , aleatorizado, controlado con placebo, con control positivo, de dos partes (véase el Ejemplo 2), sujetos sanos de sexo masculino y femenino en la Parte 1 del estudio recibieron una inyección subcutánea (SC) de placebo y una inyección SC de BYETTA® (Amylin Pharmaceuticals) como control positivo. Los sujetos en la Parte 2 del estudio recibieron una inyección SC de placebo y una inyección SC del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida. Dosis de 4 mg, 8 mg y 16 mg del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida aumentaron la secreción de insulina en forma dependiente de la dosis durante una infusión de glucosa graduada sin efecto sobre el vaciado gástrico.

Definiciones Como se utiliza en la presente memoria, el término "péptido" comprende una secuencia de 3 o más aminoácidos y por lo general menos de 100, o menos de 50 aminoácidos, en la que los aminoácidos son aminoácidos de origen natural o no natural. Aminoácidos no naturales significa aminoácidos que no existen naturalmente in vivo pero que, sin embargo, pueden incorporarse en las estructuras de los péptidos descritos en la presente memoria.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "péptido coagonista de GLP-1/GIP" se refiere a un péptido que presenta actividad en los receptores de GLP-1 y de GIP. Dicho péptido puede opcionalmente tener actividad de glucagón no detectable o relativamente baja (por ejemplo, un porcentaje de potencia al menos 10 veces menor en el receptor de glucagón en comparación con los receptores de GLP-1 o GIP, o una potencia al menos 100 veces menor).

Como se utiliza en la presente memoria, el término "vida media prolongada" se refiere a un péptido que tiene una duración de acción prolongada y/o una disminución en la tasa de aclaramiento. Por ejemplo, una duración de acción prolongada puede ser debida a la resistencia a la escisión por dipeptidasa IV y/o la conjugación a un resto heteró ogo que prolonga la vida media en circulación (por ejemplo, poliet Menglicol (PEG), albúmina, o una región o fragmento Fe del mismo).

Como se utiliza en la presente memoria el término general "polietilenglicol" o "PEG", se refiere a mezclas de polímeros de condensación de óxido de etileno y agua, en una cadena lineal o ramificada, representado por la fórmula general H(OCH2CH2)nOH, donde n es por lo menos 9.

Como se utiliza en la presente memoria el término "pegilado" y términos similares se refiere a un compuesto que ha sido modificado con respecto a su estado nativo mediante la unión de uno o más restos polietilenglicol al compuesto. Un "péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida pegilado" es un péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida que tiene una o más cadenas de PEG unidas covalentemente al péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida, por ejemplo, a un peso molecular colectivo de PEG de alrededor de 30.000 Daltons a alrededor de 60.000 Daltons.

Como se utiliza en la presente memoria una "modificación" de un aminoácido se refiere a una sustitución, adición o supresión de un aminoácido, e incluye la sustitución con o la adición de cualquiera de los 20 aminoácidos qué se encuentran comúnmente en las proteínas humanas, como así también aminoácidos atípicos o no naturales. A lo largo de la solicitud, todas las referencias a una posición de un aminoácido en particular mediante un número (por ejemplo, posición 28) se refieren al aminoácido en esa posición en el glucagón nativo (SEQ ID NO: 1) o a la posición del aminoácido correspondiente en los análogos del mismo. Por ejemplo, una referencia en la presente memoria á la "posición 28" significaría la posición 27 correspondiente para un péptido en el que el primer aminoácido de la SEQ ID NO: 1 ha sido eliminado. Del mismo modo, una referencia en la presente memoria a la "posición 28" significaría la posición 29 correspondiente para un péptido en el jue se ha añadido un aminoácido antes del N-terminal de la SEQ ID NO: 1. Las fuentes comerciales de aminoácidos atípicos incluyen Sigma-Aldrich (Milwaukee, Wl), ChemPep Inc. (Miami, FL), y Genzyme Pharmaceuticals (Cambridge, MA). Los aminoácidos atipicos pueden ser adquiridos de proveedores comerciales, sintetizados de novo, o modificados químicamente o derivados de otros aminoácidos.

Como se utiliza en la presente memoria una "sustitución" de un aminoácido se refiere al reemplazo de un residuo de aminoácido por un residuo de aminoácido diferente.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "sustitución conservadora de aminoácidos" se define en la presente como el reemplazo de un aminoácido por otro aminoácido con propiedades similares, por ejemplo, tamaño, carga, hidrofobicidad, hidrofilicidad, y/o aromaticidad, e incluye intercambios dentro de uno de los siguientes cinco grupos: I. Residuos pequeños alifáticos, no polares o poco polares: Ala, Ser, Thr, Pro, Gly; II. Residuos polares, cargados negativamente y sus amidas y esteres: Asp, Asn, Glu, Gln, ácido cisteico y ácido homocisteico; III. Residuos polares, con carga positiva: His, Arg, Lys, Ornitina (Orn) IV. Residuos grandes, alifáticos, no polares: Met, Leu, lie, Val, Cys, Norleucina (Nle), homocisteína V. Residuos grandes, aromáticos: Phe, Tyr, Trp, acetil fenilalanina Como se utiliza en la presente memoria el término "glucagón nativo" se refiere a un péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 1 , el término "GI P nativo" se refiere a un péptido que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 4, y el término "GLP-1 nativo" es un término genérico que designa a GLP-1 (7-36) amida (que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 3), GLP-1 (7-37) ácido (que consiste de la secuencia de aminoácidos de la SEQ I D NO: 2) o una mezcla de los dos compuestos. Como se utiliza en la presente memoria, una referencia general a "glucagón" o "GI P" o "GLP-1 " en ausencia de cu alquier otra denominación se entiende que significa glucagón nativo o GI P nativo o GLP-1 nativo, respectivamente.

Como se utiliza en la presente memoria una referencia general a un péptido tiene por objeto abarcar péptidos que tienen términos amino y carboxi modificados. Por ejemplo, una cadena de aminoácidos que comprende un grupo amida en lugar del ácido carboxílico terminal será abarcada por una secuencia de aminoácidos que designa a los aminoácidos estándar.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "selectividad" de una molécula de un primer receptor en relación con un segundo receptor se refiere a la siguiente relación: EC50 de la molécula en el segundo receptor dividido por EC50 de la molécula en el primer receptor. Por ejemplo, una molécula que tiene una EC50 de 1 nM en un primer receptor y una EC50 de 1 00 nM en un segundo receptor tiene una selectividad de 1 00 veces para el primer receptor en relación con el segundo receptor.

Como se utiliza en la presente memoria, el porcentaje de potencia de GLP-1 es la EC50 de GLP-1 dividido por la EC50 del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida, por 100%.

Como se utiliza en la presente memoria el porcentaje de potencia de GI P es la EC5o de GI P dividido por la EC50 del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida, por 100%.

Como se utiliza en la presente memoria el porcentaje de potencia del glucagón es la EC50 del glucagón dividido por el EC50 del péptido coagonista de GLP- 1 /GI P de vida media extend id a , por 1 00% .

Como se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" incluye la profilaxis del trastorno o afección específicos, o el alivio de los síntomas asociados a un trastorno o afección específicos y/o la prevención o eliminación de dichos síntomas. Por ejemplo, tal como se utiliza en la presente memoria el término "tratamiento de la diabetes" se referirá en general a la alteración de los niveles de glucosa en la sangre en la dirección de los niveles normales y puede incluir el aumento o disminución de los niveles de glucosa en sangre dependiendo de una situación dada.

El término "parenteral" significa no a través del canal alimentario, sino por alguna otra vía, como por vía subcutánea, intramuscular, intraespinal, o intravenosa.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico" incluye cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar, como solución salina con buffer fosfato, agua, emulsiones como una emulsión aceite/agua o agua/aceite, y diversos tipos de agentes humectantes. El término también abarca cualquiera de los agentes autorizados por un organismo regulador del Gobierno Federal de los EE. UU. o incluidos en la Farmacopea de los EE. UU. para su uso en animales, incluyendo seres humanos.

Como se utiliza en la presente memoria el término "sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a sales de compuestos que mantienen la actividad biológica del compuesto original, y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. Muchos de los compuestos descritos en la presente memoria son ca paces de formar sales de ácidos y/o bases en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a estos.

Las sales de adición de bases aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden prepararse a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen a modo de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias.

Las sales de adición de ácidos aceptables desde el punto de vista farmacéutico se pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido sulfúrico, ácido n ítrico, ácido fosfórico, y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, y similares.

Realizaciones de péptidos coagonistas de GLP-1 /GI P La invención descrita en la presente memoria se refiere a métodos de administración de un péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida a un ser humano adulto que lo necesita. Los péptidos coagonistas de GLP-1 /GI P y versiones de vida media extendida de estos péptidos se describen taxativamente en WO 201 0/01 1439, que se incorpora la presente memoria por referencia en su totalidad.

En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP- 1 /GIP de vida media extendida es o comprende cualquiera de (a) las SEQ I D NOs: 5-94, 99-169, y 1 73-262, que corresponden a las SEQ I D Nos: 5-94, 99-169 y 173-262 en WO 201 0/01 1439, (b) cualquiera de las SEQ ID NOs: 263-277, que corresponden a las secuencias SEQ I D Nos 19-28 y 33-36 en la Solicitud de Patente Provisional de EE. UU . No. de Serie 61 /29.8812, incorporada a la presente memoria por referencia, ó (c) cualquiera de las SEQ I D NOs: 178-41 3, (d) cualquiera de los análogos de cualquiera de los péptidos anteriores que tienen una o más modificaciones de aminoácidos, incluyendo hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 modificaciones adicionales (incluyendo, por ejemplo, sustituciones conservadoras), o (e) derivados pegilados de cualquiera de los péptidos anteriores, siempre que el análogo mantenga la actividad deseada (por ejemplo, por lo menos 1 %, 10%, 20%, 30%, 40% o 50%) del péptido original en los receptores de GLP-1 y GIP. WO 2010/01 1439 también proporciona alguna orientación con respecto a aminoácidos que pueden ser alterados; además, la invención contempla péptidos con adiciones, supresiones, sustituciones no conservadoras y/o sustituciones no conservadoras en una o más de las posiciones 1 , 2, 5 , 7, 8, 10, 1 1 , 1 2, 13, 14, 16, 1 7, 18, 1 9, 20, 21 , 24, 27, 28 o 29. Los péptidos y análogos pueden comprender otros restos heterólogos incluyendo una o más secuencias adicionales de aminoácidos (por ejemplo, como una proteina de fusión) o una o más cadenas de PEG para producir derivados pegilados de cualquiera de las SEQ I D N os : 1 -41 3. En alg unos ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida es cualquiera de las SEQ I D Nos: 75, 99-1 03, 140, 1 53, 1 66 y 261 . Se entiende que los análogos se preparan por síntesis de novo en lugar de mediante la preparación de un péptido original que es modificado posteriormente, aunque en algunos casos, por ejemplo, pegilación, el péptido original puede ser primero preparado y luego pegilado.

En algunas realizaciones, la EC50 del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en el receptor GI P presenta una diferencia de alrededor de 20 veces, alrededor de 15 veces, o, preferentemente de alrededor de 10 veces, 9 veces, 8 veces, 7 veces, 6 veces, 5 veces, 4 veces, 3 veces, o alrededor de 2 veces (mayor o menor) con respecto a su EC50 en el receptor de GLP-1 . En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida exhibe un porcentaje de potencia de GLP-1 con una diferencia de alrededor de 20 veces, alrededor de 15 veces, o preferentemente de alrededor de 10 veces, 9 veces, 8 veces, 7 veces, 6 veces, 5 veces, 4 veces, 3 veces, o alrededor de 2 veces (mayor o menor) con respecto al porcentaje de potencia de GIP. En ejemplos de realizaciones (por ejemplo, en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria), el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe un porcentaje de potencia de GIP de al menos alrededor de 1%, al menos alrededor de 5%, o al menos alrededor de 10%. En ejemplos de realización (por ejemplo, en cualquiera de las realizaciones en la presente memoria), el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe un porcentaje de potencia de GLP-1 de al menos alrededor de 1%. En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida tiene alrededor de 10% o menos de la actividad de glucagón nativo en el receptor de glucagón, por ejemplo, alrededor de 1-10%, o alrededor de 0,1-10%, o mayor que alrededor de 0,1% pero menor que alrededor de 10%. En cualquiera de las realizaciones en la presente memoria, por ejemplo, la selectividad del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida para el receptor GLP-1, en comparación con el receptor de GIP, es menor que 100 veces, o la relación del porcentaje de potencia de GLP-1 dividido por el porcentaje de potencia de GIP es menor que 100, menor que alrededor de 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6 o 5.

Los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida tienen una duración de acción prolongada, por ejemplo, debido a una vida media en circulación prolongada (por ejemplo, de alrededor de 5 a 6 días), lo que permite la dosificación a intervalos más largos (por ejemplo, dosificación semanal, dosificación quincenal) . En algunas realizaciones, los péptidos coagonistas de GLP-1 /GI P de vida media extendida utilizados de acuerdo con la invención tienen una vida media que abarca desde alrededor de 3 a alrededor de 1 5 días, por ejemplo, alrededor de 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-1 0, 3-1 1 , 3-1 2, 3-1 3, 3-14, 3-15, 4- 5, 4-6, 4-7, 4-8, 4-9, 4-10, 4-1 1 , 4-12, 4-13, 4-14, 4-1 5, 5-6, 5-7, 5-8, 5- 9, 5-10, 5-1 1 , 5-1 2, 5-1 2, 5-14, 5- 1 5, 6-7, 6-8, 6-9, 6-1 0, 6- 1 1 , 6-1 2, 6-13, 6-14 o 6-1 5 días. En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida experimenta acia ram iento com pleto dentro de alrededor de 10 días a alrededor de 30 días, por ejemplo, alrededor de 20 días.

Por ejemplo, una duración de acción prolongada puede ser debida a resistencia o susceptibilidad reducida a la escisión por dipeptidasa IV y/o conjugación a un resto heterólogo que prolonga la vida media en circulación. La resistencia o susceptibilidad reducida a la escisión por dipeptidasa IV es proporcionada, por ejemplo, por modificaciones de aminoácidos (a un "aminoácido que protege de DPP-IV") en las posiciones 1 y/o 2. Los ejemplos de sustituciones adecuadas incluyen: en la posición 1 , D-histidina, ácido alfa, alfa-dimetil imidazol acético (DMIA), N-metil-histidina, alfa-metil-histidina, ácido imidazol acético, desaminohistidina, hidroxil-histidina, acetil histidina u homo-hístidina; o en la posición 2, D-serina, D-alanina, valina, glicina, N-metil-serina, o ácido alfa-aminoisobutírico (AI B).

Los ejemplos de restos heterólogos que prolongan la duración de la acción incluyen, entre otros, grupos acilo o alquilo; restos de dipéptido profármacos (unidos a través de, por ejemplo, uniones amida o éster) u otros restos de profármacos; polietilenglicol (PEG) u otros polímeros h idrof ílicos; albúmina u otras proteínas plasmáticas; una región Fe de una inmunoglobulina o un fragmento de la misma; rPEG. Tales componentes son conocidos en la técnica. Por ejemplo, acilación o alquilación, polímeros hidrof ílicos, albúmina u otras proteínas plasmáticas, y regiones Fe de inmunoglobulinas o fragmentos de las mismas se describen en la Publicación Internacional N° WO 2010/01 1439, incorporada a la presente memoria por refe rencia en su totalidad. Los restos de éster de profármacos se describen en la Publicación I nternacional N° WO2009/099763, incorporada a la presente memoria por referencia en su totalidad, y los restos de amida de profármacos se describen en la Publicación I nternacional N° WO 2010/071 807, i ncorporada a la presente memoria por referencia en su totalidad. El PEG recombinante, o rPEG, se describe en la Publicación Internacional N° WO2009/023270.

En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida comprende un aminoácido que está unido covalentemente a un polímero hidrofílico en cualquiera de las posiciones de aminoácidos 16, 17, 20, 21 , 24 o 29, después de la posición 29 en un aminoácido añadido (por ejemplo, posición 30) en una extensión C-terminal (por ejemplo, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39), o en el aminoácido C-terminal (por ejemplo, 40, 41 , 42, o superior), como se describe en WO 2010/01 1439. En ejemplos de realizaciones, este polímero hidrofílico está unido covalentemente a un residuo de Lys, Cys, Orn, homocisteína, o acetil-fenilalanina en cualquiera de estas posiciones. Los ejemplos de polímeros hidrof ílicos incluyen una o más cadenas de polietilenglicol (PEG), por ejemplo, de un peso molecular colectivo de alrededor de 20.000 Daltons a alrededor de 40.000 Daltons, tal como se describe en WO 2010/01 1439. En algunas realizaciones, el polímero de polietilenglicol tiene un peso molecular de alrededor de 30.000 Daltons a alrededor de 60.000 Daltons, o alrededor de 30.000 Daltons a alrededor de 50.000 Daltons (por ejemplo, 40.000 Daltons).

Restos heterólogos Como se utiliza en la presente memoria, el término "resto heterólogo" es sinónimo del término "grupo conjugado" y se refiere a cualquier molécula (química o bioqu ímica, de origen natural o no codificada) que es diferente de los péptidos a los que está unida. En algunas realizaciones, el resto heterólogo es otro péptido o proteína. En algunas realizaciones, el resto heterólogo es una proteína plasmática, por ejemplo, albúmina, transferrina, fibrinógeno y globulinas. En algunas realizaciones, la proteína plasmática es albúmina o transferrina .

En algunas realizaciones, el resto heterólogo es una porción Fe, un fragmento o análogo modificado de la misma, de una inmunogíobulina (Ig), por ejemplo, IgG, IgA, IgE, IgD o IgM, de preferencia un fragmento que mantiene el sitio de unión FcRn. La región Fe es una región C-terminal de una cadena pesada de Ig, que es responsable de la unión a los receptores Fe (FcRn) que llevan a cabo actividades como el reciclaje de las inmunoglobulinas y su devolución a la circulación (lo que da como resultado una vida media prolongada). Por ejemplo, de acuerdo con algunas definiciones la región Fe de la cadena pesada de la IgG humana se extiende desde Cys226 al C-terminal de la cadena pesada. La región de la porción Fe de IgG que se une al receptor FcRn se ha descrito sobre la- base de cristalografía de rayos X (Burmeister et al. 1994, Nature 372:379). El área de contacto principal de la Fe con el FcRn está cerca de la unión de los dominios CH2 y CH3 e incluye los residuos de aminoácidos 248, 250-257, 272, 285, 288, 290-291 , 308-31 1 y 314 del dominio CH2 y residuos de aminoácidos 385-387 , 428, y 433-436 del dominio CH3. Algunos restos conjugados pueden o no incluir sitio(s) de unión para FcyR, que son responsables de ADCC y CDC, o pueden incluir modificaciones diseñadas para reducir ADCC o CDC.

En algunas realizaciones, el resto heterólogo es un polímero. En algunas realizaciones, el polímero se selecciona del grupo que consiste de: poliamidas, policarbonatos, polialquilenos y derivados de los mismos, incluyendo polialquilenglicoles, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, polímeros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, incluyendo poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), po!i(metacrilato de butilo), pol¡(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo), poli(acrilato de isobutilo), y poli(acrilato de octadecilo), polímeros de vinilo incluyendo alcoholes de polivinilo, éteres de polivinilo, ésteres de vinilo, haluros de vinilo, poli(acetato de vinilo), y polivinilpirrolidona, poliglicólidos, polisiloxanos, poliuretanos y copolímeros de los mismos, celulosas incluyendo alquil celulosa, hidroxialquil celulosa, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, nitro celulosas, metil celulosa, etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxibutil metilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboxiletil celulosa, triacetato de celulosa, y sulfato de celulosa sal de sodio, polipropileno, polietilenos incluyendo poli(etilenglicol), poli(óxido de etileno) y poli(tereftalato de etileno), y pol iesti reno .

En algunos aspectos, el polímero es un polímero biodegradable, incluyendo un polímero sintético biodegradable (por ejemplo, polímeros de ácido láctico y ácido glicólico, polianhídridos, poli(orto)ésteres, poliuretanos, poli(ácído butírico), poli (ácido valérico), y poli (láctida-cocaprolactona)), y un polímero natural biodegradable (por ejemplo, alginato y otros polisacáridos incluyendo dextrano y celulosa, colágeno, derivados químicos de los mismos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones, y otras modificaciones de rutina realizadas por los expertos en la materia), albúmina y otras proteínas hidrofílícas (por ejemplo, zeína y otras prolaminas y proteínas hidrofóbicas)) , así como cualquier copolímero o mezcla de los mismos.

En algunos aspectos, el polímero es un polímero bioádhésivo, como un hidrogel bíoerosionable descrito por H. S. Sawhney, C. P.

Pathak y J . A. Hubbell en Macromolecules, 1 993, 26, 581 -587, cuyas enseñanzas se incorporan en la presente memoria, ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de etilo), poli(metacrilato de butilo), poli(metacrilato de isobutilo), poli(metacrilato de hexilo), poli(metacrilato de isodecilo), poli(metacrilato de laurilo), poli(metacrilato de fenilo), poli(acrilato de metilo), poli(acrilato de isopropilo) , poli(acrilato de isobutilo), y poli (crilato de octadecilo).

En algunas realizaciones, el polímero es un polímero soluble en ag ua o un polímero hidrofilico. Los polímeros solubles en ag ua adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa (HPC, Klucel) , hidroxipropil metilcelulosa (HPMC; Methocel), nitrocelulosa, hidroxipropil etilcelulosa, hidroxipropil butilcelulosa, hidroxipropil pentilcelulosa, metil celulosa, etil celulosa (Ethocel), hidroxietil celulosa, diversas alquil celulosas e hidroxialquil celulosas, diversos éteres de celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, copolímeros de acetato de vinilo/ácido crotónico, metacrilato de poli-hidroxialquilo, metacrilato de hidroximetilo, copolímeros de ácido metacrílico, ácido polimetacrílico, polimetilmetacrilato, copolímeros de anhídrido maleico/metil vinil éter, alcohol polivin ílico, ácido poliacrílico de sodio y de calcio, ácido poliacrílico, carboxi polímeros acídicos, carboxipolimetileno, polímeros de carboxivinilo, copolímeró de polioxietileno polioxipropileno, polimetilviniléter co-anhídrido maleico, carboximetilamida, copolímero de metacrilato de potasio divinilbenceno, polioxietilenglicoles, óxido de polietileno y derivados, sales y combinaciones de los mismos.

En algunas realizaciones, el resto heterologo es un carbohidrato. En algunas realizaciones, el hidrato de carbono es un monosacárido (por ejemplo, glucosa, galactosa, fructosa), un disacárido (por ejemplo, sacarosa, lactosa, maltosa), un oligosacárido (por ejemplo, rafinosa, estaquiosa), un polisacárido (almidón, amilasa, amilopectina, celulosa, quitina, callosa, laminarina, xilano, mañano, fucoidano, galactomanano).

En algunas realizaciones, el resto heterologo es un lípido. El lípido, en algunas realizaciones, es un ácido graso, eicosanoide, prostaglandina, leucotrieno, tromboxano, N-acil etanolamina), glicerolípido (por ejemplo, gliceroles mono-, di-, tri-sustituidos), glicerofosfolípído (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina), esfingolípido (por ejemplo, esfingosina, ceramida), lípido esterol (por ejemplo, esferoide, colesterol), lípido prenol, sacarolípido, o un policétido, aceite, cera, colesterol, esterol, vitamina liposoluble, monoglicérido, diglicérido, triglicérido, un fosfolípido.

Polímeros hidrof ílicos Los polímeros hidrofílicos adecuados que confieren un radio hidrodinámico aumentado y un incremento en la vida media sérica incluyen polietilenglicol (PEG), propilenglicol, polioles polioxietilados (por ejemplo, POG), sorbitol polioxietilado, glucosa polioxietilada, glicerol polioxietilado (POG), polioxialquilenos, polietilenglicol propionaldehído, copolímeros de etilenglicol/propilenglicol, monometoxi-polietilenglicol, mono-(C 1 -C 10) alcoxi o ariloxi-polietilenglicol, carboximetilcelulosa , poliacetales, alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona, poli-1 ,3-dioxolano, poli-1 ,3,6-trioxano, copolímero de etileno/anhídrido maleico, poli(. beta. -aminoácidos) (homopolímeros o copolímeros aleatorios), poli(N-vinil pirrolidona)polietilenglicol, homopolímeros de propilenglicol (PPG) y otros óxidos de polialquileno, copolímeros de óxido de propileno/óxido de etileno, ácidos colónicos u otros pol ímeros de polisacáridos, Ficoll o dextrano y mezclas de los mismos. Los dextranos son pol ímeros de po l isa cá ridos de su bu n id ades de glucosa, unidas predominantemente por uniones a 1 -6. El dextrano está disponible en numerosos rangos de peso molecular, por ejemplo, alrededor de 1 kD a alrededor de 100 kD, o de alrededor de 5, 10, 1 5 o 20 kD a alrededor de 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 o 90 kD.

El uno o más restos hidrofílicos unido al péptido, por ejemplo, la cadena de polietilenglicol, de acuerdo con algunas realizaciones tiene un peso molecular colectivo seleccionado del rango de alrededor de 20.000 Daltons a alrededor de 60.000 Daltons. En algunas realizaciones la cadena de polietilenglicol tiene un peso molecular seleccionado del rango de alrededor de 500 a alrededor de 5.000 Daltons, o alrededor de 1 .000 Daltons a alrededor de 5.000 Daltons. En otra realización el resto hidrofílico, por ejemplo, una cadena de polietilenglicol, tiene un peso molecular de alrededor de 20.000 a alrededor de 60.000 Daltons. En aún otras realizaciones ejemplares el resto hidrofílico, por ejemplo, una cadena de polietilenglicol, tiene un peso molecular colectivo de alrededor de 30.000 a alrededor de 50.000 Daltons (por ejemplo, 40.000 Daltons). Por ejemplo, dos cadenas de PEG de 20.000 Daltons pueden unirse a posiciones iguales o diferentes de los péptidos para lograr un peso molecular colectivo de 40.000 Daltons.

Se contemplan polímeros hidrofílicos lineales o ramificados. Las preparaciones resultantes de los conjugados pueden ser esencialmente monodispersas o polidispersas, y pueden tener alrededor de 0,5, 0,7, 1 , 1 .2, 1 .5 o 2 o más restos de polímero por péptido.

En algunas realizaciones, el aminoácido nativo del péptido está sustitu ido con un a m inoácido q ue tiene u n a cade na latera l adecuada para la reticulación con restos hidrofílicos, a fin de facilitar la unión del resto hidrofílico al péptido. Los ejemplos de aminoácidos incluyen Cys, Lys, Orn, homo-Cys, o acetil fenilalanina (Ac-Phe). En otras realizaciones, n aminoácido modificado para incluir un grupo hidrofílico se añade al péptido en el C-terminal.

Los péptidos accesorios capaces de formar una conformación extendida similar al PEG químico (por ejemplo, una molécula de PEG recombinante (rPEG)), se describen en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N° WO2009/023270 y la Publicación de Solicitud de Patente de EE. UU. IST US2008/0286808. La molécula de rPEG no es polietilenglicol. La molécula de rPEG en algunos aspectos es un polipéptido que comprende uno o más de glicina, serina, ácido glutámico, ácido aspártico, alanina o prolina. En algunos aspectos, el rPEG es un homopolímero, por ejemplo, poli-glicina, poli-serina, ácido poli-glutámico, ácido poli-aspártico, poli-alanina o poli-prolina. En otras realizaciones, el rPEG comprende dos tipos de aminoácidos repetidos, por ejemplo, poli(Gly-Ser), poli(Gly-Glu), poli(Gly-Ala), poli(Gly-Asp), poli(Gly-Pro), poli(Ser-Glu), etc. En algunos aspectos, el rPEG comprende tres tipos diferentes de aminoácidos, por ejemplo, poli(Gly-Ser-Glu). En aspectos específicos, el rPEG aumenta la vida media del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida. En algunos aspectos, el rPEG comprende una carga neta positiva o neta negativa. El rPEG en algunos aspectos carece de estructura secundaria. En algunas realizaciones, el rPEG es mayor o igual que 10 aminoácidos en longitud y en algunas rea lizaciones es de alrededor de 40 a alrededor de 50 aminoácidos en longitud. El péptido accesorio en algunos aspectos se fusiona con el N-o C-terminal del péptido de la invención a través de un enlace peptídico o un sitio de escisión de una proteinasa. El rPEG en algunos aspectos comprende una etiqueta de afinidad o está unido a un PEG que es mayor que 5 kDa.

Acilación o alquilación En algunas realizaciones, los péptidos coagonistas de GLP-1 /GIP de vida media extendida comprenden un aminoácido que comprende un acilo no nativo o un grupo alquilo (denominado en lo sucesivo como un "aminoácido acilado" o "un aminoácido alquilado" respectivamente, independientemente de cómo se prepara, por ejemplo, mediante la incorporación de un aminoácido previamente acilado/alquilado en el péptido, o la acilación/alquilación del péptido después de la síntesis). El grupo acilo o alquilo pueden unirse covalentemente directamente a un aminoácido del péptido, o indirectamente a un aminoácido del péptido a través de un espaciador. El péptido puede ser acilado en la posición del mismo aminoácido a la que está unido un pol ímero hidrofílico, o en una posición de aminoácido diferente.

El grupo acilo o alquilo pueden ser de cualquier tamaño, puede comprender cualquier longitud de cadena de carbono, y puede ser lineal o ramificado. En algunos ejemplos de realización de la invención, el grupo acilo es un ácido graso C4 a C30. Por ejemplo, el grupo acilo puede ser cualquiera de un ácido graso C4, ácido graso C6, ácido graso C8, ácido g raso C 1 0 , ácido g raso C 1 2 , ácid o g raso C 1 4 , á cid o g raso C16, ácido graso C1 8, ácido graso C20, ácido graso C22 , ácido graso C24, ácido graso C26, ácido graso C28, o un ácido graso C30. En algunas realizaciones, el grupo acilo es un ácido graso C8 a C20, por ejemplo, un ácido graso C14 o un ácido graso C 16.

En otros ejemplos de realización, el grupo alquilo es un alquilo C4 a C30. Por ejemplo, el grupo alquilo puede ser cualquiera de un alquilo C4, alquilo C6, alquilo C8, alquilo C 10, alquilo C 12, alquilo C 14, alquilo C 16, alquilo C 18, alquilo C20, alquilo C22, alquilo C24, alquilo C26, alquilo C28, o un grupo alquilo C30. En algunas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C8 a C20, por ejemplo, un alquilo C 14 o un alquilo C16.

En algunas realizaciones, el grupo acilo es un ácido biliar, incluyendo entre otros, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido litocólico, ácido taurocólico, ácido glicocólico, y ácido colesterol.

Usos terapéuticos de péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida Los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida son útiles para tratar la obesidad, inducir la pérdida de peso (por ejemplo, medida por la reducción en el peso corporal), normalizar la distribución de grasa corporal, prevenir o reducir un aumento de peso corporal, y/o reducir el apetito, como se describe en WO 2010/011439, incorporada a la presente memoria por referencia en su totalidad.

En un aspecto, la invención se refiere a un método para reducir el aumento de peso o inducir la pérdida de peso en un ser humano adulto que lo necesite mediante la administración de un péptido coagonista de GLP-1/GLP de vida media extendida al ser humano adulto en una dosis semanal de alrededor de 1 mg a alrededor de 40 mg. Se espera que los métodos para reducir el aumento de peso o inducir la pérdida de peso sean útiles para tratar el exceso de peso y la obesidad debidos a varias causas, incluyendo la obesidad inducida por fármacos y las complicaciones asociadas con la obesidad incluyendo enfermedad vascular (enfermedad coronaria, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular , enfermedad vascular periférica, isquemia de reperfusión, etc.), hipertensión, aparición de diabetes tipo II, hiperlipidemia y enfermedades musculoesqueléticas. También se espera que estos métodos sean particularmente útiles para la obesidad en pacientes con otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, como pacientes con resistencia a la insulina o diabetes tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, o combinaciones de estos factores de riesgo.

En algunas realizaciones de este aspecto de la invención, el ser humano adulto tiene cualquier estadio de enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) o cualquier estadio de hepatopatía alcohólica, o hepatopatía inducida por alcohol. NAFLD se refiere a un amplio espectro de enfermedades del h ígado que abarcan desde hígado graso simple (esteatosis), a esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , a cirrosis (cicatrización irreversible, avanzada del hígado). Todos los estadios de NAFLD tienen en común la acumulación de grasa (infiltración grasa) en las células he páticas (he patocitos) . El h ígado g ra so si m ple es la acumulación anormal de un cierto tipo de grasa (por ejemplo, triglicéridos) en las células del h ígado sin inflamación o cicatrización. En la NASH, la acumulación de grasa está asociada con diversos grados de inflamación (hepatitis) y cicatrización (fibrosís) del hígado. Las células inflamatorias pueden destruir las células del hígado (necrosis hepatocelular). En los términos "esteatohepatitis" y "esteatonecrosis", esteato se refiere a la infiltración grasa, hepatitis se refiere a la inflamación del hígado, y necrosis se refiere a la destrucción de las células del h ígado. La NASH puede, en última instancia, conducir a la cicatrización del hígado (fibrosis) y luego a la cicatrización irreversible, avanzada (cirrosis). La cirrosis que es causada por la NASH es el último y más grave estadio en el espectro de NAFLD. (Mendler, Michel, "Fatty Liver: Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Nonalcoholic Steatohepatitís (NASH)", ed. Schoenfield, Leslie J . , MedicineNet.com, 29 de agosto de 2005).

La hepatopatía alcohólica comprende tres enfermedades del hígado patológicamente distintas en relación con, o causadas por el consumo excesivo de alcohol: hígado graso (esteatosis), hepatitis crónica o aguda, y cirrosis. La hepatitis alcohólica puede variar desde una hepatitis leve, con pruebas de laboratorio anormales que son el único indicio de la enfermedad, a disfunción hepática severa con complicaciones como ictericia (color amarillo de la piel causado por la retención de bilirrubína), encefalopatía hepática (trastorno neurológico causado por la insuficiencia hepática), ascitis (acumulación de líquido en el abdomen), hemorrag ia por vá rices esofág icas (ven as va ricosas en el esófago), coagulación sanguínea anormal y coma. Desde el punto de vista histológico, la hepatitis alcohólica tiene una apariencia característica con degeneración vacuolar de los hepatocitos, inflamación con neutrófilos y, en ocasiones, cuerpos de Mallory (agregados anormales de proteínas filamentosas intermedias celulares). La cirrosis se caracteriza anatómicamente por nodulos muy extendidos en el hígado combinados con fibrosis. (Worman, Howard J. , "Alcoholic Liver Disease", Columbia University Medical Center website).

Los métodos de tratamiento en esta realización de la invención incluyen la reducción de uno, dos, tres o más de los siguientes: contenido de grasa en el hígado, incidencia o progresión de la cirrosis, incidencia de carcinoma hepatocelular, signos de inflamación, como niveles anormales de enzimas hepáticas (por ejemplo, aspartato aminotransferasa AST y/o alanina aminotransferasa ALT, o Í1DH), elevación de la ferritina sérica, elevación de la bilirrubina sérica, y/o signos de fibrosis, por ejemplo, elevación de los niveles de TGF-beta. En realizaciones preferidas, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida se utiliza en el tratamiento de pacientes que han progresado más allá del hígado graso simple (esteatosis) y muestran signos de inflamación o hepatitis. Estos métodos pueden resultar, por ejemplo, en la reducción de los niveles de AST y/o niveles de ALT.

En algunas realizaciones de este aspecto de la invención, el ser humano adulto tiene síndrome metabolico. El síndrome metabólico, también conocido como síndrome X metabólico, síndrome de resistencia a la insulina o s índ rome de Reaven , es u n tra sto rno q ue afecta a más de 50 millones de estadounidenses. El síndrome metabólico se caracteriza comúnmente por una agrupación de al menos tres o más de los siguientes factores de riesgo: (1 ) obesidad abdominal (exceso de tejido graso en y alrededor del abdomen), (2) dislipidemía aterogénica (trastornos de la grasa en la sangre incluyendo niveles altos de triglicéridos, bajos de colesterol HDL y altos de colesterol LDL que aumentan la acumulación de placas en las paredes de las arterias), (3) presión arterial elevada, (4) resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa (5), estado protrombótico (por ejemplo, fibrinógeno o inhibidor del activador del plasminógeno-1 en sangre elevados), y (6) estado pro-inflamatorio (por ejemplo, proteína C reactiva en sangre elevada). Otros factores de riesgo pueden incluir envejecimiento, desequilibrio hormonal y predisposición genética.

El síndrome metabólico se asocia con un mayor riesgo de enfermedad coronaria y otros trastornos relacionados con la acumulación de placa vascular, como accidente cerebrovascular y enfermedad vascular periférica, denominada enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD). Los pacientes con síndrome metabólico pueden pasar de un estado de resistencia a la insulina en sus primeros estadios a diabetes tipo II manifiesta con un riesgo mayor aún de ASCVD. Sin pretender ser limitado por ninguna teoría en particular, la relación entre resistencia a la insulina, síndrome metabólico y enfermedad vascular puede involucrar a uno o varios mecanismos patogénicos concurrentes que incluyen deterioro de la vasodilatación estimulada por la insulina, reducción en la disponibilidad de NO asociada con resistencia a la insulina debido al aumento del estrés oxidativo, y anormalidades en las hormonas derivadas de adipocitos, como adiponectina (Lteif y Mather, Can. J. Cardiol. 20 (suppl. B): 66B-76B (2004)).

Según el Panel de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (ATP III) 2001, cualquiera de tres de las siguientes características en un mismo individuo cumple con los criterios de síndrome metabólico: (a) obesidad abdominal (circunferencia de la cintura mayor de 102 cm en los hombres y mayor de 88 cm en las mujeres); (b) triglicéridos séricos (150 mg/dl o más); (c) colesterol HDL (40 mg/dl o menor en los hombres y 50 mg/dl o menor en las mujeres); (d) presión arterial (130/85 o más); y (e) glucosa en sangre en ayunas (110 mg/dl o más). Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), un individuo que tiene niveles altos de insulina (una glucemia en ayunas elevada o una glucosa después de las comidas elevada sola) con al menos dos de los criterios siguientes cumple con los criterios de síndrome metabólico: (a) obesidad abdominal (relación cintura a cadera mayor que 0,9, un índice de masa corporal de al menos 30 kg/m2, o una medición de la cintura de más de 37 pulgadas); (b) un panel de colesterol que muestra un nivel de triglicéridos de al menos 150 mg/dl o colesterol HDL por debajo de 35 mg/dl; (c) presión arterial de 140/90 o más, o en tratamiento por presión arterial alta) . (Mathur, Ruchi, "Metabolic Syndrome," ed. Shiel, Jr. , William C , MedicineNet.com, May 1 1 , 2009).

A los efectos de la presente mem oria , s i g n i nd ivid uo cu m ple con los criterios de uno o ambos criterios establecidos por el Panel de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol 2001 o la OMS, ese individuo es considerado como afectado por el síndrome metabólico.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método de tratamiento de la hiperglucemia, la reducción de los niveles de glucosa en la sangre, o la normalización de los niveles de glucosa en la sangre (por ejemplo, el nivel de glucosa en la sangre vuelve a la normalidad, tales como reducir el nivel de glucosa en la sangre si es mayor qüe lo normal ) en un ser humano adulto que lo necesite mediante la administración de un péptido coagonista de GLP-1 /GLP de vida media extendida al ser humano adulto en una dosis semanal de alrededor de 1 mg a alrededor de 40 mg. Se espera que estos métodos para el tratamiento de la hiperglucemia sean útiles para una variedad de tipos de hiperglucemia, incluyendo diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, o diabetes gestacional), ya sea dependiente de la insulina o no dependiente de la insulina, y la reducción de las complicaciones de la diabetes, incluyendo nefropatía, retinopatía y enfermedad vascular. Por lo tanto, en algunas realizaciones el ser humano adulto tiene diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, o diabetes gestacional.

En algunas realizaciones, la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida resulta en una respuesta biológica seleccionada del grupo que consiste en un aumento en el nivel de insulina, una disminución del nivel de glucosa, un aumento del nivel de péptido C, una disminución en el nivel de HbAic, una disminución en el nivel de fructosamina, y combinaciones de los mismos. Un aumento en el nivel de insulina indicaría que la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida está tratando efectivamente la diabetes, y una disminución en el nivel de glucosa indicaría que la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida está actuando para reducir los niveles de azúcar en la sangre, tratando la hiperglucemia.

Los niveles de HbAic dependen de la concentración de glucosa en sangre (es decir, cuanto mayor sea la concentración de glucosa en la sangre, mayor es el nivel de HbA c), pero no son influenciados por las fluctuaciones diarias en la concentración de glucosa en la sangre. Por el contrario, representan el nivel de glucosa en sangre promedió de aproximadamente las últimas 4 semanas, fuertemente inclinado hacia las dos semanas más recientes. Una disminución en el nivel de HbA1c indicaría que la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida está reduciendo el nivel de glucosa en sangre promedio en el largo plazo.

El péptido C actúa como un conector entre las cadenas A y B de la insulina y facilita el montaje, plegado y procesamiento eficientes de la insulina en el retículo endoplásmico. Los niveles de péptido C altos indican en general niveles elevados de producción endógena de insulina, mientras que los niveles bajos de péptido C indican generalmente niveles de producción de insulina bajos. Un aumento en el nivel del péptido C indica que la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida está aumentando la producción de insulina.

Puede utilizarse la fructosamina para identificar la concentración de glucosa en plasma. En general, cuanto mayor sea la concentración de fructosamina más alto es el nivel de glucosa en sangre promedio. Los niveles normales de fructosamina indican que un paciente no es diabético o que el paciente tiene un buen control diabético. Un aumento en los niveles de fructosamina indicaría que la glucosa promedio del paciente en las últimas 2 a 3 semanas se ha elevado. Una disminución en el nivel de fructosamina indicaría que la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida está reduciendo el nivel promedio de glucosa en la sangre.

En algunas realizaciones, los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida se pueden administrar solos o en combinación con una cantidad efectiva de uno o más segundos agentes terapéuticos. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antidiabético, un agente anti-obesidad, o una mezcla de los mismos. Los agentes antidiabéticos conocidos en la técnica o bajo investigación incluyen insulina, sulfonilureas como tolbutamida (Orinase), acetohexamide (Dymelor), tolazamida (Tolinase), clorpropamida (Diabinese), glipizida (Glucotrol), gliburida (Diabeta, Micronase, Glynase), glimepirida (Amaryl), o gliclazida (Diamicron); meglitinidas, como repaglinida (Prandin) o nateglinida (Starlix); biguanidas como metformina (Glucophage) o fenformina; tiazolidindionas, como rosiglitazona (Avandia), pioglitazona (Actos), o troglitazona (Rezulin), u otros inhibidores de PPARy; inhibidores de la alfa glucosidasa que inhiben la digestión de los hidratos de carbono, como miglitol (Glyset), acarbosa (Precose/Glucobay); exenatida (Byetta) o pramlintida; inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) como vildagliptina o sitagliptina; inhibidores de SGLT (transportador de glucosa 1 dependiente del sodio); activadores de la glucoquinasa (GKA); antagonistas del receptor de glucagón (GRA); o inhibidores de FBPasa (fructosa 1 ,6-bifosfatasa). Por ejemplo, los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida se pueden administrar con la insulina.

Los agentes contra la obesidad conocidos en la técnica o bajo investigación incluyen, Leptina y factor 21 de crecimiento de fibroblastos (FGF-21), supresores del apetito, como estimulantes de ; tipo feniletilamina, fentermina (opcionalmente con fenfluramina o dexfenfluramina), dietilpropión (Tenuate®), fendimetracina (Prelu-2®, Bontril®), benzofetamina (Didrex®), sibutramina (Meridia®, Reductil®); rimonabant (Acomplia®), otros antagonistas de los receptores de cannabinoides; oxintomodulina, clorhidrato de fluoxetina (Prozac); Qnexa (topiramato y fentermina), Excalia (bupropión y zonisamida) o Contrave (bupropión y naltrexona); o inhibidores de lipasa, similares a Xenical (Orlistat) o Cetilistat (también conocido como ATL-962), o GT 389 a 255.

Dosificación y administración El péptido coagonista de GLP-1 /GLP de vida media extendida puede ser administrado en una dosis semanal (una dosis semanal total) de alrededor de 1 mg a alrededor de 40 mg. Por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1 /GLP de vida media extendida puede ser administrado en una dosis semanal de alrededor de 1 mg, alrededor de 2 mg, alrededor de 3 mg , alrededor de 4 mg, alrededor de 5 mg, alrededor de 6 mg, alrededor de 7 mg , alrededor de 8 mg , alrededor de 9 mg, alrededor de 10 mg, alrededor de 1 1 mg , alrededor de 12 mg , alrededor de 1 3 mg, alrededor de 14 mg , alrededor de 1 5 mg , alrededor de 16 mg, alrededor de 1 7 mg, alrededor de 18 mg , alrededor de 19 mg, alrededor de 20 mg, alrededor de 21 mg, alrededor de 22, alrededor de 23 mg, alrededor de 24 mg, alrededor de 25 mg , alrededor de 26 mg, alrededor de 27 mg , alrededor de 28 mg, alrededor de 29 mg, alrededor de 30 mg, alrededor de 31 mg , alrededor de 32 mg , alrededor de 33 mg, alrededor de 34 mg, alrededor de 35 mg , alrededor de 36 mg , alrededor de 37 mg, alrededor de 38 mg, alrededor de 39 mg y alrededor de 40 mg. En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1/GLP de vida media extendida puede ser administrado en una dosis semanal de alrededor de 4 mg a alrededor de 30 mg. Por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1/GLP de vida media extendida puede ser administrado en una dosis semanal de alrededor de 4 mg, alrededor de 12 mg, alrededor de 20 o alrededor de 30 mg, o de alrededor de 4 mg a alrededor de 20 mg, o de alrededor de 4 mg a alrededor de 12 mg, o de alrededor de 6 mg a alrededor de 30 mg, o de alrededor de 6 mg a alrededor de 20 mg, o de alrededor de 6 mg a alrededor de 12 mg, o de alrededor dé 8 mg a alrededor de 30 mg, o de alrededor de 8 mg a alrededor de 20 mg, o de alrededor de 12 mg a alrededor de 30 mg, o de alrededor de 12 mg a alrededor de 25 mg, o de alrededor de 12 mg a alrededor de 20 mg, o de alrededor de 10 mg a alrededor de 30 mg, o de alrededor de 10 mg a alrededor de 25 mg o de alrededor de 10 mg a alrededor de 20 mg. En algunas realizaciones, el péptido coagonista de GLP-1/GLP de vida media extendida puede ser administrado en una dosificación semanal de alrededor de 2 mg a alrededor de 10 mg. Por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1/GLP de vida media extendida puede ser administrado en una dosificación semanal de alrededor'de 2 mg, alrededor de 4 mg, alrededor de 6 mg, alrededor de 8 mg, o alrededor de 10 mg, o desde alrededor de 2 mg a alrededor de 8 mg, o desde alrededor de 2 mg a alrededor de 6 mg o desde alrededor de 2 mg a alrededor de 4 mg, o desde alrededor de 4 mg a alrededor de 10 mg, o desde alrededor de 4 mg a alrededor de 8 mg, o desde alrededor de 4 mg a alrededor de 6 mg .

Las dosis indicadas son para un péptido coagonista de GLP-1 /GLP de vida media extendida de peso molecular que abarca de alrededor de 35 kD a alrededor de 65 kD, o de alrededor de 35 kD a alrededor de 55 kD, por ejemplo, alrededor de 45 kD. La invención contempla la dosificación molar equivalente de péptidos de diferente peso molecular. Por lo tanto, la invención contempla una dosis semanal de alrededor de 23 nmol a alrededor de 930 nmol, o una dosis semanal de alrededor de 93 nmol a alrededor de 465 nmol. La cantidad de dosificación de dosificación semanal en mg apropiada se calcula fácilmente. Por ejemplo, una dosis de 12 mg de un péptido de al reded or de 40-50 kD de peso molecular es el equivalente molar de una dosis de 6 mg de un péptido de 20-25 kD de peso molecular.

El péptido coagonista de GLP-1 /GLP de vida media extendida se puede administrar a dicho ser humano adulto en cualquier frecuencia que resulta en la cantidad de dosificación semanal total deseada (por ejemplo, cada dos semanas, cada 1 0 días, una vez por semana!, dos veces por semana, tres veces por semana, cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, o diaria). Si la dosificación deseada semanal es de alrededor de 4 mg, por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida se puede administrar como 8 mg cada dos semanas, 4 mg una vez por semana, o 2 mg dos veces por semana. Si la dosificación deseada semanal es de 12 mg, por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida se puede administrar como 24 mg cada dos semanas, 12 mg una vez por semana, o 6 mg dos veces por semana. Si la dosificación deseada semanal es de 20 mg, por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida se puede administrar como 40 mg cada dos semanas, 20 mg una vez por semana, o 10 mg dos veces por semana. Si la dosis deseada semanal es de 30 mg, por ejemplo, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida se puede administrar como 60 mg cada dos semanas, 30 mg una vez por semana, o 15 mg dos veces por semana.

Pueden administrarse dosificaciones equivalentes reducidas (reducidas proporcionalmente por superficie corporal o peso corporal) a seres humanos de peso corporal menor que el promedio, adolescentes o niños. Por ejemplo, una dosificación semanal total de 12 mg ajustada para un ser humano de alrededor de la mitad de la superficie corporal de un varón adulto promedio es una dosificación semanal total de 6 mg. Como otro ejemplo, 12 mg por semana para un ser humano promedio de 70 kg es equivalente a alrededor de 0,17 mg/kg por semana; 20 mg por semana para un ser humano promedio de 70 kg es equivalente a alrededor de 0,28 mg/kg por semana. Por lo tanto, por ejemplo, la invención contempla la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida a alrededor de 0,029 mg/kg a alrededor de 0,143 mg/kg (es decir, 2 mg a 10 mg para un ser humano de 70 kg), o alrededor de 0,057 mg/kg a alrededor de 0,28 mg/kg por semana (es decir, 4 mg a 20 mg para un ser humano de 70 kg), o alrededor de 0,014 mg/kg a alrededor de 0,5 mg/kg por semana (es decir, 1 mg a 35 mg para un ser humano de 70 kg).

Formulaciones farmacéuticas y vías de administración El péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida puede ser administrado en una composición farmacéutica que comprende opcionalmente un diluyente, un vehículo, un excipiente aceptables, o sus mezclas. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica es estéril y tiene un nivel de pureza de, por ejemplo, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 91%, al menos alrededor de 92%, al menos alrededor de 93%, al menos alrededor de 94%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 96%, al menos alrededor de 97%, al menos alrededor de 98% o al menos alrededor de 99%.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en una concentración de alrededor de 1 mg/ml a alrededor de 50 mg/ml (por ejemplo, alrededor de 1 mg/ml, alrededor de 2 mg/ml, alrededor de 3 mg/ml, alrededor de 4 mg/ml, alrededor de 5 mg/ml, alrededor de 6 mg/ml, alrededor de 7 mg/ml, alrededor de 8 mg/ml, alrededor de 9 mg/ml, alrededor de 10 mg/ml, alrededor de 11 mg/ml, alrededor de 12 mg/ml, alrededor de 13 mg/ml, alrededor de 14 mg/ml de 15 mg/ml, alrededor de 16 mg/ml, alrededor de 17 mg/ml, alrededor de 18 mg/ml, alrededor de 19 mg/ml, alrededor de 20 mg/ml, alrededor de 21 mg/ml, alrededor de 22 mg/ml, alrededor de 23 mg/ml, alrededor de 24 mg/ml, alrededor de 25 mg/ml, alrededor de 26 mg/ml, alrededor de 27 mg/ml, alrededor de 28 mg/ml, alrededor de 29 mg/ml, alrededor de 30 mg/ml, alrededor de 31 mg/ml, alrededor de 32 mg/ml, alrededor de 33 mg/ml, alrededor de 34 mg/ml, alrededor de 35 mg/ml, alrededor del 36 mg/ml, alrededor de 37 mg/ml, alrededor de 38 mg/ml, alrededor de 39 mg/ml, alrededor de 40 mg/ml, alrededor de 41 mg/ml, alrededor de 42 mg/ml, alrededor de 43 mg/ml, alrededor de 44 mg/ml, alrededor de 45 mg/ml, alrededor de 46 mg/ml, alrededor de 47 mg/ml, alrededor de 48 mg/ml, alrededor de 49 mg/ml, y alrededor de 50 mg/ml).

En una realización las composiciones farmacéuticas comprenden soluciones acuosas que se esterilizan y se almacenan opcionalmente dentro de diversos contenedores. En algunas realizaciones, los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida se pueden utilizar para preparar soluciones pre-formuladas listas para la inyección. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden un polvo liofilizado. La composición farmacéutica puede ser además envasada como parte de un kit que incluye un dispositivo desechable para la administración de los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida a un paciente. Los envases o paquetes pueden ser etiquetados para el almacenamiento a temperatura ambiente o a temperatura de refrigeración.

En una realización, el kit se suministra con un dispositivo para la administración de los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida a un paciente, por ejemplo, aguja hipodérmica, dispositivo lapicera, inyector de chorro u otro inyector sin aguja. El kit puede, alternativamente o además, incluir uno o más contenedores, por ejemplo, viales, tubos, frascos, jeringas precargadas con una sola o múltiples cámaras, cartuchos, bombas de infusión (externas o implantables), inyectores a chorro, dispositivos lapicera precargados y similares, que contiene opcionalmente los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida en forma liofilizada o en solución acuosa. Preferentemente, los kits también incluirán instrucciones de uso. En algunas realizaciones, el dispositivo del kit es un dispositivo dispensador de aerosol, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida es preenvasado en el dispositivo de aerosol. En otra realización, el kit comprende una jeringa y una aguja, y en una realización los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida son preenvasados dentro de la jeringa.

Los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida se pueden administrar a un paciente utilizando cualquier vía de administración estándar, incluyendo la vía parenteral, como la vía intravenosa, intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, intratecal, transdérmica, rectal, oral, nasal o por inhalación. Es posible la inyección parenteral o infusión extendida, por ejemplo, durante un período de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 o 24 horas. En algunas realizaciones, una composición farmacéutica que comprende los péptidos coagonistas de GLP-1/GIP de vida media extendida se administra por inyección parenteral, por ejemplo, por inyección subcutánea, inyección intravenosa o inyección intramuscular.

En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprende el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida de la presente descripción, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y/o uno o más ingredientes aceptables desde el punto de vista farmacéuticos. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co. , Easton, Pa. , 1980), que se incorpora por referencia en su totalidad, describe diversos componentes utilizados en la formulación de composiciones aceptables desde el punto de vista farmacéutico y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en el caso que un agente convencional sea incompatible con las composiciones farmacéuticas, se contempla su uso en composiciones farmacéuticas. Pueden incorporarse también ingredientes activos suplementarios en las composiciones.

En algunas realizaciones, el ingrediente aceptable desde el punto de vista farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de un azúcar (por ejemplo, glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, fructosa, maltosa, dextrano, glicerina , dextrano, melibiosa, melezitosa, rafinosa, manotriosa, estaquiosa, maltosa, lactulosa, maltulosa o iso-maltulosa, o combinaciones de estos azúcares), un alcohol azúcar (por ejemplo, glicol, glicerol, eritritol, treitol, arabitol, xilitol, ribitol , manitol, sorbitol, dulcitol, iditol, isomalt, maltitol , lactitol, o glucitol, o combinaciones de estos alcohol azúcares), una sal (por ejemplo, cloruro de sodio), un emulsionante o tensioactivo (por ejemplo, polisorbatos, como polioxietileno 20 sorbitán monooleato, u otros copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno), lioprotectores, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, están presentes excipientes tales como azúcares o alcohol azúcares, por ejemplo, en una concentración de alrededor de 20 mg/ml a alrededor de 40 mg/ml, o de 25 a 45 mg/ml, tal como 35 mg/ml.

La composición farmacéutica se puede formular para lograr un pH fisiológicamente compatible, por ejemplo, alrededor de pH 4 a alrededor de pH 11. En algunas realizaciones, el pH de la composición farmacéutica es, por ejemplo, de alrededor de 7 a 10. En otras realizaciones, el pH de la composición farmacéutica es, por ejemplo, de alrededor de 4 a 7, o de 4,5 a alrededor de 5,5, por ejemplo, alrededor de 5.

En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas pueden comprender agentes amortiguadores para lograr un pH fisiológicamente compatible. Los agentes amortiguadores pueden incluir cualquier compuesto capaz de amortiguar en el pH deseado como, por ejemplo, tampones de fosfato (por ejemplo, PBS), trietanolamina, Tris, bicina, TAPS, tricina, HEPES, TES, MOPS, PIPES, cacodilato, MES, acetato, citrato, succinato, histidina u otros tampones aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En ciertas realizaciones, la potencia del tampón es al menos 0,5 mM, al menos 1 mM, al menos 5 mM, al menos 10 mM, al menos 20 mM, al menos 30 mM, al menos 40 mM, al menos 50 mM, al menos 60 mm, al menos 70 mM, al menos 80 mM, al menos 90 mM, al menos 100 mM, al menos 120 mM, al menos 150 mM, o al menos 200 mM. En algunas realizaciones, la potencia del tampón es no mayor que 300 mM (por ejemplo, como máximo 200 mM, como máximo 100 mM, como máximo 90 mM, como máximo 80 mM, como máximo 70 mM, como máximo 60 mM, como máximo 50 mM, como máximo 40 mM, como máximo 30 mM, como máximo 20 mM, como máximo 10 mM, como máximo 5 mM como máximo 1 mM). Por ejemplo, la concentración del tampón puede ser de alrededor de 2 mM a alrededor de 100 mm, o de alrededor de 10 mM a alrededor de 50 mM.

Se entiende que toda descripción de los métodos terapéuticos, composiciones farmacéuticas, equipos y otras realizaciones similares descritas en la presente memoria contemplan que la referencia a los péptidos incluye sales, ésteres, conjugados o profármacos de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las realizaciones específicas de la invención se describen con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes que ilustran diversas características. Los ejemplos no deben interpretarse como una limitación del alcance de la invención, ya que numerosas variaciones de estas realizaciones pueden practicarse y se entienden a la vista de la descripción completa de la presente memoria.

Ejemplos de realización A. Ejemplos de realización En las realizaciones ejemplares, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida es un análogo del glucagón (SEQ ID NO: 1) que tiene actividad agonista de GIP, con las siguientes características: (a) una modificación del aminoácido en la posición que le confiere actividad agonista de GIP, (b) una modificación seleccionada del grupo que consiste de: (i) un puente lactámico entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones i e i+4 o entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones j y j+3, donde i es 12, 13, 16, 17, 20 o 24 , y donde j es 17, y (ii) uno, dos, tres, o todos los aminoácidos en las posiciones 16, 20, 21 y 24 del análogo están sustituidos con un aminoácido a, a-disustituido, y (c) 1-10 (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) modificaciones más de aminoácidos; que conserva la actividad de GIP y GLP-1 deseada.

En cualquiera de los ejemplos de realización de esta sección, el aminoácido en la posición 1 es un aminoácido que carece de una cadena lateral de imidazol, opcionalmente, un aminoácido grande, aromático (por ejemplo, Tyr). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido puede tener un puente lactámico entre los aminoácidos en las posiciones 16 y 20 (por ejemplo, entre Glu y Lys). En cualquiera de los ejemplos de realización, el aminoácido a, a-disustituido puede ser AIB y opcionalmente el aminoácido en la posición 16 es un aminoácido cargado positivamente. En cualquiera de los ejemplos de realización, el aminoácido cargado positivamente es un aminoácido de Fórmula IV: [Fórmula IV], donde n es 1 a 7, donde cada uno de R 1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H , alquilo Ci -C18, (alquilo Ci-Cie) OH, (alquilo d-de) NH2, (alquilo d -d e) SH , (alquilo C0-C4) cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C0-C4) (heterocíclico C2-C5), (alquilo C0-C4) (arilo C6-C10) R7 > y (alquilo d-d) (heteroarilo C3-C9), donde R7 es H u OH, y la cadena lateral del aminoácido de la Fórmula IV comprende un grupo amino libre, opcionalmente homoLys, Uys, Orn, o ácido 2,4-diaminobutírico (DAB).

En algunos ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida es un análogo del glucagón (SEQ ID NO: 1 ) que tiene actividad ag onista de G I P , con las ca racterísticas siguientes: un aminoácido acilado en la posición 10, o una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29 que comprende un aminoácido acilado; además opcionalmente con (i) una modificación de aminoácido en la posición 1 que le confiere actividad agonista de GI P y (ii) al menos uno o ambos de: (A) un puente lactámico entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones i e i+4 o entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones j j+3, donde i es 1 2, 13, 16, 17 , 20 o 24, y donde j es 1 7, y (B) uno, dos, tres, o todos los aminoácidos en las posiciones 16, 20, 21 y 24 del análogo están sustituidos con un aminoácido a, a-disustituido, y (iii) hasta , diez (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) modificaciones más de aminoácidos. Opcionalmente, el aminoácido en la posición 16 es un aminoácido con carga positiva.

En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido comprende también modificaciones de aminoácidos en una , dos o todas las posiciones 27, 28 y 29, por ejemplo, donde (a) la Met en la posición 27 es sustituida con un aminoácido alifático grande, opcionalmente Leu, (b) la Asn en la posición 28 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Ala, (c) la Thr en la posición 29 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Gly, o (d) una combinación de dos o todos de (a), (b) y (c). El aminoácido en la posición 2 es opcionalmente un aminoácido protector de DPP-IV, por ejemplo, un aminoácido alfa, alfa disgstituido (por ejemplo, AIB). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido tiene una amida o éster C-terminal. En cualquiera de los ejem plos de realización, el péptido comprende una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29, por ejemplo, GPSSGAPPPS, opcionalmente 1 -6 aminoácidos de la extensión son aminoácidos con carga positiva.

B. Ejemplos de realizaciones En algunos ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida es un análogo del glucagón (SEQ I D NO: 1 ) que tiene actividad agonista de GI P, con las siguientes características: un aminoácido acilado en la posición 10, o una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29 que comprende un aminoácido acilado; opcionalmente con (i) una modificación del aminoácido en la posición 1 que le confiere actividad agonista de GI P y (ii) al menos uno o ambos de: (A) un puente lactámico entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones i e i+4 o entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones j y j+3, donde i es 1 2, 13, 16, 17, 20 o 24, y donde j es 1 7; y (B) uno, dos, tres, o todos los aminoácidos en las posiciones 16, 20, 21 y 24 del análogo están sustituidos con un aminoácido a, a-disustituido y (iii) hasta diez (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 1 0) modificaciones más de aminoácidos; que conserva la actividad de GIP y GLP-1 deseada. Opcionalmente, el aminoácido en la posición 16 es un aminoácido con carga positiva.

En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido comprende también m od ificaciones de a m inoácidos en u na , dos o todas las posiciones 27, 28 y 29, por ejemplo, donde (a) la Met en la posición 27 es sustituida con un aminoácido alifático grande, opcionalmente Leu, (b) la Asn en la posición 28 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Ala, (c) la Thr en la posición 29 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Gly, o (d) una combinación de dos o todos de (a), (b) y (c). El aminoácido en la posición 2 es, opcionalmente, un aminoácido protector de DPP-IV, por ejemplo, un aminoácido alfa, alfa disustituido (por ejemplo, AIB). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido tiene una amida o éster C-terminal. En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido comprende una extensión de 1 a 21 am inoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29, por ejemplo, GPSSGAPPPS, opcionalmente 1 -6 aminoácidos de la extensión son aminoácidos; con carga positiva.

En algunos ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida es un análogo del glucagón (SEQ ID NO: 1) que tiene actividad agonista de GIP, con las siguientes características: (a) una modificación de aminoácido en la posición 1 que le confiere actividad agonista de GIP, por ejemplo, una sustitución de His con un aminoácido que carece de una cadena lateral de imidazol, (b) un puente lactámico entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones i e i+4 o entre las cadenas laterales de aminoácidos en las posiciones j, j+3, donde i es 12, 13, 16, 17, 20 o 24, y donde j es 17, (c) modificaciones de aminoácidos en una, dos o todas las posiciones 27, 28 y 29, y (d) 1-9 (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) modificaciones más de aminoácidos; que conserva la actividad de GIP y GLP-1 deseada.

En cualquiera de los ejemplos de realización de esta sección, el aminoácido en la posición 1 es un aminoácido que carece de una cadena lateral de imidazol, opcionalmente, un aminoácido grande, aromático (por ejemplo, Tyr). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido puede tener un puente lactámico entre los aminoácidos en las posiciones 16 y 20 (por ejemplo, entre Glu y Lys). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido también comprende (a) la Met en la posición 27 es sustituida con un aminoácido alifático grande, opcionalmente Leu, (b) la Asn en la posición 28 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Ala , (c) la Thr en la posición 29 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Gly. El aminoácido en la posición 2 es, opcionalmente, un aminoácido protector de DPP-IV, por ejemplo, un aminoácido alfa, alfa disustituido (por ejemplo, AIB). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido tiene una amida o éster C-terminal. En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido comprende una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29, por ejemplo, GPSSGAPPPS, opcionalmente 1-6 aminoácidos de la extensión son aminoácidos con carga positiva.

En algunos ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida es un análogo del glucagón (SEQ ID NO: 1) que tiene actividad agonista de GIP, con las siguientes características: (a) una modificación de aminoácido en la posición 1 que le confiere actividad agonista de GIP, (b) uno, dos, tres, o todos los aminoácidos en las posiciones 16, 20, 21 y 24 del análogo están sustituidos con un aminoácido a, a-disustituido, por ejemplo, AIB, (c) modificaciones de aminoácidos en una, dos o todas las posiciones 27, 28 y 29, y (d) 1-9 (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9) modificaciones más de aminoácidos; que conserva la actividad de GIP y GLP-1 deseada.

En cualquiera de los ejemplos de realización de esta sección, el aminoácido en la posición 1 es un aminoácido que carece de una cadena lateral de imidazol, opcionalmente, un aminoácido grande, aromático (por ejemplo, Tyr). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido puede tener un puente lactámico entre los aminoácidos en las posiciones 16 y 20 (por ejemplo, entre Glu y Lys). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido también comprende (a) la Met en la posición 27 es sustituida con un aminoácido alifático grande, opcionalmente leu, (b) la Asn en la posición 28 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Ala, (c) la Thr en la posición 29 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Gly. El aminoácido en la posición 2 es, opcionalmente, un aminoácido protector de DPP-IV, por ejemplo, un aminoácido alfa, alfa disustituido (por ejemplo, AI B). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido tiene una amida o éster C-terminal. En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido comprende una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29, por ejemplo, GPSSGAPPPS, opcio na l mente 1 -6 ami noácidos de la extensi ón son aminoácidos con carga positiva.

En algunos ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida es un análogo del glucagón (SEQ I D NO: 1 ) que tiene actividad agonista de GI P, con las siguientes características: (a) una modificación de aminoácido en la posición 1 que le confiere actividad agonista de GI P, , (b) en la posición 16 un aminoácido de Fórmula IV: [Fórmula IV], donde n es 1 donde cada uno de R 1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo CrC18, (alquilo Ci-C18) OH, (alquilo C1-C18) NH2, (alquilo Ci-C18) SH, (alquilo C0-C4) cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C0-C4) (heterocíclico C2-C5), (alquilo C0-C4) (arilo C6-C10) 7, y (alquilo Ci-C») (heteroarilo C3-C9), donde R7 es H u OH, y la cadena lateral del aminoácido de Fórmula IV comprende un grupo amino libre, (c) en posición 20 un aminoácido alfa, alfa-disustituido, por ejemplo, AIB, (d) modificaciones de aminoácidos en una, dos o todas las posiciones 27, 28 y 29, y (e) 1-9 (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9) modificaciones más de aminoácidos; que conserva la actividad de GIP y GLP-1 deseada.

En cualquiera de los ejemplos de realización de esta sección, el aminoácido en la posición 1 es un aminoácido que carece de una cadena lateral de imidazol, opcionalmente, un aminoácido grande, aromático (por ejemplo, Tyr). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido también comprende (a) la Met en la posición 27 es sustituida con un aminoácido alifático grande, opcionalmente Leu, (b) la Asn en la posición 28 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Ala, (c) la Thr en la posición 29 es sustituida con un aminoácido alifático pequeño, opcionalmente Gly. En cualquiera de los ejemplos de realización, el aminoácido de la fórmula IV en (b) es homoLys, Lys, Orn, o ácido 2,4-diaminobutírico (DAB). El aminoácido en la posición 2 es, opcionalmente, un aminoácido protector de DPP-IV,,por ejemplo, un aminoácido alfa, alfa disustituido (por ejemplo, AIB). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido tiene una amida o éster C-terminal. En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido comprende una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29, por ejemplo, GPSSGAPPPS, opcionalmente 1 -6 aminoácidos de la extensión son aminoácidos con carga positiva.

Otras modificaciones opcionales incluyen (a) Ser en la posición 2 sustituida con D-Ser, Ala, D-Ala , Gly, N-metil-Ser, AI B, Val, o ácido a-amino-N-butírico; (a) Tyr en la posición 10 sustituida con Trp, Lys, Orn, Glu, Phe o Val; (b) Unión de un grupo acilo a una Lys en posición 1 0; (c) Lys en la pos ición 12 sustitu ida co n Arg o He ; (d) Ser en la posición 16 sustituida con Glu, GIn, ácido homoglutámico, ácido homocisteico, Thr, Gly, o AI B; (e) Arg en la posición 17 sustituida con GIn; (f) Arg en la posición 18 sustituida con Ala, Ser, Thr, o Gly; (g) GIn en la posición 20 sustituida con Ser, Thr, Ala, Lys, citrulina, Arg , Orn, o AIB; (h) Asp en la posición 21 sustituida con Glu, ácido homoglutámico, ácido homocisteico; (i) Val en la posición 23 sustituida con Me; (j) GIn en la posición 24 sustituida con Asn, Ser, Thr, Ala, o AI B; y (k) una sustitución conservadora en cualquiera de las posiciones 2, 5, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 1 5, 16, 17, 1 8, 19, 20, 21 , 24, 27, 28 y 29.

C. Ejemplos de realización En ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida es un análogo del glucagón (SEQ ID NO: 1) que tiene actividad agonista de GIP, que comprende: (a) un aminoácido que comprende una cadena lateral de imidazol en posición 1 , (b) en posición 16, un aminoácido de Fórmula IV: [Fórmula IV] donde n es 1 a 7, donde cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo C1-C18, (alquilo C1-C18) OH, (alquilo C1-C18) NH2, (alquilo C1-C18) SH, (alquilo C0-C4) cicloalquilo (C3-C6), (alquilo C0-C4) (heterocíclico C2-C5), (alquilo C0-C4) (arilo C6-C10) R7, y (alquilo C1-C4) (heteroarilo C3-C9), donde R7 es H o OH, y la cadena lateral del aminoácido de la Fórmula IV comprende un grupo amino libre, (c) un aminoácido a, a-disustituido en la posición 20, (d) hasta diez (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) modificaciones adicionales de aminoácidos en relación con la SEC ID NO: 1, que mantiene la actividad de GIP y GLP-1 deseada.

En cualquiera de los ejemplos de realización de esta sección, el aminoácido en la posición 1 puede ser His o derivado de His. En cualquiera de los ejemplos de realización, el aminoácido de Fórmula IV en (b) puede ser homoLys, Lys, Orn, o ácido 2,4-diaminobutírico (DAB). En cualquiera de los ejemplos de realización, el aminoácido a,a-disustituido comprende R1 y R2, cada uno de los cuales está unido al carbono alfa, donde cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con un hidroxilo, amida, tiol, halo, o R1 y R2 junto con el carbono alfa al que están unidos forman un anillo; y opcionalmente es AIB. El aminoácido en la posición 2 es opcionalmente un aminoácido protector de DPP-IV, por ejemplo, un aminoácido alfa, alfa disustituido (por ejemplo, AIB). En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido tiene una amida o éster C-terminal. Opcionalmente, el péptido comprende una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29, por ejemplo, GPSSGAPPPS, o una secuencia sustituida de manera conservadora del mismo.

D. Ejemplos de realización En ejemplos de realización, el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida de las descripciones presentes es un análogo de glucagón nativo que comprende (i) un aminoácido que comprende una cadena lateral de imidazol en la posición 1, (ii) un aminoácido protector de DPP-IV en la posición 2, (iii) un aminoácido acilado o aminoácido alquilado, opcionalmente en cualquiera de las posicionés 9, 10, 12, 16, 20 o 37-43, donde opcionalmente el grupo acilo o alquilo está unido al aminoácido a través de un espaciador, (iv) un aminoácido estabilizante de la hélice alfa en una o más de las posiciones 16-21, y (v) hasta diez (por ejemplo, hasta 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) modificaciones adicionales de aminoácidos en relación con el glucagón nativo, qge mantiene la actividad de GIP y GLP-1 deseada.

En cualquiera de los ejemplos de realización de esta sección, el aminoácido en la posición 1 puede ser His o un derivado de His. En cualquiera de los ejemplos de realización, el aminoácido en la posición 2 es un aminoácido a, a-disustituido. En cualquiera de los ejemplos de realización, el aminoácido a, a-disustituido comprende R1 y R2, cada uno de los cuales está unido al carbono alfa, donde cada uno de R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con un hidroxilo, amida, tiol, halo, o R1 y R2 junto con el carbono alfa al que están unidos forman un anillo; y es opcionalmente AIB o ACPC. En cualquiera de los ejemplos de realización, el análogo de glucagón comprende un aminoácido estabilizante de la hélice alfa como un aminoácido alfa, alfa disustituido en posición 20.

En cualquiera de los ejemplos de realización, el péptido comprende una extensión de 1 a 21 aminoácidos C-terminal al aminoácido en la posición 29, que comprende una secuencia de aminoácidos que forman una estructura de jaula de Trp; opcionalmente GPSSGAPPPS, o una secuencia sustituida en forma conservadora de los mismos; y opcionalmente que comprende al menos un aminoácido cargado.

Ejemplos Ejemplo 1 : El péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida fue bien tolerado con una vida media extendida de alrededor de 5 días Se realizó un estudio de Fase I , aleatorizado, controlado con placebo, secuencial, de dosis única ascendente, de dos períodos en sujetos varones sanos para evaluar las propiedades de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD) del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida. Se seleccionaron para el estudio sujetos varones adultos sanos (de 1 8 a 55 años de edad) que se encontraban en buen estado de salud general basado en la historia clínica, examen físico, ECG y pruebas de laboratorio de rutina (por ejemplo, sangre, química, hematolog ía, análisis de orina y detección de fármacos) con un índice de masa corporal entre 20 kg/m2 y 30 kg/m2. El péptido coagonista de GLP- 1 /GI P de vida media extendida examinado en todos los Ejemplos fue la SEQ I D NO: 1 53.

Los sujetos fueron aleatorizados en cohortes. Las Cohortes 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 consistían cada una de 6 pacientes que recibieron 0, 1 mg, 0,3 mg, 1 mg, 2 mg, 4 mg y 8 mg , respectivamente, del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida y 2 pacientes que recibieron placebo. Las Cohortes 1 ', 2' y 3' consistían cada una de 6 pacientes que recibieron 16 mg, 24 mg y 32 mg, respectivamente, del péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida y 2 pacientes que recibieron placebo.

Después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas, los sujetos recibieron una dosis única del fármaco del estudio o el placebo por inyección subcutánea (SC) en el abdomen. Se recolectaron muestras de sangre para niveles de insulina en ayunas, glucosa y glucagón pre-dosis (es decir, dentro de los 30 minutos previos a la dosificación) el Día 1 y los Días 2, 3, 4, 5, 6 y 7. Se recolectaron muestras de plasma para análisis farmacocinético pre-dosis y a las 0,5, 1, 2, 4, 8, y 12 horas post-dosis en el Día 1 y en los Días 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 28, y 35. Los sujetos fueron monitoreados hasta el Día 35 en cuanto a eventos adversos, peso y signos vitales.

Durante el estudio, los valores plasmáticos de AUC0.T, AUC0-inf> y Cméx aumentaron con las dosis del fármaco del estudio y el ti/2 aparente fue de aproximadamente 5 días. El péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida se consideró proporcional a la dosis para el AUC y la Cmáx en dosis que abarcan de 0,1 mg a 32 mg. A la dosis de 0,1 mg, la Cmáx media fue 183 p , con un AUC (AUC0.144) de 12,349 pM»h. A la dosis de 8 mg, la Cmáx media fue de 12,989 pM, con AUC (AUC0.1 ) de 1.382.376 pM»h. A la dosis de 32 mg, la Cmáx media fue de 54,8 nM, con un AUC (AUCo-omma) de 12.582 nM-h.

El tiempo a la concentración plasmática máxima observada (Tmax) fue mayor para los sujetos tratados con la menor cantidad del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (112,5 horas a 16 mg), frente a los sujetos que recibieron concentraciones más altas del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (56,0 horas a 24 mg, 80,0 horas a 32 mg).

La biodisponibilidad absoluta del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida fue del 100% y su índice de acumulación fue de 1,7 a 2 veces. El tratamiento fue en general seguro y bien tolerado.

No se observaron tendencias relacionadas con la dosis para los niveles de insulina en ayunas, glucosa y glucagón, como se esperaba en los sujetos sanos. Sin embargo, los grupos de tratamiento, en comparación con los grupos de placebo, tendían a tener reducciones numéricamente mayores con respecto al valor inicial en los niveles diarios promedio de glucosa en ayunas al día 7 (placebo: 78,7 mg/dl; dosis de 16 mg: 76,5 mg/dl; dosis de 24 mg: 72,7 mg/dl; dosis de 32 mg: 71,7 mg/dl). Aunque estas reducciones estaban dentro del rango normal para los sujetos sanos del estudio, es probable que la magnitud de la disminución en pacientes con diabetes sea clínicamente importante.

Ejemplo 2: El péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida aumentó la secreción de insulina de manera dependiente de la dosis Se realizó un estudio de Fase I, aleatorizado, controlado con placebo, con control positivo, de dos partes en sujetos sanos varones y mujeres para evaluar el efecto de un rango de dosis en la respuesta de las células beta a una carga de glucosa y para evaluar el efecto de estas dosis en el vaciamiento gástrico. La función de las células beta se evaluó mediante el cálculo de la secreción de insulina prehepática en respuesta a una infusión de glucosa graduada. El vaciado gástrico se evaluó mediante la medición de la aparición en plasma de paracetamol ingerido.

Los sujetos en la Parte 1 (Cohorte 1) recibieron dos inyecciones subcutáneas (SC) de placebo, con 2 horas de diferencia, en el abdomen en el Día 1, seguidas por dos inyecciones subcutáneas (SC) de 5 µg de BYETTA (Amylin Pharmaceuticals), con 2 horas de diferencia (10 pg en total) en el abdomen en el Día 2. Durante la Parte 2, los sujetos de la Cohorte 2 recibieron placebo en el Día 1, seguido de 8 mg del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en el Día 2. Los sujetos de la Cohorte 3 recibieron placebo en el Día 1, seguido de 4 mg del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en el Día 2. Los sujetos de la Cohorte 4 recibieron placebo en el Día 1, seguido de 16 mg del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en el Día 2.

Parte 1 (Cohorte 1) En el día 1, después de un ayuno nocturno 10 horas, los sujetos de la Parte 1 (Cohorte 1) recibieron una inyección SC única de placebo a los -120 minutos. Se midió el peso corporal a los -120 minutos para calcular la infusión de glucosa graduada. Se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C, insulina y pruebas de laboratorio de seguridad a los -120, -15, y -10 minutos. A los -10 minutos, los sujetos ingirieron 1000 mg de elixir de paracetamol con 240 mi de agua. A los 0 minutos, se inició una infusión gradual de glucosa (dextrosa 20%), se administró una segunda inyección SC de placebo, y se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C, insulina y pruebas de laboratorio de seguridad. La glucosa fue infundida durante un total de 2,5 horas a una tasa de 2, 4, 6, 8 y 12 mg/kg/min. Cada nivel de la infusión de glucosa se mantuvo durante 30 minutos. Se extrajeron nuevamente muestras de sangre para glucosa, péptido C e insulina a los 10, 20 y 30 minutos durante cada período de infusión de 30 minutos. Se extrajeron muestras de sangre para concentración de paracetarnól en plasma a los -1 0, 30, 60, 90, 120, 1 50, 1 80, 21 0, 240, 300 y 480 minutos. Se realizó un ECG de 12 derivaciones a los 210 minutos.

En el día 2, después de un ayuno nocturno > 1 0 horas, los sujetos de la Cohorte 1 recibieron BYETTA 5 pg por vía SC a los -1 20 minutos. Se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C e insulina a los -1 20, -1 5, y -10 minutos. A los -10 minutos, los sujetos ingirieron 1000 mg de elixir de pa raceta rnó l con 240 m i de ag ua . A los 0 minutos, se inició una infusión gradual de glucosa (dextrosa 20%) , el sujeto recibió una segunda inyección SC de BYETTA 5 pg , y se extrajeron muestras de sangre para péptido C, insulina, glucosa y pruebas de laboratorio de seguridad. La glucosa fue infundida durante un total de 2,5 horas a una tasa de 2, 4, 6, 8 y 12 mg/kg/min . Cada nivel de infusión de glucosa se mantuvo durante 30 minutos. Se extrajo una muestra de sangre para concentración de BYETTA a los 0, 60 y 120 minutos. Se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C e insulina a los 10, 20 y 30 minutos durante cada período de infusión de 30 minutos. Se extrajeron muestras de sangre para concentración de paracetarnól en plasma a los -10, 30, 60, 90, 1 20, 1 50, 1 80, 210, 240, 300 y 480 minutos. Se realizó un ECG de 12 derivaciones a los 210 minutos.

En el Día 3, se recolectaron muestras de sangre para pruebas de laboratorio de seguridad y se realizó un ECG de 1 2 derivaciones. Los sujetos de la Cohorte 1 dejaron el centro de investigación en la tarde del día 3.

Parte 2 (Cohorte 2 a Cohorte 4) En el día 1, después de un ayuno nocturno > 10 horas, los sujetos de la Parte 2 (Cohortes 2 a 4) recibieron una inyección SC única de placebo a los -120 minutos. Se midió el peso corporal a los -120 minutos para calcular la infusión de glucosa graduada. Se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C, insulina y pruebas de laboratorio de seguridad a los -15 y -10 minutos. A los -10 minutos, los sujetos ingirieron 1000 mg de elixir de paracetamol con 240 mi de agua. A los 0 minutos, se inició una infusión gradual de glucosa (dextrosa 20%) y se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C e insulina. La glucosa fue infundida durante un total de 2,5 horas a una tasa de 2, 4, 6, 8 y 12 mg/kg/min. Cada nivel de la infusión de glucosa se mantuvo durante 30 minutos. Se extrajeron nuevamente muestras de sangre para glucosa, péptido C e insulina a los 10, 20 y 30 minutos durante cada período de infusión de 30 minutos. Se extrajeron muestras de sangre para concentración de paracetamol en plasma a los -10, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300 y 480 minutos. Se realizó un ECG de 12 derivaciones a los 210 minutos.

En el Día 2, después de un ayuno nocturno > 10 horas, se extrajo una muestra de sangre para glucosa, péptido C e insulina a los -10 minutos. Los sujetos recibieron una inyección de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida a los 0 minutos. Los sujetos de la Cohorte 2 recibieron 8 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida, los sujetos de la Cohorte 3 recibieron 4 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida, y los sujetos de la Cohorte 4 recibieron 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida. A los 0 minutos, se extrajo una muestra de sangre para péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida, péptido C, insulina, glucosa y pruebas de laboratorio de seguridad. Se realizó un ECG de 12 derivaciones a los 210 minutos.

En el Día 3 y en el Día 4, se recolectaron muestras de sangre para pruebas de laboratorio de seguridad.

En el día 5 (72 horas después de la dosis de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida), después de un ayuno nocturno > 10 horas, se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C e insulina a los -15 minutos y a los -10 minutos. A los -10 minutos, los sujetos ingirieron 1000 mg de elixir de paracetamol con 240 mi de agua. A los 0 minutos, se inició una infusión gradual de glucosa (dextrosa 20%) y se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C, insulina, pruebas de laboratorio de seguridad, y concentración de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida. La glucosa fue infundida durante un total de 2,5 horas a una tasa de 2, 4, 6, 8 y 12 mg/kg/min. Cada nivel de la infusión de glucosa se mantuvo durante 30 minutos. Se extrajeron muestras de sangre para glucosa, péptido C e insulina a los 10, 20 y 30 minutos durante cada período de perfusión de 30 minutos. Se extrajeron muestras de sangre para concentración de paracetamol en plasma a los -10, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300 y 480 minutos. Se extrajo una muestra de sangre para péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida a los 120 minutos. Se realizó un ECG de 12 derivaciones a los 210 minutos.

Los sujetos de la Cohorte 2 a la Cohorte 4 permanecieron en el centro de investigación hasta la tarde del Día 7. En el Día 6 y el Día 7, se recolectaron muestras de sangre para pruebas de laboratorio de seguridad. En el Día 7, se realizó un ECG de 12 derivaciones.

Resultados Durante la Parte 1, se observó un aumento dependiente de la dosis de glucosa en la tasa de secreción de insulina después del tratamiento con BYETTA con cada aumento en la tasa de infusión de glucosa. Las comparaciones entre tratamientos de la media de los mínimos cuadrados (LS) del cambio en la tasa de secreción de insulina entre el placebo y BYETTA a cada tasa de infusión de glucosa (0,12 µ???/ml por mg/dl) fueron estadísticamente significativas (p <0,0001).

El tratamiento con BYETTA se asoció con un retraso significativo de la absorción de paracetamol en comparación con el placebo. Los sujetos tenían una Cmáx más baja y un cambio en el Tmáx de 30 minutos a 210 minutos después del tratamiento con BYETTA. El resultado es consistente con los efectos publicados de BYETTA en el vaciamiento gástrico.

Durante la Parte 2, se observó un aumento dependiente de la dosis, proporcional a la dosis, en la tasa de secreción de insulina (ISR) después del tratamiento con el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en comparación con el placebo. A la dosis máxima (16 mg) la tasa de secreción de insulina se incrementó en aproximadamente un 44% (p = 0,001). Las comparaciones entre tratamientos de la media de los mínimos cuadrados (LS) del cambio en la tasa de secreción de insulina en cada tasa de infusión de glucosa entre el grupo de placebo y de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida 16 mg (0,07 pUl/ml), el grupo de placebo y de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida 8 mg (0,04 µ???/ml), y el grupo de placebo y de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida 4 mg (0,03 µ???/ml), los grupos de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida de 8 mg y de 16 mg (0,03 µ???/ml por mg/dl), los grupos de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida de 4 mg y de 16 mg (0,04 µ???/ml por mg/dl), y los grupos de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida de 4 mg y de 8 mg (0,01 µ??/ml por mg/dl) fueron estadísticamente significativas (p <0,001, p <0,001 y p <0,001, p <0,0001, p <0,0001 y p = 0,0067, respectivamente). Los resultados se muestran en la Figura 1. Todos los grupos de dosis de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida mostraron tasas de secreción de insulina mayores que el grupo placebo. El grupo de 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida mostró consistentemente tasas de secreción de insulina más altas que los otros dos grupos de tratamiento de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida a tasas de infusión de glucosa de 4 mg/kg/min a 12 mg/kg/min.

En general, todos los grupos de dosis de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida tenían niveles de glucosa más bajos que el grupo placebo en todas las tasas de infusión de glucosa. En general, se observaron valores medios de glucosa más bajos en cada tasa de infusión de glucosa en el grupo de 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en comparación con los otros grupos de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida. En los grupos de 16 mg y 8 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida no hubo aumentos en los niveles de glucosa entre las tasas de infusión de 8 mg/kg/min y 12 mg/kg/min. La Figura 2A muestra los resultados comparativos del placebo y la dosis de 4 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida. La Figura 2B muestra los resultados comparativo del placebo y la dosis de 8 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida.

Las comparaciones entre tratamientos de la media de los mínimos cuadrados (LS) del cambio en la insulina a cada tasa de infusión de glucosa entre el placebo y los grupos de 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,43 pUl/ml por mg/dl), el placebo y los grupos de 8 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,35 µ???/ml por mg/dl), el placebo y los grupos de 4 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,27 pUl/ml por mg/dl), los grupos de 8 mg y 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,08 µ???/ml por mg/dl), los grupos de 4 y 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,17 pLl|/ml por mg/dl), y los grupos de 4 mg y 8 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,09 pUl/ml por mg/dl) fueron estadísticamente significativas (p <0,0001, p <0,0001 , p <0,0001, p = 0,0316, p <0,0001 y p = 0,0251, respectivamente).

En consonancia con el aumento observado en la tasa de secreción de insulina, se observó un aumento dependiente de la dosis, proporcional a la dosis, en el nivel del péptido C después del tratamiento con el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en comparación con el placebo (Figura 3). Las comparaciones entre tratamientos de la media de los mínimos cuadrados (LS) del cambio en el péptido C a cada tasa de infusión de glucosa entre el placebo y los grupos de 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,05 ng/ml por mg/dl), el placebo y los grupos de 8 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,03 ng/ml por mg/dl), el placebo y los grupos de 4 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,02 ng/ml por mg/dl), los grupos de 8 mg y 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,02 ng/ml por mg/dl), los grupos de 4 y 16 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,03, ng/ml por mg/dl), y los grupos de 4 mg y 8 mg de péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida (0,01 ng/ml por mg/dl) fueron estadísticamente significativas (p <0,0001, p <0,0001, p <0, 00.01, p <0,0001, p <0,0001 y p = 0,0055, respectivamente). En general, se observó un aumento dependiente de la dosis de glucosa en el péptido-C después del tratamiento con péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida con cada incremento en la tasa de infusión de glucosa.

El péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida no se asoció con un retraso significativo en la absorción de paracetamol. Hubo una tendencia hacia una menor Cmáx a una dosis más alta de péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida, pero el Tmáx no fue significativamente diferente del placebo ni del paracetamol total absorbido (AUC0.4 h ) ni significativamente diferente del placebo. La Figura 4 compara el (AUC0.4h) de BYETTA y el péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida a dosis de 4 mg, 8 mg y 16 mg. El péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida no retrasa el vaciamiento gástrico en dosis que aumentan la secreción de insulina en respuesta a una infusión de glucosa.

Las dosis de 4 mg, 8 mg y 16 mg de pé ptido coag on ista de G LP-1 /GIP de vida media extendida aumentaron la secreción de insulina en una forma dependiente de la dosis durante una infusión de glucosa graduada sin efecto sobre el vaciado gástrico. Los pacientes que recibieron la dosis de 4 mg de péptido coagonista de GLP-1 /GI P de vida media extendida exhibieron en promedio un aumento en la tasa de secreción de insulina, un aumento en el nivel de péptido C, y un nivel de glucosa menor en respuesta a la infusión de glucosa.

Ejemplo 3: Efecto del péptido coagonista de GLP-1 /GIP de vida media extendida en pacientes con diabetes mellitus tipo I I Se realiza un estudio aleatorizado, controlado con placebo, secuencial, de dosis múltiples ascendentes en pacientes hombres y mujeres (18 a 70 años de edad) con diagnóstico de diabetes tipo 2 y monoterapia estable con metformina (es decir, en la misma dosis durante al menos alrededor de 2 meses antes del estudio), con un nivel de HbA c de al menos alrededor de 6,5% y no más de 10,5%. Otros criterios incluyen niveles de glucosa en ayunas de 110 mg/dl a 200 mg/dl, índice de masa corporal de 27 kg/m2 a 40 kg/m2, presión arterial sistólica inferior a 155 mmHg, presión arterial diastólica inferior a 95 mmHg y sin antecedentes de otra enfermedad o complicaciones significativas.

Los pacientes son aleatorizados en 4 cohortes. La Cohorte 1 consiste de 8 pacientes que reciben 4 mg del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida y 2 pacientes que reciben placebo. La Cohorte 2 consiste de 8 pacientes que reciben 12 mg del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida y 2 pacientes que reciben placebo. La Cohorte 3 consiste de 8 pacientes que reciben 20 mg del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida y 2 pacientes que reciben placebo. La Cohorte 4 consiste de 8 pacientes que reciben 30 mg del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida y 2 pacientes que reciben placebo.

Los pacientes reciben un total de 6 dosis SC del fármaco del estudio una vez a la semana en los Días 1, 8, 15, 22, 29 y 36. Se realiza una prueba de tolerancia a la comida en los Días 1, 4, 36, 43 y 50. En estos días, después de una noche de ayuno (es decir, 10 horas), se obtiene una muestra de sangre para insulina en ayunas, glucosa, glucagón y péptido C. Los pacientes ingieren una comida de desayuno de Sustacal (16 onzas) durante alrededor de 10 minutos. Se obtienen nuevamente muestras de sangre para insulina, glucosa, glucagón y péptido C 1 0 minutos después del inicio de la ingestión de Sustacal, continuando durante un período de 3 horas después del final de la ingestión de Sustacal. Luego de la prueba de tolerancia a la comida, los pacientes reciben una inyección SC única del fármaco en estudio (excepto en los Días 4 y 43) . Se obtienen muestras de sangre seriadas en el tiempo para PK en plasma antes y después de la inyección del fármaco del estudio.

Se registran valores de glucosa capilar determinados en el hogar al menos 6 veces a la semana. A lo largo del estudio, los analitos se miden en forma periódica, incluyendo analitos de química (por ejemplo, fosfatasa alcalina, a m ila sa , sodio, potas i o , prote ína tota l , ca l cio , cloruro, bicarbonato, glucosa, creatinina fosfoquinasa, lactato deshidrogenasa, alanina aminotransferasa, albúmina, aspartato aminotransferasa, bilirrubina total/ directa/ indirecta, nitrógeno ureico en sangre, creatinina), analitos de hematología (por ejemplo, hemoglobina, hematocrito, recuento de glóbulos rojos, recuento de glóbulos blancos y diferencial, concentración de hemoglobina corpuscular media, recuento de reticulocitos, volumen corpuscular medio, hemoglobina corpuscular media, recuento de plaquetas), lípidos (por ejemplo, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, colesterol total, triglicéridos), coagulación (por ejemplo, tiempo de tromboplastina parcial activada, tiempo de protrombina, relación internacional normalizada), analitos obtenidos en un análisis de orina (por ejemplo, pH, gravedad específica, proteínas, glucosa, esterasa leucocitaria, bilirrubina, sangre, nitrato, cetonas) y hormona estimulante folicular.

Se evalúan las variables farmacocinéticas. Además, las variables farmacodinámicas que se evalúan incluyen insulina, glucosa, glucagón, péptido C, HbA1c y fructosamina. Se espera que la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida resulte en una respuesta biológica en uno o más de estos parámetros. Por ejemplo, se pueden observar un aumento en el nivel de insulina, una disminución en el nivel de glucosa, un aumento en el nivel del péptido C, un descenso en el nivel de HbA1c, una disminución en el nivel de fructosamina, y combinaciones de los mismos.

Todas las referencias, incluidas las publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en la presente memoria se incorporan por referencia en la misma medida que si se indicara que cada referencia fuera incorporada de forma individual y específica por referencia y fuera expuesta en su totalidad en la presente memoria.

El uso de los términos "un" y "uno/a" y "el/la" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) debe interpretarse como abarcando el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o que sea claramente contradicho por el contexto. Los términos "que comprende", "que tiene", "incluyendo" y "conteniendo" deben ser interpretados como términos de composición abierta (es decir, que significan "incluyendo, entre otros,") a menos que se indique lo contrario.

La mención de rangos de valores en la presente memoria tiene simplemente la intención de servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada va lor por separado q ue cae dentro del rango y cada punto final , a menos q ue se indiq ue lo contrario en la presente memoria , y cada valor por separado y punto final se incorporan en la especificación como si se fueran citados de forma individual en la presente memoria .

Todos los métodos descritos en la presente memoria pueden ser realizados en cualq uier orden adecuado a menos q ue se indique lo contrario en la presente memoria o sea contradicho claramente de otro modo por el contexto. El uso de todos y cada u no de los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, "ta l com o") en la presente memoria , está destinado únicamente a ilustrar mejor la invención y no supone una lim itación en el alcance de la invención a menos que se enuncie lo contrario. N inguna palabra en la memoria debe ser i nterpretada como una indicación de algún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención .

Las realizaciones preferidas de esta invención se describen en la presente memoria, incluyendo la mejor manera conocida por los inventores para llevar a cabo la invención. Las variaciones de estas realizaciones preferidas pueden ser evidentes para los expertos en la materia al leer la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos en la materia empleen tales variaciones según sea apropiado, y tiene la intención de q ue la invención sea practicada de otra manera que como se describe concretamente en la presente memoria. En consecuencia , esta invención i ncluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia mencionada en las reivindicaciones adjuntas a la presente según lo permitido por la ley apl ica ble. Por otra parte, cualquier com binación de los elementos antes descritos en todas las posibles variaciones de los m ismos está comprendida por la invención a menos que se indique lo contrario en la presente memoria o sea por otra parte claramente contradicho por el contexto .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para reducir el aumento de peso o inducir la pérdida de peso que comprende administrar a un ser humano adulto que lo necesita un péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en una dosis semanal de alrededor de 1 mg a alrededor de 40 mg.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la dosis semanal es de alrededor de 2 mg a alrededor de 10 mg.

3. El método de la reivindicación 1 o 2, en el que el ser humano adulto tiene exceso de peso corporal, diabetes mellitus tipo II, resistencia a la insulina, hepatopatia alcohólica, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD), o síndrome metabólico.

4. Un método para tratar la hiperglucemia, reducir los niveles de glucosa en la sangre, o normalizar los niveles de glucosa en la sangre que comprende administrar a un ser humano adulto que lo necesita un péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida en una dosis semanal de alrededor de 1 mg a alrededor de 40 mg por semana.

5. El método de la reivindicación 4, en el que la dosis semanal es de alrededor de 2 mg a alrededor de 10 mg.

6. El método de la reivindicación 4 o 5, en el que el ser humano adulto tiene diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo II, o diabetes gestacional.

7. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en e! que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida se administra una vez por semana.

8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida se administra dos veces por semana.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe un porcentaje de potencia de GLP-1 de alrededor de 10 veces el porcentaje de potencia de GIP.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida tiene una EC50 en el receptor de GLP-1 de alrededor de 10 veces la EC50 en el receptor de GIP.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe un porcentaje de potencia de GIP de al menos 1% o un porcentaje de potencia de GLP-1 de al menos 1%.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida exhibe una vida media de alrededor de 4 días a alrededor de 7 días.

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida comprende un resto de polietilenglicol que tiene un peso molecular de alrededor de 30.000 Daltons a alrededor de 60.000 Daltons.

14. El método de la reivindicación 13, en el que la fracción de polietilenglicol tiene un peso molecular de alrededor de 40.000 Daltons.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida es cualquiera de las SEQ ID NOs: 5-94, 99-169, 173-413, o una secuencia de aminoácidos que comprende hasta 6 modificaciones de aminoácidos en comparación con cualquiera de las SEQ ID NOs: 5-94, 99-169, 173-413.

16. El método de la reivindicación 15, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP es cualquiera de las SEQ ID Nos: 75, 99-103, 140, 153, 166 y 261, o una secuencia de aminoácidos que comprende hasta 6 modificaciones de aminoácidos en comparación con cualquiera de las SEQ ID Nos: 75, 99-103, 140, 153, 166 y 261.

17. El método de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende la administración de un segundo agente terapéutico.

18. El método de la reivindicación 17, en el que el segundo agente terapéutico es un agente antidiabético.

19. El método de la reivindicación 18, en el que el segundo agente terapéutico es un agente anti-obesidad.

20. El método de la reivindicación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida se administra en una composición farmacéutica.

21. El método de la reivindicación 20, en el que la composición farmacéutica se administra por inyección por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular.

22. El método de la reivindicación 21, en el que la composición farmacéutica se administra por inyección subcutánea.

23. El método de las reivindicaciones 1 o 4, en el que la administración del péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida resulta en un aumento en el nivel de insulina, una disminución en el nivel de glucosa, un aumento en el nivel del péptido C, un descenso en el nivel de HbA1c, o una disminución en el nivel de fructosamina, o cualquier combinación de los mismos.

24. El método de . cualquiera de las reivindicaciones 20-23, en el que el péptido coagonista de GLP-1/GIP de vida media extendida se administra a partir de una jeringa precargada.