このように、実施例９－１～９－４は、優れた粒子径を示し、懸濁液からＦａＳＳＩＦへ高度に分散する。
また本発明は以下の項目を含む。
［項目１］
エンザルタミドを含有するナノ粒子。
［項目２］
前記エンザルタミドが少なくとも１０％、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも３０％の結晶化度を有する、項目１に記載のナノ粒子。
［項目３］
前記エンザルタミドが少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％の結晶化度を有する、項目２に記載のナノ粒子。
［項目４］
エンザルタミドが少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、特には少なくとも９５％の結晶化度を有する、項目３に記載のナノ粒子。
［項目５］
エンザルタミドが前記ナノ粒子に含まれる唯一の薬理学的に有効な成分である、先行項目のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目６］
ＩＳＯ ２２４１２：２００８粒子径分析－動的光散乱に従って決定される、１０００ｎｍ以下、好ましくは９００ｎｍ以下、より好ましくは８００ｎｍ以下のｚ平均粒子径Ｄｚを有する、先行項目のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目７］
２００±１５０ｎｍ、または２００±１００ｎｍ、または２００±５０ｎｍ；または３００±１５０ｎｍ、または３００±１００ｎｍ、または３００±５０ｎｍ；または４００±１５０ｎｍ、または４００±１００ｎｍ、または４００±５０ｎｍ；または５００±１５０ｎｍ、または５００±１００ｎｍ、または５００±５０ｎｍ；または６００±１５０ｎｍ、または６００±１００ｎｍ、または６００±５０ｎｍ；または７００±１５０ｎｍ、または７００±１００ｎｍ、または７００±５０ｎｍ；または８００±１５０ｎｍ、または８００±１００ｎｍ、または８００±５０ｎｍ；または９００±１５０ｎｍ、または９００±１００ｎｍ、または９００±５０ｎｍの範囲内のｚ平均粒子径Ｄｚを有する、先行項目のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目８］
８５０±１５０ｎｍ、または８５０±１００ｎｍ、または８５０±５０ｎｍの範囲内のｚ平均粒子径Ｄｚを有する、項目７に記載のナノ粒子。
［項目９］
７００ｎｍ以下、好ましくは６００ｎｍ以下、より好ましくは５００ｎｍ以下；または４００ｎｍ以下、好ましくは３００ｎｍ以下、より好ましくは２００ｎｍ以下；または１５０ｎｍ以下、好ましくは１２５ｎｍ以下、より好ましくは１００ｎｍ以下のｚ平均粒子径Ｄｚを有する、先行項目のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目１０］
界面活性剤とポリマーとからなる群から互いに独立して選択される、１種以上の医薬賦形剤をさらに含む、先行項目のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目１１］
前記ナノ粒子に含まれる全ての医薬賦形剤の総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して９０重量％以下、好ましくは８５重量％以下、より好ましくは８０重量％以下である、項目１０に記載のナノ粒子。
［項目１２］
前記ナノ粒子に含まれる全ての医薬賦形剤の総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して７５重量％以下、好ましくは７０重量％以下、より好ましくは６５重量％以下である、項目１１に記載のナノ粒子。
［項目１３］
前記ナノ粒子に含まれる全ての医薬賦形剤の総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して６０重量％以下、好ましくは５５重量％以下、より好ましくは５０重量％以下である、項目１２に記載のナノ粒子。
［項目１４］
１種以上の界面活性剤を含有する、項目１０～１３のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目１５］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上の界面活性剤の総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して２０重量％以下、好ましくは１５重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である、項目１４に記載のナノ粒子。
［項目１６］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上の界面活性剤の総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して７．５重量％以下、好ましくは５．０重量％以下、より好ましくは２．５重量％以下である、項目１５に記載のナノ粒子。
［項目１７］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上の界面活性剤の総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して１．５重量％以下、好ましくは１．０重量％以下、より好ましくは０．５重量％以下である、項目１６に記載のナノ粒子。
［項目１８］
前記１種以上の界面活性剤が、少なくとも１０、好ましくは少なくとも１５、より好ましくは少なくとも２０のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含むか、または本質的にそれからなる、項目１４～１７のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目１９］
前記１種以上の界面活性剤が、少なくとも２５、好ましくは少なくとも３０、より好ましくは少なくとも３２のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含むか、または本質的にそれからなる、項目１８に記載のナノ粒子。
［項目２０］
前記１種以上の界面活性剤が、少なくとも３４、好ましくは少なくとも３６、より好ましくは少なくとも３８のＨＬＢ値を有する界面活性剤を含むか、または本質的にそれからなる、項目１９に記載のナノ粒子。
［項目２１］
前記１種以上の界面活性剤が非イオン性界面活性剤を含むか、または本質的にそれからなる、項目１４～２０のいずれかに１項に記載のナノ粒子。
［項目２２］
前記非イオン性界面活性剤が、
－ 直鎖または分岐鎖脂肪族アルコール；好ましくは、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、または２－ヘキシルデカン－１－オールから選択されるもの；
－ ステロール；好ましくはコレステロール；
－ ラノリンアルコール；
－ 多価アルコールの部分脂肪酸エステル、例えばグリセロール脂肪酸モノエステルまたはグリセロール脂肪酸ジエステル；好ましくは、グリセロールベヘネート、グリセロールジベヘネート、グリセロールジステアレート、グリセロールモノカプリレート、グリセロールモノリノレート、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールステアレート、ジエチレングリコールパルミトステアレート、ジエチレングリコールステアレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ペンタエリスリトールモノステアレート、超グリセリン化完全水素添加ナタネ油；
－ ソルビタンの部分脂肪酸エステル；好ましくは、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエートから選択されるもの；
－ ポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル（ポリオキシエチレン－ソルビタン－脂肪酸エステル）、例えばポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸モノエステル、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸ジエステル、またはポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸トリエステル；例えばモノラウリル、トリラウリル、パルミチル、ステアリル、及びオレイルエステルなど；好ましくは、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレエートから選択されるもの；
－ ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、例えばグリセロールのモノエステル、ジエステル、及びトリエステルと、分子量が２００～４０００ｇ／ｍｏｌの範囲内にあるマクロゴールのジエステル及びモノエステルとの混合物；好ましくは、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールラウレート、マクロゴールグリセロココエート、マクロゴルグリセロールリノレート、マクロゴール－２０－グリセロールモノステアレート、マクロゴール－６－グリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールオレエート、マクロゴールグリセロールステアレート、マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート、マクロゴールグリセロールリジノレートから選択されるもの；
－ ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；好ましくはマクロゴールオレエート、マクロゴールステアレート、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアレート、１２－ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステルから選択されるもの；
－ ポリオキシエチレンの脂肪族アルコールエーテル；好ましくは、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ラウロマクロゴール４００、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテルから選択されるもの；
－ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）として商品化されているものなどの、天然または水素化ヒマシ油とエチレンオキシドとの反応生成物；
－ ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）；好ましくは下記一般式によるもの：
（式中、ａは、独立して２～１３０、好ましくは９０～１１０の範囲内の整数であり、ｂは、１５～６７、好ましくは４６～６６の範囲内の整数である）；
－ ポリグリコライズドグリセリド；好ましくはＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）として商品化されているものから選択されるもの；
－ スクロースの脂肪酸エステル；好ましくは、スクロースジステアレート、スクロースジオレエート、スクロースジパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースモノパルミテート、スクロースモノオレエート、スクロースモノミリステート、スクロースモノ（ｍｏｌｏ）ラウレートから選択されるもの；
－ ポリグリセロールの脂肪酸エステル；好ましくはポリグリセロールオレエートポリグリセロールジオレエート、ポリグリセロールポリ－１２－ヒドロキシステアレート、トリグリセロールジイソステアレートから選択されるもの：ならびに
－ Ｄ－α－トコフェニルスクシネートのポリオキシエチレンエステル；好ましくはＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート；
からなる群から選択される、項目２１に記載のナノ粒子。
［項目２３］
前記非イオン性界面活性剤が、Ｄ－α－トコフェニルスクシネートのポリオキシエチレンエステル；好ましくはＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートである、項目２２に記載のナノ粒子。
［項目２４］
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー（ポロキサマー）であり；好ましくは次の一般式によるもの；
（式中、ａは、独立して２～１３０、好ましくは９０～１１０の範囲内の整数、より好ましくは約１０１であり；ｂは、１５～６７、好ましくは４６～６６の範囲内の整数、より好ましくは約５６である）であり；好ましくはポロキサマー４０７である、項目２２に記載のナノ粒子。
［項目２５］
前記１種以上の界面活性剤がアニオン性界面活性剤を含むか、または本質的にそれからなる、項目１４～２０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目２６］
前記アニオン性界面活性剤が、
－ アルキル硫酸塩；好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム）、セチル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ドクサートナトリウム）；及びこれらの対応するカリウム塩またはカルシウム塩から選択されるもの；
－ 脂肪酸塩；好ましくはステアリン酸塩、オレイン酸塩から選択されるもの；
－ コール酸の塩；好ましくはデオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、及び対応するカリウム塩またはアンモニウム塩から選択されるもの；特に好ましくはデオキシコール酸ナトリウム；
からなる群から選択される、項目２５に記載のナノ粒子。
［項目２７］
前記アニオン性界面活性剤がアルキル硫酸塩であり；好ましくは、一般式Ｃ
ｎ
Ｈ
２ｎ＋１
Ｏ－ＳＯ
３
－
Ｍ
＋
のもの（式中、ｎは８～３０、好ましくは１０～２４、より好ましくは１２～１８の整数であり；Ｍは、Ｌｉ
＋
、Ｎａ
＋
、Ｋ
＋
、ＮＨ
４
＋
、１／２Ｍｇ
２＋
、及び１／２Ｃａ
２＋
から選択される）であり；好ましくはドデシル硫酸ナトリウムである、項目２５に記載のナノ粒子。
［項目２８］
前記アニオン性界面活性剤がドデシル硫酸ナトリウムである、項目２７に記載のナノ粒子。
［項目２９］
１種以上のポリマーを含有する、項目１０～２８のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目３０］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上のポリマーの総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して４５重量％以下、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３５重量％以下である、項目２９に記載のナノ粒子。
［項目３１］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上のポリマーの総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して３０重量％以下、好ましくは２５重量％以下、より好ましくは２０重量％以下である、項目３０記載のナノ粒子。
［項目３２］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上のポリマーの総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して１５重量％以下、好ましくは１０重量％以下、より好ましくは５．０重量％以下である、項目３１に記載のナノ粒子。
［項目３３］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上のポリマーの総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して少なくとも１．０重量％、好ましくは少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも５．０重量％である、項目２９～３２のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目３４］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上のポリマーの総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して少なくとも７．５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは少なくとも１２．５重量％である、項目３３に記載のナノ粒子。
［項目３５］
前記ナノ粒子に含まれる前記１種以上のポリマーの総含有量が、それぞれの場合において、前記ナノ粒子の総重量に対して少なくとも１５重量％、好ましくは少なくとも１７．５重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％である、項目３４に記載のナノ粒子。
［項目３６］
前記１種以上のポリマーが、以下からなる群から選択されるポリマーを含むか、または本質的にこれからなる、項目２９～３５のいずれか１項に記載のナノ粒子：
－ 中性の非セルロース系ポリマー；好ましくは、非加水分解（酢酸ビニル）形態の繰り返し単位の少なくとも一部を有する、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、及び環状アミドポリビニルアルコールの置換基を有するビニルポリマー及びコポリマーから選択されるもの；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン酢酸ビニル；及びポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；
－ イオン化可能な非セルロース系ポリマー；好ましくは、カルボン酸官能化ビニルポリマー；好ましくは、カルボン酸官能化ポリメタクリレート及びカルボン酸官能化ポリアクリレートから選択されるもの；アミン官能化ポリアクリレート及びポリメタクリレート；タンパク質；ならびにカルボン酸官能化デンプン；
－ 両親媒性非セルロース系ポリマー；好ましくは、ポリエチレングリコール、ポリビニルカプロラクタム、及びポリ酢酸ビニルのアクリレート及びメタクリレートコポリマーならびにグラフトコポリマーから選択されるもの；
－ 少なくとも１つのエステル結合及び／またはエーテル結合置換基を有する中性セルロース系ポリマー；好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースアセテート、及びヒドロキシエチルエチルセルロースから選択されるもの；
－ 少なくとも１つのエステル結合及び／またはエーテル結合置換基を有するイオン化可能なセルロース系ポリマー；好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシエチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシエチルメチルセルロースアセテートフタレート、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、メチルセルロースアセテートフタレート、エチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートフタレートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースブチレートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、メチルセルロースアセテートトリメリテート、エチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートトリメリテートスクシネート、セルロースプロピオネートトリメリテート、セルロースブチレートトリメリテート、セルロースアセテートテレフタレート、セルロースアセテートイソフタレート、セルロースアセテートピリジンジカルボキシレート、サリチル酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルサリチル酸セルロースアセテート、エチル安息香酸セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルエチル安息香酸セルロースアセテート、エチルフタル酸セルロースアセテート、エチルニコチン酸セルロースアセテート、及びエチルピコリン酸セルロースアセテートから選択されるもの；ならびに
－ 各糖繰り返し単位に存在する３つのヒドロキシル置換基のいずれかまたは全てにおいてセルロースを少なくとも１つの疎水性置換基で置換することによって得られる両親媒性セルロース系ポリマー（前記疎水性置換基は、好ましくは、エーテル結合アルキル基及びエステル結合アルキル基、エーテル結合及び／またはエステル結合アリール基、ならびにフェニレートから選択され；疎水性置換基に加えて、少なくとも１つの親水性置換基も存在していてもよく；前記親水性置換基は、好ましくは、エーテル結合またはエステル結合非イオン化可能基、好ましくはヒドロキシアルキル置換基、アルキルエーテル基、カルボン酸、チオカルボン酸、置換フェノキシ基、アミン、ホスフェート、またはスルホネートから選択される）。
［項目３７］
前記１種以上のポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むか、または本質的にそれからなる、項目３６に記載のナノ粒子。
［項目３８］
前記１種以上のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含むか、または本質的にそれからなる、項目３６に記載のナノ粒子。
［項目３９］
前記１種以上のポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含むか、または本質的にそれからなる、項目３６に記載のナノ粒子。
［項目４０］
前記１種以上のポリマーが、ポリエチレングリコールと、ポリ酢酸ビニルと、ポリビニルカプロラクタムとに基づくグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）を含むか、または本質的にそれからなる、項目３６に記載のナノ粒子。
［項目４１］
ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー、好ましくは項目２４に記載のポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマーを、Ｄ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステル、好ましくはＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートとの組み合わせで含む、先行項目のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４２］
ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー、好ましくは項目２４に記載のポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマーを、ポリエチレングリコールと、ポリ酢酸ビニルと、ポリビニルカプロラクタムとに基づくグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４３］
ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー、好ましくは項目２４に記載のポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマーを、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４４］
ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー、好ましくは項目２４に記載のポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマーを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４５］
ポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマー、好ましくは項目２４に記載のポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックコポリマーを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４６］
アルキル硫酸塩、好ましくは項目２７に記載のアルキル硫酸塩を、Ｄ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステル、好ましくはＤ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートとの組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４７］
アルキル硫酸塩、好ましくは項目２７に記載のアルキル硫酸塩を、ポリエチレングリコールと、ポリ酢酸ビニルと、ポリビニルカプロラクタムとに基づくグラフトコポリマー（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４８］
アルキル硫酸塩、好ましくは項目２７に記載のアルキル硫酸塩を、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目４９］
アルキル硫酸塩、好ましくは項目２７に記載のアルキル硫酸塩を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目５０］
アルキル硫酸塩、好ましくは項目２７に記載のアルキル硫酸塩を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目５１］
Ｄ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステル、好ましくは項目２３に記載のＤ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステルを、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目５２］
Ｄ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステル、好ましくは項目２３に記載のＤ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目５３］
Ｄ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステル、好ましくは項目２３に記載のＤ－α－トコフェリルスクシネートのポリオキシエチレンエステルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）との組み合わせで含む、項目１～４０のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［項目５４］
液体からナノ粒子の析出を要する、先行項目のいずれか１項に記載のナノ粒子の調製方法。
［項目５５］
（ｉ）
（ａ）エンザルタミドの溶液を、任意選択的には１種以上の医薬賦形剤と共に、第１の液体中で準備する工程；
（ｂ）任意選択的に溶解形態の１種以上の医薬賦形剤を含有する第２の液体を準備する工程；ならびに
（ｃ）前記第１の液体と前記第２の液体とを接触させ、それにより、前記第１の液体と前記第２の液体との混合物と、析出ナノ粒子とを含有する第３の液体を得る工程；
を含む；または
（ｉｉ）
（Ａ）好ましくは医薬賦形剤を含まない、第１の液体中のエンザルタミドの溶液を準備する工程；
（Ｂ）医薬賦形剤を含まない第２の液体を準備する工程；
（Ｃ）前記第１の液体と前記第２の液体とを接触させ、それにより、前記第１の液体と前記第２の液体との混合物と、析出ナノ粒子とを含有する第３の液体を得る工程；
（Ｄ）溶解した形態の１種以上の医薬賦形剤を含む第４の液体を準備する工程；及び
（Ｅ）前記第３の液体と前記第４の液体とを接触させ、それにより、前記第３の液体と前記第４の液体との混合物と、１種以上の医薬賦形剤でコーティングされた析出したコーティングされたナノ粒子とを含有する第５の液体を得る工程；
を含む；項目５４に記載の方法。
［項目５６］
工程（ａ）または（Ｄ）で準備される前記溶液が、項目１８～２８のいずれか１項に記載の界面活性剤及び／または項目３６～４０のいずれか１項に記載のポリマーを含む、項目５５に記載の方法。
［項目５７］
工程（ｂ）で準備される前記第２の液体または工程（Ｄ）で準備される前記第４の液体が、項目１８～２８のいずれか１項に記載の界面活性剤及び／または項目３６～４０のいずれか１項に記載のポリマーを含む、項目５５または５６に記載の方法。
［項目５８］
工程（ｃ）で得られた前記析出ナノ粒子または工程（Ｅ）で得られた前記析出したコーティングされたナノ粒子に含まれる前記エンザルタミドの量が、それぞれの場合において、工程（ａ）で準備された前記溶液に含まれていたエンザルタミドの量の少なくとも８２重量％、好ましくは少なくとも８４重量％、より好ましくは少なくとも８６重量％である、項目５５～５７のいずれか１項に記載の方法。
［項目５９］
工程（ｃ）で得られた前記析出ナノ粒子または工程（Ｅ）で得られた前記析出したコーティングされたナノ粒子に含まれる前記エンザルタミドの量が、それぞれの場合において、工程（ａ）で準備された前記溶液に含まれていたエンザルタミドの量の少なくとも８８重量％、好ましくは少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９２重量％である、項目５８に記載の方法。
［項目６０］
工程（ｃ）で得られた前記析出ナノ粒子または工程（Ｅ）で得られた前記析出したコーティングされたナノ粒子に含まれる前記エンザルタミドの量が、それぞれの場合において、工程（ａ）で準備された前記溶液に含まれていたエンザルタミドの量の少なくとも９４重量％、好ましくは少なくとも９６重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％である、項目５９に記載の方法。
［項目６１］
前記第１の液体及び前記第２の液体が、規定の圧力及び流量で互いに衝突する噴流として混合されることで、ナノ粒子が形成される過程で即時に析出または共沈を生じさせ；任意選択的には、前記第３の液体及び前記第４の液体が、規定の圧力及び流量で互いに衝突する噴流として混合されることで、前記第４の液体に含まれる１種以上の賦形剤の即時の析出または共沈によって前記第３の液体に含まれる前記ナノ粒子のコーティングが行われる、項目５５～６０のいずれか１項に記載の方法。
［項目６２］
前記ナノ粒子の粒子径が、
－ 前記第１の液体と前記第２の液体とが接触する温度、及び任意選択的には前記第３の液体と前記第４の液体とが接触する温度；ならびに／または
－ 前記第１の液体と前記第２の液体の流量、及び任意選択的には前記第３の液体と前記第４の液体の流量；ならびに／または
－ 前記第１の液体と前記第２の液体とが接触するマイクロジェットリアクターのリアクター空間に供給されるガスの圧力、及び任意選択的には前記第３の液体と前記第４の液体とが接触するマイクロジェットリアクターのリアクター空間に供給されるガスの圧力；ならびに／または
－ それぞれの前記溶媒及び貧溶媒中の個々の化合物の濃度；
によって制御される、項目５５～６１のいずれか１項に記載の方法。
［項目６３］
（ｉ）前記第１の液体が、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びアセトニトリルからなる群から選択される溶媒、好ましくはテトラヒドロフランもしくはアセトンを含む；ならびに／もしくは前記第２の液体が水を含む；または
（ｉｉ）前記第１の液体が氷酢酸を含む；及び／または前記第２の液体が水性塩基を含むか、または本質的にこれからなる；好ましくは前記第２の液体が、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、もしくはアンモニア水溶液と、それぞれの場合で任意選択的に存在していてもよい医薬賦形剤とを含むか、または本質的にこれらからなる；
項目５５～６２のいずれか１項に記載の方法。
［項目６４］
前記第１の液体がエンザルタミドの溶媒を含み、前記第２の液体がエンザルタミドの貧溶媒を含み、工程（ｃ）または（Ｃ）における前記第１の液体と前記第２の液体との前記接触により、マイクロジェットリアクター技術を用いる貧溶媒に対する制御された析出によって前記ナノ粒子が生成される、項目５５～６３のいずれか１項に記載の方法。
［項目６５］
工程（ａ）または（Ａ）において、エンタルザミドが非塩形態で用いられる、項目５５～６４のいずれか１項に記載の方法。
［項目６６］
マイクロジェットリアクターにより行われる、項目５４～６５のいずれか１項に記載の方法。
［項目６７］
項目５４～６６のいずれか１項に記載の方法により得られるナノ粒子。
［項目６８］
項目１～５３または６７のいずれか１項に記載のナノ粒子と１種以上の医薬賦形剤とを含有する医薬組成物。
［項目６９］
前記１種以上の医薬賦形剤が、前記ナノ粒子が分散されているマトリックスを形成する、項目６８に記載の医薬組成物。
［項目７０］
前記医薬賦形剤が、充填剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動促進剤、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目６８または６９に記載の医薬組成物。
［項目７１］
前記エンザルタミドの重量含有量が、それぞれの場合において、前記医薬組成物の総重量に対して少なくとも１．０重量％、好ましくは少なくとも２．５重量％、より好ましくは少なくとも５．０重量％である、項目６８～７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［項目７２］
前記エンザルタミドの重量含有量が、それぞれの場合において、前記医薬組成物の総重量に対して少なくとも１０重量％、好ましくは少なくとも１５重量％、より好ましくは少なくとも２０重量％、さらに好ましくは少なくとも２５重量％、さらに好ましくは少なくとも３０重量％、さらに好ましくは少なくとも３５重量％、さらに好ましくは少なくとも４０重量％、最も好ましくは少なくとも４５重量％、特には少なくとも５０重量％である、項目７１に記載の医薬組成物。
［項目７３］
項目１～５３もしくは６７のいずれか１項に記載のナノ粒子または項目６９～７３のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む医薬剤形。
［項目７４］
錠剤、ミクロ錠剤、カプセル、粉末、顆粒、懸濁剤、乳剤から選択される、項目７３に記載の医薬剤形。
［項目７５］
錠剤である、項目７３または７４に記載の医薬剤形。
［項目７６］
前記錠剤が湿式造粒されたものである、項目７５に記載の医薬剤形。
［項目７７］
前記湿式造粒が、水ならびに、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及びアセトニトリルからなる群から選択され、好ましくはテトラヒドロフランまたはアセトンである溶媒、を含む液体を要する、項目７６に記載の医薬剤形。
［項目７８］
フィルムコートされたものである、項目７５～７７のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目７９］
１０００ｍｇ以下、好ましくは９５０ｍｇ以下、より好ましくは９００ｍｇ以下、さらに好ましくは８５０ｍｇ以下、さらに好ましくは８００ｍｇ以下、さらに好ましくは７５０ｍｇ以下、最も好ましくは７００ｍｇ以下、特には６５０ｍｇ以下の総重量を有する、項目７３～７８のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目８０］
それぞれの場合において、エンザルタミドの非塩形態の重量当量として表される、３０±１５ｍｇ、または４０±２０ｍｇ、または６０±３０ｍｇ、または８０±４０ｍｇ、または１２０±６０ｍｇ、または１５０±７５ｍｇ、または１６０±８０ｍｇ、または２００±８０ｍｇ、または２４０±１２０ｍｇ、または３００±１５０ｍｇ、または３６０±１８０ｍｇの範囲内の用量で前記エンザルタミドを含む、項目７３～７９のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目８１］
Ｐｈ．Ｅｕｒに準拠する８．０分以下、好ましくは７．０分以下、より好ましくは６．０分以下、さらに好ましくは５．０分以下、さらに好ましくは４．０分以下、さらに好ましくは３．０分以下、最も好ましくは２．０分以下、特には１．０分以下である崩壊時間を有する、項目７５～８０のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目８２］
Ｐｈ．Ｅｕｒに準拠する前記エンザルタミドの即時放出を提供し、その結果、７５ｒｐｍの回転速度のパドル装置を使用する６００ｍＬの人工胃液中の３７℃、ｐＨ１．２の生体外条件下で、医薬剤形に元々含まれていた前記エンザルタミドの少なくとも８０重量％が３０分後には放出されている、項目７５～８１のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目８３］
少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、より好ましくは少なくとも１５％、さらに好ましくは少なくとも２０％、さらに好ましくは少なくとも２５％、さらに好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくとも３５％、特には少なくとも４０％のエンザルタミドの平均経口バイオアベイラビリティを提供する、項目７３～８２のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目８４］
経口投与すると、
－ ３０ｍｇの投与量で、０．４±０．１μｇ／ｍＬのＣ
ｍａｘ
；及び／もしくは０．４～４ｈの範囲内のｔ
ｍａｘ
；及び／もしくは５４±２１μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ
∞
を提供する；ならびに／または
－ ４０ｍｇの投与量で、０．９±０．５μｇ／ｍＬのＣ
ｍａｘ
；及び／もしくは０．４～４ｈの範囲内のｔ
ｍａｘ
；及び／もしくは６５±３０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ
∞
を提供する；ならびに／または
－ ６０ｍｇの投与量で、１．７±０．５μｇ／ｍＬのＣ
ｍａｘ
；及び／もしくは０．５～１ｈの範囲内のｔ
ｍａｘ
；及び／もしくは９４±１７μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ
∞
を提供する；ならびに／または
－ ８０ｍｇの投与量で、２．２±０．８μｇ／ｍＬのＣ
ｍａｘ
；及び／もしくは０．５～２ｈの範囲内のｔ
ｍａｘ
；及び／もしくは１２０±４０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ
∞
を提供する；ならびに／または
－ １５０ｍｇの投与量で、３．４±０．８μｇ／ｍＬのＣ
ｍａｘ
；及び／もしくは０．５～２ｈの範囲内のｔ
ｍａｘ
；及び／もしくは３３４±５０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ
∞
を提供する；ならびに／または
－ １６０ｍｇの投与量で、３．５±０．８μｇ／ｍＬのＣ
ｍａｘ
；及び／もしくは０．５～２ｈの範囲内のｔ
ｍａｘ
；及び／もしくは４００±５０μｇ・ｈ／ｍＬのＡＵＣ
∞
を提供する；
項目７３～８３のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目８５］
（ｉ）項目１～５３または６８のいずれかに従ってナノ粒子を準備する工程；（ｉｉ）前記ナノ粒子を１種以上の医薬賦形剤と共に造粒する、好ましくは湿式造粒する工程；及び（ｉｉｉ）顆粒を圧縮する工程；を含む、項目７５～８４のいずれか１項に記載の医薬剤形の調製方法。
［項目８６］
項目５４～６７のいずれか１項に記載の方法を含む、項目８５に記載の方法。
［項目８７］
工程（ｉｉ）が、項目５５の工程（ｃ）で規定された第１の液体と第２の液体との混合物と、析出ナノ粒子とを含む第３の液体を湿式造粒することを要する、項目８５または８６に記載の方法。
［項目８８］
過剰増殖性障害の治療に使用するための、項目７３～８４のいずれか１項に記載の医薬剤形。
［項目８９］
前記過剰増殖性障害が、前立腺肥大症、前立腺癌、乳癌、及び卵巣癌からなる群から選択される、項目８８に記載の使用のための医薬剤形。
［項目９０］
前記過剰増殖性障害が、ホルモン抵抗性前立腺癌及びホルモン感受性前立腺癌から選択される前立腺癌である、項目８９に記載の使用のための医薬剤形。
［項目９１］
前記医薬剤形が経口投与される、項目８８～９０のいずれか１項に記載の使用のための医薬剤形。
［項目９２］
前記医薬剤形が、１日に１回投与され、任意選択的には複数の医薬剤形の同時投与を要する、項目８８～９１のいずれか１項に記載の使用のための医薬剤形。
［項目９３］
前記医薬剤形が食後に経口投与される、項目８３～９２のいずれか１項に記載の使用のための医薬剤形。
Thus, Examples 9-1 through 9-4 exhibit excellent particle size and high dispersion from suspension to FaSSIF.
The present invention also includes the following items.
[Item 1]
Nanoparticles containing enzalutamide.
[Item 2]
Nanoparticles according to item 1, wherein said enzalutamide has a crystallinity of at least 10%, preferably at least 20%, more preferably at least 30%.
[Item 3]
Nanoparticles according to item 2, wherein said enzalutamide has a crystallinity of at least 40%, preferably at least 50%, more preferably at least 60%.
[Item 4]
Nanoparticles according to item 3, wherein the enzalutamide has a crystallinity of at least 70%, preferably at least 80%, more preferably at least 90%, especially at least 95%.
[Item 5]
Nanoparticles according to any one of the preceding items, wherein enzalutamide is the only pharmacologically active ingredient contained in said nanoparticles.
[Item 6]
1000 nm or less, preferably 900 nm or less, more preferably 800 nm or less, determined according to ISO 22412:2008 particle size analysis - dynamic light scattering. particle.
[Item 7]
200±150 nm, or 200±100 nm, or 200±50 nm; or 300±150 nm, or 300±100 nm, or 300±50 nm; or 400±150 nm, or 400±100 nm, or 400±50 nm; or 500±150 nm, or 500±100 nm, or 500±50 nm; or 600±150 nm, or 600±100 nm, or 600±50 nm; 800±50 nm; or 900±150 nm, or 900±100 nm, or 900±50 nm.
[Item 8]
8. Nanoparticles according to item 7, having a z-average particle size Dz in the range of 850±150 nm, or 850±100 nm, or 850±50 nm.
[Item 9]
or 400 nm or less, preferably 300 nm or less, more preferably 200 nm or less; or 150 nm or less, preferably 125 nm or less, more preferably 100 nm or less. Nanoparticles according to any one of the preceding items, comprising:
[Item 10]
Nanoparticles according to any one of the preceding items, further comprising one or more pharmaceutical excipients independently selected from the group consisting of surfactants and polymers.
[Item 11]
the total content of all pharmaceutical excipients contained in said nanoparticles is in each case no more than 90% by weight, preferably no more than 85% by weight, more preferably no more than 80% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles 11. The nanoparticles of item 10, which are:
[Item 12]
The total content of all pharmaceutical excipients contained in said nanoparticles is in each case no more than 75% by weight, preferably no more than 70% by weight, more preferably 65% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles 12. The nanoparticles of item 11, which are:
[Item 13]
The total content of all pharmaceutical excipients contained in said nanoparticles is in each case no more than 60% by weight, preferably no more than 55% by weight, more preferably no more than 50% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles 13. The nanoparticles of item 12, which are:
[Item 14]
14. Nanoparticles according to any one of items 10 to 13, containing one or more surfactants.
[Item 15]
The total content of said one or more surfactants contained in said nanoparticles is in each case 20% by weight or less, preferably 15% by weight or less, more preferably 10% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles. 15. Nanoparticles according to item 14, which are weight percent or less.
[Item 16]
the total content of said one or more surfactants contained in said nanoparticles is in each case no more than 7.5% by weight, preferably no more than 5.0% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles; 16. Nanoparticles according to item 15, more preferably not more than 2.5% by weight.
[Item 17]
the total content of said one or more surfactants contained in said nanoparticles is in each case no more than 1.5% by weight, preferably no more than 1.0% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles; 17. Nanoparticles according to item 16, more preferably not more than 0.5% by weight.
[Item 18]
Any one of items 14 to 17, wherein said one or more surfactants comprise or consist essentially of surfactants having an HLB value of at least 10, preferably at least 15, more preferably at least 20. Nanoparticles according to paragraph.
[Item 19]
19. Nanoparticles according to item 18, wherein said one or more surfactants comprise or consist essentially of surfactants having an HLB value of at least 25, preferably at least 30, more preferably at least 32.
[Item 20]
20. Nanoparticles according to item 19, wherein said one or more surfactants comprise or consist essentially of surfactants having an HLB value of at least 34, preferably at least 36, more preferably at least 38.
[Item 21]
21. Nanoparticles according to any one of items 14 to 20, wherein said one or more surfactants comprise or consist essentially of nonionic surfactants.
[Item 22]
The nonionic surfactant is
- straight or branched chain fatty alcohols; preferably selected from cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, octyldodecanol or 2-hexyldecan-1-ol;
- a sterol; preferably cholesterol;
- lanolin alcohol;
- partial fatty acid esters of polyhydric alcohols, such as glycerol fatty acid monoesters or glycerol fatty acid diesters; preferably glycerol behenate, glycerol dibehenate, glycerol distearate, glycerol monocaprylate, glycerol monolinoleate, glycerol monooleate ate, glycerol monostearate, ethylene glycol monopalmitostearate, ethylene glycol stearate, diethylene glycol palmitostearate, diethylene glycol stearate, propylene glycol dicaprylocarate, propylene glycol dilaurate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol monostearate Laurate, propylene glycol monopalmitostearate, propylene glycol monostearate, pentaerythritol monostearate, hyperglycerinated fully hydrogenated rapeseed oil;
- partial fatty acid esters of sorbitan; preferably selected from sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate, sorbitan tristearate, sorbitan monooleate, sorbitan sesquioleate, sorbitan trioleate;
- partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan (polyoxyethylene-sorbitan-fatty acid esters), such as fatty acid monoesters of polyoxyethylene sorbitan, fatty acid diesters of polyoxyethylene sorbitan, or fatty acid triesters of polyoxyethylene sorbitan; Lauryl, trilauryl, palmityl, stearyl, and oleyl esters; preferably polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, poly Oxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate, polyoxyethylene (20) sorbitan selected from trioleates;
- mixtures of polyoxyethylene glycerol fatty acid esters, such as glycerol monoesters, diesters and triesters, with macrogol diesters and monoesters having a molecular weight in the range from 200 to 4000 g/mol; preferably macrogol glycerol. Caprillocaprate, Macrogol Glycerol Laurate, Macrogol Glycerol Cocoate, Macrogol Glycerol Linolate, Macrogol-20-Glycerol Monostearate, Macrogol-6-Glycerol Caprylocaplate, Macrogol Glycerol Oleate, Macrogol selected from glycerol stearate, macrogolglycerol hydroxystearate, macrogolglycerol lysinolate;
- polyoxyethylene fatty acid esters; preferably selected from macrogol oleate, macrogol stearate, macrogol-15-hydroxystearate, polyoxyethylene esters of 12-hydroxystearic acid;
- aliphatic alcohol ethers of polyoxyethylene; preferably polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene oleyl ether, polyoxyethylene cetostearyl ether, lauromacrogol 400, macro selected from gol oleyl ether, macrogol stearyl ether;
- reaction products of natural or hydrogenated castor oil with ethylene oxide, such as that commercialized as Cremophor®;
- polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers (poloxamers); preferably according to the general formula:
(wherein a is independently an integer within the range of 2-130, preferably 90-110, and b is an integer within the range of 15-67, preferably 46-66);
- polyglycolyzed glycerides; preferably selected from those commercialized as Gelucire®, Labrasol®;
- fatty acid esters of sucrose; preferably sucrose distearate, sucrose dioleate, sucrose dipalmitate, sucrose monostearate, sucrose monopalmitate, sucrose monooleate, sucrose monomyristate, sucrose mono (molo) laurate selected from;
- fatty acid esters of polyglycerol; preferably selected from polyglycerol oleate polyglycerol dioleate, polyglycerol poly-12-hydroxystearate, triglycerol diisostearate;
- polyoxyethylene esters of D-α-tocophenyl succinate; preferably D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate;
22. Nanoparticles according to item 21, selected from the group consisting of:
[Item 23]
23. Nanoparticles according to item 22, wherein the nonionic surfactant is a polyoxyethylene ester of D-α-tocophenylsuccinate; preferably D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate.
[Item 24]
Said nonionic surfactant is a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer (poloxamer); preferably according to the general formula:
(wherein a is independently an integer within the range of 2-130, preferably 90-110, more preferably about 101; b is an integer within the range of 15-67, preferably 46-66) , more preferably about 56); preferably poloxamer 407.
[Item 25]
21. Nanoparticles according to any one of items 14 to 20, wherein said one or more surfactants comprise or consist essentially of an anionic surfactant.
[Item 26]
The anionic surfactant is
- alkyl sulphates; preferably sodium lauryl sulphate (sodium dodecyl sulphate), sodium cetyl sulphate, sodium cetyl stearyl sulphate, sodium stearyl sulphate, sodium dioctyl sulfosuccinate (docusate sodium); and their corresponding potassium or calcium salts selected from;
- fatty acid salts; preferably selected from stearates, oleates;
- salts of cholic acid; preferably selected from sodium deoxycholate, sodium glycocholate, sodium taurocholate and the corresponding potassium or ammonium salts; particularly preferably sodium deoxycholate;
26. Nanoparticles according to item 25, selected from the group consisting of:
[Item 27]
Said anionic surfactant is an alkyl sulfate; preferably of the general formula C n H 2n+1 O—SO 3 − M + where n is 8 to 30, preferably 10 to 24, more preferably is an integer from 12 to 18; M is selected from Li + , Na + , K + , NH 4 + , 1/2Mg 2+ and 1/2Ca 2+ ); is preferably sodium dodecyl sulfate; 26. Nanoparticles according to item 25.
[Item 28]
28. Nanoparticles according to item 27, wherein the anionic surfactant is sodium dodecyl sulfate.
[Item 29]
29. Nanoparticles according to any one of items 10 to 28, containing one or more polymers.
[Item 30]
The total content of said one or more polymers contained in said nanoparticles is in each case 45% by weight or less, preferably 40% by weight or less, more preferably 35% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles 30. The nanoparticles of item 29, which are:
[Item 31]
The total content of said one or more polymers contained in said nanoparticles is in each case no more than 30% by weight, preferably no more than 25% by weight, more preferably no more than 20% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles 31. The nanoparticles of item 30, which are:
[Item 32]
The total content of said one or more polymers contained in said nanoparticles is in each case 15% by weight or less, preferably 10% by weight or less, more preferably 5.0, relative to the total weight of said nanoparticles 32. Nanoparticles according to item 31, which are weight percent or less.
[Item 33]
The total content of said one or more polymers contained in said nanoparticles is in each case at least 1.0% by weight, preferably at least 2.5% by weight, more preferably at least 2.5% by weight, relative to the total weight of said nanoparticles is at least 5.0% by weight. Nanoparticles according to any one of items 29-32.
[Item 34]
The total content of said one or more polymers contained in said nanoparticles is in each case at least 7.5% by weight, preferably at least 10% by weight, more preferably at least 34. Nanoparticles according to item 33, which are 12.5% by weight.
[Item 35]
The total content of said one or more polymers contained in said nanoparticles is in each case at least 15% by weight, preferably at least 17.5% by weight, more preferably at least 35. Nanoparticles according to item 34, which are 20% by weight.
[Item 36]
36. Nanoparticles according to any one of items 29 to 35, wherein the one or more polymers comprise or consist essentially of a polymer selected from the group consisting of:
- Neutral, non-cellulosic polymers; preferably from vinyl polymers and copolymers with hydroxyl, alkylacyloxy, and cyclic amido polyvinyl alcohol substituents, with at least a portion of the repeat units in non-hydrolyzed (vinyl acetate) form. selected from: polyvinyl alcohol polyvinyl acetate copolymer; polyvinylpyrrolidone; polyvinylpyrrolidone vinyl acetate; and polyethylene polyvinyl alcohol copolymer;
- ionizable non-cellulosic polymers; preferably carboxylic acid-functionalized vinyl polymers; preferably selected from carboxylic acid-functionalized polymethacrylates and carboxylic acid-functionalized polyacrylates; amine-functionalized polyacrylates and polymethacrylates; proteins; and carboxylic acid-functionalized starches;
- amphiphilic non-cellulosic polymers; preferably selected from acrylate and methacrylate copolymers and graft copolymers of polyethylene glycol, polyvinylcaprolactam and polyvinyl acetate;
- neutral cellulosic polymers having at least one ester-linked and/or ether-linked substituent; preferably hydroxypropylmethylcellulose acetate, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose; selected from acetate and hydroxyethylethylcellulose;
- an ionizable cellulosic polymer having at least one ester-linked and/or ether-linked substituent; preferably hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose succinate, hydroxypropylcellulose acetate succinate, hydroxyethyl methylcellulose succinate, hydroxyethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxyethylmethylcellulose acetate succinate, hydroxyethylmethylcellulose acetate phthalate, carboxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, methylcellulose acetate phthalate, ethylcellulose acetate phthalate, hydroxy propyl cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate phthalate, hydroxypropyl cellulose acetate phthalate succinate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose succinate phthalate, cellulose propionate phthalate, hydroxypropyl cellulose butyrate phthalate, Cellulose Acetate Trimellitate, Methylcellulose Acetate Trimellitate, Ethyl Cellulose Acetate Trimellitate, Hydroxypropyl Cellulose Acetate Trimellitate, Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Trimellitate, Hydroxypropyl Cellulose Acetate Trimellitate Succinate, Cellulose Propionate Trimellitate Tate, cellulose butyrate trimellitate, cellulose acetate terephthalate, cellulose acetate isophthalate, cellulose acetate pyridine dicarboxylate, cellulose acetate salicylate, cellulose acetate hydroxypropyl salicylate, cellulose ethyl benzoate, cellulose acetate hydroxypropyl ethyl benzoate, ethyl phthalate cellulose acetate, ethylnicotinate cellulose acetate, and ethylpicolinate cellulose acetate; and
- an amphiphilic cellulosic polymer obtained by substituting the cellulose with at least one hydrophobic substituent at any or all of the three hydroxyl substituents present in each sugar repeat unit, said hydrophobic substituent preferably is selected from ether-linked and ester-linked alkyl groups, ether-linked and/or ester-linked aryl groups, and phenylates; in addition to hydrophobic substituents, at least one hydrophilic substituent may also be present. Well; said hydrophilic substituents are preferably from ether-linked or ester-linked non-ionizable groups, preferably from hydroxyalkyl substituents, alkyl ether groups, carboxylic acids, thiocarboxylic acids, substituted phenoxy groups, amines, phosphates or sulfonates. selected).
[Item 37]
37. Nanoparticles according to item 36, wherein said one or more polymers comprise or consist essentially of polyvinylpyrrolidone (PVP).
[Item 38]
37. Nanoparticles according to item 36, wherein said one or more polymers comprise or consist essentially of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
[Item 39]
37. Nanoparticles according to item 36, wherein said one or more polymers comprise or consist essentially of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMC-AS).
[Item 40]
37. Nanoparticles according to item 36, wherein said one or more polymers comprise or consist essentially of a graft copolymer based on polyethylene glycol, polyvinyl acetate and polyvinylcaprolactam (PVAc-PVCap-PEG).
[Item 41]
A polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer, preferably a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer according to item 24, is combined with a polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate, preferably D-α-tocopherol. Nanoparticles according to any one of the preceding items, in combination with polyethylene glycol 1000 succinate.
[Item 42]
A polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer, preferably a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer according to item 24, is combined with a graft copolymer based on polyethylene glycol, polyvinyl acetate and polyvinylcaprolactam (PVAc-PVCap-PEG ) in combination with the nanoparticle of any one of items 1-40.
[Item 43]
41. Any one of items 1 to 40, comprising a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer, preferably a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer according to item 24, in combination with polyvinylpyrrolidone (PVP) of nanoparticles.
[Item 44]
41. Any one of items 1 to 40, comprising a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer, preferably a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer according to item 24, in combination with hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) Nanoparticles as described.
[Item 45]
Items 1-40 comprising a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer, preferably a polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymer according to item 24, in combination with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) Nanoparticles according to any one of.
[Item 46]
Item 1 comprising an alkyl sulfate, preferably an alkyl sulfate according to item 27, in combination with a polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate, preferably D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate. 40. The nanoparticles of any one of claims 1-40.
[Item 47]
of items 1 to 40, comprising an alkyl sulfate, preferably an alkyl sulfate according to item 27, in combination with a graft copolymer (PVAc-PVCcap-PEG) based on polyethylene glycol, polyvinyl acetate and polyvinylcaprolactam Nanoparticles according to any one of claims 1 to 3.
[Item 48]
Nanoparticles according to any one of items 1 to 40, comprising an alkyl sulfate, preferably an alkyl sulfate according to item 27, in combination with polyvinylpyrrolidone (PVP).
[Item 49]
41. Nanoparticles according to any one of items 1 to 40, comprising an alkyl sulfate, preferably an alkyl sulfate according to item 27, in combination with hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
[Item 50]
Nanoparticles according to any one of items 1 to 40, comprising an alkyl sulfate, preferably an alkyl sulfate according to item 27, in combination with hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMC-AS).
[Item 51]
Item comprising a polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate, preferably a polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate according to item 23, in combination with polyvinylpyrrolidone (PVP) Nanoparticles according to any one of 1 to 40.
[Item 52]
polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate, preferably the polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate according to item 23, in combination with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), Nanoparticles according to any one of items 1-40.
[Item 53]
A polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate, preferably a polyoxyethylene ester of D-α-tocopheryl succinate according to item 23, is added to hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) 41. Nanoparticles according to any one of items 1 to 40, in combination with
[Item 54]
A method for preparing nanoparticles according to any one of the preceding items, which requires precipitation of the nanoparticles from a liquid.
[Item 55]
(i)
(a) providing a solution of enzalutamide in a first liquid, optionally with one or more pharmaceutical excipients;
(b) providing a second liquid optionally containing one or more pharmaceutical excipients in dissolved form; and
(c) contacting the first liquid and the second liquid, thereby forming a third liquid containing a mixture of the first liquid and the second liquid and precipitated nanoparticles; obtaining;
contains; or
(ii)
(A) providing a solution of enzalutamide in a first liquid, preferably free of pharmaceutical excipients;
(B) providing a second liquid free of pharmaceutical excipients;
(C) contacting the first liquid and the second liquid, thereby forming a third liquid containing a mixture of the first liquid and the second liquid and precipitated nanoparticles; obtaining;
(D) providing a fourth liquid comprising one or more pharmaceutical excipients in dissolved form; and
(E) contacting the third liquid and the fourth liquid, thereby coating the mixture of the third liquid and the fourth liquid with one or more pharmaceutical excipients; obtaining a fifth liquid containing the precipitated coated nanoparticles;
the method of item 54.
[Item 56]
said solution provided in step (a) or (D) comprises a surfactant according to any one of items 18-28 and/or a polymer according to any one of items 36-40, 56. The method of item 55.
[Item 57]
The second liquid provided in step (b) or the fourth liquid provided in step (D) is the surfactant according to any one of items 18 to 28 and/or items 36 to 57. A method according to items 55 or 56, comprising a polymer according to any one of items 40.
[Item 58]
The amount of enzalutamide contained in the precipitated nanoparticles obtained in step (c) or in the precipitated coated nanoparticles obtained in step (E) is in each case provided in step (a). 58. A method according to any one of items 55 to 57, wherein the amount of enzalutamide contained in said solution is at least 82% by weight, preferably at least 84% by weight, more preferably at least 86% by weight.
[Item 59]
The amount of enzalutamide contained in the precipitated nanoparticles obtained in step (c) or in the precipitated coated nanoparticles obtained in step (E) is in each case provided in step (a). 59. A method according to item 58, wherein the amount of enzalutamide contained in said solution is at least 88% by weight, preferably at least 90% by weight, more preferably at least 92% by weight.
[Item 60]
The amount of enzalutamide contained in the precipitated nanoparticles obtained in step (c) or in the precipitated coated nanoparticles obtained in step (E) is in each case provided in step (a). 60. A method according to item 59, wherein the amount of enzalutamide contained in said solution is at least 94% by weight, preferably at least 96% by weight, more preferably at least 98% by weight.
[Item 61]
optionally, said first liquid and said second liquid are mixed as jets impinging on each other at a defined pressure and flow rate, causing immediate precipitation or co-precipitation in the process of nanoparticle formation; Specifically, the third liquid and the fourth liquid are mixed as jets colliding with each other at a prescribed pressure and flow rate, thereby removing one or more excipients contained in the fourth liquid. 61. A method according to any one of items 55-60, wherein the coating of said nanoparticles contained in said third liquid is carried out by immediate precipitation or co-precipitation.
[Item 62]
The particle diameter of the nanoparticles is
- the temperature at which the first liquid and the second liquid are contacted, and optionally the temperature at which the third liquid and the fourth liquid are contacted; and/or
- the flow rates of said first liquid and said second liquid, and optionally of said third liquid and said fourth liquid; and/or
- the pressure of the gas supplied to the reactor space of the microjet reactor where the first liquid and the second liquid are in contact, and optionally the third liquid and the fourth liquid are in contact; and/or
- concentrations of individual compounds in each of said solvents and anti-solvents;
62. The method of any one of items 55-61, wherein the method is controlled by
[Item 63]
(i) said first liquid comprises a solvent selected from the group consisting of acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol, and acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or acetone; and/or said second liquid comprises water. contains; or
(ii) said first liquid comprises glacial acetic acid; and/or said second liquid comprises or consists essentially of an aqueous base; preferably said second liquid comprises aqueous sodium hydroxide, comprising or consisting essentially of an aqueous potassium hydroxide solution or an aqueous ammonia solution and in each case optionally the pharmaceutical excipients that may be present;
63. The method of any one of items 55-62.
[Item 64]
The first liquid comprises a solvent for enzalutamide and the second liquid comprises a poor solvent for enzalutamide, and the contacting of the first liquid and the second liquid in step (c) or (C) results in 64. A method according to any one of items 55 to 63, wherein said nanoparticles are produced by controlled precipitation against an antisolvent using microjet reactor technology.
[Item 65]
65. A method according to any one of items 55 to 64, wherein in step (a) or (A) enthalzamide is used in non-salt form.
[Item 66]
66. The method of any one of items 54-65, carried out in a microjet reactor.
[Item 67]
Nanoparticles obtained by the method according to any one of items 54-66.
[Item 68]
A pharmaceutical composition comprising the nanoparticles of any one of items 1-53 or 67 and one or more pharmaceutical excipients.
[Item 69]
69. The pharmaceutical composition of item 68, wherein said one or more pharmaceutical excipients form a matrix in which said nanoparticles are dispersed.
[Item 70]
70. A medicament according to item 68 or 69, wherein said pharmaceutical excipient is selected from the group consisting of fillers, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, glidants and any combination thereof. Composition.
[Item 71]
The weight content of said enzalutamide is in each case at least 1.0% by weight, preferably at least 2.5% by weight, more preferably at least 5.0% by weight relative to the total weight of said pharmaceutical composition , items 68-70.
[Item 72]
The weight content of said enzalutamide is in each case at least 10% by weight, preferably at least 15% by weight, more preferably at least 20% by weight, even more preferably at least 25% by weight relative to the total weight of said pharmaceutical composition , more preferably at least 30%, more preferably at least 35%, more preferably at least 40%, most preferably at least 45%, especially at least 50% by weight. .
[Item 73]
A pharmaceutical dosage form comprising nanoparticles according to any one of items 1-53 or 67 or a pharmaceutical composition according to any one of items 69-73.
[Item 74]
74. Pharmaceutical dosage form according to item 73, selected from tablets, microtablets, capsules, powders, granules, suspensions, emulsions.
[Item 75]
75. Pharmaceutical dosage form according to item 73 or 74, which is a tablet.
[Item 76]
76. Pharmaceutical dosage form according to item 75, wherein said tablet is wet granulated.
[Item 77]
Pharmaceutical agent according to item 76, wherein said wet granulation requires a liquid comprising water and a solvent selected from the group consisting of acetone, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropanol and acetonitrile, preferably tetrahydrofuran or acetone. shape.
[Item 78]
78. A pharmaceutical dosage form according to any one of items 75-77, which is film-coated.
[Item 79]
Item 73 having a total weight of 1000 mg or less, preferably 950 mg or less, more preferably 900 mg or less, even more preferably 850 mg or less, more preferably 800 mg or less, even more preferably 750 mg or less, most preferably 700 mg or less, especially 650 mg or less 78. Pharmaceutical dosage form according to any one of paragraphs 1-78.
[Item 80]
In each case, 30±15 mg, or 40±20 mg, or 60±30 mg, or 80±40 mg, or 120±60 mg, or 150±75 mg, or 160±75 mg, expressed as weight equivalents of the non-salt form of enzalutamide. 80 mg, or 200±80 mg, or 240±120 mg, or 300±150 mg, or 360±180 mg.
[Item 81]
Ph.D. 8.0 minutes or less, preferably 7.0 minutes or less, more preferably 6.0 minutes or less, still more preferably 5.0 minutes or less, even more preferably 4.0 minutes or less, still more preferably 3.0 minutes or less according to Eur. 81. A pharmaceutical dosage form according to any one of items 75 to 80, having a disintegration time of 0 minutes or less, most preferably 2.0 minutes or less, especially 1.0 minutes or less.
[Item 82]
Ph.D. It provides an immediate release of said enzalutamide in accordance with the Eur, so that it was originally put into a pharmaceutical dosage form under in vitro conditions of 37° C., pH 1.2 in 600 mL of simulated gastric fluid using a paddle apparatus with a rotation speed of 75 rpm. 82. A pharmaceutical dosage form according to any one of items 75 to 81, wherein at least 80% by weight of said enzalutamide contained is released after 30 minutes.
[Item 83]
at least 5%, preferably at least 10%, more preferably at least 15%, more preferably at least 20%, more preferably at least 25%, more preferably at least 30%, most preferably at least 35%, especially at least 40% 83. The pharmaceutical dosage form of any one of items 73-82, which provides an average oral bioavailability of enzalutamide of .
[Item 84]
When administered orally,
- A dose of 30 mg provided a C max of 0.4±0.1 μg/mL; and/or a t max within the range of 0.4-4 h ; and/or an AUC ∞ of 54±21 μg h/mL do; and/or
- A dose of 40 mg provided a C max of 0.9 ± 0.5 µg / mL; and/or a t max within the range of 0.4-4 h; do; and/or
- A dose of 60 mg provided a C max of 1.7±0.5 μg/mL; and/or a t max within the range of 0.5-1 h ; and/or an AUC ∞ of 94±17 μg h/mL do; and/or
- At a dose of 80 mg, it provided a C max of 2.2 ± 0.8 µg/mL; and/or a t max within the range of 0.5-2 h; do; and/or
- A dose of 150 mg provided a C max of 3.4 ± 0.8 µg/mL; and/or a t max within the range of 0.5-2 h; do; and/or
- at a dose of 160 mg, provided a C max of 3.5 ± 0.8 µg/mL; and/or a t max within the range of 0.5-2 h; do;
Pharmaceutical dosage form according to any one of items 73-83.
[Item 85]
(i) providing nanoparticles according to any of items 1-53 or 68; (ii) granulating, preferably wet granulating, said nanoparticles with one or more pharmaceutical excipients; and ( iii) a step of compressing the granules.
[Item 86]
The method of item 85, comprising the method of any one of items 54-67.
[Item 87]
step (ii) involves wet granulating a third liquid comprising a mixture of the first and second liquids defined in step (c) of item 55 and the precipitated nanoparticles; 87. The method of item 85 or 86.
[Item 88]
85. A pharmaceutical dosage form according to any one of items 73-84 for use in the treatment of hyperproliferative disorders.
[Item 89]
89. A pharmaceutical dosage form for use according to item 88, wherein said hyperproliferative disorder is selected from the group consisting of benign prostatic hyperplasia, prostate cancer, breast cancer and ovarian cancer.
[Item 90]
90. A pharmaceutical dosage form for use according to item 89, wherein said hyperproliferative disorder is prostate cancer selected from hormone refractory prostate cancer and hormone sensitive prostate cancer.
[Item 91]
Pharmaceutical dosage form for use according to any one of items 88 to 90, wherein said pharmaceutical dosage form is administered orally.
[Item 92]
92. A pharmaceutical dosage form for use according to any one of items 88 to 91, wherein said pharmaceutical dosage form is administered once a day, optionally requiring simultaneous administration of multiple pharmaceutical dosage forms.
[Item 93]
A pharmaceutical dosage form for use according to any one of items 83 to 92, wherein said pharmaceutical dosage form is administered orally after meals.
