技術分野
本発明は、医薬組成物に関し、更に詳しくは真菌症の治療や予防に有用な医薬組成物に関する。
背景技術
水虫、カンジダ膣炎等に代表される真菌症は一昔前までは完全治癒の困難な疾病であり、水虫治療は永遠のテーマであった。
近年になり、ビフォナゾールを筆頭に、ブテナフィン、テルビナフィンなどの種々の薬剤が開発され、水虫などの通常の皮膚の真菌症に関しては、完全治癒も可能となってきた。しかしながら、真菌症の内、爪や皮膚の肥厚部、角化昂進部内部にまで至った真菌症は、経皮投与では薬剤の到達が困難であり、外用による治療は殆ど不可能である事態に変わりはない。この為、この様な真菌症の治療においては、経口投与で数ヶ月以上に亘る長期間テルビナフィンなどの抗真菌剤を投与する方法のみが行われている。この様な経口投与は全身投与であるため、長期間にわたるとその経済的な負担は大きい。また副作用などの発現の可能性も高くなり、人命に影響の少ない爪白癬においては適用し難い面があった。
即ち、爪や皮膚の肥厚部、角化昂進部内部の様な厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療手段は、従来の方法では充分ではなかった。そこで、この様な厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬の開発が望まれていた。
一方、抗真菌化合物を特定の被膜形成剤や１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と組み合わせて抗真菌医薬組成物を得ることは全く知られておらず、この様な構成を採る抗真菌医薬組成物が爪白癬や角化昂進部、皮膚肥厚部における真菌症の治療に有用であることも全く知られていない。
発明の開示
本発明はこの様な状況下為されたものであり、厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）抗真菌化合物とを含有することを特徴とする抗真菌医薬組成物が、その様な特性を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩とを含有することを特徴とする、抗真菌医薬組成物。
（２）被膜形成剤が、水難溶性又は水不溶性のものであることを特徴とする、（１）に記載の抗真菌医薬組成物。
（３）水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びアクリル樹脂エマルションからなる群より選択される１種又は２種以上であることを特徴とする、（２）に記載の抗真菌医薬組成物。
（４）水難溶性又は水不溶性被膜形成剤がエチルセルロースであることを特徴とする、（２）に記載の抗真菌医薬組成物。
（５）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤がポリオキシエチレン基及び／又はポリオキシプロピレン基を有する化合物であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
（６）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤がオキシエチレンオキシプロピレン共重合体であることを特徴とする、（５）に記載の抗真菌医薬組成物。
（７）抗真菌化合物がテルビナフィン、ブテナフィン、ビフォナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ペンタクロルフェノール、トリクロルフェノールカプロエート、トリブロムフェノールカプロエート、ラウリルトリフェニルホスホニウムブロミド、塩酸ジアンタゾール、パラアセチルアミノフェニルロダン、チメロサール、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、デルマシド、バリチオン、ピロールニトリン、シッカニン、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、シクロピロックスオラミン、トルシクレート、ナフティフィン、グリセオルビン、５−フルオロシトシンからなる群より選択されることを特徴とする、（１）〜（６）の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
（８）更に、界面活性剤を含有することを特徴とする、（１）〜（７）の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
（９）界面活性剤がアニオン界面活性剤であることを特徴とする、（８）に記載の抗真菌医薬組成物。
（１０）アニオン界面活性剤がポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び／又はポリオキシエチレン基を有していてもよいアルキル燐酸塩であることを特徴とする（９）に記載の抗真菌医薬組成物。
（１１）前記抗真菌医薬組成物を塗布対象に塗布したときに可塑性を有する被膜を形成することを特徴とする、（１）〜（１０）の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
（１２）前記可塑性を有する被膜が粘性を有するガラス状態を示すことを特徴とする、（１１）に記載の抗真菌医薬組成物。
（１３）前記抗真菌医薬組成物は重ね塗りが可能であることを特徴とする、（１１）又は（１２）に記載の抗真菌医薬組成物。
（１４）前記抗真菌医薬組成物の被膜は水性溶媒を用いた膨潤手段と物理的擦過手段により除去し得ることを特徴とする、（１１）〜（１３）の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
（１５）前記抗真菌医薬組成物は爪、皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部を塗布対象として使用されることを特徴とする、（１１）〜（１４）の何れかに記載の抗真菌医薬組成物。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の抗真菌医薬組成物は、１）被膜形成剤と２）１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤と３）抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩とを含有することを特徴とする。
本発明の抗真菌医薬組成物に含有される被膜形成剤としては、通常医薬組成物などで使用されるものであって、水に不溶性のもの又は難溶性のものが好ましく例示できる。
ここで、水に不溶又は難溶とは、例えば２０±５℃の水に対する飽和濃度が、１ｇ／１０Ｌ程度、好ましくは１ｇ／５０Ｌ程度以下のものをいう。
この様な被膜形成剤としては、エチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに代表されるアルキルセルロース類、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液であるオイドラギット（登録商標）ＮＥ３０Ｄの名で樋口商会より市販されているものなどの、アクリル樹脂系エマルション等が好ましく例示できる。これらは唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。これらの中で特に好ましいものは、エチルセルロースを単独で使用することである。
本発明の抗真菌医薬組成物における被膜形成剤の好ましい含有量は、総量で医薬組成物全量に対して、０．１〜１０重量対容量％が好ましく、更に好ましくは、０．３〜５重量対容量％である。これは被膜形成剤が少なすぎると、充分な強度の被膜が得られない場合があり、多すぎると薬物の移行が阻害される場合があるからである。
本発明の医薬組成物に含有される１気圧２０℃で固体又はペースト状の水溶性可塑剤としては、オキシエチレン、オキシプロピレンなどのオキシアルキレンの重合体又は共重合体が例示でき、より好ましくは重合度の大きいものである。オキシアルキレンとしては、炭素数１〜４のものが好ましく、より好ましくはオキシエチレン及び／又はオキシプロピレンが例示できる。
かかるポリオキシアルキレンの好ましい重合度は、総和で７０以上が好ましく、中でもオキシエチレンのみであれば少なくとも８０以上、オキシプロピレンのみであれば少なくとも７０以上、オキシエチレンとオキシプロピレンの組み合わせであれば、オキシプロピレンが３０〜８０であって、オキシエチレンが３５〜４００であり、且つ、両者の総和が７０以上の条件が好ましく例示できる。
より好ましくはオキシエチレンとオキシプロピレンを有する共重合体であり、中でもポリオキシエチレン鎖が１００〜３００の重合度で、ポリオキシプロピレン鎖が２５〜８０の重合度のものである。
また、上記オキシアルキレンの重合体又は共重合体は唯一種を含有することもできるし、二種以上組み合わせて含有させることもできる。但し、二種以上を組み合わせた場合に於いては、かかる組み合わせの混合物も１気圧２０℃で固体又はペースト状の状態を維持している必要がある。
この様な可塑剤の組み合わせの内、特に好ましいものはポリオキシエチレン部の重合度が１４０〜１８０であって、ポリオキシプロピレン部の重合度が２０〜４０のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルのみを有する共重合体である。
本発明の抗真菌医薬組成物における可塑剤の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、総量で１〜１０重量対容量％が好ましく、更に好ましくは３〜８重量対容量％である。更に、前記被膜形成剤に対しては、１〜１０倍量、更に好ましくは３〜８倍量含有することが好ましい。
本発明に含有される抗真菌化合物は、皮膚真菌症又は深部真菌症などの原因になる菌、例えばメンタグロファイト又はカンジダなどの病原性真菌に対して、抗真菌作用を発揮するものであれば特段の限定無く使用でき、例えば、下記一般式（１）で表される化合物や該一般式（１）で表される化合物を除く他の抗真菌化合物が適用できる。
（但し、式中Ｒは、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、メチレン基、低級アルケニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基で置換された低級アルキル基、又は次に示す一般式（２）で表される基を表す。）
（但し、式中Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖状の低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、又はメチレンジオキシ基を示し、ｍは１〜３の整数を表す。）
本発明に含有される抗真菌化合物の具体例としては、テルビナフィン（化合物１）、ブテナフィン（化合物２）、ビフォナゾール（化合物３）、フルコナゾール（化合物４）、イトラコナゾール、クロトリマゾール、ペンタクロルフェノール、トリクロルフェノールカプロエート、トリブロムフェノールカプロエート、ラウリルトリフェニルホスホニウムブロミド、塩酸ジアンタゾール、パラアセチルアミノフェニルロダン、チメロサール、ウンデシレン酸、ウンデシレン酸亜鉛、デルマシド、バリチオン、ピロールニトリン、シッカニン、ミコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、オキシコナゾール、ケトコナゾール、シクロピロックスオラミン、トルシクレート、ナフティフィン、グリセオルビン、５−フルオロシトシン等が挙げられる。より好ましくは、テルビナフィンとブテナフィンである。これらの化合物は、既に抗真菌薬として用いられており、その製法も既に知られているものである。
また、上記「その生理的に許容される塩」としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされないが、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酢酸塩等の有機酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の含硫酸塩が好適に例示できる。安全性、溶解性の面からより好ましくは、塩酸塩である。
本発明の抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩は唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。
本発明の抗真菌医薬組成物における抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して総量で０．１〜３０重量対容量％が好ましく、更に好ましくは０．５〜１５重量対容量％である。かかる抗真菌化合物の量は、生成される被膜特性との関係を考慮しつつ決定するとよい。
本発明の医薬組成物は、上記の必須成分以外に通常皮膚外用剤などで使用される任意の成分を含有することができる。
かかる成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やゲイロウ等のエステル類、牛脂、オリーブ油等のトリグリセライド類、セタノール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸、エタノールやイソプロパノールなどのアルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、水、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類或いは有機溶剤等が例示できる。
これらの内、本発明の医薬組成物に含有させる成分として特に好ましいものは、アニオン界面活性剤と有機溶剤である。
アニオン界面活性剤は、特に爪或いは硬化した皮膚内部への薬物の浸透を促進する作用を有しており、この意味で好ましい。これらアニオン界面活性剤は唯一種を用いることも出来るし、二種以上を組み合わせて用いることも出来る。
アニオン界面活性剤としては、硫酸系アニオン界面活性剤、リン酸系アニオン界面活性剤の何れもが使用可能であり、ポリオキシエチレン鎖を有していても、有していなくても良い。より好ましいものとしては、ポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び／又はポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル燐酸塩が挙げられる。さらに好ましくは、アルキル硫酸エステル塩及び／又はポリオキシエチレン付加アルキルトリリン酸エステル塩であり、前記ポリオキシエチレンの総付加モル数は２〜１６が特に好ましい。前記アルキル基としては炭素数１０〜２０のものが好ましく、具体的にはラウリル基、パルミチル基或いはステアリル基などが好ましく例示できる。特に好ましいものの組み合わせとしては、ラウリル硫酸塩とトリポリオキシエチレン（トリＰＯＥともいう）（４）ラウリルエーテルリン酸塩の両者を含有させる形態が例示できる。尚、これらのアニオン界面活性剤の塩としては、例えば、ナトリウムやカリウムなどのアルカリ金属塩、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミンなどの有機アミン塩、アンモニウム塩、アルギニンやリジンなどの塩基性アミノ酸等の塩が好ましく例示でき、中でもアルカリ金属の塩が好ましく、ナトリウム塩が特に好ましい。
本発明の抗真菌医薬組成物における上記アニオン界面活性剤の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して総量で０．５〜１０重量対容量％であり、更に好ましくは、１〜５重量対容量％である。又、本発明の抗真菌医薬組成物１００容量部に対し、ラウリル硫酸塩１〜５重量部とトリＰＯＥ（４）ラウリルエーテルリン酸塩０．５〜３重量部を含有させる形態も好ましく例示できる。
本発明の医薬組成物は、上記の必須成分と任意成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。
かくして得られた本発明の医薬組成物は、塗布対象に塗布したときに、可塑性を有する被膜を形成する。この被膜は、粘性のあるガラス状態を示す。より詳しくは、この被膜そのものは固体であるが、内部の成分の移動は行われている状態である。
この被膜は、重ね塗りが可能な膜となっている。すなわち、治療を継続する目的で、再度、この医薬組成物を投与して被膜を形成した場合、前に塗布乾燥した被膜が、新たに塗布した被膜の薬物の患部への移動を阻害することがない。
また、本発明の医薬組成物を爪や皮膚の患部に塗布した場合、通常知られているラッカー製剤と異なり、この被膜は通常は剥がれないが、水性溶媒による膨潤手段と物理的擦過手段により除去できる。具体的には、水などの加湿状態で、所望により石けんなどの界面活性剤を付けて擦過すると、本発明の医薬組成物の被膜は容易に除去することができる。
加えて、この被膜は、ガラス状態であるために被膜から患部への薬物の移動が容易に起こるため、患部に常に一定の濃度で供給されることになり、この為、通常のラッカー製剤よりも薬物利用率が高まる。この為、通常外用抗真菌医薬組成物の剤形では薬物の投与効果が得られにくい、皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部における真菌症の治療にも外用で有用に使用することができる。よって、本発明の抗真菌医薬組成物は、爪、皮膚の角化昂進部又は足周縁の皮膚肥厚部の患部に対して使用可能なものとなる。
尚、本発明の抗真菌医薬組成物の対象となる真菌としては、白癬菌（トリコフィトン属）、カンジダ症の原因菌（カンジダ属）、クリプトスポリジウム病の原因菌（クリプトスポリジウム属）あるいは酵母類（アスペルギルス属）などが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、通常の方法により製造できるが、好ましい形態に於ける、好ましい製造例を挙げると以下のようになる。
１）エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びアクリル樹脂エマルションからなる群より選択される１種又は２種以上と２）オキシエチレン及び／又はオキシプロピレンからなる重合体又は共重合体と３）抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩とを含有する抗真菌医薬組成物を製造する場合に、ポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル硫酸塩及び／又はポリオキシエチレン基を有してもよいアルキル燐酸塩と、オキシエチレン及び／又はオキシプロピレンからなる重合体又は共重合体とをアセトン又はメチルエチルケトンを含んだ溶媒に溶解させ、この溶液にエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びアクリル樹脂エマルションからなる群より選択される１種又は２種以上を加えて溶解させ、それに抗真菌化合物及び／又はその生理的に許容される塩を加えて溶解させる。この方法で製造すると、抗真菌化合物が含水系の溶媒に対しても結晶が析出せず安定性よく製剤化できる。
これにより、本発明の抗真菌医薬組成物の好ましい製造法が提供できる。
実施例
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明がこれら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
尚、各実施例又は表中に記載の略号は次のものを示す。
プルロニックＦ−６８ ：ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール
マクロゴール４００ ：ポリエチレングリコール４００
＜実施例１＞
下記表１に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物を製造した。ａの成分を攪拌可溶化し、これにｂの成分を加えて可溶化し、更にｃの成分を加えて可溶化した後、ｄの成分を加えた。続いてｅを加えて全量が１００ｍＬになるように調整して、抗真菌医薬組成物を得た。
＜実施例２＞
実施例１と同様な順序で成分ａ〜ｅを加えて、以下の表２に示す本発明の抗真菌医薬組成物を作製した。また、表３〜表５にそれぞれ示すように本発明の抗真菌医薬組成物に属さない近似技術の組成物（比較例１〜３）も実施例１と同様な順序で成分ａ〜ｅを加えて作製した（但し、比較例１にはｂはなく、比較例３にはｃはない）。
＜実施例３＞
上記実施例１、２の本発明の抗真菌外用医薬組成物及び比較例１〜３の組成物について、爪投与に於ける皮膜の特性を調べた。
皮膜特性としては、塗布後乾燥して皮膜を形成するまでの時間（秒）、塗布後１２時間の皮膜の状態、塗布後１２時間に於ける皮膜の水での除去のしやすさを評価項目とした。皮膜の状態の判定基準は、◎：皮膜が取れていない、○：皮膜が一部取れている、△：皮膜が半分ほど取れている、×：皮膜が半分以上取れているを用いた。又、除去のしやすさは、◎：皮膜を簡単に洗い流せる、○：皮膜を洗い流すためにこすり洗いが必要、×：流水洗浄では皮膜を洗い流すことができないの基準を用いた。結果を表６に示す。これより、本発明の抗真菌外用剤の被膜は、密着性と持ちが良く、しかも、水などで容易に除去しうることが判る。
＜実施例４＞ ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬効評価試験
トリコフィトン メンタグロファイテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）の分生子を２×１０５／ｍｌ含んだ栄養源のない寒天培地上に爪甲表面（ヒト）にシリコン性円柱リングをシリコンボンドで固定した爪をのせ、７日間２８℃で培養した。
培養後、爪床側に菌が増殖しているのを確認し、円柱リング中に各薬剤を５１投与した。投与後、７日間２８℃で培養し、爪を培地から取り外し、爪床側を有柄針で軽く削った。
その際、でてきた爪屑をサブロー寒天培地上にまき、２８℃で１４日間培養し、菌の増殖を確認した。菌の増殖が認められない爪を菌陰性とした。菌陰性となった爪屑の比率（％）を求めた。結果を表７に示す。
これより、本発明の抗真菌医薬組成物は、その優れた薬剤ストア性と薬剤放出性により、爪のような厚いケラチンに阻まれて、通常外用での治療の難しい真菌症に対しても優れた効果を発揮することが明白である。
＜実施例５＞
実施例１と同様に下記表８に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物を作製した。このものを実施例３の方法に従って評価したところ、乾燥時間は４５秒であり、塗布後１２時間の膜の状態は◎、水による洗浄性は◎であった。また、表９に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物に属さない比較例４の組成物を実施例１と同様にして作製した。この比較例４の組成物を実施例３の方法に従って評価したところ、乾燥時間は４５秒であり、塗布後１２時間の膜の状態は×、水による洗浄性は◎であった。
＜実施例６＞
実施例１と同様に下記表１０に示す処方に従って、本発明の抗真菌医薬組成物を作製した。このものを実施例３の方法に従って評価したところ、乾燥時間は４０秒であり、塗布後１２時間の膜の状態は◎、水による洗浄性は◎であった。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、厚いケラチンの下部に至った真菌症の外用による治療に有用な医薬組成物を提供することができる。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition, and more particularly to a pharmaceutical composition useful for the treatment and prevention of mycosis.
Background Art Mycoses such as athlete's foot and Candida vaginitis have been difficult to cure completely until a long time ago, and athlete's foot treatment was an eternal theme.
In recent years, various drugs such as butenafine and terbinafine have been developed with bifonazole at the top, and it has become possible to completely cure normal skin mycoses such as athlete's foot. However, among mycoses, mycosis that reaches the thickened areas of the nails, skin, and keratinized areas is difficult to reach the drug by transdermal administration, and treatment by external use is almost impossible. There is no change. For this reason, in the treatment of such mycosis, only a method of administering an antifungal agent such as terbinafine for a long period of several months or more by oral administration is performed. Since such oral administration is systemic administration, its economic burden is great over a long period of time. In addition, the possibility of occurrence of side effects has increased, and it has been difficult to apply to onychomycosis, which has little effect on human life.
That is, the conventional method for the external treatment of mycosis that reaches the lower part of the thick keratin such as the thickened part of the nail, the skin, or the inside of the keratinized advancement part has not been sufficient. Therefore, it has been desired to develop a medicine useful for the external treatment of such mycosis that has reached the bottom of the thick keratin.
On the other hand, it is not known at all to obtain an antifungal pharmaceutical composition by combining an antifungal compound with a specific film forming agent or a solid or paste water-soluble plasticizer at 1 atm and 20 ° C. It is not known at all that the antifungal pharmaceutical composition to be used is useful for treating mycosis in onychomycosis, keratinized skin, and thickened skin.
DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has been made under such circumstances, and an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition useful for the external treatment of mycosis that has reached the bottom of thick keratin.
In view of such a situation, the present inventors have sought for a drug useful for external treatment of mycosis that has reached the bottom of thick keratin, and as a result of earnest research efforts, 1) a film-forming agent and 2 It was found that an antifungal pharmaceutical composition comprising a water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C. and 3) an antifungal compound has such properties, The invention has been completed.
That is, the present invention is as follows.
(1) It contains 1) a film-forming agent, 2) a water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C., and 3) an antifungal compound and / or a physiologically acceptable salt thereof. An antifungal pharmaceutical composition.
(2) The antifungal pharmaceutical composition according to (1), wherein the film forming agent is poorly water-soluble or water-insoluble.
(3) The anti-solvent according to (2), wherein the poorly water-soluble or water-insoluble film forming agent is one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and acrylic resin emulsion. Fungal pharmaceutical composition.
(4) The antifungal pharmaceutical composition according to (2), wherein the poorly water-soluble or water-insoluble film forming agent is ethyl cellulose.
(5) Any of (1) to (4), wherein the water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C. is a compound having a polyoxyethylene group and / or a polyoxypropylene group The antifungal pharmaceutical composition described in 1.
(6) The antifungal pharmaceutical composition according to (5), wherein the water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C. is an oxyethyleneoxypropylene copolymer.
(7) The antifungal compound is terbinafine, butenafine, bifonazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, pentachlorophenol, trichlorophenolcaproate, tribromophenolcaproate, lauryltriphenylphosphonium bromide, diantazole hydrochloride, paraacetylamino Phenyl rhodan, thimerosal, undecylenic acid, zinc undecylenate, dermaside, valthione, pyrrolnitrin, siccanin, miconazole, econazole, isoconazole, sulconazole, thioconazole, oxyconazole, ketoconazole, cyclopirox olamine, tolcyclate, naphthifine , Selected from the group consisting of 5-fluorocytosine, (1)-( Antifungal pharmaceutical composition according to any one of).
(8) The antifungal pharmaceutical composition according to any one of (1) to (7), further comprising a surfactant.
(9) The antifungal pharmaceutical composition according to (8), wherein the surfactant is an anionic surfactant.
(10) The anionic surfactant is an alkyl sulfate which may have a polyoxyethylene group and / or an alkyl phosphate which may have a polyoxyethylene group. Antifungal pharmaceutical composition.
(11) The antifungal pharmaceutical composition according to any one of (1) to (10), wherein a plastic film is formed when the antifungal pharmaceutical composition is applied to an application target.
(12) The antifungal pharmaceutical composition according to (11), wherein the plastic film has a viscous glass state.
(13) The antifungal pharmaceutical composition according to (11) or (12), wherein the antifungal pharmaceutical composition can be overcoated.
(14) The antifungal drug according to any one of (11) to (13), wherein the coating film of the antifungal drug composition can be removed by swelling means using an aqueous solvent and physical rubbing means Composition.
(15) The antifungal pharmaceutical composition according to any one of (11) to (14), wherein the antifungal pharmaceutical composition is used as an application target for a nail, a skin keratinization advancement portion, or a skin thickening portion of a foot periphery. Antifungal pharmaceutical composition.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The antifungal pharmaceutical composition of the present invention comprises 1) a film-forming agent, 2) a water-soluble plasticizer that is solid or pasty at 1 atm and 20 ° C., and 3) an antifungal compound and / or a physiologically acceptable salt thereof. It is characterized by containing.
As the film-forming agent contained in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention, those usually used in pharmaceutical compositions and the like, preferably those insoluble or sparingly soluble in water, can be preferably exemplified.
Here, insoluble or hardly soluble in water means, for example, a saturated concentration with respect to water at 20 ± 5 ° C. of about 1 g / 10 L, preferably about 1 g / 50 L or less.
As such a film-forming agent, alkylcelluloses represented by ethyl cellulose and hydroxypropylmethylcellulose phthalate, and Eudragit (registered trademark) NE30D, which is an ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, are commercially available from Higuchi Shokai. Acrylic resin-based emulsions such as those that are present can be preferably exemplified. These can be used alone or in combination of two or more. Of these, particularly preferred is the use of ethyl cellulose alone.
The preferable content of the film-forming agent in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.1 to 10% by weight and more preferably 0.3 to 5% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. % Vs. volume. This is because if the amount of the film-forming agent is too small, a film having sufficient strength may not be obtained, and if it is too large, migration of the drug may be inhibited.
Examples of the solid or paste water-soluble plasticizer contained in the pharmaceutical composition of the present invention at 1 atm and 20 ° C. include oxyalkylene polymers or copolymers such as oxyethylene and oxypropylene, more preferably The degree of polymerization is large. As oxyalkylene, a C1-C4 thing is preferable, More preferably, oxyethylene and / or oxypropylene can be illustrated.
The preferred degree of polymerization of the polyoxyalkylene is preferably 70 or more in total. Above all, at least 80 or more when only oxyethylene is used, at least 70 or more when only oxypropylene is used, and oxyethylene and oxypropylene are combined. Preferred examples include conditions where propylene is 30 to 80, oxyethylene is 35 to 400, and the sum of the two is 70 or more.
More preferably, it is a copolymer having oxyethylene and oxypropylene, and in particular, the polyoxyethylene chain has a polymerization degree of 100 to 300 and the polyoxypropylene chain has a polymerization degree of 25 to 80.
The oxyalkylene polymer or copolymer may contain only one species or may be contained in combination of two or more species. However, when two or more kinds are combined, it is necessary that the mixture of such combinations also maintain a solid or pasty state at 1 atm and 20 ° C.
Among such combinations of plasticizers, particularly preferred is a polyoxyethylene polyoxypropylene ether having a polyoxyethylene part having a degree of polymerization of 140 to 180 and a polyoxypropylene part having a degree of polymerization of 20 to 40. It is a copolymer having.
The preferable content of the plasticizer in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is preferably 1 to 10% by weight, more preferably 3 to 8% by weight, based on the total amount of the pharmaceutical composition. Further, the film forming agent is preferably contained in an amount of 1 to 10 times, more preferably 3 to 8 times.
The antifungal compound contained in the present invention is a fungus capable of causing dermatomycosis or deep mycosis, such as mentagrophyte or pathogenic fungi such as Candida, as long as it exhibits an antifungal action. It can be used without particular limitation. For example, other antifungal compounds other than the compound represented by the following general formula (1) and the compound represented by the general formula (1) can be applied.
Specific examples of antifungal compounds contained in the present invention include terbinafine (Compound 1), butenafine (Compound 2), bifonazole (Compound 3), fluconazole (Compound 4), itraconazole, clotrimazole, pentachlorophenol, trichlor Phenol caproate, tribromophenol caproate, lauryl triphenylphosphonium bromide, diantazole hydrochloride, paraacetylaminophenyl rhodan, thimerosal, undecylenic acid, zinc undecylenate, dermaside, barition, pyrrolnitrin, siccanin, miconazole, econazole, Isoconazole, sulconazole, thioconazole, oxyconazole, ketoconazole, ciclopirox olamine, tolcyclate, naphthifine, glyceorbi , 5-fluorocytosine, and the like. More preferred are terbinafine and butenafine. These compounds are already used as antifungal agents, and their production methods are already known.
The “physiologically acceptable salt” is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable. For example, mineral acids such as hydrochloride, nitrate, sulfate, and phosphate are used. Suitable examples include organic acid salts such as salts, citrates, oxalates, lactates and acetates, and sulfates such as mesylate and tosylate. From the viewpoint of safety and solubility, the hydrochloride is more preferable.
The antifungal compound of the present invention and / or physiologically acceptable salt thereof can be used alone or in combination of two or more.
The preferred content of the antifungal compound and / or physiologically acceptable salt thereof in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.1 to 30% by weight to volume% in total with respect to the total amount of the pharmaceutical composition, More preferably, it is 0.5 to 15% by weight to volume%. The amount of such an antifungal compound may be determined in consideration of the relationship with the produced film properties.
The pharmaceutical composition of this invention can contain the arbitrary components normally used with a skin external preparation etc. other than said essential component.
Examples of such components include hydrocarbons such as petrolatum and microcrystalline wax, esters such as jojoba oil and gallow, triglycerides such as beef tallow and olive oil, higher alcohols such as cetanol and oleyl alcohol, stearic acid, Fatty acids such as oleic acid, alcohols such as ethanol and isopropanol, polyhydric alcohols such as glycerin and 1,3-butanediol, water, nonionic surfactant, anionic surfactant, cationic surfactant, amphoteric surfactant Examples thereof include thickeners such as agents, ethanol and carbopol, preservatives, ultraviolet absorbers, antioxidants, dyes, powders, and organic solvents.
Among these, anionic surfactants and organic solvents are particularly preferable as components to be contained in the pharmaceutical composition of the present invention.
Anionic surfactants are particularly preferred in this sense because they have the effect of promoting the penetration of drugs into the nail or hardened skin. These anionic surfactants can be used alone or in combination of two or more.
As the anionic surfactant, any of a sulfuric acid-based anionic surfactant and a phosphoric acid-based anionic surfactant can be used, which may or may not have a polyoxyethylene chain. More preferable examples include alkyl sulfates that may have a polyoxyethylene group and / or alkyl phosphates that may have a polyoxyethylene group. More preferably, it is an alkyl sulfate ester salt and / or a polyoxyethylene-added alkyl triphosphate ester salt, and the total number of added moles of the polyoxyethylene is particularly preferably 2-16. As said alkyl group, a C10-C20 thing is preferable, and a lauryl group, a palmityl group, a stearyl group etc. can be illustrated preferably specifically ,. As a particularly preferred combination, a form containing both lauryl sulfate and tripolyoxyethylene (also referred to as tri-POE) (4) lauryl ether phosphate can be exemplified. Examples of salts of these anionic surfactants include alkali metal salts such as sodium and potassium, organic amine salts such as monoethanolamine, triethanolamine and triethylamine, ammonium salts, and basic amino acids such as arginine and lysine. And the like. Preferred examples thereof include alkali metal salts, and sodium salts are particularly preferred.
The content of the anionic surfactant in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is preferably 0.5 to 10% by weight and more preferably 1 to 5% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition. It is volume%. In addition, an embodiment in which 1 to 5 parts by weight of lauryl sulfate and 0.5 to 3 parts by weight of triPOE (4) lauryl ether phosphate are preferably exemplified with respect to 100 parts by volume of the antifungal pharmaceutical composition of the present invention. .
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by treating the above essential components and optional components according to a conventional method.
The pharmaceutical composition of the present invention thus obtained forms a film having plasticity when applied to an application target. This coating exhibits a viscous glass state. More specifically, the coating itself is a solid, but the internal components are moving.
This film is a film that can be overcoated. That is, when this pharmaceutical composition is administered again for the purpose of continuing treatment and a film is formed, the previously applied film may inhibit the transfer of the newly applied film to the affected area of the drug. Absent.
In addition, when the pharmaceutical composition of the present invention is applied to the nail or the affected area of the skin, unlike the conventionally known lacquer preparation, this film is not usually peeled off, but is removed by means of swelling with an aqueous solvent and physical rubbing means. it can. Specifically, the coating of the pharmaceutical composition of the present invention can be easily removed by rubbing with a surfactant such as soap if desired in a humidified state such as water.
In addition, since this coating is in a glass state, the drug can easily move from the coating to the affected area, so that it is always supplied at a constant concentration to the affected area. Drug utilization increases. For this reason, it is difficult to obtain the effect of drug administration with the dosage form of the antifungal pharmaceutical composition for external use, and it should be useful for external treatment for the treatment of mycosis in the skin keratinization or the skin thickening part of the foot periphery. Can do. Therefore, the antifungal pharmaceutical composition of the present invention can be used for an affected part of a nail, a skin keratinization advancement part, or a skin thickening part of a foot periphery.
Examples of fungi to be used in the antifungal pharmaceutical composition of the present invention include trichophyton (Trichophyton spp.), Candidiasis causal fungus (Candida spp.), Cryptosporidium disease causal fungus (Cryptosporidium spp.), And yeasts (Aspergillus genus) and the like.
The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a usual method, and preferred production examples in a preferred form are as follows.
1) one or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and acrylic resin emulsion; 2) a polymer or copolymer consisting of oxyethylene and / or oxypropylene; and 3) an antifungal compound and In the case of producing an antifungal pharmaceutical composition containing a physiologically acceptable salt thereof, an alkyl sulfate and / or a polyoxyethylene group which may have a polyoxyethylene group may be used. A group comprising a good alkyl phosphate and a polymer or copolymer comprising oxyethylene and / or oxypropylene in a solvent containing acetone or methyl ethyl ketone, and ethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and an acrylic resin emulsion in this solution. One kind selected from Is dissolved by adding of two or more, it is dissolved antifungal compound and / or the addition of a physiologically acceptable salt thereof. When produced by this method, the antifungal compound can be formulated with good stability without crystal precipitation even in a water-containing solvent.
Thereby, the preferable manufacturing method of the antifungal pharmaceutical composition of this invention can be provided.
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.
In addition, the symbol shown in each Example or table | surface shows the following.
Pluronic F-68: polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol macrogol 400: polyethylene glycol 400
<Example 1>
According to the formulation shown in Table 1 below, the antifungal pharmaceutical composition of the present invention was produced. The component a was agitated and solubilized, and the component b was added and solubilized. The component c was further solubilized, and then the component d was added. Subsequently, e was added to adjust the total amount to 100 mL to obtain an antifungal pharmaceutical composition.
<Example 2>
Components a to e were added in the same order as in Example 1 to prepare the antifungal pharmaceutical composition of the present invention shown in Table 2 below. Moreover, as shown in Tables 3 to 5, components a to e were added to the compositions (Comparative Examples 1 to 3) of approximate techniques not belonging to the antifungal pharmaceutical composition of the present invention in the same order as in Example 1. (However, Comparative Example 1 does not have b and Comparative Example 3 does not have c).
<Example 3>
About the antifungal topical pharmaceutical composition of the present invention of Examples 1 and 2 and the compositions of Comparative Examples 1 to 3, the characteristics of the film in nail administration were examined.
The characteristics of the film are the time (seconds) from coating to drying to form a film, the state of the film 12 hours after application, and the ease of removal of the film with water 12 hours after application. It was. Judgment criteria for the state of the film were as follows: ◎: the film was not removed, ○: a part of the film was removed, △: about half of the film was removed, ×: more than half of the film was removed. The ease of removal was based on the criteria that ◎: the film can be easily washed away, ○: rubbing to remove the film is necessary, and X: the film cannot be washed away with running water. The results are shown in Table 6. This shows that the coating of the antifungal external preparation of the present invention has good adhesion and durability and can be easily removed with water or the like.
<Example 4> In vitro medicinal evaluation test Trichophyton Mentorophytes conidia containing 2 × 10 5 / ml of a nail plate surface (human) on a nail plate surface (human) with a silicon column The nail | claw which fixed the ring with the silicon bond was put, and it culture | cultivated at 28 degreeC for 7 days.
After the culture, it was confirmed that the bacteria had grown on the nail bed side, and 51 drugs were administered into the cylindrical ring. After administration, the cells were cultured for 7 days at 28 ° C., the nails were removed from the medium, and the nail bed side was lightly shaved with a handle needle.
At that time, the nail scraps that had come out were spread on a Sabouraud agar medium and cultured at 28 ° C. for 14 days to confirm the growth of the bacteria. A nail in which no bacterial growth was observed was considered negative. The ratio (%) of nail scraps that became negative for bacteria was determined. The results are shown in Table 7.
As a result, the antifungal pharmaceutical composition of the present invention is excellent for mycosis that is difficult to treat by ordinary external use because of its excellent drug store property and drug release property, which is blocked by thick keratin such as nails. It is clear that the effect is effective.
<Example 5>
In the same manner as in Example 1, the antifungal pharmaceutical composition of the present invention was prepared according to the formulation shown in Table 8 below. When this was evaluated according to the method of Example 3, the drying time was 45 seconds, the state of the film 12 hours after coating was ◎, and the detergency with water was ◎. Moreover, according to the prescription shown in Table 9, the composition of Comparative Example 4 not belonging to the antifungal pharmaceutical composition of the present invention was prepared in the same manner as Example 1. When the composition of Comparative Example 4 was evaluated according to the method of Example 3, the drying time was 45 seconds, the state of the film 12 hours after coating was x, and the detergency with water was ◎.
<Example 6>
In the same manner as in Example 1, an antifungal pharmaceutical composition of the present invention was prepared according to the formulation shown in Table 10 below. When this was evaluated according to the method of Example 3, the drying time was 40 seconds, the state of the film 12 hours after coating was ◎, and the detergency with water was ◎.
Industrial Applicability According to the present invention, it is possible to provide a pharmaceutical composition useful for the external treatment of mycosis that has reached the bottom of thick keratin.