JP4549006B2

JP4549006B2 - Gel ointment

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Publication number: JP4549006B2
Application number: JP2002131801A
Authority: JP
Inventors: 寿枝青柳; 貴美高田; 利佳子安野
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-05-07
Filing date: 2002-05-07
Publication date: 2010-09-22
Anticipated expiration: 2022-05-07
Also published as: JP2003321347A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、水が含まれており使用感や安全性の点で有用なゲル軟膏において、特定の水難溶性有効成分を含有したゲル軟膏に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
外用剤に用いられる水難溶性有効成分は、脂質である角質層で覆われた外皮に適用して効果を発現することが必要なため水難溶性を選択する場合が多い。そこで、水を比較的多く含む外用製剤において水難溶性有効成分を安定に保持するためには、水難溶性有効成分を十分に可溶化する製剤検討を行う必要がある。
ところで、外用に用いられる製剤形態の一つにゲル軟膏製剤がある。ゲル軟膏は、透明又は半透明の比較的多くの液体成分を多く含んだ半固形の軟膏であり、薬物の放出性や経皮吸収性に優れることが知られている。したがって、かかるゲル軟膏に水を含み、さらに水難溶性有効成分を配合する場合には、水難溶性有効成分を十分に可溶化する製剤検討が必要となる。
【０００３】
含水性ゲル軟膏中に水難溶性有効成分を可溶化する方法として代表的には、エタノールを用いる方法が知られている。エタノールは水難溶性有効成分の溶解補助剤として有利に働き、また軟膏塗布時には、揮発蒸散による冷却効果やべたつきのないさらさらとした使用感などが与えられるので、含水性ゲル軟膏に多量に用いられている。反面、エタノールを多量に配合したゲル軟膏を外皮に適用すると、皮膚からの脱脂が起こったり、皮膚刺激性を有する。そのため、エタノールを多量に用いたゲル軟膏は、粘膜部位やドライスキンへの適用、アレルギー症状等の炎症を伴う皮膚への適用には適さず、水難溶性有効成分が製剤中で安定的に保持されているとともに、皮膚刺激性のない安全なゲル軟膏が求められていた。
その他の方法として界面活性剤を用いる方法も知られている。水−水難溶性有効成分−界面活性剤の比率・組成を限定して液晶構造を構成し、この液晶構造の中に難溶性有効成分を挟み込むことで比較的多量の水難溶性有効成分を可溶化することができる。しかし、安定に可溶化するためには限られた比率・組成において液晶構造を構成することが必須で、かつ大量の界面活性剤を配合する必要があるため、皮膚刺激性を有するうえにゲル軟膏からの薬物の放出性を阻害する傾向にあることが問題であった。そこで、界面活性剤とエタノールを併用する方法も知られているが、安定性と皮膚刺激性を十分に満足する方法ではなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
水を含むゲル軟膏中に水難溶性有効成分を安定に保持するとともに、皮膚に対する刺激性がなく安全なゲル軟膏を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、ある種の水難溶性有効成分と水を含むゲル軟膏において、非イオン性界面活性剤とともに、グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ類及びモノテルペン類からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の助剤を含むことによって、水難溶性有効成分の安定性に優れ、刺激性のない安全なゲル軟膏を作ることができることを見出した。
【０００６】
本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち本発明は、下記（１）〜（６）に掲げるゲル軟膏である：
（１）ａ）吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブプロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチル、ブフェキサマク、ウフェナマート、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベンおよびブチルパラベンからなる群から選ばれる少なくとも１種以上の水難溶性有効成分と、
ｂ）非イオン性界面活性剤と、
ｃ）グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ類及びモノテルペン類からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の助剤と、
ｄ）水とを含有するゲル軟膏、
（２）さらにゲル化剤を含有する（１）に記載のゲル軟膏、
（３）皮膚炎治療剤、鎮痒剤、損傷治癒剤、殺菌消毒剤、抗菌剤、細菌性皮膚疾患治療剤である（１）〜（２）に記載のゲル軟膏、
（４）水難溶性有効成分のゲル軟膏中の含有量が０．００００１〜１５重量％である（１）〜（３）に記載のゲル軟膏、
（５）非イオン性界面活性剤のゲル軟膏中の含有量が０．１〜１５重量％である（１）〜（４）に記載のゲル軟膏、
（６）透明である（１）〜（５）に記載のゲル軟膏、
さらに本発明は、下記（７）に掲げる方法である：
（７）吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブプロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチル、ブフェキサマク、ウフェナマート、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベンおよびブチルパラベンからなる群から選択される少なくとも１種以上の水難溶性有効成分と水を含有するゲル軟膏において、非イオン性界面活性剤とともに、グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ類及びモノテルペン類からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の助剤を配合することを特徴とする、水難溶性有効成分を安定化する方法。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明における水難溶性有効成分は、通常、医薬品、医薬部外品において外皮用剤に用いられる薬物である吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブプロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチル、ブフェキサマク、ウフェナマート、クロタミトン、ジフェンヒドラミン、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカイン、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベン、ブチルパラベンである。これらの有効成分は、本発明のゲル軟膏に１種または２種以上を含有することができる。
【０００８】
本発明の水難溶性有効成分は、日本薬局方において「水にやや溶けにくい」、「水に溶けにくい」、「水に極めて溶けにくい」、「水にほとんど溶けない」とされている成分であるか、２０℃において1ｇ又は1ｍｌを溶かすに必要な水の量が30ｍｌ以上である成分であるが、本発明のゲル軟膏では通常、ゲル軟膏全重量に対して、水難溶性有効成分を０．００００１〜１５重量％、好ましくは０．００００１〜１０重量％、より好ましくは０．００１〜１０重量％、特に好ましくは０．０００１５〜８重量％の範囲で含有することができる。０．００００１重量％以下では有効成分が本来有する効果を十分に発揮することができず、１５重量％を超えるとゲル軟膏中での安定性が低下しやすい。
【０００９】
本発明の非イオン性界面活剤は、通常医薬品、医薬部外品、化粧品において用いられる非イオン性界面活性剤を１種又は２種以上用いることができる。本発明の非イオン性界面活性剤は、具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルが挙げられる。
さらに具体的には、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、ポリオキシエチレン（5）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（10）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレン（20）ベヘニルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル（ＥＯは、3,5,7,10,15,20,50）、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン（以下ＰＯＥ）（1）ポリオキシプロピレン（以下ＰＯＰ）（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（1）ＰＯＰ（1）セチルエーテル、ＰＯＥ（10）ＰＯＰ（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（4）セチルエーテル、ＰＯＥ（20）ＰＯＰ（8）セチルエーテル、ＰＯＥ（120）ＰＯＰ（40）グリコール、ＰＯＥ（160）ＰＯＰ（30）グリコール、ＰＯＥ（196）ＰＯＰ（67）グリコール、ＰＯＥ(２０)ＰＯＰ(２０)グリコール、ＰＯＥ（42）ＰＯＰ（67）グリコール、ＰＯＥ（54）ＰＯＰ（39）グリコールなどが挙げられる。
好ましい非イオン性界面活性剤は、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノヤシ油脂肪酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタン、モノイソステアリン酸ポリオキシエチレン（20）ソルビタンである。
【００１０】
本発明のゲル軟膏においては、非イオン性界面活性剤とともにある種の助剤を含有することによって、水難溶性有効成分が安定的に保持されるとともに安全性に優れたゲル軟膏を得ることができる。かかるゲル軟膏においては、非イオン性界面活性剤の含有量は特に限定されず用いることもできるが、０．１〜１５重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは１〜８重量％、特に好ましくは２〜８重量％の範囲で用いるとよい。非イオン性界面活性剤が１５重量％を超えると刺激が強くなるため皮膚への適応ができなくなる上、皮膚適用時にベタツキ感が生じやすく使用感におとりやすく、０．１重量％よりも少ないと安定的に可溶化できにくくなる傾向にある。また、本発明において用いるこれらの非イオン性界面活性剤は、特に限定されないが、安定性の観点からＨＬＢは６〜１８が好ましい。
【００１１】
本発明のゲル軟膏は、グリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ類、モノテルペン類からなる群から選ばれる１種又は２種以上の助剤を用いる。
【００１２】
本発明において、グリチルリチン酸類とは、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の誘導体又はこれらの薬理学上許容される塩であり、具体的にはグリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸の硝酸若しくは酢酸エステル、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、またはグリチルリチン酸三カリウムなどのアルカリ金属塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のアンモニウム塩が例示できる。これらのグリチルリチン酸類は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なかでも好ましくは、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸ステアリルである。
本発明において用いることができる薬理学上許容される塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、アスパラギン酸塩、シュウ酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）が挙げられる。
グリチルリチン酸類の含有量は、特に限定されることなく適宜選択することができるが、ゲル軟膏全重量に対して通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に好ましくは０．２〜３重量％の範囲で用いることができる。
０．０１重量％以下では十分な安定性を得ることができず、また１０重量％以上では刺激などの問題を起こしやすくなる。
【００１３】
グリチルレチン酸類とは、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の誘導体又はこれらの薬理学上許容される塩である。具体的にはグリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸グリセリン、グリチルレチン酸の硝酸若しくは酢酸エステル、グリチルレチン酸二ナトリウム、グリチルレチン酸三ナトリウム、グリチルレチン酸二カリウム、グリチルレチン酸三カリウム、グリチルレチン酸モノアンモニウム等が例示できる。これらのグリチルレチン酸類類は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
なかでも好ましくはグリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸二カリウムを挙げることができる。
グリチルレチン酸類の含有量は、特に限定されることなく適宜選択することができるが、ゲル軟膏全重量に対して通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％、特に好ましくは０．２〜３重量％の範囲で用いることができる。
０．０１重量％以下では十分な安定性を得ることができず、また１０重量％以上では刺激などの問題を起こしやすくなる。
【００１４】
ビタミンＥ類は、トコフェロール、トコフェロール誘導体又はこれらの薬理学上許容される塩があげられる。ビタミンＥ類は、天然品、合成品のいずれも利用することができ、具体的には、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、ビタミンＥニコチン酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステル、ビタミンＥリノレン酸エステル、コハク酸トコフェロールカルシウム等が挙げられ、これらのビタミンＥ類は１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。なかでも、酢酸トコフェロール（酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）またはその塩が好ましい。
ビタミンＥ類の含有量は、特に限定されることなく適宜選択することができるが、ゲル軟膏全重量に対して通常０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、特に好ましくは０．１〜５重量％の範囲で用いることができる。０．０１重量％以下では十分な安定性を得ることができず、また１０重量％以上では刺激などの問題を起こしやすくなる。
【００１５】
モノテルペン類は、通常医薬品、医薬部外品、化粧品において用いられるモノテルペンであれば特に制限されないが、例えば、カンフル、メントール、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、ビサボロール、α−ピネン、またはリモネンを例示することができる。好ましくはカンフルまたはメントール、より好ましくはメントールである。これらのモノテルペン類は、天然品、合成品のいずれも利用することができ、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。なかでも、メントール、カンフルが好ましい。これらのモノテルペン類は、モノテルペン類を含有する精油としてゲル軟膏に使用することもでき、例えば、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ペパーミント油、ミント油、ティーツリー油、カモミール油、ローズマリー油、レモン油、オレンジ油、タイム油、セージ油、クローブ油等を例示することができる。好ましくはユーカリ油、ハッカ油またはティーツリー油であり、より好ましくはユーカリ油またはハッカ油等として、ゲル軟膏に使用してもよい。これらのモノテルペン類は１種又は２種以上組合わせて用いることもできる。
モノテルペン類の含有量は、特に限定されることなく適宜選択することができるが、ゲル軟膏全重量に対して通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜８重量％、特に好ましくは０．０１〜８重量％、特に好ましくは０．０１〜５重量％の範囲で用いることができる。０．００１重量％以下では十分な安定性を得ることができず、また２０重量％以上では刺激などの問題を起こしやすくなる。
【００１６】
本発明において、上記した助剤は、単独で使用しても、また任意に組み合わせて使用することもでき、組み合わせて使用する場合にはより可溶化又は安定性が高まることから好ましい。かかる組合せの態様としては、特に制限されないが、グリチルレチン類とモノテルペン類、グリチルレチン類とビタミンＥ類、グリチルリチン類とモノテルペン類、グリチルリチン類とビタミンＥ類、グリチルレチン類とモノテルペン類とビタミンＥ類、グリチルリチン類とモノテルペン類とビタミンＥ類の組み合わせが好ましい。
【００１７】
本発明で用いられるゲル化剤は、医薬品、医薬部外品または化粧品分野において用いられる天然高分子、半合成高分子、合成高分子等のゲル化剤あれば特に限定されない。具体的には、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、珪酸、アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルコポリマー又はこれらの塩、可溶性デンプン、アルギン酸プロピレングリコール、グアーガム、カラゲーナン、ゼラチン、ガラクタントラガント、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、デキストリン、アラビアゴム、カゼイン、アルブミン、コラーゲン等が挙げられる。これらのゲル化剤は、１種単独で使用してもまた２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
なかでも好ましくは、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、アクリル酸・メタクリル酸（Ｃ１０〜Ｃ３０）アルキルコポリマー又はこれらの塩であり、特に好ましくはカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはこれらの塩である。ここで、塩としては、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩やカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミンなどの有機アミン塩、アルギニンなどの塩基性アミノ酸である。
【００１８】
本発明のゲル軟膏に配合するゲル化剤の配合量は、特に限定されず適宜選択することができるが、通常、ゲル軟膏全重量に対して０．０１〜１５重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、より好ましくは０．０５〜７．５重量％、特に好ましくは０．１〜４重量％の範囲を挙げることができる。０．０１重量％以下ではゲルの強度が弱くなりすぎる傾向があり、１０重量％を超えるとゲル強度が強くなりすぎる傾向がある。また、使用感に劣りやすく、可溶化にも影響しやすい。
【００１９】
本発明においては、さらに多価アルコールを配合すると水難溶性有効成分の可溶化を補助することができより安定的に保持できる点で好ましい。かかる多価アルコールとしては、例えば、グリセリン、１,３-ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジグリセリン、１,２-ペンタンジオール、１，２−ヘキシレングリコールなどが例示できる。これらの多価アルコールは１種又は２種以上使用することができる。
【００２０】
多価アルコールをゲル軟膏中に配合する場合の配合量は、特に限定されず適宜選択することができるが、通常ゲル軟膏全重量に対して０．０１〜５０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、より好ましくは０．１〜１５重量％、特に好ましくは０．１〜１０重量％の範囲を挙げることができる。０．０１重量％以下では使用感上の効果を十分に発揮できず、５０重量％を超えると刺激、べたつきを生じるといった使用感を損ないやすい。
【００２１】
本発明のゲル軟膏は、医薬品又は医薬部外品として本発明に用いる水難溶性有効成分の本来有する薬理作用を利用したあらゆる用途に用いることができ、特に制限されるものではない。本発明の水難溶性有効成分は、それぞれ外用剤において有用な薬理作用を発揮する成分であり、吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、イブプロフェンピコノール、サリチル酸、サリチル酸メチル、ブフェキサマク、ウフェナマートは代表的には抗炎症薬として用いられており、クロタミトン、ジフェンヒドラミンは代表的には鎮痒薬として、アミノ安息香酸エチル、リドカイン、ジブカインは代表的には局所麻酔薬として、ウンデシレン酸、ホモスルファミン、イソプロピルメチルフェノール、メチルパラベン、ブチルパラベンは代表的には抗菌又は殺菌薬としてそれぞれ用いられている。そして、本発明のゲル軟膏の用途としては、これらの水難溶性有効成分の代表的な薬理作用を好適に発揮することができる用途を例示することができる。例えば、湿疹,かぶれ,乾燥性そう痒症,乾皮症,じんましん,虫刺され,しもやけ，あせも等痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤又は鎮痒剤、切傷，擦傷,靴擦れ,かき傷,さし傷,火傷,化膿性創傷等の治療や悪化を防止するための殺菌消毒剤や損傷治癒剤、水虫、ニキビ等を治療するための細菌性皮膚疾患治療剤又は抗菌剤等に用いることが好適な用途として例示できる。
【００２２】
本発明のゲル軟膏は、刺激性がなく安全であることから、外皮においても特に刺激に対して過敏な粘膜部（直腸粘膜、肛門粘膜、外陰部や内陰部粘膜、口腔粘膜）や、刺激に対して過敏となる炎症を伴う皮膚へ適用されるゲル軟膏とするのが好適である。
【００２３】
本発明のゲル軟膏は、通常ｐＨ２〜９の液性を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３〜８、より好ましくはｐＨ４〜８、特に好ましくはｐＨ５〜８であることが望ましい。また、粘度はＢＨ型粘度計、Ｎｏ．７ローターで20ｒｐｍで測定した場合に、10000〜200000ｍＰａの粘度を備えていればよいが、指取り性や塗布しやすさなどの観点から、好ましくは30000〜150000ｍＰａ、さらに好ましくは、30000〜100000ｍＰａが好ましい。
【００２４】
本発明のゲル軟膏の調製方法は、特に制限されず、通常のゲル軟膏を調製するのに必要な各種成分などを適宜選択、配合して、常法により調製することができる。また、本発明のゲル軟膏の外皮への適用量や用法は特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の外皮に塗布するなどして用いることができる。また、水難溶性有効成分を含有するゲル軟膏では不透明のゲル軟膏とすることが多いが、本発明のゲル軟膏は十分に可溶化することができ安定性が保持されているので透明なゲル軟膏とするが容易である。透明なゲル軟膏は、白残りなどを生じず肌の色を損なうことがないうえ、衣類への付着しても目立たない点で好ましい。
【００２５】
本発明のゲル軟膏には、上記必須の水難溶性成分に加えて、医薬品、医薬部外品において使用される有効成分を１種または２種以上組み合わせて配合することができる。これらの各成分としては、外用剤に用いられる薬効成分であれば特に制限されず、例えば、上記必須の水難溶性成分以外の鎮痒薬、創傷治癒薬、消炎鎮痛薬、殺菌消毒薬、保湿薬、角質軟化薬、にきび治療薬、腋臭防止薬、水虫治療薬などを任意に使用することができる。
【００２６】
本発明のゲル軟膏は、保存安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分、例えば界面活性剤、安定化剤、刺激軽減剤、増粘剤、防腐剤、着色剤、分散剤、ｐＨ調整剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。
【００２７】
本発明は外用剤として用いられるある種の水難溶性有効成分と水とを含有するゲル軟膏において、非イオン性界面活性剤を単独で用いることなく、ともにグリチルレチン酸類、グリチルリチン酸類、ビタミンＥ類及びモノテルペン類からなる群から選ばれる少なくとも１種以上の助剤を配合することを特徴とする、水難溶性有効成分の安定化する方法をも包含する。なお、これらの方法についての水難溶性有効成分、非イオン界面活性剤、助剤の種類や含有量などについては、先に詳述したゲル軟膏と同じように用いることができる。
【００２８】
【実施例】
以下に本発明を実施例及び試験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に限定されるものではない。なお、下記の各処方において％とは、特に言及しない限り、重量（W/W）％を意味するものとする。

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【００３４】

【００３５】

【００３６】
試験例１保存安定性試験
水難溶性有効成分を含む表１〜表７に示す処方の比較例及び実施例のゲル軟膏を調製し、４０℃で３ヶ月保存した後に、各ゲル軟膏の外観変化を目視で観察した。結果を表１〜表７に示した。
試験の結果、非イオン界面活性剤を単独で用いた比較例では、水難溶性有効成分をゲル軟膏中に十分に可溶化することができず、４０℃で３ヶ月保存したゲル軟膏ではのゲル軟膏が分離したり、離奨したり、成分が析出するなどといった外観変化が認められた。一方、本発明のゲル軟膏では、非イオン界面活性剤とともに酢酸トコフェロール、またはグリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸、ｌ−メントールを配合することによってゲル軟膏中で水難溶性有効成分が十分に可溶化され、４０℃で３ヶ月保存したゲル軟膏において外観に変化が認められなかった。従って、本発明のゲル軟膏では、水難溶性有効成分が安定に保持されることが確認された。
【００３７】
試験例２スティンギングテスト
社内モニター８名に、表１〜表７に示す実施例のゲル軟膏を目の下の頬に少量塗ってもらい、刺激の有無を確認した。評価基準としては、２点：刺激を感じない、１点：少し刺激を感じる、０点：刺激を感じると設定し各ゲル軟膏について８名の被験者の平均点を算出したうえで、平均点が０．５点以下の場合を○、平均点が０．５〜1点の場合を△、平均点が１点以上の場合を×とした。結果は表１〜表７の最下段に示す。
スティンギングテストの結果、非イオン界面活性剤と助剤の組み合わせによって可溶化された本発明のゲル軟膏は、いずれの実施例においても刺激性がなく安全であることが確認された。目の下という眼粘膜に強く作用する部位に適用してもなお刺激性がないことが確認されたことから、本発明のゲル軟膏は外皮の粘膜部や炎症部等のへ適用する軟膏として好適であるが示された。
【００３８】
【表１】

【００３９】
【表２】

【００４０】
【表３】

【００４１】
【表４】

【００４２】
【表５】

【００４３】
【表６】

【００４４】
【表７】

【００４５】
試験例３放出性試験
本発明のゲル軟膏中からの水難溶性有効成分の放出性をジフェンヒドラミン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノールについて試験した。
まず、Franz型膜透過セル（容量：８ｍｌ、有効面積：1.17ｃｍ、ＶＩＤＲＥＸ社）にリン酸緩衝液（ｐH7.4、0.01M）を満たし、セルロース混合エステルメンブランフィルター（孔径0.2ｃｍ²、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社）をFranz型膜透過セル上部を覆うように装着した。Franz型膜透過セルのウォータージャケットから水を還流することでセル内を３７℃一定にしたあと、表８に示す処方の実施例又は比較例を１．２ｇとり、セルロース混合エステルフィルターの上部に塗布した。
次に、実施例又は比較例のゲル軟膏を塗布してから、４時間後にFranz型膜透過セル内のリン酸緩衝液をサンプリングして、セル内のリン酸緩衝液中の薬物濃度をＨＰＬＣを用いて測定し、ゲル軟膏中からセルロース混合エステルメンブレンフィルターを経てリン酸緩衝液中に放出されたジフェンヒドラミン量を算出した。ＨＰＬＣは、カラムにＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−２を使用し、移動相は、ｌ−ヘプタンスルホン酸ナトリウム２．０２ｇに水１０００ｍｌを加え、酢酸（１００）を加えてｐＨ３．０に調製した液650ｍｌにアセトニトリル350ｍｌを加えたものを移動相とし、測定波長 220ｎｍで測定した。ゲル軟膏中から放出された薬物量から放出率（％）（４時間後のリン酸緩衝液中の薬物量／当初ゲル軟膏中の薬物量ｘ１００）を算出して、結果を表８に示した。
【００４６】
【表８】

【００４７】
試験の結果、ジフェンヒドラミン、リドカイン、イソプロピルメチルフェノールをＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油単独で可溶化した比較例に対して、ＰＯＥ(40)硬化ヒマシ油とともに助剤を含有し十分に可溶化された本発明の実施例では、ジフェンヒドラミンのゲル軟膏からの放出性が向上していることが確認された。従って、本発明の非イオン性界面活性剤と助剤の組み合わせによって水難溶性成分が可溶化されたゲル軟膏では、水難溶性有効成分のゲル軟膏からの放出性が阻害されることなく、速やかに放出されることが確認された。
【００４８】
試験例５薬効発現試験
ジフェンヒドラミンを配合した本発明のゲル軟膏実施例２について、経皮吸収性をジフェンヒドラミン薬効発現試験により確認した。
まず、雌性ラットＳＤ系６週令（１群を６匹とする）の膣内に実施例２又は比較例１０（実施例２に酢酸トコフェロール及びグリチルリチン酸カリウム及びdl−メントールを配合しないこと以外は同じとして調整した比較例）を０．１ｇ投与した。投与３０分後に３％ヒスタミン水溶液0.1ｍｌを膣内に投与し腟内に炎症を惹起した。炎症惹起後直ちに１％エバンスブルー水溶液0.5ｍｌを尾静脈より投与した。３０分後ラットを致死させ、膣口より約１ｃｍ膣を摘出し、摘出組織からエバンスブルーを抽出し６２０nm吸光度からエバンスブルーを定量した。
【００４９】
試験の結果、実施例２又は比較例１０を投与することなくヒスタミンで炎症を惹起した無処置対照群におけるエバンスブルー漏出量を１００とすると、実施例２投与におけるエバンスブルー漏出量は３２、比較例１０投与におけるエバンスブルー漏出量はは５１であり、本発明の実施例２は助剤を含有しない比較例１０に比べて、ヒスタミンに由来する色素（エバンスブルー）の溶出が抑制されジフェンヒドラミンの抗ヒスタミン作用が十分に発揮されていることが確認された。
したがって、本発明の非イオン性界面活性剤と助剤の組み合わせによって水難溶性成分が可溶化されたゲル軟膏では、経皮吸収性が阻害されることなく水難溶性有効成分が適用部位において高い薬理作用を発現することが確認された。
【００５０】
【発明の効果】
本発明は、水難溶性有効成分が十分に可溶化されゲル軟膏中で安定に保持された安全性の高いゲル軟膏を提供することができる。また、非イオン性界面活性剤と助剤によって水難溶性有効成分が可溶化された本発明のゲル軟膏は、皮膚に適用した際の放出性に優れ、経皮吸収性を損なうことなく水難溶性有効成分の本来有する高い薬理作用を発揮することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a gel ointment containing a specific poorly water-soluble active ingredient in a gel ointment that contains water and is useful in terms of usability and safety.
[0002]
[Prior art]
Since the poorly water-soluble active ingredient used for the external preparation needs to be applied to the outer skin covered with the stratum corneum, which is a lipid, to exhibit the effect, the poorly water-soluble substance is often selected. Therefore, in order to stably maintain the poorly water-soluble active ingredient in an external preparation containing a relatively large amount of water, it is necessary to study a preparation that sufficiently solubilizes the poorly water-soluble active ingredient.
By the way, there exists a gel ointment formulation in one of the formulation forms used for external use. Gel ointment is a semi-solid ointment containing a large amount of transparent or translucent liquid components, and is known to be excellent in drug release and transdermal absorption. Therefore, when water is contained in such a gel ointment and further a poorly water-soluble active ingredient is blended, it is necessary to study a preparation for sufficiently solubilizing the poorly water-soluble active ingredient.
[0003]
As a method for solubilizing a poorly water-soluble active ingredient in a hydrous gel ointment, a method using ethanol is typically known. Ethanol works favorably as a solubilizing agent for poorly water-soluble active ingredients, and when applied to an ointment, it provides a cooling effect due to volatile evaporation and a dry feel without stickiness, so it is used in large quantities in hydrous gel ointments. Yes. On the other hand, when a gel ointment containing a large amount of ethanol is applied to the outer skin, defatting from the skin occurs or the skin is irritating. Therefore, gel ointment using a large amount of ethanol is not suitable for application to mucosal sites and dry skin, and for skin with inflammation such as allergic symptoms, and the poorly water-soluble active ingredient is stably retained in the formulation. In addition, there is a need for a safe gel ointment that does not cause skin irritation.
As another method, a method using a surfactant is also known. A liquid crystal structure is formed by limiting the ratio / composition of water-poorly water-soluble active ingredient-surfactant, and a relatively large amount of sparingly water-soluble active ingredient is solubilized by sandwiching the sparingly soluble active ingredient in the liquid crystal structure. be able to. However, in order to solubilize stably, it is essential to form a liquid crystal structure in a limited ratio and composition, and since it is necessary to add a large amount of surfactant, it has skin irritation and gel ointment The problem was that it tends to inhibit the release of the drug from. Therefore, a method of using a surfactant and ethanol in combination is also known, but it is not a method that sufficiently satisfies stability and skin irritation.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
It is an object of the present invention to provide a gel ointment that is safe and has no irritation to the skin while stably retaining a poorly water-soluble active ingredient in a gel ointment containing water.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent research to solve the above problems, the present inventors have found that in a gel ointment containing a certain poorly water-soluble active ingredient and water, together with a nonionic surfactant, glycyrrhetinic acids, glycyrrhizic acids, vitamins It has been found that by including at least one auxiliary agent selected from the group consisting of E and monoterpenes, a safe gel ointment having excellent stability of poorly water-soluble active ingredient and no irritation can be produced. .
[0006]
The present invention has been developed based on such knowledge.
That is, the present invention is a gel ointment listed in the following (1) to (6):
(1) a) Dexamethasone acetate dexamethasone acetate, dexamethasone, prednisolone valerate acetate, hydrocortisone butyrate, prednisolone acetate, prednisolone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone, cortisone acetate, ibuprofenpiconol, salicylic acid, methyl salicylate, bufexamato, fenamitone, tafenamito At least one or more poorly water-soluble active ingredients selected from the group consisting of ethyl aminobenzoate, lidocaine, dibucaine, undecylenic acid, homosulfamine, isopropylmethylphenol, methylparaben and butylparaben;
b) a nonionic surfactant;
c) at least one auxiliary selected from the group consisting of glycyrrhetinic acids, glycyrrhizic acids, vitamin Es and monoterpenes;
d) a gel ointment containing water,
(2) The gel ointment according to (1), further containing a gelling agent,
(3) Gel ointment according to (1) to (2), which is a dermatitis therapeutic agent, antipruritic agent, injury healing agent, bactericidal disinfectant, antibacterial agent, bacterial skin disease therapeutic agent,
(4) The gel ointment according to (1) to (3), wherein the content of the sparingly water-soluble active ingredient in the gel ointment is 0.00001 to 15% by weight,
(5) The gel ointment according to (1) to (4), wherein the content of the nonionic surfactant in the gel ointment is 0.1 to 15% by weight,
(6) Gel ointment as described in (1)-(5) which is transparent,
Furthermore, the present invention is the method described in the following (7):
(7) Dexamethasone Acetate, Dexamethasone Acetate, Dexamethasone, Prednisolone Acetate, Hydrocortisone Butyrate, Prednisolone Acetate, Prednisolone, Hydrocortisone Acetate, Hydrocortisone, Cortisone Acetate, Ibuprofen Piconol, Salicylic Acid, Methyl Salicylate, Bufexamac, Ufenamate Dithiophene, Caffeine In a gel ointment containing at least one poorly water-soluble active ingredient selected from the group consisting of ethyl acid, lidocaine, dibucaine, undecylenic acid, homosulfamine, isopropylmethylphenol, methylparaben and butylparaben and water, a nonionic interface Along with the active agent, selected from the group consisting of glycyrrhetinic acids, glycyrrhizic acids, vitamin Es and monoterpenes Characterized by blending at least one or more auxiliaries, a method of stabilizing a poorly water-soluble active ingredient.
[0007]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The poorly water-soluble active ingredient in the present invention is usually a drug used as a skin preparation in pharmaceuticals and quasi-drugs, dexamethasone acetate valerate, dexamethasone, prednisolone valerate, hydrocortisone butyrate, prednisolone acetate, prednisolone, hydrocortisone acetate, Hydrocortisone, cortisone acetate, ibuprofen piconol, salicylic acid, methyl salicylate, bufexamac, ufenamate, crotamiton, diphenhydramine, ethyl aminobenzoate, lidocaine, dibucaine, undecylenic acid, homosulfamine, isopropylmethylphenol, methylparaben, butylparaben. These active ingredients can contain 1 type (s) or 2 or more types in the gel ointment of this invention.
[0008]
The poorly water-soluble active ingredient of the present invention is an ingredient that is said to be “slightly soluble in water”, “not easily soluble in water”, “not very soluble in water”, “almost insoluble in water” in the Japanese Pharmacopoeia. Alternatively, the amount of water required to dissolve 1 g or 1 ml at 20 ° C. is 30 ml or more, but the gel ointment of the present invention usually contains 0.00001 of a poorly water-soluble active ingredient relative to the total weight of the gel ointment. -15% by weight, preferably 0.00001 to 10% by weight, more preferably 0.001 to 10% by weight, particularly preferably 0.00015 to 8% by weight. If it is 0.00001% by weight or less, the effect inherent to the active ingredient cannot be sufficiently exhibited, and if it exceeds 15% by weight, the stability in the gel ointment tends to be lowered.
[0009]
As the nonionic surfactant of the present invention, one or more nonionic surfactants usually used in pharmaceuticals, quasi drugs and cosmetics can be used. Specifically, the nonionic surfactant of the present invention is polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol or Examples include polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether.
More specifically, POE (40) hydrogenated castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, monooxy oil fatty acid polyoxyethylene (20) sorbitan, polyoxyethylene monopalmitate (20) sorbitan, polyoxyethylene triisostearate (20) sorbitan, polyoxyethylene monoisostearate (20) sorbitan, polyoxyethylene (5) behenyl ether, polyoxyethylene (10) Behenyl ether, polyoxyethylene (20) behenyl ether, polyoxyethylene oleyl ether (EO is 3,5,7,10,15,20,50), polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene cetyl ether , Polyoxyethylene (hereinafter POE) (1 ) Polyoxypropylene (hereinafter POP) (4) cetyl ether, POE (1) POP (1) cetyl ether, POE (10) POP (4) cetyl ether, POE (20) POP (4) cetyl ether, POE (20 ) POP (8) cetyl ether, POE (120) POP (40) glycol, POE (160) POP (30) glycol, POE (196) POP (67) glycol, POE (20) POP (20) glycol, POE ( 42) POP (67) glycol, POE (54) POP (39) glycol and the like.
Preferred nonionic surfactants are POE (40) hydrogenated castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, monococonut oil fatty acid They are polyoxyethylene (20) sorbitan, polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan triisostearate, and polyoxyethylene (20) sorbitan monoisostearate.
[0010]
In the gel ointment of the present invention, by containing a certain auxiliary agent together with a nonionic surfactant, it is possible to obtain a gel ointment that is capable of stably retaining a poorly water-soluble active ingredient and having excellent safety. . In such a gel ointment, the content of the nonionic surfactant is not particularly limited and can be used, but it is 0.1 to 15% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, more preferably 1 to 8%. It may be used in the range of wt%, particularly preferably in the range of 2 to 8 wt%. If the amount of the nonionic surfactant exceeds 15% by weight, the irritation becomes so strong that it is impossible to adapt to the skin, and a sticky feeling is likely to occur when applied to the skin. It tends to be difficult to solubilize stably. In addition, these nonionic surfactants used in the present invention are not particularly limited, but HLB is preferably 6 to 18 from the viewpoint of stability.
[0011]
The gel ointment of the present invention uses one or more auxiliaries selected from the group consisting of glycyrrhetinic acids, glycyrrhizic acids, vitamin Es, and monoterpenes.
[0012]
In the present invention, glycyrrhizic acid is glycyrrhizic acid, a derivative of glycyrrhizic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof, specifically, methyl glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate, nitric acid or acetate ester of glycyrrhizic acid, glycyrrhizin Examples include alkali metal salts such as disodium acid, trisodium glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, or tripotassium glycyrrhizinate, and ammonium salts such as monoammonium glycyrrhizinate. These glycyrrhizic acids can be used singly or in appropriate combination of two or more. Of these, dipotassium glycyrrhizinate, monoammonium glycyrrhizinate, glycyrrhizic acid, and stearyl glycyrrhizinate are preferable.
Examples of the pharmacologically acceptable salt that can be used in the present invention include organic acid salts (for example, acetate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, methanesulfone). Acid salt, toluenesulfonate, lactate, gluconate, aspartate, oxalate, etc.), inorganic acid salt (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic Salts with bases (eg trimethylamine salts, triethylamine salts, monoethanolamine salts, triethanolamine salts, salts with tertiary amines such as pyridine salts), salts with inorganic bases (eg ammonium salts, sodium salts) Alkali metal salts such as potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, and aluminum salts).
The content of glycyrrhizic acids can be appropriately selected without particular limitation, but is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, particularly preferably based on the total weight of the gel ointment. It can be used in the range of 0.2 to 3% by weight.
If it is 0.01% by weight or less, sufficient stability cannot be obtained, and if it is 10% by weight or more, problems such as irritation tend to occur.
[0013]
Glycyrrhetinic acids are glycyrrhetinic acid, glycyrrhetinic acid derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof. Specifically, stearyl glycyrrhetinate, pyridoxine glycyrrhetinate, glyceryl retinoic acid, glycyrrhetinic acid nitric acid or acetate, glycyrrhetinic acid disodium, glycyrrhetinic acid trisodium, glycyrrhetinic acid dipotassium, glycyrrhetinic acid tripotassium, glycyrrhetinic acid monoammonium, etc. It can be illustrated. These glycyrrhetinic acids can be used singly or in appropriate combination of two or more.
Of these, stearyl glycyrrhetinate and dipotassium glycyrrhetinate are preferable.
The content of glycyrrhetinic acids can be appropriately selected without particular limitation, but is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, particularly preferably based on the total weight of the gel ointment. It can be used in the range of 0.2 to 3% by weight.
If it is 0.01% by weight or less, sufficient stability cannot be obtained, and if it is 10% by weight or more, problems such as irritation tend to occur.
[0014]
Examples of vitamin E include tocopherol, tocopherol derivatives or pharmacologically acceptable salts thereof. As the vitamin E, any of natural products and synthetic products can be used. Specifically, d-α-tocopherol, dl-α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol, vitamin E Acetic acid ester (tocopherol acetate), vitamin E nicotinic acid ester, vitamin E succinic acid ester, vitamin E linolenic acid ester, tocopherol calcium succinate and the like, and these vitamin Es may be used alone or in combination of two or more. Can be used in combination. Of these, tocopherol acetate (such as d-α-tocopherol acetate and dl-α-tocopherol acetate) or a salt thereof is preferable.
The content of vitamin E can be appropriately selected without particular limitation, but is usually 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, particularly preferably based on the total weight of the gel ointment. Can be used in the range of 0.1 to 5% by weight. If it is 0.01% by weight or less, sufficient stability cannot be obtained, and if it is 10% by weight or more, problems such as irritation tend to occur.
[0015]
Monoterpenes are not particularly limited as long as they are monoterpenes usually used in pharmaceuticals, quasi drugs, and cosmetics.For example, camphor, menthol, borneol, eugenol, cineol, thymol, bisabolol, α-pinene, or limonene is used. It can be illustrated. Preferably it is camphor or menthol, more preferably menthol. These monoterpenes can be used as natural products or synthetic products, and may be d-form, l-form or dl-form. Of these, menthol and camphor are preferred. These monoterpenes can also be used in gel ointments as essential oils containing monoterpenes such as eucalyptus oil, mint oil, clove oil, cinnamon oil, peppermint oil, mint oil, tea tree oil, chamomile oil. , Rosemary oil, lemon oil, orange oil, thyme oil, sage oil, clove oil and the like. Eucalyptus oil, mint oil or tea tree oil is preferable, and eucalyptus oil or mint oil may be used in gel ointment. These monoterpenes can be used alone or in combination of two or more.
The content of monoterpenes can be appropriately selected without any particular limitation, but is usually 0.001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 8% by weight, particularly preferably based on the total weight of the gel ointment. Can be used in the range of 0.01 to 8% by weight, particularly preferably 0.01 to 5% by weight. If it is 0.001% by weight or less, sufficient stability cannot be obtained, and if it is 20% by weight or more, problems such as irritation tend to occur.
[0016]
In the present invention, the above-mentioned auxiliaries can be used alone or in any combination, and when used in combination, it is preferable because solubilization or stability is further increased. Examples of such combinations include, but are not limited to, glycyrrhetins and monoterpenes, glycyrrhetins and vitamin E, glycyrrhizins and monoterpenes, glycyrrhizins and vitamin E, glycyrrhetins and monoterpenes and vitamin E A combination of glycyrrhizins, monoterpenes and vitamin E is preferred.
[0017]
The gelling agent used in the present invention is not particularly limited as long as it is a gelling agent such as a natural polymer, a semi-synthetic polymer, or a synthetic polymer used in the pharmaceutical, quasi-drug or cosmetic field. Specifically, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, polyethylene glycol, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, silicic acid, acrylic acid / methacrylic acid (C10 to C30) alkyl copolymer or these Salt, soluble starch, propylene glycol alginate, guar gum, carrageenan, gelatin, galactan tragacanth, pectin, mannan, starch, xanthan gum, dextrin, gum arabic, casein, albumin, collagen and the like. These gelling agents may be used alone or in any combination of two or more.
Among these, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, acrylic acid / methacrylic acid (C10 to C30) alkyl copolymer or a salt thereof are particularly preferable, and carboxyvinyl polymer, carboxy Methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or a salt thereof. Here, the salt includes alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, organic amine salts such as ammonium salt and triethanolamine, and basic amino acids such as arginine. is there.
[0018]
The blending amount of the gelling agent to be blended in the gel ointment of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected, but is usually 0.01 to 15% by weight, preferably 0.01% with respect to the total weight of the gel ointment. The range can be 10 to 10% by weight, more preferably 0.05 to 7.5% by weight, and particularly preferably 0.1 to 4% by weight. If it is 0.01% by weight or less, the gel strength tends to be too weak, and if it exceeds 10% by weight, the gel strength tends to be too strong. Moreover, it is easy to be inferior to a usability | use_condition and it is easy to influence solubilization.
[0019]
In the present invention, it is preferable to further add a polyhydric alcohol in that it can assist solubilization of the poorly water-soluble active ingredient and can be more stably maintained. Examples of such polyhydric alcohols include glycerin, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, diglycerin, 1,2-pentanediol, 1,2-hexylene glycol and the like. These polyhydric alcohols can be used alone or in combination of two or more.
[0020]
The blending amount when the polyhydric alcohol is blended into the gel ointment is not particularly limited and can be appropriately selected, but is usually 0.01 to 50% by weight, preferably 0.01 to A range of 20% by weight, more preferably 0.1 to 15% by weight, and particularly preferably 0.1 to 10% by weight can be mentioned. If it is 0.01% by weight or less, the effect on the feeling of use cannot be sufficiently exhibited, and if it exceeds 50% by weight, the feeling of use such as irritation and stickiness tends to be impaired.
[0021]
The gel ointment of the present invention can be used for all uses utilizing the inherent pharmacological action of the poorly water-soluble active ingredient used in the present invention as a pharmaceutical or quasi drug, and is not particularly limited. The poorly water-soluble active ingredient of the present invention is an ingredient that exhibits a useful pharmacological action in external preparations, respectively, dexamethasone acetate valerate, dexamethasone, prednisolone acetate valerate, hydrocortisone butyrate, prednisolone acetate, prednisolone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone, acetate Cortisone, ibuprofen piconol, salicylic acid, methyl salicylate, bufexamac, and ufenamate are typically used as anti-inflammatory drugs, crotamiton and diphenhydramine are typically used as antipruritic drugs, and ethyl aminobenzoate, lidocaine, and dibucaine are representative. As local anesthetics, undecylenic acid, homosulfamine, isopropylmethylphenol, methylparaben, and butylparaben are typically used as antibacterial or bactericidal agents, respectively. It has been. And as a use of the gel ointment of this invention, the use which can exhibit suitably the typical pharmacological action of these poorly water-soluble active ingredients can be illustrated. For example, eczema, rash, dry pruritus, xeroderma, hives, insect bites, mosquitoes, bruises, etc. It can be used as a bactericidal disinfectant or wound healing agent to prevent or worsen cuts, burns, purulent wounds, etc., or a bacterial skin disease or antibacterial agent to treat athlete's foot, acne, etc. It can be illustrated as a suitable use.
[0022]
Since the gel ointment of the present invention is safe without being irritating, it is particularly sensitive to irritation even in the outer skin (rectal mucosa, anal mucosa, vulva and vulva mucosa, oral mucosa) and irritation. It is preferable to use a gel ointment that is applied to skin with irritation that becomes hypersensitive.
[0023]
The gel ointment of the present invention may be usually provided with a liquid property of pH 2-9, but preferably from pH 3-8, more preferably pH 4 from the viewpoint of low irritation to skin and mucous membranes and good skin use feeling. It is desirable that the pH is -8, particularly preferably pH 5-8. The viscosity is BH viscometer, No. When measuring at 20 rpm with 7 rotors, it should have a viscosity of 10,000 to 200,000 mPa, but from the viewpoint of finger pickability and ease of application, it is preferably 30000 to 150000 mPa, more preferably 3000 to 100,000 mPa preferable.
[0024]
The method for preparing the gel ointment of the present invention is not particularly limited, and various components necessary for preparing a normal gel ointment are appropriately selected and blended, and can be prepared by a conventional method. Moreover, the application amount and usage of the gel ointment of the present invention to the outer skin are not particularly limited, and it can be used by applying an appropriate amount to the outer skin such as the skin several times a day. In addition, gel ointment containing a poorly water-soluble active ingredient is often an opaque gel ointment, but the gel ointment of the present invention can be sufficiently solubilized and kept stable, Easy to do. A transparent gel ointment is preferable in that it does not cause white residue or the like, does not impair the color of the skin, and does not stand out even when attached to clothing.
[0025]
In the gel ointment of the present invention, in addition to the essential poorly water-soluble component, one or more active ingredients used in pharmaceuticals and quasi drugs can be blended. Each of these components is not particularly limited as long as it is a medicinal component used for external preparations, for example, antipruritics other than the essential water-insoluble components, wound healing agents, anti-inflammatory analgesics, bactericidal antiseptics, moisturizing agents, A keratin softener, an acne remedy, a scab preventive remedy, an athlete's foot remedy and the like can be arbitrarily used.
[0026]
The gel ointment of the present invention does not impair quality such as storage stability and viscosity, and does not impair the effects of the present invention. Various commonly used components such as surfactants, stabilizers, irritation reducers, thickeners, preservatives, colorants, dispersants, pH adjusters, and fragrances can be blended. In addition, these components can be mix | blended individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
[0027]
The present invention relates to a gel ointment containing a certain poorly water-soluble active ingredient used as an external preparation and water, and without using a nonionic surfactant alone, both glycyrrhetinic acids, glycyrrhizic acids, vitamin E and mono It also includes a method for stabilizing a poorly water-soluble active ingredient, which comprises blending at least one auxiliary selected from the group consisting of terpenes. In addition, about the kind and content of a poorly water-soluble active ingredient, nonionic surfactant, and auxiliary agent for these methods, they can be used in the same manner as the gel ointment described in detail above.
[0028]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples. In the following formulations,% means weight (W / W)% unless otherwise specified.

[0029]

[0030]

[0031]

[0032]

[0033]

[0034]

[0035]

[0036]
Test Example 1 Storage stability test
After the gel ointments of the comparative examples and examples of the formulations shown in Tables 1 to 7 containing the poorly water-soluble active ingredient were prepared and stored at 40 ° C. for 3 months, the appearance change of each gel ointment was visually observed. The results are shown in Tables 1-7.
As a result of the test, in the comparative example using the nonionic surfactant alone, the poorly water-soluble active ingredient could not be sufficiently solubilized in the gel ointment, and the gel ointment in the gel ointment stored at 40 ° C. for 3 months Changes in appearance such as separation, desorption, and precipitation of components. On the other hand, in the gel ointment of the present invention, the poorly water-soluble active ingredient is sufficiently solubilized in the gel ointment by blending tocopherol acetate or dipotassium glycyrrhizinate, glycyrrhetinic acid and l-menthol together with a nonionic surfactant. No change was observed in the appearance of the gel ointment stored at 3 ° C. for 3 months. Therefore, in the gel ointment of this invention, it was confirmed that a poorly water-soluble active ingredient is hold | maintained stably.
[0037]
Test example 2 sting test
Eight in-house monitors were asked to apply a small amount of the gel ointment of the examples shown in Tables 1 to 7 on the cheeks under the eyes, and the presence or absence of irritation was confirmed. The evaluation criteria are 2 points: no irritation, 1 point: a little irritation, 0 points: irritation felt, and after calculating the average score of 8 subjects for each gel ointment, The case of 0.5 points or less was evaluated as ◯, the average point of 0.5 to 1 points as Δ, and the average point as 1 or more points as ×. The results are shown at the bottom of Tables 1-7.
As a result of the sting test, it was confirmed that the gel ointment of the present invention solubilized by a combination of a nonionic surfactant and an auxiliary agent was safe and non-irritating in any of the examples. The gel ointment of the present invention is suitable as an ointment to be applied to the mucous membrane part or inflamed part of the outer skin because it has been confirmed that there is no irritation even when applied to a site that acts strongly on the ocular mucosa below the eyes. It has been shown.
[0038]
[Table 1]

[0039]
[Table 2]

[0040]
[Table 3]

[0041]
[Table 4]

[0042]
[Table 5]

[0043]
[Table 6]

[0044]
[Table 7]

[0045]
Test Example 3 Release test
The release property of the poorly water-soluble active ingredient from the gel ointment of the present invention was tested for diphenhydramine, lidocaine and isopropylmethylphenol.
First, a Franz-type membrane permeation cell (capacity: 8 ml, effective area: 1.17 cm, Vidrex) is filled with a phosphate buffer (pH 7.4, 0.01 M), and a cellulose mixed ester membrane filter (pore size 0.2 cm) ² , ADVANTEC) was attached so as to cover the upper part of the Franz type membrane permeation cell. After the inside of the cell was kept constant at 37 ° C. by refluxing water from the water jacket of the Franz type membrane permeation cell, 1.2 g of the examples or comparative examples shown in Table 8 were taken and applied to the upper part of the cellulose mixed ester filter. did.
Next, after applying the gel ointment of the example or the comparative example, the phosphate buffer solution in the Franz type membrane permeation cell was sampled 4 hours later, and the drug concentration in the phosphate buffer solution in the cell was determined by HPLC. The amount of diphenhydramine released from the gel ointment through the cellulose mixed ester membrane filter into the phosphate buffer was calculated. For HPLC, Inertsil ODS-2 was used for the column, and for the mobile phase, 1000 ml of water was added to 2.02 g of sodium l-heptanesulfonate, and pH was adjusted to 3.0 by adding acetic acid (100) to 350 ml of acetonitrile. As a mobile phase, measurement was performed at a measurement wavelength of 220 nm. The release rate (%) (the amount of drug in phosphate buffer after 4 hours / the amount of drug in initial gel ointment x 100) was calculated from the amount of drug released from the gel ointment, and the results are shown in Table 8. It was.
[0046]
[Table 8]

[0047]
As a result of the test, compared to the comparative example in which diphenhydramine, lidocaine, and isopropylmethylphenol were solubilized with POE (40) hydrogenated castor oil alone, this book which contained an auxiliary together with POE (40) hydrogenated castor oil and was sufficiently solubilized In the examples of the invention, it was confirmed that the releasability of diphenhydramine from the gel ointment was improved. Therefore, in the gel ointment in which the poorly water-soluble component is solubilized by the combination of the nonionic surfactant of the present invention and the auxiliary agent, the release of the poorly water-soluble active ingredient from the gel ointment is not disturbed, and it is released immediately. It was confirmed that
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Test Example 5 Drug efficacy test
Regarding the gel ointment Example 2 of the present invention containing diphenhydramine, the transdermal absorbability was confirmed by a diphenhydramine medicinal effect test.
First, Example 2 or Comparative Example 10 (tocopherol acetate, potassium glycyrrhizinate and dl-menthol were not added to Example 2 in the vagina of female rat SD system 6 weeks old (one group consists of 6 animals)) 0.1 g of a comparative example prepared as the same was administered. 30 minutes after administration, 0.1 ml of 3% histamine aqueous solution was administered intravaginally to cause inflammation in the vagina. Immediately after the induction of inflammation, 0.5 ml of 1% Evans blue aqueous solution was administered from the tail vein. After 30 minutes, the rat was killed, and about 1 cm of the vagina was removed from the vaginal opening, Evans blue was extracted from the excised tissue, and Evans blue was quantified from the absorbance at 620 nm.
[0049]
As a result of the test, assuming that the Evans blue leakage amount in the untreated control group that caused inflammation with histamine without administering Example 2 or Comparative Example 10 was 100, the Evans blue leakage amount in Example 2 administration was 32, Comparative Example The amount of Evans blue leakage after administration of 10 was 51, and in Example 2 of the present invention, the elution of the pigment derived from histamine (Evans Blue) was suppressed compared to Comparative Example 10 containing no auxiliary agent, and the antihistamine of diphenhydramine It was confirmed that the effect was sufficiently exerted.
Therefore, in the gel ointment in which the poorly water-soluble component is solubilized by the combination of the nonionic surfactant of the present invention and the auxiliary agent, the poorly water-soluble active ingredient has high pharmacological action at the application site without inhibiting the transdermal absorbability. Was confirmed to be expressed.
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【The invention's effect】
The present invention can provide a highly safe gel ointment in which a poorly water-soluble active ingredient is sufficiently solubilized and stably held in the gel ointment. In addition, the gel ointment of the present invention in which a poorly water-soluble active ingredient is solubilized by a nonionic surfactant and an auxiliary agent is excellent in releasability when applied to the skin, and is hardly soluble in water without impairing transdermal absorbability. The high pharmacological action inherent in the component can be exhibited.

Claims

A) Lidocaine,
B) POE (40) hydrogenated castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil, polystearic acid monooxyethylene (20) sorbitan, polyoxyethylene monooleate (20) sorbitan, monococonut oil fatty acid polyoxyethylene (20) sorbitan At least one nonionic surfactant selected from the group consisting of polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan triisostearate and polyoxyethylene (20) sorbitan monoisostearate; ,
At least one auxiliary agent selected from the group consisting of C) glycyrrhetinic acid and glycyrrhizin acid,
D) water and
E) containing a gelling agent,
The water content in the gel ointment is 78.3-91.4 wt%,
A) Gel ointment in which lidocaine is solubilized.

Furthermore, the gel ointment of Claim 1 containing monoterpenes .

Furthermore, the gel ointment of Claim 1 or 2 containing vitamin E.

The B) component includes at least one selected from the group consisting of POE (40) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate and polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate. Gel ointment in any one of thru | or 3.

The gel ointment according to any one of claims 1 to 4, which is an antipruritic agent.

The gel ointment according to any one of claims 1 to 5, wherein the content of lidocaine in the gel ointment is 0.00001 to 15% by weight.

The gel ointment according to any one of claims 1 to 6, wherein the content of the nonionic surfactant in the gel ointment is 0.1 to 15% by weight.

The gel ointment according to any one of claims 1 to 7, which is transparent.

In a gel ointment containing lidocaine, 78.3-91.4 wt% water and a gelling agent,
POE (40) hydrogenated castor oil, POE (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, monooxy oil fatty acid polyoxyethylene (20) sorbitan, mono Glycyrrhetin with at least one nonionic surfactant selected from the group consisting of polyoxyethylene (20) sorbitan palmitate, polyoxyethylene (20) sorbitan triisostearate and polyoxyethylene (20) sorbitan monoisostearate A method for stabilizing lidocaine, comprising blending at least one auxiliary selected from the group consisting of acids and glycyrrhizic acids .