JP2004277397A - 1, 2-azole derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a 1,2-azole derivative useful as a preventing and treating agent of diabetic mellitus, or the like. <P>SOLUTION: This 1,2-azole derivative is expressed by formula (1) [wherein, ring A may have 1 to 3 substituents; ring B is the 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents; X<SB>a</SB>, X<SB>b</SB>and X<SB>c</SB>are mutually same or different and are each a bonding hand, O, S, or the like; Y<SB>a</SB>is a 1-20C divalent aliphatic hydrocarbon residue; Y<SB>b</SB>, Y<SB>c</SB>are mutually same or different and are each a bonding hand or a 1-20C divalent hydrocarbon residue; ring C is a single ring type aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents; and R is OR<SP>4</SP>(wherein, R<SP>4</SP>is H or a hydrocarbon group which may be substituted), or the like], or its salt or a prodrug. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

【０００６】
［式中、
【０００７】
【化１７】

【０００８】
独立して、アリールなどを；Ａは−Ｏ−などを；Ｂは−Ｏ−などを；Ｄは−Ｏ−などを；Ｅは結合手またはエチレン基を；ａ，ｂ，ｃおよびｅは０−４を；ｄは０−５を；ｆは０−６を；Ｒ_１，Ｒ_３，Ｒ_５，Ｒ_７，Ｒ_９およびＲ_１１は独立して水素などを；Ｒ_２，Ｒ_４，Ｒ_６，Ｒ_８，Ｒ_１０およびＲ_１２は独立して−（ＣＨ）_ｑ−Ｘを；ｑは０−３を；Ｘは水素などを；ＺはＲ_２１Ｏ_２Ｃ−などを；Ｒ_２１は水素などを示す］で表される化合物が報告されている（特許文献１参照）。
（２）レチノイド関連受容体機能調節剤として、式
【０００９】
【化１８】

【００１０】
［式中、Ｒ^１は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｘは結合手，Ｏ，Ｓ，−ＣＯ−，−ＣＳ−，−ＣＲ^４（ＯＲ^５）−または−ＮＲ^６−（Ｒ^４およびＲ^６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^５は水素原子または水酸基の保護基を示す）を； ｍは０−３を；ＹはＯ，Ｓ，−ＳＯ−，−ＳＯ_２−，−ＮＲ^７−，−ＣＯＮＲ^７−または−ＮＲ^７ＣＯ−（Ｒ^７は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；環Ａは１〜３の置換基をさらに有していてもよい芳香環を；ｎは１−８を；環Ｂはアルキル基でさらに置換されていてもよい含窒素５員複素環を；Ｘ^１は結合手、Ｏ、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｏ−ＳＯ_２−または−ＮＲ^１６−（Ｒ^１６は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）を；Ｒ^２は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を；Ｗは結合手またはＣ１−２０の２価炭化水素残基を；Ｒ^３は−ＯＲ^８（Ｒ^８は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は、同一又は異なって水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいアシル基を示すか、Ｒ^９およびＲ^１０が互いに結合して環を形成する）を示す」で表される化合物が報告されている（特許文献２参照）。
（３）ヒトＰＰＡＲδの選択的なアクチベーターとして、式
【００１１】
【化１９】

【００１２】
［式中、ＸはＣＯＯＨまたはテトラゾリル基を；Ｘ^１はＮＨ，ＮＣＨ_３，Ｏ，Ｓ，結合手等を；Ｘ^２はＯまたはＳを；Ｒ^１およびＲ^２は独立してＨ，ＣＨ_３，ＯＣＨ_３またはハロゲンを；ｎは１または２を；ＹおよびＺの一方はＮを他方はＳまたはＯを；ｙは０，１，２，３，４または５を；Ｒ^３はＣＦ_３またはハロゲンを示す］で表される化合物が報告されている（特許文献３参照）。
（４）ＰＰＡＲδの活性化剤として、式
【００１３】
【化２０】

【００１４】
［式中、ＡはＯ，Ｓ等を；Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子、Ｃ１−８アルキル，置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基等を；Ｘ^１およびＸ^２はＯ，Ｓ等を；Ｙ^１は置換基を有していてもよいＣ１−８アルキレン鎖を；Ｂ^１はＣＷ^１（Ｗ^１は水素原子等を示す）またはＮを；Ｂ^２はＣＷ^２（Ｗ^２は水素原子等を示す）またはＮを；ＤはＯ，Ｓ等を；ＺはＯまたはＳを；Ｙ^２はＣ１−４アルキレン鎖または結合手を；Ｒ^４およびＲ^５は水素原子等を；Ｅはカルボキシル基、Ｃ２−８アルコキシカルボニル基等を示す］で表される化合物が報告されている（特許文献４参照）。
（５）ＰＰＡＲγアゴニストとして、式
【００１５】
【化２１】

【００１６】
［式中、Ａはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３フルオロアルコキシ等から選ばれる置換基で置換されていてよいフェニル、Ｏ，ＮおよびＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基等を；ＢはＣ１−６アルキレン、−ＭＣ１−６アルキレン（ＭはＯ，Ｓ等を示す）、少なくとも１個の窒素ヘテロ原子とＯ，ＮおよびＳから選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子とを含みＣ１−３アルキルで置換されていてもよい５または６員複素環基、Ｈｅｔ−Ｃ１−６アルキレン（Ｈｅｔは複素環基を示す）等を；ＡＬＫはＣ１−３アルキレンを；Ｒ^１は水素原子またはＣ１−３アルキルを；Ｚはフェニルがハロゲン原子で置換されていてもよい−（Ｃ１−３アルキレン）フェニル等を示す］で表される化合物が報告されている（特許文献５参照）。
一方、１，２−アゾール誘導体としては、下記の化合物が知られている。
（６）カラー写真感光材料に用いられる漂白促進剤放出化合物（Ｂｌｅａｃｈ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ化合物）として、以下の化合物が報告されている（特許文献６参照）。
【００１７】
【化２２】

【００１８】
（７）カラー写真感光材料に用いられる漂白促進剤放出化合物（Ｂｌｅａｃｈ Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ Ｒｅｌｅａｓｉｎｇ化合物）として、以下の化合物が報告されている（特許文献７参照）。
【００１９】
【化２３】

【００２０】
（８）エンドセリン変換酵素阻害剤として、式
【００２１】
【化２４】

［式中、Ｒ１はハロゲン、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ−Ｃ１−３アルキル等から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−８アルキル等を；Ｒ２はＣ１−５アルキル等を；Ｒ４はＨ等を示す］で表される化合物が報告されている（特許文献８参照）。
（９）血小板凝集阻害剤として、式
【００２２】
【化２５】

【００２３】
［式中、Ｒ_１は水素原子、低級アルキルまたはアルカリ金属イオンを；Ｒ_１ａは低級アルキルを；ＨＥＴ_２は４，５−ジフェニル−２−チアゾリル、４，５−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３，４−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル等を示す］で表される化合物が報告されている（特許文献９参照）。
（１０）心血管疾患治療剤として、式
【００２４】
【化２６】

【００２５】
［式中、ＢはＣ６−１０アリールまたは１〜９の炭素原子および３個までのヘテロ原子を含む複素環を；ｒは０または１を；Ｖは欠如しているかＯ等を；Ｑは欠如しているかＯ等を飽和または不飽和のアルキレン等を；Ｙは水素原子等を；Ｒ^３は水素原子、ハロゲン等を；Ｗはアルキレン等を；Ｕはアルキレン等を；Ａは欠如しているかＣ６−１０アリールまたは１〜９の炭素原子および３個までのヘテロ原子を含む芳香族複素環を；Ｒ^２はＣＮ、テトラゾリル、ＣＯＯＲ^２６またはＣＯＮＲ^２７Ｒ^２８（Ｒ^２６、Ｒ^２７およびＲ^２８は水素原子等を示す）を；Ｘはアルキレン等を；Ｒ１はＣＮ、テトラゾリル、ＣＯＯＲ^３５またはＣＯＮＲ^３６Ｒ^３７（Ｒ^３５、Ｒ^３６およびＲ^３７は水素原子等を示す）を示す］で表される化合物が報告されている（特許文献１０参照）。
【００２６】
【非特許文献１】
セル（Ｃｅｌｌ）、（１９９５年）、第８３巻、ｐ．８０３
【非特許文献２】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（１９９５年）、第２７０巻、ｐ．１２９５３
【非特許文献３】
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（１９９６年）、第３９巻、ｐ．６５５
【非特許文献４】
プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、（１９９７年）、第９４巻、ｐ．２３７
【非特許文献５】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（１９９７年）、第２７２巻、ｐ．３４０６
【非特許文献６】
ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、（１９９８年）、第３９１巻、ｐ．７９
【非特許文献７】
ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、（１９９８年）、第３９１巻、ｐ．８２
【非特許文献８】
モレキュラー セル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ）、（１９９９年）、第４巻、ｐ．５９７
【非特許文献９】
プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、（１９９９年）、第９６巻、ｐ．６１０２
【非特許文献１０】
モレキュラー エンドクリノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、（２０００年）、第１４巻、ｐ．１４２５
【非特許文献１１】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（１９９９年）、第２７４巻、ｐ．２１９２０−２１９２５
【非特許文献１２】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（２０００年）、第２７５巻、ｐ．３８７６８−３８７７３
【非特許文献１３】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（２００１年）、第２７６巻、ｐ．３１７５−３１８２
【非特許文献１４】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（２００１年）、第２７６巻、ｐ．１０８５３−１０８６０
【非特許文献１５】
エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、（２００１年）、第１４２巻、ｐ． ４１８９−４１９４
【非特許文献１６】
モレキュラー セル バイオロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、（２０００年）、第２０巻、ｐ．５１１９−５１２８
【非特許文献１７】
グリア（Ｇｌｉａ）、（２００１年）、第３３巻、ｐ．１９１−２０４
【非特許文献１８】
フェブス レターズ（ＦＥＢＳ ｌｅｔｔｅｒｓ）、（２０００年）、第４７３巻、ｐ．３３３−３３６
【非特許文献１９】
プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、（２００１年）、第９８巻、ｐ．５３０６−５３１１
【非特許文献２０】
セル（Ｃｅｌｌ）、（１９９９年）、第９９巻、ｐ．３３５−３４５
【非特許文献２１】
プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、（２００１年）、第９８巻、ｐ．２５９８−２６０３
【非特許文献２２】
ジーンズ・アンド・ディベロップメント（Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、（１９９９年）、第１３巻、ｐ．１５６１−１５７４
【非特許文献２３】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（２０００年）、第２７５巻、ｐ．８１２６−８１３２
【非特許文献２４】
ジーンズ・アンド・ディベロップメント（Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、（２００１年）、第１５巻、ｐ．３２６３−３２７７
【非特許文献２５】
ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、（１９９９年）、第２７４巻、ｐ．３５８８１−３５８８８
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ００／６４８７６号パンフレット
【特許文献２】
国際公開第ＷＯ０１／３８３２５号パンフレット
【特許文献３】
国際公開第ＷＯ０１／００６０３号パンフレット
【特許文献４】
特開２００１−３５４６７１号公報
【特許文献５】
国際公開第ＷＯ９７／３１９０７号パンフレット
【特許文献６】
特開平４−１９４８４５号公報
【特許文献７】
特開平４−１８４４３５号公報
【特許文献８】
国際公開第ＷＯ００／６１５７９号パンフレット
【特許文献９】
欧州特許出願公開第４４２４４８号明細書
【特許文献１０】
国際公開第ＷＯ０１／１９７７８号パンフレット
【００２７】
【発明が解決しようとする課題】
糖尿病、高脂血症、動脈硬化症、耐糖能不全などの予防・治療剤として有用であり、かつ副作用が少ない等、医薬として優れた性質を有する１，２−アゾール誘導体の開発が望まれている。
【００２８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
１）式
【００２９】
【化２７】

【００３０】
［式中、環Ａは１ないし３個の置換基を有していてもよい環を；
環Ｂは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい１，２−アゾール環を；
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは、同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ^１（ＯＲ^２）−、−ＮＲ^３−、−ＣＯＮＲ^３−または−ＮＲ^３ＣＯ−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^２は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｙａは、炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基を；
ＹｂおよびＹｃは、同一または異なって、結合手または炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基を；
環Ｃは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい単環式芳香環を；
Ｒは−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^５およびＲ^６が隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい複素環を形成する）を示す。
ただし、
▲１▼環Ｂで示される１，２−アゾール環がピラゾールであるとき、環Ｃはチアジアゾールまたはオキサジアゾールでなく；
▲２▼環Ｂで示される１，２−アゾール環がイソオキサゾールであるとき、環Ｃは置換されていてもよいピリドンでなく；
▲３▼環Ｂで示される１，２−アゾール環がピラゾール、かつＸａおよびＸｂが結合手であるとき、環Ｃはベンゼン環でない］で表される化合物またはその塩；
２）環Ａで示される環が芳香環である前記１）記載の化合物；
３）芳香環がベンゼン環、ピリジン環またはピリダジン環である前記２）記載の化合物；
４）環Ｂで示される１，２−アゾール環がピラゾールである前記１）記載の化合物；
５）環Ｂがさらに有していてもよい置換基が炭化水素基である前記１）記載の化合物；
６）環Ｂがさらに有していてもよい置換基がアルコキシ基である前記１）記載の化合物；
７）ＹａがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレンである前記１）記載の化合物；
８）Ｘｂが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ^１（ＯＲ^２）−、−ＮＲ^３−、−ＣＯＮＲ^３−または−ＮＲ^３ＣＯ−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^２は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）である前記１）記載の化合物；
９）環Ｃで示される単環式芳香環がベンゼン環である前記１）記載の化合物；
１０）環Ｃで示される単環式芳香環がピラゾールである前記１）記載の化合物；
１１）Ｒが−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）である前記１）記載の化合物；
１２）Ｘａが結合手である前記１）記載の化合物；
１３）Ｘｂが−Ｏ−である前記１）記載の化合物；
１４）Ｙｂが結合手である前記１）記載の化合物；
１５）Ｘｃが結合手または−Ｏ−である前記１）記載の化合物；
１６）ＹｃがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレンである前記１）記載の化合物；
１７） ３−［１−フェニル−３−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸；
２−［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸；
３−［２−エトキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸；
３−［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸；
［１−フェニル−３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸；
［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；
［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；
（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸；
［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル） ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸；
［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸；
［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸；
［１−エチル−５−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸；
［１−エチル−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸；
（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸；または
［２−（３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸である前記１）記載の化合物；
１８）前記１）記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
１９）前記１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
２０）式
【００３１】
【化２８】

【００３２】
［式中、環Ａは１ないし３個の置換基を有していてもよい環を；
環Ｂは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい１，２−アゾール環を；
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは、同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ^１（ＯＲ^２）−、−ＮＲ^３−、−ＣＯＮＲ^３−または−ＮＲ^３ＣＯ−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^２は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｙａは、炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基を；
ＹｂおよびＹｃは、同一または異なって、結合手または炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基を；
環Ｃは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい単環式芳香環を；
Ｒは−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^５およびＲ^６が隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい複素環を形成する）を示す］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる糖尿病の予防・治療剤；
２１）式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる高脂血症の予防・治療剤；
２２）式
【００３３】
【化２９】

【００３４】
［式中、環Ａは１ないし３個の置換基を有していてもよい環を；
環Ｂは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい１，２−アゾール環を；
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは、同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ^１（ＯＲ^２）−、−ＮＲ^３−、−ＣＯＮＲ^３−または−ＮＲ^３ＣＯ−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^２は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を；
Ｙａは、炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基を；
ＹｂおよびＹｃは、同一または異なって、結合手または炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基を；
環Ｃは１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい単環式芳香環を；
Ｒは−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^５およびＲ^６が隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい複素環を形成する）を示す。
ただし、環Ｂで示される１，２−アゾール環がイソオキサゾールであるとき、環Ｃは置換されていてもよいピリドンでない］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる動脈硬化症の予防・治療剤；
２３）式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる耐糖能不全の予防・治療剤；
２４）式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるレチノイド関連受容体機能調節剤；
２５）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドである前記２４）記載の剤；
２６）レチノイドＸ受容体リガンドである前記２４）記載の剤；
２７）式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるインスリン抵抗性改善剤；
２８）式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
２９）糖尿病の予防・治療剤を製造するための、式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
３０）式（Ｉａ）で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＧＰＲ４０受容体機能調節剤；
３１）式
【００３５】
【化３０】

【００３６】
［式中、Ｒ^１２は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記１）記載と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を加水分解反応に付すことを特徴とする、式
【００３７】
【化３１】

【００３８】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法；
３２）式
【００３９】
【化３２】

【００４０】
［式中、ｎは０ないし５の整数を、Ｒ^１１はＣＨＯまたはＣＯＯＲ^１３（Ｒ^１３は炭素数１〜６のアルキル基を示す）を、その他の記号は前記１）記載と同意義を示す］で表される化合物またはその塩を還元反応に付すことを特徴とする、式
【００４１】
【化３３】

【００４２】
［式中の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物またはその塩の製造法；
３３）式
【００４３】
【化３４】

【００４４】
［式中、ｎは０ないし５の整数を、Ｒ^１３ａはＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＯＯＲ^１４（Ｒ^１４は炭素数１〜６のアルキル基を示す）を、その他の記号は前記１）記載と同意義を示す］で表される化合物またはその塩；などに関する。
【００４５】
以下に、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）中の各記号の定義について詳述する。
環Ａで示される環としては、例えば芳香族炭化水素、芳香族複素環などの芳香環；脂環式炭化水素、非芳香族複素環などの非芳香環が挙げられる。
芳香族炭化水素としては、例えば炭素数６〜１４の芳香族炭化水素が挙げられる。該芳香族炭化水素の好適な例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アセナフチレン、インデンなどが挙げられ、なかでもベンゼン、ナフタレンなどが好ましい。
芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式芳香族複素環または縮合芳香族複素環が挙げられる。該縮合芳香族複素環としては、例えばこれら５〜７員の単環式芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。
芳香族複素環の好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、インドール、１Ｈ−インダゾール、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、１Ｈ−ピロロピリジン、１Ｈ−イミダゾピリジン、１Ｈ−イミダゾピラジン、トリアジン、イソキノリン、ベンゾチアジアゾールなどが挙げられる。
芳香族複素環は、好ましくは５または６員芳香族複素環、さらに好ましくはフラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリダジン、オキサジアゾール、チアジアゾールなどである。
【００４６】
脂環式炭化水素としては、炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素、例えばシクロアルカン、シクロアルケン、シクロアルカジエンなどが挙げられる。
シクロアルカンの好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルカン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［４．２．１］ノナン、ビシクロ［４．３．１］デカンなどが挙げられる。
シクロアルケンの好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケン、例えばシクロペンテン、シクロヘキセンなどが挙げられる。
シクロアルカジエンの好適な例としては、炭素数４〜１０のシクロアルカジエン、例えば２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエンなどが挙げられる。
非芳香族複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式非芳香族複素環または縮合非芳香族複素環が挙げられる。該縮合非芳香族複素環としては、例えばこれら５〜７員の単環式非芳香族複素環と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した環等が挙げられる。
非芳香族複素環の好適な例としては、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、テトラヒドロフラン、アゼパン、テトラヒドロピリジンなどが挙げられる。
環Ａで示される環は、好ましくは芳香族炭化水素、芳香族複素環などの芳香環であり、さらに好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素および５または６員芳香族複素環である。なかでもベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアゾール、チアジアゾールなどが好ましく、とりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジンなどが好ましい。環Ａで示される環は、最も好ましくはピリジンまたはピリダジンである。
【００４７】
環Ａで示される環は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、例えば「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「シアノ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素および塩素が好ましい。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基が好ましい。該脂肪族炭化水素基としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、１−メチルブチルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニル基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチルー２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルキニル基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
【００４８】
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル）；炭素数１〜４のアルキル基および炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００４９】
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」における脂環式炭化水素基としては、飽和または不飽和の炭素数３〜１０の脂環式炭化水素基が好ましい。該脂環式炭化水素基としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、炭素数５〜１０のシクロアルカジエニル基、例えば２，４−シクロヘプタジエニルなどが挙げられる。
【００５０】
「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」における芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４のアリール基が好ましい。該アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニルなどが挙げられる。なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
「置換されていてもよい芳香脂肪族炭化水素基」における芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７〜１３の芳香脂肪族炭化水素基が好ましい。該芳香脂肪族炭化水素基としては、例えばアラルキル基、アリールアルケニル基などが挙げられる。
アラルキル基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
アリールアルケニル基の好適な例としては、炭素数８〜１３のアリールアルケニル基、例えばスチリルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５〜７員の単環式複素環基または縮合複素環基が挙げられる。該縮合複素環基としては、例えばこれら５〜７員の単環式複素環基と、１ないし２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。
複素環基の具体例としては、例えばフリル（２−フリル、３−フリル）、チエニル（２−チエニル、３−チエニル）、ピロリル（１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソオキサゾリル（３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、イソチアゾリル（３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（２−ピラジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（２−キノキサリル）、ベンゾオキサゾリル（２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（インドール−１−イル、インドール−３−イル）、インダゾリル（１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピロロピリジニル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、イミダゾピラジニル（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ベンズトリアゾリル（ベンズトリアゾール−１−イル）等の芳香族複素環基；およびピロリジニル（１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、イミダゾリジニル（２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、ピラゾリジニル（２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、チアゾリジニル（チアゾリジン−３−イル）、オキサゾリジニル（オキサゾリジン−３−イル）、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル（１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（ヘキサメチレンイミン−１−イル）等の非芳香族複素環基等が挙げられる。
【００５１】
前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香脂肪族炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル）；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル）；炭素数７〜１３のアラルキル基；炭素数１〜４のアルキル基および炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００５２】
「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、炭素数１〜１３のアシル基、具体的にはホルミルの他、式：−ＣＯＲ^７，−ＳＯ_２Ｒ^７，−ＳＯＲ^７または−ＰＯ_３Ｒ^７Ｒ^８［式中、Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なって炭化水素基または複素環基を示す。また、Ｒ^７およびＲ^８は、隣接するオキソ置換リン原子および２個の酸素原子とともに複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
Ｒ^７またはＲ^８で示される炭化水素基としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基などが挙げられる。
これら脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基および芳香脂肪族炭化水素基としては、それぞれ環Ａの置換基において例示したものが挙げられる。
炭化水素基は、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基などである。
Ｒ^７またはＲ^８で示される複素環基としては、環Ａの置換基において例示したものが挙げられる。該複素環基は、好ましくはチエニル、フリル、ピリジルなどである。
【００５３】
Ｒ^７およびＲ^８が隣接するオキソ置換リン原子および２個の酸素原子とともに形成する複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外にオキソ置換リン原子および２個の酸素原子を含み、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい４ないし７員の複素環などが挙げられる。このような複素環の具体例としては、２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナン；２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフォランなどが挙げられる。
【００５４】
アシル基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルカノイル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル）、炭素数３〜１０のアルケノイル基（例、クロトニル）、炭素数４〜１０のシクロアルカノイル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、炭素数４〜１０のシクロアルケノイル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、炭素数７〜１３のアリールカルボニル基（例、ベンゾイル）、芳香族複素環カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、炭素数１〜１０のアルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、炭素数１〜１０のアルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−炭素数１〜１０のアルキル）ホスホノ基（例、ジメチルホスホノ；ジエチルホスホノ；ジイソプロピルホスホノ；ジブチルホスホノ；２−オキシド−１，３，２−ジオキサホスフィナニル）などが挙げられる。
【００５５】
該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ニトロ基、ヒドロキシ基、アミノ基などが挙げられる。
【００５６】
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基および炭素数１〜１３のアシル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
これら炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、炭素数３〜１０のシクロアルケニル基、炭素数６〜１４のアリール基、炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数１〜１３のアシル基としては、それぞれ環Ａの置換基において例示したものが挙げられる。
【００５７】
置換されたアミノ基の好適な例としては、モノ−またはジ−Ｃ_１−１０アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルケニルアミノ（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_３−１０シクロアルキルアミノ（例、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ_２−１０アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ）、炭素数７〜１３のアリールカルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、炭素数６〜１４のアリールアミノ（例、フェニルアミノ）、Ｎ−Ｃ_１−１０アルキル−Ｎ−Ｃ_６−１４アリールアミノ（例、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）、Ｃ_１−１０アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ）等が挙げられる。
【００５８】
「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル基」または「炭素数１〜１３のアシル基」で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル基」および「炭素数１〜１３のアシル基」としては、それぞれ環Ａの置換基において例示したものが挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」および「炭素数１〜１３のアシル基」は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基などが挙げられる。
【００５９】
置換されたヒドロキシ基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔ．−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルオキシ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルオキシ基、例えばシクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルオキシ基、例えば２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、例えばフェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルオキシ基、例えば炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ）等が挙げられる。
【００６０】
上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基およびアシルオキシ基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基などが挙げられる。
【００６１】
置換されていてもよいチオール基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよい「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」または「炭素数１〜１３のアシル基」などで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
ここで、「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」および「炭素数１〜１３のアシル基」としては、それぞれ環Ａの置換基において例示したものが挙げられる。
これら「炭素数１〜１０のアルキル基」、「炭素数２〜１０のアルケニル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルキル基」、「炭素数３〜１０のシクロアルケニル基」、「炭素数６〜１４のアリール基」、「炭素数７〜１３のアラルキル」および「炭素数１〜１３のアシル基」は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基などが挙げられる。
【００６２】
置換されたチオール基としては、例えばそれぞれ置換されていてもよいアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、アシルチオ基などが挙げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、炭素数１〜１０のアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ．−ブチルチオ、ｔ．−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１０のアルケニルチオ基、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）チオ、クロチルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオなどが挙げられる。
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルキルチオ基、例えばシクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。
シクロアルケニルチオ基の好適な例としては、炭素数３〜１０のシクロアルケニルチオ基、例えば２−シクロペンテニルチオ、２−シクロヘキセニルチオなどが挙げられる。
アリールチオ基の好適な例としては、炭素数６〜１４のアリールチオ基、例えばフェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
アラルキルチオ基の好適な例としては、炭素数７〜１３のアラルキルチオ基、例えばベンジルチオ、フェネチルチオ、ナフチルメチルチオ等が挙げられる。
アシルチオ基の好適な例としては、炭素数２〜１３のアシルチオ基、例えば炭素数２〜４のアルカノイルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ）等が挙げられる。
【００６３】
上記したアルキルチオ基、アルケニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基およびアシルチオ基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基などが挙げられる。
【００６４】
エステル化されていてもよいカルボキシル基において、エステル化されたカルボキシル基としては、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、炭素数８〜１４のアラルキルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、炭素数７〜１５のアリールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル）などが挙げられる。
【００６５】
アミド化されていてもよいカルボキシル基において、アミド化されたカルボキシル基としては、式：−ＣＯＮ（Ｒ^９）（Ｒ^１０）
［式中、Ｒ^９およびＲ^１０は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ^９およびＲ^１０は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で示される基が挙げられる。
ここで、Ｒ^９およびＲ^１０で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基としては、前記Ｒ^７として例示した炭化水素基が挙げられる。該炭化水素基は、好ましくは、炭素数１〜１０のアルキル基（好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、炭素数２〜１０のアルキニル基（好ましくは２−プロピニル）、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロヘキシル）、炭素数６〜１４のアリール基（好ましくはフェニル）；炭素数７〜１３のアラルキル基（好ましくはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル）などである。
Ｒ^９およびＲ^１０で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル）；炭素数１〜４のアルキル基および炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００６６】
Ｒ^９およびＲ^１０で示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、前記Ｒ^７として例示した複素環基が挙げられる。
該複素環基における置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；スルホ基；シアノ基；アジド基；ニトロ基；ニトロソ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数２〜６のアルケニル基；炭素数３〜１０のシクロアルキル基；炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル、ナフチル）；芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル）；非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル）；炭素数７〜１３のアラルキル基；炭素数１〜４のアルキル基および炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；アミジノ基；炭素数２〜８のアシル基（例、アルカノイル基）；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；カルボキシル基；炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基；ヒドロキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基；炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基；炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基；炭素数６〜１４のアリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；チオール基；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基；炭素数７〜１３のアラルキルチオ基；炭素数６〜１４のアリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）などが挙げられる。置換基の数は、例えば１〜３個である。
【００６７】
Ｒ^９およびＲ^１０が隣接する窒素原子とともに形成する含窒素複素環としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパンなどが挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル）；Ｃ_７−１４アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル）；１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例、メチル、トリフルオロメチル）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）またはＣ_２−１０アルカノイル基（例、アセチル）で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール基（例、フェニル）；シアノ基；ヒドロキシ基；Ｃ_２−７アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）などが挙げられる。
【００６８】
環Ａにおける置換基は、好ましくはハロゲン原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基などであり、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ニトロ基；
７）シアノ基；
８）Ｃ_２−１０アルカノイル基またはＣ_１−１０アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、メチルスルホニルアミノ）などである。置換基の数は、好ましくは１または２個である。
【００６９】
環Ａは、好ましくはハロゲン原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよいアミノ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい芳香環（好ましくは芳香族炭化水素、芳香族複素環）であり、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ニトロ基；
７）シアノ基；
８）Ｃ_２−１０アルカノイル基またはＣ_１−１０アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、メチルスルホニルアミノ）；などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン）または５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアゾール、チアジアゾール；さらに好ましくはピリジン、ピリダジン）である。
【００７０】
環Ｂで示される１，２−アゾール環としては、例えばピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールなどが挙げられる。なかでもピラゾールが好ましい。
環Ｂで示される１，２−アゾール環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基を有していてもよい。該置換基としては、環Ａにおける置換基として例示した「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「シアノ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。
環Ｂにおける置換基は、好ましくは「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」などであり、さらに好ましくは脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基などの炭化水素基；アルコキシ基；アラルキルオキシ基などである。
該置換基の具体例としては、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）などが挙げられる。
【００７１】
環Ｂは、好ましくは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基を有していてもよい１，２−アゾール環（好ましくはピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール）であり、さらに好ましくは炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよいピラゾールまたはイソオキサゾール（好ましくはピラゾール）である。
環Ｂがピラゾールである場合、環Ｂ上の置換基である環ＡおよびＸａは、該ピラゾールの１および４位にそれぞれ置換していることが好ましい。
【００７２】
Ｘａ、ＸｂおよびＸｃは、同一または異なって、結合手、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ^１（ＯＲ^２）−、−ＮＲ^３−、−ＣＯＮＲ^３−または−ＮＲ^３ＣＯ−（Ｒ^１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を、Ｒ^２は水素原子または水酸基の保護基を、Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基またはアミノ基の保護基を示す）を示す。
Ｒ^１またはＲ^３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^９として例示したものが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル）である。該アルキル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１ないし４のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ、ｔ．−ブトキシ）、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１ないし４のアシル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニルなどの炭素数１ないし４のアルカノイル基）などが挙げられる。
【００７３】
Ｒ^２で示される水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル基、トリチル基、Ｃ_７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ^３で示されるアミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル基、Ｃ_７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒ^１およびＲ^３は、好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基であり、Ｒ^２は、好ましくは水素原子である。
【００７４】
Ｘａは、好ましくは結合手、−Ｏ−、−ＮＲ^３−または−ＣＯＮＲ^３−（Ｒ^３は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基）であり、さらに好ましくは結合手または−Ｏ−、特に好ましくは結合手である。
Ｘｂは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＲ^１（ＯＲ^２）−、−ＮＲ^３−、−ＣＯＮＲ^３−または−ＮＲ^３ＣＯ−（Ｒ^１およびＲ^３は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基；Ｒ^２は好ましくは水素原子）であり、さらに好ましくは結合手または−Ｏ−、特に好ましくは−Ｏ−である。
Ｘｃは、好ましくは結合手または−Ｏ−、さらに好ましくは結合手である。
【００７５】
Ｙａ、ＹｂおよびＹｃで示される「炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基」としては、例えば炭素数１ないし２０のアルキレン、炭素数２ないし２０のアルケニレン、炭素数２ないし２０のアルキニレンなどが挙げられる。
「炭素数１ないし２０の２価の脂肪族炭化水素残基」は、好ましくは炭素数１ないし６の２価の脂肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは
（１） Ｃ_１−６アルキレン（例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２） _２−、−（ＣＨ_２） _３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ（ＣＨ_３））_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｃ（ＣＨ_３） _２−、−（ＣＨ_２）_３ Ｃ（ＣＨ_３）_２−など）；
（２） Ｃ_２−６アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ_３） _２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−など）；
（３） Ｃ_２−６アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−など）などである。
なかでも、Ｃ_１−６アルキレンおよびＣ_２−６アルケニレンが好ましい。
Ｙａは、好ましくはＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン、さらに好ましくはＣ_１−６アルキレン（好ましくは−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２） _２−、−（ＣＨ_２） _３−など）である。また、ＸａおよびＸｂが結合手であるとき、Ｙａは、好ましくはＣ_３−６アルキレンまたはＣ_３−６アルケニレンである。
Ｙｂは、好ましくは結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレンであり、さらに好ましくは結合手である。
Ｙｃは、好ましくは結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレンであり、さらに好ましくはＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレンである。とりわけ、Ｃ_１−６アルキレン（好ましくは−ＣＨ_２−など）が好ましい。
【００７６】
環Ｃで示される単環式芳香環としては、前記環Ａとして例示した芳香族炭化水素および芳香族複素環のうち単環式のものが挙げられる。
該単環式芳香環は、好ましくはベンゼンおよび５または６員単環式芳香族複素環であり、さらに好ましくはベンゼン、ピラゾール、ピリジンなどである。なかでも、ベンゼン、ピラゾールなどが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。
環Ｃで示される単環式芳香環は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。該置換基としては、環Ａにおける置換基として例示した「ハロゲン原子」、「ニトロ基」、「シアノ基」、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいアシル基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいチオール基」、「エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基」などが挙げられる。
環Ｃにおける置換基は、好ましくはハロゲン原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基などであり、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ヒドロキシ基；
７）炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
８）シアノ基；
９）炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；などである。
環Ｃは、好ましくはハロゲン原子、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、置換されていてもよい芳香族炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、シアノ基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいベンゼンまたは５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピラゾールまたはピリジン、さらに好ましくはピラゾール）であり、さらに好ましくは
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ヒドロキシ基；
７）炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
８）シアノ基；
９）炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよいベンゼンまたは５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピラゾールまたはピリジン、さらに好ましくはピラゾール）である。
【００７７】
Ｒは−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）または−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲ^５およびＲ^６が隣接する窒素原子とともに置換されていてもよい複素環を形成する）を示す。
Ｒ^４ 、Ｒ^５およびＲ^６で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^９として例示したものが挙げられる。
該「置換されていてもよい炭化水素基」は、好ましくは、置換されていてもよい炭素数１ないし６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル）である。
Ｒ^５およびＲ^６で示される「置換されていてもよい複素環基」としては、前記Ｒ^９として例示したものが挙げられる。
Ｒ^５およびＲ^６が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい複素環」としては、前記Ｒ^９およびＲ^１０が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」が挙げられる。
Ｒは、好ましくは−ＯＲ^４（Ｒ^４は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）である。ここで、Ｒ^４は、好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基（好ましくは、メチル、エチルなど）であり、さらに好ましくは水素原子である。
【００７８】
式（Ｉ）において、
▲１▼環Ｂで示される１，２−アゾール環がピラゾールであるとき、環Ｃはチアジアゾールまたはオキサジアゾールでなく；
▲２▼環Ｂで示される１，２−アゾール環がイソオキサゾールであるとき、環Ｃは置換されていてもよいピリドンでなく；
▲３▼環Ｂで示される１，２−アゾール環がピラゾール、かつＸａおよびＸｂが結合手であるとき、環Ｃはベンゼン環でない。
また、式（Ｉｂ）において、
環Ｂで示される１，２−アゾール環がイソオキサゾールであるとき、環Ｃは置換されていてもよいピリドンでない。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン）または５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン）；
環Ｂが炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよいピラゾールまたはイソオキサゾール（好ましくはピラゾール）；
Ｘａが結合手または−Ｏ−；
Ｘｂが結合手または−Ｏ−；
Ｘｃが結合手または−Ｏ−；
ＹａがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
Ｙｂが結合手；
Ｙｃが結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
環Ｃが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン；
Ｒが−ＯＲ^４（Ｒ^４は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基）である化合物。
【００８０】
［化合物Ｂ］
環Ａが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい炭素数６〜１４の芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン）または５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン）；
環Ｂが炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよいピラゾールまたはイソオキサゾール（好ましくはピラゾール）；
Ｘａが結合手または−Ｏ−；
Ｘｂが結合手または−Ｏ−；
Ｘｃが結合手または−Ｏ−；
ＹａがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
Ｙｂが結合手；
Ｙｃが結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
環Ｃが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピラゾール）；
Ｒが−ＯＲ^４（Ｒ^４は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基）である化合物。
【００８１】
［化合物Ｃ］
環Ａが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数６〜１４の芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン）、５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン）または炭素数３〜１２の脂環式炭化水素（好ましくはシクロペンタン）；
環Ｂが炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよいピラゾールまたはイソオキサゾール（好ましくはピラゾール）；
Ｘａが結合手または−Ｏ−；
Ｘｂが結合手または−Ｏ−；
Ｘｃが結合手または−Ｏ−；
ＹａがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
Ｙｂが結合手；
Ｙｃが結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
環Ｃが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ヒドロキシ基；
７）炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン；
Ｒが−ＯＲ^４（Ｒ^４は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基）である化合物。
【００８２】
［化合物Ｄ］
環Ａが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数６〜１４の芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン）、５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン）または炭素数３〜１２の脂環式炭化水素（好ましくはシクロペンタン）；
環Ｂが炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよいピラゾールまたはイソオキサゾール（好ましくはピラゾール）；
Ｘａが結合手または−Ｏ−；
Ｘｂが結合手または−Ｏ−；
Ｘｃが結合手または−Ｏ−；
ＹａがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
Ｙｂが結合手；
Ｙｃが結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
環Ｃが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ヒドロキシ基；
７）炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピラゾール）；
Ｒが−ＯＲ^４（Ｒ^４は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基）である化合物。
【００８３】
［化合物Ｅ］
環Ａが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ニトロ基；
７）シアノ基；
８）Ｃ_２−１０アルカノイル基またはＣ_１−１０アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、メチルスルホニルアミノ）；などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数６〜１４の芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン）、５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアゾール、チアジアゾール）または炭素数３〜１２の脂環式炭化水素（好ましくはシクロペンタン）；
環Ｂが炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよいピラゾールまたはイソオキサゾール（好ましくはピラゾール）；
Ｘａが結合手または−Ｏ−；
Ｘｂが結合手または−Ｏ−；
Ｘｃが結合手または−Ｏ−；
ＹａがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
Ｙｂが結合手；
Ｙｃが結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
環Ｃが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ヒドロキシ基；
７）炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
８）シアノ基；
９）炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいベンゼン；
Ｒが−ＯＲ^４（Ｒ^４は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基）である化合物。
【００８４】
［化合物Ｆ］
環Ａが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ニトロ基；
７）シアノ基；
８）Ｃ_２−１０アルカノイル基またはＣ_１−１０アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、メチルスルホニルアミノ）；などから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
炭素数６〜１４の芳香族炭化水素（好ましくはベンゼン）、５または６員芳香族複素環（好ましくはピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサジアゾール、チアジアゾール）または炭素数３〜１２の脂環式炭化水素（好ましくはシクロペンタン）；
環Ｂが炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル）、炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、ヒドロキシ基、炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）、炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）などから選ばれる１ないし３個（好ましくは１ないし２個）の置換基をそれぞれ有していてもよいピラゾールまたはイソオキサゾール（好ましくはピラゾール）；
Ｘａが結合手または−Ｏ−；
Ｘｂが結合手または−Ｏ−；
Ｘｃが結合手または−Ｏ−；
ＹａがＣ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
Ｙｂが結合手；
Ｙｃが結合手、Ｃ_１−６アルキレンまたはＣ_２−６アルケニレン；
環Ｃが
１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
２）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル）；
３）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数６〜１４のアリール基（例、フェニル）；
４）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ）；
５）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基（例、メチルチオ）；
６）ヒドロキシ基；
７）炭素数７〜１３のアラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
８）シアノ基；
９）炭素数３〜１０のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）；などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよい５または６員単環式芳香族複素環（好ましくはピラゾール）；
Ｒが−ＯＲ^４（Ｒ^４は好ましくは水素原子または炭素数１ないし６のアルキル基）である化合物。
【００８５】
［化合物Ｇ］
３−［１−フェニル−３−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸 （実施例１１）；
２−［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸 （実施例２９）；
３−［２−エトキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸 （実施例３５）；
３−［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸 （実施例４２）；
［１−フェニル−３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸 （実施例６６）；
［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸 （実施例１８１）；
［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸 （実施例２１２）；
（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸 （実施例２２３）；
［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル） ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸 （実施例２４５）；
［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸 （実施例２７４）；
［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸 （実施例２９９）；
［１−エチル−５−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸 （実施例３２２）；
［１−エチル−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸 （実施例３２６）；
（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸 （実施例３５１）；または
［２−（３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸 （実施例３６７）。
【００８６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物（以下、これらを単に化合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００８７】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、^３Ｈ， ^１４Ｃ， ^３５Ｓ，^１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
【００８８】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対して、後述する各種疾患の予防・治療剤として用いることができる。
【００８９】
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【００９０】
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
【００９１】
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【００９２】
前記医薬組成物の剤形としては、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、経口剤および非経口剤の製造法について詳述する。
【００９３】
例えば、経口剤は、有効成分に、賦形剤（例、乳糖，白糖，デンプン，Ｄ−マンニトール）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、結合剤（例、α化デンプン，アラビアゴム，カルボキシメチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，ポリビニルピロリドン）または滑沢剤（例、タルク，ステアリン酸マグネシウム，ポリエチレングリコール６０００）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティング基剤を用いて自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
【００９４】
注射剤は、有効成分を分散剤（例、ポリソルベート８０，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０，ポリエチレングリコール，カルボキシメチルセルロース，アルギン酸ナトリウム）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブタノール，フェノール）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，グリセリン，Ｄ−マンニトール，Ｄ−ソルビトール，ブドウ糖）などと共に水性溶剤（例、蒸留水，生理的食塩水，リンゲル液）あるいは油性溶剤（例、オリーブ油，ゴマ油，綿実油，トウモロコシ油などの植物油、プロピレングリコール）などに溶解、懸濁あるいは乳化することにより製造される。この際、所望により溶解補助剤（例、サリチル酸ナトリウム，酢酸ナトリウム）、安定剤（例、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例、ベンジルアルコール）等の添加物を用いてもよい。
【００９５】
本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド関連受容体機能調節活性を有する。
ここでいう機能調節活性は、アゴニスト活性およびアンタゴニスト活性の両方を意味する。
また、レチノイド関連受容体とは、核内レセプターに含まれ、脂溶性ビタミンなどのシグナル分子をリガンドとするＤＮＡ結合性の転写因子であり、これらは単量体型受容体、ホモ二量体型受容体およびヘテロ二量体型受容体のいずれであってもよい。
ここで、単量体型受容体としては、例えばレチノイドＯ受容体（以下、ＲＯＲと略記することがある）α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ１４６１１）、ＲＯＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ１４１６０）、ＲＯＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ１６９９７）；Ｒｅｖ−ｅｒｂ α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ２４８９８）、Ｒｅｖ−ｅｒｂ β（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ３１７８５）；ＥＲＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ５１４１６）、ＥＲＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ５１４１７）；Ｆｔｚ−ＦＩ α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｓ６５８７６）、Ｆｔｚ−ＦＩ β（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ８１３８５）；ＴＩｘ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｓ７７４８２）；ＧＣＮＦ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ１４６６６）などが挙げられる。
ホモ二量体型受容体としては、例えばレチノイドＸ受容体（以下、ＲＸＲと略記することがある）α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ５２７７３）、ＲＸＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ８４８２０）、ＲＸＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ３８４８０）；ＣＯＵＰα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ１２７９５）、ＣＯＵＰβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ６４４９７）、ＣＯＵＰγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ１２７９４）；ＴＲ２α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ２９９６０）、ＴＲ２β（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ２７５８６）；またはＨＮＦ４α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ７６９３０）、ＨＮＦ４γ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｚ４９８２６）などが形成するホモ二量体が挙げられる。
【００９６】
ヘテロ二量体型受容体としては、例えば上記したレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβまたはＲＸＲγ）と、レチノイドＡ受容体（以下、ＲＡＲと略記することがある）α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ０６６１４）、ＲＡＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｙ００２９１）、ＲＡＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ２４８５７）；甲状腺ホルモン受容体（以下、ＴＲと略記することがある）α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ２４７４８）、ＴＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｍ２６７４７）；ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＪＯ３２５８）；ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（以下、ＰＰＡＲと略記することがある）α（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ０２９３２）、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ１０３７５）、ＰＰＡＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ４０９０４）；ＬＸＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ２２６６２）、ＬＸＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ１４５３４）；ＦＸＲ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ１８３７４）；ＭＢ６７（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ２９２６３）；ＯＮＲ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ７５１６３）；およびＮＵＲα（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｌ１３７４０）、ＮＵＲβ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｘ７５９１８）、ＮＵＲγ（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． Ｕ１２７６７）から選ばれる１種の受容体とが形成するヘテロ二量体が挙げられる。
【００９７】
本発明化合物は、上記したレチノイド関連受容体の中でも、とりわけレチノイドＸ受容体（ＲＸＲα、ＲＸＲβ、ＲＸＲγ）およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲβ（ＰＰＡＲδ）、ＰＰＡＲγ）に対して優れたリガンド活性を有し、これら受容体に対するアゴニスト、部分アゴニスト（パーシャルアゴニスト）、アンタゴニストまたは部分アンタゴニスト（パーシャルアンタゴニスト）として有用である。
さらに、本発明化合物は、レチノイドＸ受容体とペルオキシソーム増殖剤応答性受容体とが形成するヘテロ二量体型受容体（例、ＲＸＲαとＰＰＡＲδとが形成するヘテロ二量体型受容体、ＲＸＲαとＰＰＡＲγとが形成するヘテロ二量体型受容体）におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受容体に対して優れたリガンド活性を有する。
よって、本発明のレチノイド関連受容体リガンドは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体リガンドまたはレチノイドＸ受容体リガンドとして好適に用いられる。
【００９８】
本発明化合物は、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【００９９】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０１００】
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
【０１０１】
本発明化合物は、総コレステロール低下作用を有し、血漿抗動脈硬化指数［（ＨＤＬコレステロール／総コレステロール）×１００］を上昇させるため、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）などの予防・治療剤としても用いることができる。とりわけ、本発明化合物は、血糖低下作用と総コレステロール低下作用を併せ持つため、糖尿病患者における動脈硬化症の予防・治療剤として極めて有用である。
本発明化合物は、例えば糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎）、内臓肥満症候群などの予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感などの症状の改善などにも用いることができる。
本発明化合物は、食欲を調整（亢進または抑制）するため、例えば痩身、虚食症の治療剤（痩身または虚食症の投与対象における体重増加）または肥満の治療剤として用いることもできる。
【０１０２】
本発明化合物は、ＴＮＦ−α抑制効果（生体組織におけるＴＮＦ−α産生量の低下効果およびＴＮＦ−α活性低下効果）を有し、ＴＮＦ−αが関与する炎症性疾患の予防・治療剤としても用いられる。このような炎症性疾患としては、例えば糖尿病性合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎、肺炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む）などが挙げられる。
本発明化合物は、アポトーシス抑制作用を有し、アポトーシスの促進が関わる疾患の予防・治療剤としても用いられる。ここで、アポトーシスの促進が関わる疾患疾患としては、例えばウイルス疾患（例、エイズ、劇症肝炎）、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、脊髄異形成疾患（例、再生不良性貧血）、虚血性疾患（例、心筋梗塞、脳卒中）、肝疾患（例、アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎）、関節疾患（例、変形性関節症）、アテローム性動脈硬化症などが挙げられる。
本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療などにも用いられる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞などの心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
【０１０３】
本発明化合物は、ＧＰＲ４０受容体機能調節活性（アゴニスト活性およびアンタゴニスト活性；好ましくはアゴニスト活性）、すなわちＧＰＲ４０受容体のリガンドである脂肪酸とＧＰＲ４０受容体との結合性を変化させる作用を有し、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤としても用いられる。
ここで、「ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤」としては、例えばインスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、膵β細胞保護剤などが挙げられる。また、「ＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患」としては、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病）、耐糖能不全（ＩＧＴ）、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化症、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、癌などが挙げられる。
【０１０４】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．００５ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０１ないし２ｍｇ／ｋｇ体重であり、さらに好ましくは０．０２５ないし０．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回ないし３回投与するのが望ましい。
【０１０５】
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、悪液質改善薬剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
【０１０６】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等））、インスリン抵抗性改善剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＮＮ−６２２）、ＢＭＳ−２９８５８５、ＯＮＯ−５８１６、ＢＭ−１３−１２５８、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ＬＡＦ２３７）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）等が挙げられる。
【０１０７】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾール）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾールなど）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２またはそれらの塩（例、ナトリウム塩））、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））などが挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。
【０１０８】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１０９】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンなどが好ましい。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））などが挙げられる。
【０１１０】
悪液質改善薬剤としては、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体などが挙げられる。
【０１１１】
さらに、併用薬剤としては、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ−８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害薬（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、抗痴呆剤（例、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン））、ミダゾラム、ケトコナゾール等も挙げられる。
【０１１２】
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤（好ましくはスルホニルウレア剤）などである。
上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン製剤；
２）インスリン抵抗性改善剤およびインスリン分泌促進剤；
３）インスリン抵抗性改善剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）インスリン抵抗性改善剤およびビグアナイド剤；
５）インスリン製剤およびビグアナイド剤；
６）インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤；
７）インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
８）インスリン分泌促進剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
９）インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤；
１０）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびビグアナイド剤；
１１）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤；
１２）インスリン抵抗性改善剤、インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
１３）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤；
１４）インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；および
１５）インスリン抵抗性改善剤、ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤。
【０１１３】
本発明化合物と併用薬剤とを組み合せて用いることにより、本発明化合物および／または併用薬剤（好ましくはインスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤）の作用の増強、本発明化合物および／または併用薬剤（好ましくはインスリン抵抗性改善剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤）の投与量の低減、本発明化合物および／または併用薬剤の副作用の低減などの優れた効果を得ることができる。
【０１１４】
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示すＡ法〜Ｅ法、Ｋ法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各製造法において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、前記化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
式（Ｉ）中、Ｘｂが−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−１）は、例えば以下のＡ法によって製造される。
［Ａ法］
【０１１５】
【化３５】

【０１１６】
［式中、Ｅは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、Ｅで示される脱離基としては、例えばヒドロキシ基、ハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^１１（Ｒ^１１は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基を示す）などが挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも塩素、臭素、ヨウ素などが好ましい。
Ｒ^１１で示される「炭素数１〜６のアルキル基」および「炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数１〜６のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチルが挙げられ、なかでもメチルが好ましい。
また、Ｒ^１１で示される「炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」における炭素数６〜１０のアリール基としては、例えばフェニル、ナフチルが挙げられ、なかでもフェニルが好ましい。
Ｒ^１１は、特に好ましくはメチル、トリルなどである。
【０１１７】
本法では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応により化合物（Ｉ−１）を製造する。
Ｅがヒドロキシ基である場合、本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ） １頁 （１９８１年）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法により行われる。すなわち、本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０１１８】
Ｅがハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^１１である場合、本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、プロトンスポンジ、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、ピコリン、キノリンなどのアミン類；水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ．−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化４級アンモニウム類（例、Ｔｒｉｔｏｎ Ｂ（商品名）、テトラブチルアンモニウムヒドロキサイド）などが挙げられる。
これら塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、好ましくは約１〜約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）は、例えばＷＯ ０１／３８３２５等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１１９】
式（Ｉ）中、Ｘｂが−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（ｍは１または２を示す）である化合物（Ｉ−３）は、例えば以下のＢ法によって製造される。
［Ｂ法］
【０１２０】
【化３６】

【０１２１】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ−２）を酸化反応に付すことにより化合物（Ｉ−３）を製造する。本反応は、通常、酸化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば、３−クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、過酢酸などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；エタノール、メタノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、上記Ｂ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−２）は、例えば上記Ａ法により製造される。
【０１２２】
式（Ｉ）中、Ｒが−ＯＨである化合物（Ｉ−５）は、例えば以下のＣ法によっても製造される。
［Ｃ法］
【０１２３】
【化３７】

【０１２４】
［式中、Ｒ^１２は置換されていてもよい炭化水素基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ−４）を加水分解反応に付すことにより、化合物（Ｉ−５）を製造する。
ここで、上記Ｒ^１２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ^４として例示したものが挙げられる。Ｒ^１２は、好ましくは炭素数１ないし６のアルキル基であり、さらに好ましくはメチル、エチルなどである。
本反応は、常法に従い、酸または塩基の存在下、含水溶媒中で行われる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸などの無機酸；酢酸などの有機酸などが挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどの水酸化アルカリ金属などが挙げられる。
酸または塩基の使用量は、通常、化合物（Ｉ−４）に対して過剰量である。好ましくは、酸の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、約２〜約５０当量、塩基の使用量は、化合物（Ｉ−４）に対し、約１．２〜約５当量である。
含水溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；ジメチルスルホキシドおよびアセトンなどから選ばれる１種以上の溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記Ｃ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−４）は、例えば上記Ａ法またはＢ法により製造される。
【０１２５】
式（Ｉ）中、Ｒが−ＮＲ^５Ｒ^６（Ｒ^５およびＲ^６は、前記と同意義を示す）である化合物（Ｉ−６）は、例えば以下のＤ法によっても製造される。
［Ｄ法］
【０１２６】
【化３８】

【０１２７】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（Ｉ−５）をアミド化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−６）を製造する。本反応は、自体公知の方法、例えば、化合物（Ｉ−５）と化合物（ＩＶ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（Ｉ−５）の反応性誘導体と化合物（ＩＶ）とを適宜反応させる方法等を用いて行われる。ここで、化合物（Ｉ−５）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、あるいは混合酸無水物（例えばメチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
【０１２８】
前記縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレートなど一般に知られている縮合剤が挙げられる。
縮合剤を用いる方法において用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対して、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対して、通常、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
縮合剤として、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドなど）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤として、シアノりん酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬を用いる場合、通常トリエチルアミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対して、０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
【０１２９】
化合物（Ｉ−５）の反応性誘導体を用いる方法において、例えば化合物（Ｉ−５）の反応性誘導体として酸ハライドを用いる場合、反応は、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩等が挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、酢酸エチル、水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対し０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
前記した酸ハライドは、例えば化合物（Ｉ−５）を用いて、ジャーナル オブオーガニック ケミストリー （Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．） ５２巻、５１４３頁 （１９８７年）等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１３０】
また、化合物（Ｉ−５）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物（Ｉ−５）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）を塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩）の存在下に反応させ、さらに化合物（ＩＶ）と反応させる。
化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（Ｉ−５）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
なお、上記Ｄ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｉ−５）は、例えば上記Ａ法〜Ｃ法により製造される。また、化合物（ＩＶ）としては、公知のものが用いられる。
【０１３１】
式（Ｉ）中、Ｘｂが結合手である化合物（Ｉ−７）は、例えば以下のＥ法によって製造される。
［Ｅ法］
【０１３２】
【化３９】

【０１３３】
［式中、Ｔは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ^３−（Ｒ^３は前記と同意義を示す）を、Ｖは水素原子または置換基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
Ｖで示される置換基としては、前記環Ｃにおける置換基として例示したものが挙げられる。
［工程１］
本法は、前記Ｄ法における化合物（Ｉ−５）と化合物（ＩＶ）との反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＶＩＩ）は，公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）を単離せずに、化合物（ＶＩＩ）を含む反応混合物を工程２の原料として用いてもよい。
なお、上記Ｅ法の工程１で原料化合物として用いられる化合物（Ｖ）は、例えばＷＯ ０１／３８３２５等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。また、化合物（ＶＩ）は、公知の方法によって製造することができる。
【０１３４】
［工程２］
本法では、化合物（ＶＩＩ）を閉環反応に付すことにより、化合物（Ｉ−７）を製造する。
本反応は、常法に従い、アンモニウム塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アンモニウム塩としては、例えば酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
アンモニウム塩の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．３〜５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；エタノール、メタノールなどのアルコール類；酢酸などの有機酸などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約２００℃、好ましくは約−１０〜約１５０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１３５】
上記Ａ法で原料化合物として用いられる化合物（ＩＩ）のうち、Ｙａ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＨ_２−（ｎは０ないし５の整数を示す）、かつＥがヒドロキシ基である化合物（ＩＩ−１）は、例えば以下のＦ法によっても製造される。
［Ｆ法］
【０１３６】
【化４０】

【０１３７】
［式中、Ｒ^１３はＣＨＯまたはＣＯＯＲ^１４（Ｒ^１４は炭素数１〜６のアルキル基を示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｒ^１４で示される炭素数１〜６のアルキル基としては、前記Ｒ^１１として例示したものが用いられる。
本法では、化合物（ＶＩＩＩ）を還元反応に付すことにより、化合物（ＩＩ−１）を製造する。
本反応は、通常、還元剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等の金属水素錯化合物などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、１ないし２０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
このようにして得られる化合物（ＩＩ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１３８】
本発明において、式
【０１３９】
【化４１】

【０１４０】
［式中、Ｒ^１３ａはＣＨ_２ＯＨ、ＣＨＯまたはＣＯＯＲ^１４（Ｒ^１４は前記と同意義を示す）を、その他の記号は前記と同意義を示す］で表される化合物およびその塩は、前記Ａ法またはＦ法における原料化合物として有用である。
【０１４１】
上記Ｆ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）のうち、Ｘａが結合手、かつｎがｎａ（ｎａは２ないし５の整数を示す）である化合物（ＶＩＩＩ−１）は、例えば以下のＧ法によって製造される。
［Ｇ法］
【０１４２】
【化４２】

【０１４３】
［式中Ｙａａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を、その他の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（Ｘ）を水素化反応に付すことにより、化合物（ＶＩＩＩ−１）を製造する。
本反応は、例えばパラジウム−カーボン、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの金属触媒および水素源の存在下、反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行うことができる。
金属触媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常、０．００１ないし１０００モル当量、好ましくは０．０１ないし１００モル当量である。
水素源としては、例えば水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記Ｆ法において例示したものが用いられる。
反応温度および反応時間は、前記Ｆ法と同様である。
このようにして得られる化合物（ＶＩＩＩ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１４４】
また、上記Ｆ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）のうち、Ｘａが結合手、かつｎが０である化合物（ＶＩＩＩ−２）は、例えばＷＯ ０１／３８３２５などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１４５】
上記Ｇ法で原料化合物として用いられる化合物（Ｘ）のうち、Ｒ^１３がＣＯＯＲ^１４（Ｒ^１４は前記と同意義を示す）である化合物（Ｘ−１）は、例えば以下のＨ法によって製造される。
［Ｈ法］
【０１４６】
【化４３】

【０１４７】
［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を、その他の記号は前記と同意義を示す］
Ｈａｌで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも臭素、ヨウ素などが好ましい。
本法では、化合物（ＸＩ）と化合物（ＸＩＩ）とを反応させることにより、化合物（Ｘ−１）を製造する。
本反応は、通常、金属触媒及び配位子の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ここで、金属触媒としては、例えばパラジウム類［例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、ヨウ化パラジウム、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（アセトニル）パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウムなどの２価のパラジウム塩及びその錯体；パラジウム炭素、パラジウム黒、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ベンザルアセトン）パラジウム（０）などの０価のパラジウム及びその錯体］、ニッケル類（例、酢酸ニッケル、塩化ニッケル）、コバルト類（例、塩化コバルト）などが挙げられる。
また、配位子としては、例えばホスフィン類（例、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリフェニトルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｐ−トリルホスフィン、ＢＩＮＡＰ［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］、トリ（２−フリル）ホスフィン、トリ（２−チエニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンなど）などが挙げられる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は、反応を促進させることを目的として、塩基または４級アンモニウム塩の存在下に行ってもよい。該塩基としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム）、アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、プロトンスポンジ、４−ジメチルアミノピリジン、４−ジエチルアミノピリジン、ピリジン、ピコリン、キノリン）などが挙げられる。また、４級アンモニウム塩としては、例えば、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミドなどが挙げられる。
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して、通常、１〜１００モル当量、好ましくは１〜１０モル当量である。
金属触媒及び配位子の使用量は、反応条件によって異なるが、通常、化合物（ＸＩ）に対して、通常、０．００００１〜１００モル当量、好ましくは、０．０００１〜１０モル当量である。
塩基または４級アンモニウム塩の使用量は、通常、化合物（ＸＩ）に対して、０．０１〜１００モル当量、好ましくは０．１〜１０モル当量である。
反応温度は、通常、−３０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
このようにして得られる化合物（Ｘ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記した化合物（ＸＩＩ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
【０１４８】
また、前記した化合物（Ｘ−１）のうち、Ｙａａが−ＣＨ＝ＣＨ−、かつｎａが２である化合物（Ｘ−１ａ）は、上記Ｆ法で原料化合物として用いられる化合物（ＶＩＩＩ）のうち、Ｘａが結合手、ｎが０、かつＲ^１３がＣＨＯである化合物（ＶＩＩＩ−２ａ）を有機リン試薬と反応させることによっても製造される。
本反応は、常法に従い、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
有機リン試薬としては、例えばジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチル、ジメチルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。
有機リン試薬の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ−２ａ）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
塩基および反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、前記Ａ法においてＥがハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^１１である場合の反応と同様のものが用いられる。また、塩基の使用量、反応温度および反応時間も該反応と同様である。
このようにして得られる化合物（Ｘ−１ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１４９】
上記した化合物（ＶＩＩＩ−２ａ）は、例えば上記Ｆ法で製造される化合物（ＩＩ−１）のうち、Ｘａが結合手、かつｎが０である化合物（ＩＩ−１ａ）を酸化反応に付すことによっても製造される。
ここで、酸化反応は、常法に従い、酸化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、酸化ルテニウムなどの金属酸化剤などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＩ−１ａ）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
【０１５０】
また、化合物（ＶＩＩＩ−２ａ）は、ジメチルスルホキシド；またはジメチルスルホキシドとクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類との混合溶媒中、化合物（ＩＩ−１ａ）に、三酸化硫黄ピリジン錯体またはオキサリルクロリドなどの反応試剤を加え、さらにトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの有機塩基を反応させることによっても製造することができる。
反応試剤の使用量は、化合物（ＩＩ−１ａ）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
有機塩基の使用量は、化合物（ＩＩ−１ａ）に対し、好ましくは約１〜約１０モル当量である。
反応温度は、通常、約−５０〜約１５０℃、好ましくは約−１０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＶＩＩＩ−２ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１５１】
なお、前記Ｈ法において、化合物（ＸＩＩ）の代わりに、アリルアルコールを用いることにより、化合物（ＶＩＩＩ）のうち、Ｘａが結合手、ｎが２、かつＲ^１３がＣＨＯである化合物（ＶＩＩＩ−３）を製造することができる。
このようにして得られる化合物（ＶＩＩＩ−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１５２】
上記Ｈ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩ）は、例えば以下のＩ法によって製造される。
［Ｉ法］
【０１５３】
【化４４】

【０１５４】
［式中の記号は前記と同意義を示す］
本法では、化合物（ＸＩＩＩ）をハロゲン化反応に付すことにより、化合物（ＸＩ）を製造する。
本反応は、自体公知の方法、例えばテトラヘドロン レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）４２巻，８６３ページ（２００１年）；ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ． Ｃｈｅｍ．）３２巻， １３５１ページ（１９９５年）などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって行われる。
また、本反応は、ハロゲン化剤を用いて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うこともできる。
ハロゲン化剤としては、例えば臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩化スルフリルなどが挙げられる。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、通常、１〜約２０モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類； Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド類；酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、約−２０〜約１５０℃、好ましくは約０〜約１００℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
このようにして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１５５】
上記Ｉ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＩＩ）は、自体公知の方法、例えばヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２２巻， ８５９ページ（１９８４年） ；ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）４８巻， ３８０７ページ（１９８３年）；テトラヘドロン レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）３４巻，７５ページ（１９９３年）などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
また、化合物（ＸＩＩＩ）のうち、環Ｂで示される１，２−アゾール環がピラゾール環である化合物（ＸＩＩＩ−１）は、例えば以下のＪ法によっても製造される。
［Ｊ法］
【０１５６】
【化４５】

【０１５７】
［式中、Ｈａｌ^２はハロゲン原子を、Ｂ’は１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピラゾール環を、その他の記号は前記と同意義を示す］
ここで、Ｈａｌ^２で示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでもフッ素、塩素、臭素などが好ましい。
Ｂ’で示される「１ないし３個の置換基をさらに有していてもよいピラゾール環」としては、前記Ｂとして例示した「１ないし３個の置換基をさらに有していてもよい１，２−アゾール環」のうち、１，２−アゾール環がピラゾール環であるものが挙げられる。
本法では、化合物（ＸＩＶ）と化合物（ＸＶ）とを反応させることにより、化合物（ＸＩＩＩ−１）を製造する。
本反応は、前記Ａ法においてＥがハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^１１である場合の反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＸＩＩＩ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１５８】
上記Ｊ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＩＶ）および化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。例えば化合物（ＸＶ）は、インオーガニック ケミストリー（Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）２８巻， １０９１ページ（１９９８年）；ＷＯ ０２／４４１７３などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１５９】
前記した化合物（Ｉ−４）のうち、Ｘｃが結合手、かつＹｃが−ＣＨ_２−である化合物（Ｉ−４ａ）は、例えば以下のＫ法によっても製造される。
［Ｋ法］
【０１６０】
【化４６】

【０１６１】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ^１２で示される置換されていてもよい炭化水素基は、好ましくは炭素数１ないし６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル、ｔ．−ブチル）、炭素数７ないし１３のアラルキル基（例、ベンジル）などであり、さらに好ましくはメチル、エチルなどである。
本法では、化合物（ＸＶＩ）とメチルメチルチオメチルスルホキシド（以下、ＦＡＭＳＯと略記する）とを反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を製造し、該化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ−４ａ）を製造する。
本法は、自体公知の方法、例えばジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．）４７巻、５４０４ページ（１９８２年）などに記載の方法、あるいはこれに準ずる方法によって製造することができる。
例えば、化合物（ＸＶＩ）とＦＡＭＳＯとの反応は、通常、塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。本反応は、前記Ａ法においてＥがハロゲン原子または−ＯＳＯ_２Ｒ^１１である場合の反応と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１６２】
化合物（ＸＶＩＩ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）との反応は、通常、酸の存在下に行われる。
ここで、酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸；塩化水素ガス、臭化水素ガス等の酸性ガス；酢酸、プロピオン酸等の有機酸などが用いられる。酸の使用量は化合物（ＸＶＩＩ）に対して、通常、０．０１〜１００モル当量、好ましくは０．１〜１０モル当量である。
反応温度は−３０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。
反応時間は、通常、約０．１〜約２０時間である。
なお、本反応は、前記した化合物（ＸＶＩ）とＦＡＭＳＯとの反応において用いられる溶媒の存在下に行ってもよい。
このようにして得られる化合物（Ｉ−４ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【０１６３】
前記Ｋ法で原料化合物として用いられる化合物（ＸＶＩ）は、例えば以下のＬ法によって製造される。
［Ｌ法］
【０１６４】
【化４７】

【０１６５】
［式中の記号は前記と同意義を示す。］
本法では、化合物（ＩＩ）と化合物（ＸＩＸ）とを反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を製造する。本反応は、前記Ａ法と同様にして行われる。
このようにして得られる化合物（ＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記化合物（ＸＩＸ）は、自体公知の方法にしたがって製造することができる。
【０１６６】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、水酸基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、前記Ｒ^３として例示したものが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ_１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ_７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ_２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
水酸基の保護基としては、前記Ｒ^２として例示したものが挙げられる。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ_１−６アルキルアセタール）などが挙げられる。
また、これらの保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
【０１６７】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
【０１６８】
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
【０１６９】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１７０】
【発明の実施の形態】
以下に、試験例、参考例、実施例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
以下の参考例および実施例において、％は特記しない限り重量パーセントを示す。また、室温とは、１〜３０℃の温度を示す。
本明細書において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
【０１７１】
本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
参考例１ａで用いられるプライマーＰＡＲＤ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：２〕
参考例１ａで用いられるプライマーＰＡＲＤ−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：３〕
参考例２ａで用いられるプライマーＸＲＡ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：４〕
参考例２ａで用いられるプライマーＸＲＡ−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：５〕
参考例５ａで用いられるＰＰＲＥ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：６〕
参考例５ａで用いられるＰＰＲＥ−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：７〕
参考例５ａで用いられるプライマーＴＫ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：８〕
参考例５ａで用いられるプライマーＴＫ−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：９〕
参考例６ａで用いられるプライマーＰＡＧ−Ｕの塩基配列を示す。
〔配列番号：１０〕
参考例６ａで用いられるプライマーＰＡＧ−Ｌの塩基配列を示す。
〔配列番号：１１〕
参考例１０ａで用いられるセンス鎖プライマーの塩基配列を示す。
〔配列番号：１２〕
参考例１０ａで用いられるアンチセンス鎖プライマーの塩基配列を示す。
【０１７２】
【実施例】
試験例１
マウスにおける血糖および血中脂質（トリグリセリド）低下作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．００５％の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）モデルであるＫＫＡ^ｙマウス（９〜１２週齢、１群５匹）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼窩静脈叢から採取し、血液から分離した血漿中のグルコースおよびトリグリセリドを、それぞれＬタイプワコーＧｌｕ２（和光純薬）およびＬタイプワコーＴＧ・Ｈ（和光純薬）を用いて、酵素法により定量した。結果を表１に示す。
表中、「血糖低下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中グルコース値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血中グルコース値の低下率（％）を表す。また、「血中脂質低下作用（％）」は、被検化合物非投与群の血中トリグリセリド値を１００％とした場合の被検化合物投与群の血中トリグリセリド値の低下率（％）を表す。
【０１７３】
【表１】

【０１７４】
このように本発明化合物は、優れた血糖低下作用および血中脂質低下作用を有し、糖尿病、高脂血症（特に、高トリグリセリド血症）、耐糖能不全などの予防・治療剤として有用であることが分かる。
【０１７５】
試験例２
マウスにおける血漿抗動脈硬化指数上昇作用
被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０．００５％の割合で混合し、肥満・インスリン非依存型糖尿病（ＩＩ型糖尿病）モデルであるＫＫＡ^ｙマウス（９−１２週齢、１群５匹）に自由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼底静脈叢から採取し、血液から分離した血漿を用いて成分測定を行った。総コレステロールは、Ｌタイプワコーコレステロール（和光純薬）で定量した。また、血漿の一部に、ＨＤＬコレステロール沈殿試薬（和光純薬）を加えて、非ＨＤＬリポ蛋白を沈殿させ、その上清のコレステロール（ＨＤＬコレステロール）を測定した。これらのコレステロール値から血漿抗動脈硬化指数［（ＨＤＬコレステロール／総コレステロール）×１００］を算出した。結果を表２に示す。
表中、「血漿抗動脈硬化指数上昇作用（％）」は、被検化合物非投与群の血漿抗動脈硬化指数を１００％とした場合の被検化合物投与群の血漿抗動脈硬化指数の上昇率（％）を表す。
【０１７６】
【表２】

【０１７７】
このように本発明化合物は、優れた総コレステロール低下作用を有し、高脂血症（特に、高コレステロール血症）などの予防・治療剤として有用であることが分かる。また、本発明化合物は、優れた血漿抗動脈硬化指数上昇作用を有し、高脂血症（特に、低ＨＤＬ血症）、動脈硬化症などの予防・治療剤として有用であることが分かる。
【０１７８】
試験例３（ＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性）
後述の参考例８ａで得られたＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］を含むハムＦ１２培地［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］で培養した後、９６ウェルホワイトプレート［コーニングコースター社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製、米国］へ２×１０^４ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ となるように播種し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で一晩培養した。
ついで、９６ウェルホワイトプレートより培地を除去後、８０μｌ の０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むハムＦ１２培地と被検化合物２０μｌ とを添加し、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で１８〜２４時間培養した。培地を除去後、ＨＢＳＳ（ＨＡＮＫＳ’ ＢＡＬＡＮＣＥＤ ＳＡＬＴ ＳＯＬＵＴＩＯＮ）［バイオ フィッタカー社（ＢＩＯ ＷＨＩＴＴＡＫＥＲ）製、米国］で２倍希釈したビッカジーン７．５（和光純薬製）を４０μｌ 添加し、撹拌後、１４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ）［パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製、米国］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩＳＭ）［グラフパッド ソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．）製、米国］を用いて解析することにより、被検化合物のＥＣ_５０値（誘導倍率の最大値の５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を表３に示す。
【０１７９】
【表３】

【０１８０】
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲγ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かる。
【０１８１】
試験例４（ＰＰＡＲδ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性）
参考例９ａで得られた形質転換体を０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（和光純薬製）を含むＤＭＥＭ培地［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］に懸濁後、９６ウェルホワイトプレート［コーニング コースター社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製、米国］の各ウェルへ１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように８０μｌづつ播種した。続いて、被験化合物を２０μｌ添加し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で３６〜４８時間培養した。９６ウェルホワイトプレートより培地を除去後、ＨＢＳＳ（ＨＡＮＫＳ’ ＢＡＬＡＮＣＥＤ ＳＡＬＴ ＳＯＬＵＴＩＯＮ）［バイオ フィッタカー社（ＢＩＯ ＷＨＩＴＴＡＫＥＲ）製、米国］で２倍希釈したピッカジーンＬＴ７．５（和光純薬製）を４０μｌ添加し、撹拌後、１４２０ ＡＲＶＯマルチラベルカウンター（Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ）［パーキンエルマー社（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）製、米国］を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。
被検化合物非投与群のルシフェラーゼ活性を１としたときの、各被検化合物のルシフェラーゼ活性から誘導倍率を算出した。被検化合物濃度と誘導倍率の値をプリズム（ＰＲＩＳＭ）［グラフパッド ソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．）製、米国］を用いて解析することにより、被検化合物のＥＣ_５０値（誘導倍率の最大値の５０％を示す化合物濃度）を算出した。結果を表４に示す。
【０１８２】
【表４】

【０１８３】
このように、本発明化合物は、優れたＰＰＡＲδ−ＲＸＲα ヘテロ二量体リガンド活性を有することが分かった。
【０１８４】
参考例１ａ（ヒトＰＰＡＲδ遺伝子のクローニング）
ヒトＰＰＡＲδ遺伝子のクローニングは、膵臓ｃＤＮＡ（東洋紡製， 商品名：ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を鋳型とし、Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ａ．らが報告（Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９９２；６：１６３４−１６４１）しているＰＰＡＲδ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＰＡＲＤ−Ｕ；５’−ＡＡＣ ＧＧＴ ＡＣＣ ＴＣＡ ＧＣＣ ＡＴＧ ＧＡＧ ＣＡＧ ＣＣＴ ＣＡＧ ＧＡＧ Ｇ−３’（配列番号：１）
ＰＡＲＤ−Ｌ；５’−ＴＡＡ ＧＴＣ ＧＡＣ ＣＣＧ ＴＴＡ ＧＴＡ ＣＡＴ ＧＴＣ ＣＴＴ ＧＴＡ ＧＡＴ Ｃ−３’（配列番号：２）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ 反応は ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Ｈｏｔ Ｓｔａｒｔ）法で行った。下層混液として、１０ ｘ ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 ３ μｌ、１２．５ μＭ プライマー溶液各 ２．５ μｌ、滅菌蒸留水 １０ μｌを混合した。上層混液としては、鋳型としてヒト心臓ｃＤＮＡ（１ ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、１０ ｘ ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３ μｌ、２．５ ｍＭ ｄＮＴＰ 溶液 １ μｌ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏ１ｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造製） ０．５ μｌ、滅菌蒸留水 ２４．５ μｌを混合した。調製した下層混液に ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を １ 個添加し、７０℃ で ５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加え ＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを ４５ 回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＰＰＡＲδ遺伝子を含む１．４ ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造製）に挿入することによりプラスミドｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲδを作製した。
参考例２ａ（ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニング）
ヒトＲＸＲα遺伝子のクローニングは、腎臓 ｃＤＮＡ（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を鋳型とし、マンゲルスドルフ・ディー・ジェイ（Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ， Ｄ． Ｊ．）らが報告［ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９０年、３４５（６２７２）巻、２２４−２２９頁］しているＲＸＲα遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＸＲＡ−Ｕ：５’−ＴＴＡ ＧＡＡ ＴＴＣ ＧＡＣ ＡＴＧ ＧＡＣ ＡＣＣ ＡＡＡ ＣＡＴ ＴＴＣ ＣＴＧ−３’（配列番号：３）
ＸＲＡ−Ｌ：５’−ＣＣＣ ＣＴＣ ＧＡＧ ＣＴＡ ＡＧＴ ＣＡＴ ＴＴＧ ＧＴＧ ＣＧＧ ＣＧＣ ＣＴＣ−３’（配列番号：４）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Ｈｏｔ Ｓｔａｒｔ）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液３μｌ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μｌ、滅菌蒸留水１０μｌ を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト腎臓 ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、１０×ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液１μｌ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造製）０．５μｌ、滅菌蒸留水２４．５μｌ を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＲＸＲα遺伝子を含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７ Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造製）に挿入し、プラスミド ｐＴＢＴ−ｈＲＸＲαを得た。
【０１８５】
参考例３ａ（ヒトＰＰＡＲδ発現用プラスミドの作製）
ｐＣＩベクター（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社製、米国）をＢａｍＨＩ（宝酒造製）で消化後、Ｔ４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。その一方で、ｐＧＦＰ−Ｃ１（東洋紡製）をＢｓｕ３６Ｉ（第一化学薬品製）で消化した後、Ｔ４ ＤＮＡ ポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化し、両者をＤＮＡ Ｌｉｇａｔｉｏｎ ｋｉｔ（宝酒造製）で連結し、プラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏを得た。プラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ の５．６Ｋｂ ＫｐｎＩ−ＳａｌＩ断片と参考例１ａ記載のプラスミドｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲδのｈＰＰＡＲδ遺伝子を含む１．３ｋｂ ＫｐｎＩ−ＳａｌＩ断片を連結し、プラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ−ｈＰＰＡＲδを作製した。
【０１８６】
参考例４ａ（ヒトＲＸＲα発現用プラスミドの作製）
参考例３ａ記載のプラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏの５．６Ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＳａｌＩ断片と参考例２ａ記載のプラスミドｐＴＢＴ−ｈＲＸＲαのｈＲＸＲα遺伝子を含む１．４ｋｂ ＥｃｏＲＩ−ＸｈｏＩ断片を連結し、プラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ−ｈＲＸＲαを作製した。
【０１８７】
参考例５ａ（レポータープラスミドの作製）
アシル ＣｏＡ オキシダーゼのＰＰＡＲ応答性エレメント（ＰＰＲＥ）を含むＤＮＡ断片は、以下の５’末端リン酸化合成ＤＮＡを用いて作製した。
ＰＰＲＥ−Ｕ：５’−ｐＴＣＧＡＣＡＧＧＧＧＡＣＣＡＧＧＡＣＡＡＡＧＧＴＣＡＣＧＴＴＣＧＧＧＡＧ−３’（配列番号：５）
ＰＰＲＥ−Ｌ：５’−ｐＴＣＧＡＣＴＣＣＣＧＡＡＣＧＴＧＡＣＣＴＴＴＧＴＣＣＴＧＧＴＣＣＣＣＴＧ−３’（配列番号：６）
まず、ＰＰＲＥ−Ｕ、ＰＰＲＥ−Ｌをアニーリングした後、プラスミド ｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔ ＳＫ＋の ＳａｌＩ 部位に挿入した。挿入断片の塩基配列を決定することにより、ＰＰＲＥが４個タンデムに連結したプラスミド ｐＢＳＳ−ＰＰＲＥ４を選択した。
ＨＳＶ チミジン・キナーゼ・ミニマム・プロモーター（Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｉｎｉｍｕｍ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）（ＴＫプロモーター）領域のクローニングは、ｐＲＬ−ＴＫ ｖｅｃｔｏｒ［プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社製、米国］を鋳型とし、ルッコウ・ビー（Ｌｕｃｋｏｗ，Ｂ）らが報告［ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．）１９８７年、１５（１３）巻、５４９０頁］しているチミジン・キナーゼ（Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ）遺伝子のプロモーター領域の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＴＫ−Ｕ：５’−ＣＣＣＡＧＡＴＣＴＣＣＣＣＡＧＣＧＴＣＴＴＧＴＣＡＴＴＧ−３’（配列番号：７）
ＴＫ−Ｌ：５’−ＴＣＡＣＣＡＴＧＧＴＣＡＡＧＣＴＴＴＴＡＡＧＣＧＧＧＴＣ−３’（配列番号：８）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Ｈｏｔ Ｓｔａｒｔ）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液３μｌ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μｌ、滅菌蒸留水１０μｌ を混合して下層混液とした。また、鋳型として ｐＲＬ−ＴＫ ｖｅｃｔｏｒ［プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社製、米国］を１μｌ、１０×ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液１μｌ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造製）０．５μｌ、滅菌蒸留水２４．５μｌ を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＴＫプロモーターを含む１４０ｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７ Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造製）に挿入した。このプラスミドから制限酵素 ＢｇｌＩＩ と ＮｃｏＩ で切断することにより得たＴＫプロモーターを含む断片をプラスミド ｐＧＬ３−Ｂａｓｉｃ ｖｅｃｔｏｒ［プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社製、米国］のＢｇｌＩＩ−ＮｃｏＩ 断片と連結してプラスミド ｐＧＬ３−ＴＫを作製した。
得られたプラスミド ｐＧＬ３−ＴＫのＮｈｅＩ−ＸｈｏＩ 断片４．９ｋｂとプラスミド ｐＢＳＳ−ＰＰＲＥ４のＮｈｅＩ−ＸｈｏＩ 断片２００ｂｐ を連結することにより、プラスミド ｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを作製した。
このプラスミド ｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫを ＢａｍＨＩ（宝酒造製）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化してＤＮＡ断片を得た。
一方、ｐＧＦＰ−Ｃ１（東洋紡製）を Ｂｓｕ３６Ｉ（ＮＥＢ）で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化し、１．６ｋｂのＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、レポータープラスミド ｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ ｎｅｏ を構築した。
【０１８８】
参考例６ａ（ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニング）
ヒトＰＰＡＲγ遺伝子のクローニングは、心臓 ｃＤＮＡ（東洋紡製、商品名：ＱＵＩＣＫ−Ｃｌｏｎｅ ｃＤＮＡ）を鋳型とし、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）らが報告［ジーン・エクスプレッション（Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒ．）、１９９５年、４（４−５）巻、２８１−２９９頁］しているＰＰＡＲγ遺伝子の塩基配列を参考に作製したプライマーセット
ＰＡＧ−Ｕ：５’−ＧＴＧ ＧＧＴ ＡＣＣ ＧＡＡ ＡＴＧ ＡＣＣ ＡＴＧ ＧＴＴ ＧＡＣ ＡＣＡ ＧＡＧ−３’（配列番号：９）
ＰＡＧ−Ｌ：５’−ＧＧＧ ＧＴＣ ＧＡＣ ＣＡＧ ＧＡＣ ＴＣＴ ＣＴＧ ＣＴＡ ＧＴＡ ＣＡＡ ＧＴＣ−３’（配列番号：１０）
を用いたＰＣＲ法により行った。
ＰＣＲ反応は、ＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を用いたホット・スタート（Ｈｏｔ Ｓｔａｒｔ）法で行った。まず、１０×ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ２μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液３μｌ、１２．５μＭプライマー溶液各２．５μｌ、滅菌蒸留水１０μｌ を混合して下層混液とした。また、鋳型としてヒト心臓 ｃＤＮＡ（１ｎｇ／ｍｌ）を１μｌ、１０×ＬＡ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ ３μｌ、２．５ｍＭ ｄＮＴＰ溶液１μｌ、ＴａＫａＲａ ＬＡ Ｔａｑ ＤＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（宝酒造製）０．５μｌ、滅菌蒸留水２４．５μｌ を混合して上層混液とした。
上記した下層混液にＡｍｐｌｉＷａｘ ＰＣＲ Ｇｅｍ １００（宝酒造製）を１個添加し、７０℃で５分間、氷中で５分間処理後、上層混液を加えＰＣＲの反応液を調製した。反応液の入ったチューブをサーマルサイクラー（パーキンエルマー社製、米国）にセットした後、９５℃で２分間処理した。さらに、９５℃で１５秒間、６８℃で２分間のサイクルを３５回繰り返した後、７２℃で８分間処理した。
得られたＰＣＲ産物をアガロースゲル（１％）電気泳動し、ＰＰＡＲγ遺伝子を含む１．４ｋｂのＤＮＡ断片をゲルから回収した後、ｐＴ７ Ｂｌｕｅ−Ｔ ｖｅｃｔｏｒ（宝酒造製）に挿入し、プラスミド ｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲγを得た。
【０１８９】
参考例７ａ（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現用プラスミドの作製）
プラスミド ｐＶｇＲＸＲ［インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製、米国］の７．８ｋｂ ＦｓｐＩ−ＮｏｔＩ 断片と参考例２ａで得られたプラスミド ｐＴＢＴ−ｈＲＸＲαのＲＸＲα遺伝子を含む０．９ｋｂ ＦｓｐＩ−ＮｏｔＩ 断片を連結し、プラスミド ｐＶｇＲＸＲ２を作製した。次に、ｐＶｇＲＸＲ２を ＢｓｔＸＩ で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、ＫｐｎＩ で切断することにより、６．５ｋｂのＤＮＡ断片を得た。
一方、参考例６ａで得られたプラスミド ｐＴＢＴ−ｈＰＰＡＲγを Ｓａｌ Ｉ で切断した後、Ｔ４ＤＮＡポリメラーゼ（宝酒造製）処理により末端平滑化した。ついで、ＫｐｎＩ で切断することにより、１．４ｋｂのヒトＰＰＡＲγ遺伝子を含むＤＮＡ断片を得た。
両ＤＮＡ断片を連結することにより、プラスミド ｐＶｇＲＸＲ２−ｈＰＰＡＲγを構築した。
【０１９０】
参考例８ａ（ヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＨＯ−Ｋ１細胞への導入と発現細胞の取得）
１０％ウシ胎児血清［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］を含むハムＦ１２培地［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］を用いて１５０ｃｍ^２ セルカルチャーフラスコ７５０ｍｌ［コーニングコースター社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製、米国］で生育させたＣＨＯ−Ｋ１細胞を０．５ｇ／Ｌ トリプシン−０．２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］処理により剥がした後、細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］で洗浄して遠心分離（１０００ｒｐｍ，５分）し、ＰＢＳで懸濁した。次に、ジーンパルサー［バイオラッド社（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）製、米国］を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。
すなわち、０．４ｃｍ ギャップのキュベットに、８×１０^６細胞と参考例７ａで得られたプラスミド ｐＶｇＲＸＲ２−ｈＰＰＡＲγ １０μｇと参考例５ａで得られたレポータープラスミド ｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ ｎｅｏ １０μｇ を加え、電圧０．２５ｋＶ、キャパシタンス９６０μＦ下でエレクトロポレーションした。その後、細胞を１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地に移し、２４時間培養し、再び細胞を剥がして遠心分離し、次に、ジェネティシン［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］を５００μｇ／ｍｌとゼオシン［インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製、米国］を２５０μｇ／ｍｌになるように加えた１０％ウシ胎児血清を含むハムＦ１２培地で懸濁し、１０^４細胞／ｍｌとなるように希釈して９６ウェルプレート［コーニング コースター社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製、米国］に播種して、３７℃の炭酸ガスインキュベーター中で培養することによりジェネティシン、ゼオシン耐性形質転換体を得た。
次に、得られた形質転換株を２４ウェルプレート［コーニング コースター社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製、米国］で培養した後、１０μＭ 塩酸ピオグリタゾンの添加により、ルシフェラーゼが発現誘導される株、ＰＰＡＲγ：ＲＸＲα：４ＥＲＰＰ／ＣＨＯ−Ｋ１細胞を選択した。
【０１９１】
参考例９ａ（ヒトＰＰＡＲδ、ＲＸＲα発現用プラスミドおよびレポータープラスミドのＣＯＳ−１細胞への導入と形質転換体の取得）
ＣＯＳ−１細胞を１５０ｃｍ^２ セルカルチャーフラスコ［コーニング コースター社（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）製、米国］に５×１０^６ｃｅｌｌｓ／５０ｍｌ播種し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で２４時間培養した。次に、リポフェクトアミン［インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製、米国］を用いて、下記の条件に従って、ＤＮＡを細胞に導入した。
まず、リポフェクトアミン １２５μｌ、ＰＬＵＳ Ｒｅａｇｅｎｔ（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製、米国） １００μｌ、参考例３ａで得られたプラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ−ｈＰＰＡＲδ ２．５μｇ、参考例４ａで得られたプラスミドｐＭＣＭＶｎｅｏ−ｈＲＸＲα ２．５μｇおよび参考例５ａで得られたレポータープラスミド ｐＧＬ３−４ＥＲＰＰ−ＴＫ ｎｅｏ ５μｇ、ｐＲＬ−ｔｋ［プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社製、米国］５μｇをｏｐｔｉ−ＭＥＭ［インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）社製、米国］５ｍｌに混合して、トランスフェクション混合液を作製した。
次に、ｏｐｔｉ−ＭＥＭで洗浄したＣＯＳ−１細胞に上記トランスフェクション混合液とｏｐｔｉ−ＭＥＭ ２０ｍｌを添加し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で３時間培養した。得られるＣＯＳ−１細胞に０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（和光純薬製）を含むＤＭＥＭ培地［ライフテクノロジー社（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．）製、米国］２５ｍｌを添加し、３７℃、５％ＣＯ_２条件下で１８〜２４時間培養して形質転換体を得た。
参考例１０ａ （ヒトＧＰＲ４０の発現ベクターの構築）
ヒトＧＰＲ４０をコードするＤＮＡ断片は以下のようなＰＣＲ法により取得した。すなわち、５’＞ＣＧＴＣＧＡＣＣＣＧＧＣＧＧＣＣＣＣＡＴＧＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧ＜３’で示されるオリゴＤＮＡ（配列番号：１１）をセンス鎖プライマーとして、５’＞ＣＡＴＣＧＡＴＴＡＧＣＡＧＴＧＧＣＧＴＴＡＣＴＴＣＴＧＧＧＡＣＴＴ＜３’で示されるオリゴＤＮＡ（配列番号：１２）をアンチセンス鎖プライマーとして、各々２０ｐｍｏｌ、１０×Ａｄｖａｎｔａｇｅ（登録商標）２ ＰＣＲ Ｂｕｆｆｅｒ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）５μｌ、５０×ｄＮＴＰ ｍｉｘ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）１μｌ、５０×Ａｄｖａｎｔａｇｅ ２ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｍｉｘ（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）１μｌ、鋳型ＤＮＡとしてヒト膵臓ｃＤＮＡ液（ＣＬＯＮＴＥＣＨ）１μｌを含む混合液５０μｌを調製し、サーマルサイクラー（ＧｅｎｅＡｍｐ（登録商標） ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ ｍｏｄｅｌ９７００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ））を用いて９６℃、１分、続いて９６℃、３０秒→６１℃、３０秒→７２℃、１２０秒を３５サイクル繰り返し、さらに７２℃、１０分で伸長反応させるプログラムでＰＣＲ反応を行った。反応終了液をアガロースゲル電気泳動することにより単一のプロダクトを得、ＴＡクローニングキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてクローニングし、遺伝子配列を確認した。ＰＣＲエラーがないクローンについて、制限酵素ＳａｌＩ（宝酒造）、ＣｌａＩ（宝酒造）で二重消化した後、アガロースゲル電気泳動して、単一のプロダクトを切り出した。得られた断片（約１ｋｂ）をｐＡＫＫＯ−１１１ベクターに導入し、ＣＨＯ細胞のトランスフェクション用に用いた。
【０１９２】
参考例１
塩化Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシミドイル（１１．００ｇ）、４−ペンチン−１−オール（４．９８ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１０ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロパノール（１０．６８ｇ，収率８０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５９〜６０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， １．９２−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．０５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．８６ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ７．６６−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８７−７．９７ （２Ｈ， ｍ）。
参考例２
３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロパノール（９．６８ｇ）、トリエチルアミン（６．５ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（３．３ｍｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部からメタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１１．７８ｇ，収率９４％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．９６−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８６−２．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．１６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４−４．３４ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ７．６５−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９７ （２Ｈ， ｍ）。
参考例３
３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２９．５５ｇ）、臭化ベンジル（３５ｍｌ）、炭酸カリウム（４０．９９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）の混合物を９０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（５１．３３ｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２０ （２Ｈ， ｓ）， ５．２７ （２Ｈ， ｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｓ）， ７．１８−７．４７ （１５Ｈ， ｍ）。
【０１９３】
参考例４
３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸ベンジル（５０．８８ｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を室温で５時間還流した後、１規定塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３６．９１ｇ，収率９５％）を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１６３〜１６４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２７ （２Ｈ， ｓ）， ６．５２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．５０ （１０Ｈ， ｍ）。
参考例５
３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３３．００ｇ）、ヨウ化メタン（８．５ｍｌ）、炭酸カリウム（１８．８８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（３３．４８ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５３〜５４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ６．４４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．４９ （１０Ｈ， ｍ）。
参考例６
３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１５．００ｇ）、５％パラジウム−炭素（１０．９２ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１０．３０ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。テトラヒドロフラン−イソプロピルエーテルから再結晶した。融点２２７〜２２８℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ６．３２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３５−７．５４ （５Ｈ， ｍ）， １０．７７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０１９４】
参考例７
３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１４．５３ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（１．７９ｇ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム・１０水和物（１５．２０ｇ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１１．６５ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ４．６１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ５．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．６０ （１０Ｈ， ｍ）。
参考例８
（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１１．２０ｇ）、活性二酸化マンガン（３０．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（１０．１０ｇ，収率９１％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．３１ （２Ｈ， ｓ）， ６．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．３２−７．５２ （１０Ｈ， ｍ）， ９．７８ （１Ｈ， ｓ）。
参考例９
３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（６．２４ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（５．５５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、９６０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（７．３３ｇ，収率９４％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ４．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ５．２９ （２Ｈ ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｓ）， ６．３３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）， ７．２８−７．５５ （１０Ｈ， ｍ）。
【０１９５】
参考例１０
（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（７．３３ｇ）、５％パラジウム−炭素（７．１１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（４．８５ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５０〜１５１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．５２−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８６−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ５．５９ （１Ｈ， ｓ）， ７．３３−７．５１ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１１
３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１．４５ｇ）、臭化ベンジル（１．１６ｍｌ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２．２０ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０５ （３Ｈ， ｓ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．５０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１２
３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（９．６０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（８９０ｍｇ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム・１０水和物（８．４３ｇ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１時間かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（８．５２ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．５０ （５Ｈ， ｍ）。
【０１９６】
参考例１３
（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（９．４０ｇ）、活性二酸化マンガン（２９．１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（６．０５ｇ，収率６５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４９．５〜５０．５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：４．０５ （３Ｈ， ｓ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ６．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．２６−７．５１ （５Ｈ， ｍ）， ９．７３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１４
３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（３．０５ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（３．２５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、５７５ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（３．３４ｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．１８ （２Ｈ， ｓ）， ５．９５ （１Ｈ， ｓ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）， ７．２７−７．５３ （６Ｈ， ｍ）。
参考例１５
（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（７３０ｍｇ）、１０％パラジウム−炭素（７３ｍｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（４４０ｍｇ，収率８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．５９−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．８０−２．８７ （２Ｈ， ｍ）， ３．６１ （３Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ５．３９ （１Ｈ， ｓ）。
【０１９７】
参考例１６
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２３．１０ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５．０９ｇ）、炭酸カリウム（１９．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４０．２２ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８８〜８９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．５７ （３Ｈ， ｓ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ９．３ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ８．６４−８．７２ （１Ｈ， ｍ）， ９．００ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１７
３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３５．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（３６０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２９．３３ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５７〜１５８℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．９８−８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１８
塩化Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシミドイル（１３．１１ｇ）、５−ヘキシン−１−オール（５．８８ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物に、トリエチルアミン（１７ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（１３．９２ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６８〜６９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６０−１．９８ （４Ｈ， ｍ）， ２．８０−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６６−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ７．６６−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９６ （２Ｈ， ｍ）。
【０１９８】
参考例１９
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（７．００ｇ）、トリエチルアミン（４ｍｌ）および酢酸エチル（１８０ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（２ｍｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部からメタンスルホン酸４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブチル（８．４２ｇ，収率９５％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７８−２．０４ （４Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．１４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２２−４．３４ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ７．６５−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９７ （２Ｈ， ｍ）。
参考例２０
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．００ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．９５ｇ）、炭酸カリウム（３．８０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８．６１ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９４〜９５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２−１．４４ （９Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．６８ （１Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．６８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ８．９８ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２１
３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（６０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（７．２０ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１９〜１２０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ３．０５−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ４．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ７．９２−８．１０ （２Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９−８．６７ （１Ｈ， ｍ）。
【０１９９】
参考例２２
［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（５．８５ｇ）、活性二酸化マンガン（１５．４４ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５．２２ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８９〜９０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．４２−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．４ Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．７０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ９．０４ （１Ｈ， ｓ）， １０．０６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２３
３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５．００ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（４．０５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、７３０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（５．９３ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１２〜１１３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．３７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．１４−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ７．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ７．９６−８．１５ （２Ｈ， ｍ）， ８．６３−８．６９ （１Ｈ， ｍ）， ８．７５ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２４
（Ｅ）−３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（５．８０ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．３５ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（５．８２ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．５８−３．１６ （５Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９０−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．２６−８．３３ （１Ｈ， ｍ）， ８．５６−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
【０２００】
参考例２５
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（５．８２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（４０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４．５０ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．８２−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．１６ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．８４ （２Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．０８ （２Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２６
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１５ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．７０ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．０４−３．２７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．５９ （２Ｈ， ｓ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ５．６４ （１Ｈ， ｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２７
（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．７０ｇ）、活性二酸化マンガン（５．１１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（１．４１ｇ，収率８３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１２〜１１３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．０７−３．２５ （１Ｈ， ｍ）， ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， ５．１８ （２Ｈ， ｓ）， ６．２５ （１Ｈ， ｓ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．４ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６５ （１Ｈ， ｍ）， ９．７５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２０１】
参考例２８
３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（１２．９８ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１．１０ｇ）、炭酸カリウム（１２．３３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１４０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６．１０ｇ，収率３２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８５〜８６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６５ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， １．８０−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．６４−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５３−８．５９ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２９
１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（４．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（３０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、（１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．１８ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ４．５９ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ）， ５．６３ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６７ （１Ｈ， ｍ）。
参考例３０
（１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（４．００ｇ）、活性二酸化マンガン（１２．１８ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（３．３９ｇ，収率８５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３０〜１３１℃。
【０２０２】
参考例３１
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５．８８ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５．１４ｇ）、炭酸カリウム（３４．１１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３８．４５ｇ，収率８５％）を無色結晶として得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６６−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．８６−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．３３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９９−８．１６ （２Ｈ， ｍ）， ８．６５−８．７２ （１Ｈ， ｍ）， ８．９９ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３２
３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３６．４１ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（２５０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３０．２２ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２０〜１２１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， １．６５−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７７ （２Ｈ， ｍ）， ４．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ７．９３−８．０８ （２Ｈ， ｍ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
参考例３３
［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１０．００ｇ）、活性二酸化マンガン（２９．４８ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８．８７ｇ，収率８９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５２〜５３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６８−１．８９ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．６７−８．７４ （１Ｈ， ｍ）， ９．０４ （１Ｈ， ｓ）， １０．０４ （１Ｈ， ｓ）。
【０２０３】
参考例３４
３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８．７０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（８．２５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．４５ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（１０．１４ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０４〜１０５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６７−１．８９ （２Ｈ， ｍ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．９７−８．１１ （２Ｈ， ｍ）， ８．６４−８．６８ （１Ｈ， ｍ）， ８．７５ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３５
（Ｅ）−３−（３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロペン酸エチル（１０．００ｇ）、５％パラジウム−炭素（３．０３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−（３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（９．３６ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７３〜７４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６２−１．８６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．６８ （４Ｈ， ｍ）， ２．７５−２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９１−８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
参考例３６
３−（３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（９．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（６０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（７．６１ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９６〜９７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．０２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３２ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， １．６４−１．９９ （４Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．６８ （４Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．９１−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６３ （１Ｈ， ｍ）。
【０２０４】
参考例３７
３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２５．５０ｇ）、臭化ベンジル（１７．８ｍｌ）、炭酸カリウム（３１．１０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）の混合物を５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３１．９０ｇ，収率８２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６６〜６７℃。
参考例３８
３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２．６２ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（２２．２０ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（２３．９０ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．７４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ３．７２（３Ｈ， ｓ）， ４．４７（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ）， ５．２４（２Ｈ， ｓ）， ７．１７（１Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．４７（５Ｈ， ｍ）。
参考例３９
（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１８．４０ｇ）、活性二酸化マンガン（４０．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を室温で９時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１４．８０ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．７８（３Ｈ， ｓ）， ５．３２（２Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．５０（５Ｈ， ｍ）， ７．６９（１Ｈ， ｓ）， ９．７６（１Ｈ， ｓ）。
【０２０５】
参考例４０
カリウムｔ−ブトキシド（２．２４ｇ）およびジメトキシエタン（１０ｍｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．０５ｇ）のジメトキシエタン（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、５分間かき混ぜた後、３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．１６ｇ）のジメトキシエタン（１０ｍｌ）溶液を加えた。そのままの温度で１時間かき混ぜた後、室温まで昇温しながら１時間かき混ぜた。得られる混合液に、メタノール（３８０ｍｌ）を加え、１時間還流した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル（１．８６ｇ，収率８２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．４３（２Ｈ， ｓ）， ３．７４（３Ｈ， ｓ）， ５．２２（２Ｈ， ｓ）， ７．２１（１Ｈ， ｓ）， ７．２９−７．４７（５Ｈ， ｍ）。
参考例４１
（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル（１２．０ｇ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を２１時間還流した。冷却後、希塩酸により中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、ヨウ化メチル（４．９５ｍｌ）、炭酸カリウム（１４．７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１２．２ｇ，収率８８％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．４１（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ５．２２（２Ｈ， ｓ）， ７．１９（１Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．４６（５Ｈ， ｍ）。
参考例４２
（３−ベンジルオキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１２．２ｇ）、５％パラジウム−炭素（２５．０ｇ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、５時間かき混ぜた。ろ過により、パラジウム−炭素を除去した後、ろ液を濃縮し、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（６．３３ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
【０２０６】
参考例４３
３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．７６ｇ）、臭化ベンジル（３．９７ｍｌ）、炭酸カリウム（６．９１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の混合物を５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８．２９ｇ，収率７７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１３〜１１４℃。
参考例４４
３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（８．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．９５ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（８．０６ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５．９１ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９３〜９４℃。
参考例４５
（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５．６１ｇ）、活性二酸化マンガン（１５．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：１，容積比）溶出部から３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５．０３ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。融点１５３〜１５４℃。
【０２０７】
参考例４６
カリウムｔ−ブトキシド（３．８２ｇ）およびジメトキシエタン（２０ｍｌ）の混合物に、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．５１ｇ）のジメトキシエタン（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で加え、５分間かき混ぜた後、３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．７３ｇ）のジメトキシエタン（８０ｍｌ）溶液を加えた。そのままの温度で１時間かき混ぜた後、室温まで昇温しながら１時間かき混ぜた。得られる混合液に、メタノール（１００ｍｌ）を加え、１時間還流した。冷却後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル（３．３１ｇ，収率６７％）を無色結晶として得た。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
参考例４７
（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル（３．０１ｇ）、６規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を３日間還流した。冷却後、希塩酸により中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（２．６３ｇ，収率８２％）を無色結晶として得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１０５〜１０６℃。
参考例４８
（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（２．４７ｇ）、ヨウ化メチル（０．７５ｍｌ）、炭酸カリウム（２．２１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２．５５ｇ，収率９９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７４〜７５℃。
【０２０８】
参考例４９
（３−ベンジルオキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２．３５ｇ）、５％パラジウム−炭素（４．００ｇ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびメタノール（２５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、１時間かき混ぜた。ろ過により、パラジウム−炭素を除去した後、ろ液を濃縮し、（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１．５８ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４４〜１４５℃。
参考例５０
臭化［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］トリフェニルホスホニウム（１８．８６ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かき混ぜた後、３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（９．００ｇ）を加え、７０℃で５時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、５％パラジウム−炭素（２．０４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、１時間かき混ぜた。ろ過により、パラジウム−炭素を除去した後、ろ液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、１規定塩酸（２００ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタナール（８．０８ｇ，収率７８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７１〜７２℃。
参考例５１
４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブタナール（７．８５ｇ）、メタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７００ｍｇ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応液を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−ブタノール（７．４８ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８０〜８１℃。
【０２０９】
参考例５２
臭化２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルテトラフェニルホスホニウム（１８．９５ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７８ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．７１ｇ）を加え、室温で３０分かき混ぜた。次いで、３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１０．０９ｇ）を加え、室温で終夜、７０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１５，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（１．２８ｇ）およびエタノール（１７４ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で３．５時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮し、２−｛４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．８４ｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．７２ − １．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．４６ − ２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ２．９２ − ３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８２ − ４．００ （４Ｈ， ｍ）， ４．８８ − ４．９６ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８ − ７．９８ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６ − ８．６１ （１Ｈ， ｍ）。
参考例５３
２−｛４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．８４ｇ）、１規定塩酸（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブチルアルデヒド（１１．２５ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．９０ − ２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４４ − ２．６０ （４Ｈ， ｍ）， ２．９４ − ３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０ − ７．９８ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５ − ８．６１ （１Ｈ， ｍ）， ９．７８ − ９．８１ （１Ｈ， ｍ）。
参考例５４
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブチルアルデヒド（１１．２５ｇ）のエタノール（１７０ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５７ｇ）を室温で加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（６．１１ｇ，収率５４％）を無色結晶として得た。また、その際に原料である４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブチルアルデヒド（２．４６ｇ）も回収された。得られた無色結晶は酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６７〜６８℃。
【０２１０】
参考例５５
（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（１８．９５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、４．５９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７８ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．８２ｇ）を加え、終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（１１．２７ｇ，収率４１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ３．４６ （２Ｈ， ｓ）， ４．２０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．３６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．８４ − ７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４ − ８．６０ （１Ｈ， ｍ）。
参考例５６
［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（１１．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１１７ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、２−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノール（４．３８ｇ，収率４５％）を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７５〜７６℃。
参考例５７
３−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（７．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．７１ｍｌ）とトリエチルアミン（５．８９ｍｌ）を室温で加え、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を得た。得られた残留物、ベンジルアルコール（５．００ｍｌ）、トリブチルホスフィン（２０．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（８０５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（５２．９ｍｌ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−４−（２−エトキシカルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８ｇ，収率３４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．６１ （９Ｈ， ｓ）， ２．５３ − ２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６６ − ２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２７ − ７．４６ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２１１】
参考例５８
３−ベンジルオキシ−４−（２−エトキシカルボニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８ｇ）の酢酸エチル（１３．６ｍｌ）溶液に４規定塩酸酢酸エチル溶液（４３．６ｍｌ）を加え、終夜かき混ぜた。反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、３−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（３．９２ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．０４ − ２．５９ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ − ２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ７．１９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２５ − ７．４５ （５Ｈ， ｍ）。
参考例５９
３−（３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（２．８４ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、４９７ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０４ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後に、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２６ｇ）を加え、終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（３．１４ｇ，収率７２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．５７ − ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４ − ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．３５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３９ − ７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．４４ − ７．５０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．８９ − ７．９４ （１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５３ − ８．５７ （１Ｈ， ｍ）。
参考例６０
３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（３．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１６．５ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２．４１ｇ，収率８５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７９〜８１℃。
【０２１２】
参考例６１
４−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−ブタノール（１．２０ｇ）、トリエチルアミン（６１３μＬ）及びテトラヒドロフラン（３７ｍｌ）の混合物に室温で塩化メタンスルホニル（３４１μＬ）を加え、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、メタンスルホン酸４−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチル（１．２５ｇ，収率８４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８９℃。
参考例６２
５−ベンジルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（３．４５ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（３．４１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、６８４ｍｇ）を加え、室温で２日間かき混ぜた。反応混合物を０．１規定塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から淡黄色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（１．００ｇ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、３−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２．５４ｇ，収率８０％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ２．５２ − ２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２ − ２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， ４．９４ （１Ｈ， ｂｒｓ）， ６．６１ − ６．７４ （３Ｈ， ｍ）。
【０２１３】
参考例６３
３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（３．００ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、６２０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（３０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３．８５ｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９９〜１００℃。
参考例６４
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１０．０５ｇ）、活性二酸化マンガン（３１．４８ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８．９４ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点２２６〜２２７℃。
参考例６５
３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（８．３０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（８．５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．５０ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロペン酸エチル（９．５３ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３１〜１３２℃。
【０２１４】
参考例６６
（Ｅ）−３−（３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロペン酸エチル（９．００ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．４２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−（３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（８．４５ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５０〜５１℃。
参考例６７
３−（３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（７．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（５０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５．６３ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
参考例６８
２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（９．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．１５ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（１１．０３ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルコール（９．９４ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．９７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ４．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．８６−６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．０１−７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４９ （５Ｈ， ｍ）。
【０２１５】
参考例６９
２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンジルアルコール（９．９０ｇ）、アセトン シアンヒドリン（４．６０ｇ）、トリフェニルホスフィン（１６．２１ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（２６．４９ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（８．６２ｇ，収率８４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．５３ （２Ｈ， ｓ）， ３．９２ （３Ｈ， ｓ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．９０−７．１４ （３Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４６ （５Ｈ， ｍ）。
参考例７０
（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）アセトニトリル（８．６２ｇ）、８規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を、還流下、終夜かき混ぜた。冷却後、反応混合物に濃塩酸（３０ｍｌ）をゆっくりと加えて酸性にした。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。
得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、１０％塩酸−メタノール溶液（２００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（７．４０ｇ，収率７６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．６１ （５Ｈ， ｓ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ５．０３ （２Ｈ， ｓ）， ６．７９−７．１０ （３Ｈ， ｍ）， ７．２５−７．５６ （５Ｈ， ｍ）。
参考例７１
（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（７．４０ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．３９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル） 酢酸メチル（５．０１ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ５．８８ （１Ｈ， ｓ）， ６．７６−６．８６ （３Ｈ， ｍ）。
【０２１６】
参考例７２
３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ）、臭化ベンジル（１７．７ｍｌ）、炭酸カリウム（２０．６２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、無色結晶を得た。得られた無色結晶、ヨウ化メチル（４．６ｍｌ）、炭酸カリウム（７．９０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、３−ベンジルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１５．５４ｇ，収率３８％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ５．０８（２Ｈ， ｓ）， ６．７３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ７．１９−７．４６ （７Ｈ， ｍ）。
参考例７３
水素化リチウムアルミニウム（５．４０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に、０℃で３−ベンジルオキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１５．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。アセトン（８０ｍｌ）をゆっくり加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、さらに食塩水（１５．４ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）メタノール（１４．００ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ３．７９（３Ｈ， ｓ）， ４．６３（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．１Ｈｚ）， ５．０５（２Ｈ， ｓ）， ６．４７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ６．５３−６．５５（１Ｈ， ｍ）， ６．６６−６．６８（１Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４５（５Ｈ， ｍ）。
参考例７４
（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）メタノール（６．０３ｇ）、活性二酸化マンガン（１８．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、ジエチルホスホノ酢酸エチル（４．８４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、９５０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（３．９６ｇ，収率５１％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．８０（３Ｈ， ｓ）， ４．２６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ５．０６（２Ｈ， ｓ） ， ６．３９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ６．５７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ６．６８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ６．７５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．７ Ｈｚ）， ７．３０−７．４５（５Ｈ， ｍ）， ７．５９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）。
【０２１７】
参考例７５
（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（３．９６ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．４ｇ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、３−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２．７８ｇ，収率９８％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ３．７６（３Ｈ， ｓ）， ４．１４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ５．２２（１Ｈ， ｓ）， ６．２５−６．３５（３Ｈ， ｍ）。
参考例７６
（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）メタノール（８．００ｇ）、アセトンシアンヒドリン（４．６５ｍｌ）、トリブチルホスフィン（１３．３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１６．５３ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）アセトニトリル（５．７７ｇ，収率７０％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．７８（３Ｈ， ｓ）， ５．０５（２Ｈ， ｓ）， ６．４６−６．５６（３Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４５（５Ｈ， ｍ）。
参考例７７
（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）アセトニトリル（５．７７ｇ）、水酸化カリウム（４．５０ｇ）およびエチレングリコール（５０ｍｌ）の混合物を１２０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、残留物を得た。得られた残留物、ヨウ化メチル（１．８０ｍｌ）、炭酸カリウム（４．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）酢酸メチル（４．４３ｇ，収率６８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５６（２Ｈ， ｓ）， ３．６９（３Ｈ， ｓ）， ３．７７（３Ｈ， ｓ）， ５．０３（２Ｈ， ｓ）， ６．４４−６．４７（２Ｈ， ｍ）， ６．５１−６．５４（１Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４５（５Ｈ， ｍ）。
【０２１８】
参考例７８
（３−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）酢酸メチル（４．４３ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．４４ｇ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）酢酸メチル（２．９７ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５４（２Ｈ， ｓ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ３．７６（３Ｈ， ｓ）， ５．３８（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．３２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．３ Ｈｚ）， ６．３５−６．４２（２Ｈ， ｍ）。
参考例７９
（４−ヒドロキシフェニル）アセトニトリル（１５．０ｇ）、臭化ベンジル（１３．６ｍｌ）、炭酸カリウム（１５．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水でよく洗浄後、乾燥し、（４−ベンジルオキシフェニル）アセトニトリル（２４．１２ｇ，収率９６％）を得た。融点７０〜７１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６８（２Ｈ， ｓ）， ５．０７（２Ｈ， ｓ）， ６．９５−６．９９（２Ｈ， ｍ）， ７．２１−７．２５（２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４５（５Ｈ， ｍ）。
参考例８０
（４−ベンジルオキシフェニル）アセトニトリル（６００ｍｇ）、ヨウ化メチル（２０．０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）の混合物に、５０％水酸化ナトリウム水溶液を０℃でゆっくり加えた後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水でよく洗浄後、乾燥し、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２５．８８ｇ，収率９９％）を得た。融点６３〜６４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７０（６Ｈ， ｓ）， ５．０７（２Ｈ， ｓ）， ６．９５−７．００（２Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４５（７Ｈ， ｍ）。
【０２１９】
参考例８１
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２５．８８ｇ）、水酸化カリウム（２０．３４ｇ）およびエチレングリコール（２００ｍｌ）の混合物を１２０℃で２日間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（２７．６２ｇ，収率９９％）を得た。融点１２８〜１３０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８（６Ｈ， ｓ）， ５．０５（２Ｈ， ｓ）， ６．９２−６．９７（２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．４５（７Ｈ， ｍ）。
参考例８２
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（２７．６２ｇ）、硫酸（６ｍｌ）およびエタノール（５００ｍｌ）の混合物を１４時間還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、重曹水および水でよく洗浄後、乾燥し、２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（２８２０ｇ，収率９２％）を得た。融点５４〜５５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．８２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．５５（６Ｈ， ｓ）， ４．１１（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ５．０４（２Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９５（２Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．４５（７Ｈ， ｍ）。
参考例８３
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（２８．２０ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．８ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（１７．２０ｇ，収率８７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．５５（６Ｈ， ｓ）， ４．１２（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ５．２６（１Ｈ， ｓ）， ６．７４−６．７９ （２Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２３（２Ｈ， ｍ）
【０２２０】
参考例８４
（３−ベンジルオキシフェニル）メタノール（２２．０９ｇ）およびジクロロエタン（２５０ｍｌ）の混合物に、０℃で塩化チオニル（１４．８ｍｌ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を重曹水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、残留物を得た。得られた残留物、シアン化ナトリウム（５．３２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシフェニル）アセトニトリル（１９．６４ｇ，収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７２（２Ｈ， ｓ）， ５．０７（２Ｈ， ｓ）， ６．８９−６．９６（３Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．４５（６Ｈ， ｍ）。
参考例８５
（３−ベンジルオキシフェニル）アセトニトリル（１９．６４ｇ）、ヨウ化メチル（１６．５ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）の混合物に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２８．２ｇ）を０℃でゆっくり加えた後、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２１．６３ｇ，収率９８％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７１（６Ｈ， ｓ）， ５．０８（２Ｈ， ｓ）， ６．９０−６．９４（１Ｈ， ｍ）， ７．０５−７．１１（２Ｈ， ｍ） ， ７．２８−７．４７（６Ｈ， ｍ）。
参考例８６
２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパンニトリル（２１．６３ｇ）、水酸化カリウム（１７．０ｇ）およびエチレングリコール（１５０ｍｌ）の混合物を１２０℃で２日間かき混ぜた。反応混合物を氷水に注ぎ、塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（２０．６８ｇ，収率８９％）を黄色結晶として得た。融点１１４〜１１６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８（６Ｈ， ｓ）， ５．０５（２Ｈ， ｓ）， ６．８５−６．８９（２Ｈ， ｍ）， ６．９８−７．０５（２Ｈ， ｍ）， ７．２３−７．４６（６Ｈ， ｍ）。
【０２２１】
参考例８７
２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸（２０．６８ｇ）、炭酸カリウム（１０．６ｇ）、ヨウ化メチル（７．１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１９．６２ｇ，収率９０％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６（６Ｈ， ｓ）， ３．６３（３Ｈ， ｓ）， ５．０５（２Ｈ， ｓ）， ６．８４−６．９７（３Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．４６（６Ｈ， ｍ）
参考例８８
２−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１９．６２ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．０ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（１２．３２ｇ，収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５６（６Ｈ， ｓ）， ３．６６（３Ｈ， ｓ）， ５．３５（１Ｈ， ｓ）， ６．７２（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝８．１， ２．４， １．０ Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）， ６．８９（１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝７．８， １．７， １．０ Ｈｚ）， ７．１９（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）
参考例８９
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２５．３０ｇ）、炭酸カリウム（１５．２０ｇ）、臭化ベンジル（２１．７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン−クロロホルム（３：１０：１２，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２４．６２ｇ，収率５９％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１２３〜１２４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：５．２１（２Ｈ， ｓ）， ５．７９（１Ｈ， ｓ）， ７．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．３８−７．４７（７Ｈ， ｍ）， ９．８４（１Ｈ， ｓ）。
【０２２２】
参考例９０
３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．６０ｇ）、炭酸カリウム（１２．８４ｇ）、クロロメチルメチルエーテル（５．２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、トルエンで抽出した。トルエン層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１２．３８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、２．４３ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］プロペン酸エチル（１３．４８ｇ，収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ３．５３（３Ｈ， ｓ）， ４．２５（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ５．１９（２Ｈ， ｓ）， ５．２５（２Ｈ， ｓ）， ６．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ）， ７．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．２ Ｈｚ）， ７．２９−７．４４（５Ｈ， ｍ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ９．８４（１Ｈ， ｓ）。
参考例９１
（Ｅ）−３−［３−ベンジルオキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］プロペン酸エチル（１３．４８ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．３５ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮し、残留物を得た。得られた残留物、炭酸カリウム（１０．８８ｇ）、臭化ベンジル（５．１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［３−ベンジルオキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピオン酸エチル（９．４６ｇ，収率７０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．５８（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ３．５２（３Ｈ， ｓ）， ４．１２（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ５．１２（２Ｈ， ｓ）， ５．２１（２Ｈ，ｓ）， ６．７６（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．０ Ｈｚ）， ６．８３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ６．９９（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ７．２７−７．４４（５Ｈ， ｍ）。
参考例９２
３−［３−ベンジルオキシ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］プロピオン酸エチル（９．４６ｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物にピペットで塩酸を３滴加え、８０℃で１時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（８．１３ｇ，収率９９％）を無色結晶として得た。融点６０〜６１℃。
【０２２３】
参考例９３
（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（６．６５ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．４６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（５．８６ｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．５８−２．６９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９０−３．０１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．８４ （１Ｈ， ｓ）， ６．７２−６．７８ （３Ｈ， ｍ）。
参考例９４
２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０．２５ｇ）、臭化ベンジル（８．１ｍｌ）、炭酸カリウム（１３．９３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。無色油状物、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１５．６６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、２．７３ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（１６．５８ｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．１１ （２Ｈ， ｓ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ６．８０−６．９４ （２Ｈ， ｍ）， ７．０４−７．１１ （１Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．４８ （５Ｈ， ｍ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）。
参考例９５
（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（６．８３ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．１１ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（４．５４ｇ，収率９２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．６８−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．６２−６．７０ （２Ｈ， ｍ）， ６．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ６．９５−６．９８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０２２４】
参考例９６
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２５．１６ｇ）、臭化ベンジル（２０ｍｌ）、炭酸カリウム（２５．０３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３７．１８ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ６．５０−６．６２ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， １０．３９ （１Ｈ， ｓ）。
参考例９７
２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（４．７５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．８４ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（５．４８ｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ６．３７−６．５６ （３Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．５３ （６Ｈ， ｍ）， ８．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）。
参考例９８
（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（５．４５ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．１６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（３．８０ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．５７−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７７−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．４０−６．５２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０２２５】
参考例９９
２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１３．１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．５０ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（１５．０９ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルアルコール（１２．８４ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：２．１９ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ４．６６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．４４−６．５６ （２Ｈ ｍ）， ７．１６−７．４６ （６Ｈ， ｍ）。
参考例１００
２−ベンジルオキシ−４−メトキシベンジルアルコール（１２．２５ｇ）、アセトン シアンヒドリン（５．７０ｇ）、トリフェニルホスフィン（２０．０３ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（３２．７５ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１０．３４ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ３．７９ （３Ｈ， ｓ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ）， ６．４３−６．５６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２−７．４８ （６Ｈ， ｍ）。
参考例１０１
（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル（１０．３４ｇ）、８規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を、還流下、終夜かき混ぜた。冷却後、反応混合物に濃塩酸（３５ｍｌ）をゆっくりと加えて酸性にした。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、１０％塩酸−メタノール溶液（２００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（９．３５ｇ，収率８０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．６１ （２Ｈ， ｓ）， ３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ５．０６ （２Ｈ， ｓ）， ６．４３−６．５４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．２４−７．４６ （５Ｈ， ｍ）。
【０２２６】
参考例１０２
（２−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（９．３５ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．４４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（６．１１ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．６２ （２Ｈ， ｓ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （３Ｈ， ｓ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４ Ｈｚ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ６．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１０３
２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（８．５０ｇ）、臭化ベンジル（６．７ｍｌ）、炭酸カリウム（１１．６６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（１３．０８ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．９５ （３Ｈ， ｓ）， ５．１８ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．３２−７．４３ （６Ｈ， ｍ）， １０．２３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１０４
２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５．５１ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（６．１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．０３ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（６．６８ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．３８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）， ６．９２−７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．５２ （５Ｈ， ｍ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．４ Ｈｚ）。
【０２２７】
参考例１０５
［３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトニトリル（５．０８ｇ）、６規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を８０℃で２．５日間かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し褐色油状物を得た。得られた油状物、炭酸カリウム（６．１２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２３０ｍｌ）の混合物にヨウ化メチル（２．７６ｍｌ）を室温で加え、終夜かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、黄色油状物として［３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸メチル（１．６０ｇ，収率２８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６０ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．７２ （３Ｈ， ｓ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ５．６２ （１Ｈ， ｓ）， ７．２６ − ７．４６ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１０６
［３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸メチル（１．６０ｇ）、５％パラジウム−炭素（３２０ｍｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２．５時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮し、黄色固体として（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸メチル（１．０２ｇ，収率９７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点１４７−１４８℃。
参考例１０７
３−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロパノール（６．７５ｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（６．３９ｇ）、トリブチルホスフィン（１２．９ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１．００Ｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１３．１ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、淡黄色油状物として２−｛３−［３−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（９．４７ｇ，収率７８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．５９ （６Ｈ， ｓ）， １．９２ − ２．０３ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５ − ２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ − ３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ − ４．２８ （４Ｈ， ｍ）， ５．０７ （２Ｈ， ｓ）， ６．３５ − ６．４４ （２Ｈ， ｍ）， ６．４９ − ６．５４ （１Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．０６ − ７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４ − ７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２６ − ７．３６ （３Ｈ， ｍ）。
【０２２８】
参考例１０８
１−ベンジル−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２１．８ｇ）、ジエチル硫酸（１７．３ｍｌ）、炭酸カリウム（１６．７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、黄色油状物として１−ベンジル−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１９．５ｇ，収率８２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．５７ − １．７４ （４Ｈ， ｍ）， ２．３２ − ２．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ − ３．９８ （４Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．８２ − ４．８７ （１Ｈ， ｍ）， ５．０７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３ − ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３ − ７．３５ （３Ｈ， ｍ）。
参考例１０９
４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ブタノール（１．５０ｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（１．３５ｇ）、トリブチルホスフィン（２．７３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２．７６ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、無色油状物として２−｛３−［４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（１．３３ｇ，収率５２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０Ｈｚ）， １．３７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４８ − １．８７ （４Ｈ， ｍ）， １．５９ （６Ｈ， ｓ）， ２．３３ − ２．４３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ − ３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ − ４．２９ （４Ｈ， ｍ）， ５．０９ （２Ｈ， ｓ）， ６．３４ − ６．４４ （２Ｈ， ｍ）， ６．４８ − ６．５６ （１Ｈ， ｍ）， ６．９５ （１Ｈ， ｓ）， ７．０４ − ７．２０ （３Ｈ， ｍ）， ７．２４ − ７．３９ （３Ｈ， ｍ）。
参考例１１０
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１７ｍｌ）溶液に−７８℃でトルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．２９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１７ｍｌ）の溶液を滴下して加えた。次いで、同じ温度で５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシベンズアルデヒド（３．９０ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５０ｍｌ）の溶液を滴下して加えた後、反応混合物を室温まで暖めた。室温で１時間かき混ぜた後、メタノール（８５ｍｌ）を加えた。反応混合物は還流するまで加熱し、その温度で２時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、淡黄色油状物として［５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトニトリル（３．６３ｇ，収率８９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６６ （２Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ６．８８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）， ７．２８ − ７．４４ （ｍ， ５Ｈ）。
【０２２９】
参考例１１１
［５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］アセトニトリル（３．６３ｇ）、６規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物を８０℃で３日間かき混ぜた。反応混合物を１規定塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し淡黄色固体を得た。得られた固体、炭酸カリウム（３．９５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７８ｍｌ）の混合物にヨウ化メチル（１．７８ｍｌ）を室温で加え、終夜かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、褐色固体として［５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸メチル（３．７６ｇ，収率９２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶により無色結晶を得た。融点７４〜７５℃。
参考例１１２
［５−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸メチル（３．６１ｇ）、５％パラジウム−炭素（８００ｍｇ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で４．５時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（２．４０ｇ，収率９７％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．５８ （２Ｈ， ｓ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ５．２１ （１Ｈ， ｓ）， ６．６６ − ６．７６ （３Ｈ， ｍ）。
参考例１１３
２−｛３−［３−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（９．４７ｇ）、５％パラジウム−炭素（１０．０ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物にギ酸（６５ｍｌ）を加え、加熱還流下終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去し、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、２−｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（５．１０ｇ，収率６９％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．３７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ）， １．６０ （６Ｈ， ｓ）， １．９１ − ２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ − ２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５ − ３．９６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ − ４．３０ （４Ｈ， ｍ）， ６．３４ − ６．４５ （２Ｈ， ｍ）， ６．５０ −６．５８ （１Ｈ， ｍ）， ７．０４ − ７．１７ （２Ｈ， ｍ）。
【０２３０】
参考例１１４
３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（７．６５ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．１６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後に、２−フルオロピリジン（２．４８ｍｌ）を加え、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、無色油状物として３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１．５２ｇ，収率２２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ２．５７ − ２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０ − ２．７８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．９８ − ７．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６ − ７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ − ８．３１ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１１５
３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（２．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（２２．０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（１１．０ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温に暖めた後に、１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２．４１ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．７３ − １．９０ （３Ｈ， ｍ）， ２．４９ − ２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．６４ − ３．７１ （２Ｈ， ｍ）， ４．３７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．９８ − ７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７ − ７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ − ８．３２ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１１６
臭化２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルテトラフェニルホスホニウム（５３．２ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、４．８０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分かき混ぜた後、１−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２８．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液を加え、室温で終夜、７０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（３．８０ｇ）およびエタノール（５００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、白色固体として１−ベンジル−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２１．８ｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点９３〜９４℃。
【０２３１】
参考例１１７
１−ベンジル−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール（２２．０ｇ）、１規定塩酸（１５０ｍｌ）、エタノール（１５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の混合物を、室温で２．５時間、５０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、無色油状物として４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタナール（１０．１ｇ，収率５３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．７９ − １．９１ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ − ２．４８ （４Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ５．０７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３ − ７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ − ７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ９．７３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１１８
４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタナール（１０．１ｇ）のエタノール（１８５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ）を室温で加え、終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、無色油状物として４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ブタノール（９．４４ｇ，収率９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．５２ − １．６９ （４Ｈ， ｍ）， ２．２９ − ２．４１ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ −３．７１ （２Ｈ， ｂｒｍ）， ４．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３ − ７．２１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２２ −７．３９ （３Ｈ， ｍ）。
参考例１１９
２−｛３−［４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（９５０ｍｇ）、５％パラジウム−炭素（９５０ｍｇ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物にギ酸（３．３ｍｌ）を加え、加熱還流下３時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、無色油状物として２−｛３−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（７４０ｍｇ，収率９３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３９ （３， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．５９ （６Ｈ， ｓ）， １．６３ − １．８９ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ − ２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８９ − ３．９５ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８ − ４．２８ （４Ｈ， ｍ）， ６．３５ − ６．４３ （２Ｈ， ｍ）， ６．４９ − ６．５５ （１Ｈ， ｍ）， ７．０５ − ７．１２ （１Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２３２】
参考例１２０
４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ブタノール（１．５０ｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−エトキシフェニル）プロパン酸メチル（１．３５ｇ）、トリブチルホスフィン（２．７３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２．７６ｇ）を室温で加えた後、２．５日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（１．８０ｇ）およびエタノール（１８ｍｌ）の混合物にギ酸（６．０ｍｌ）を加え、加熱還流下７時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、褐色油状物として３−｛２−エトキシ−４−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（０．８６ｇ，収率６０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５ − １．４５ （６Ｈ， ｍ）， １．６２ − １．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．３８ − ２．４８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ − ２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１ − ２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．９０ − ４．０６ （４Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．２８ − ６．４３ （２Ｈ， ｍ）， ６．９４ − ７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．１７ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１２１
４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ブタノール（１．０１ｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１．０５ｇ）、トリブチルホスフィン（１．８３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．８５ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（１．７３ｇ）およびエタノール（１８ｍｌ）の混合物にギ酸（６ｍｌ）を加え、加熱還流下終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、黄色油状物として３−｛３−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝プロパン酸エチル（９００ｍｇ，収率５７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．３９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．６４ − １．８７ （４Ｈ， ｍ）， ２．３６ − ２．４７ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ − ２．６３ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８ − ２．９９ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５ − ４．３０ （６Ｈ， ｍ）， ５．６５ （１Ｈ， ｓ）， ７．１５ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８ − ７．５０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１２２
３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（５．００ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（８．９５ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（６．４２ｇ）、ピリジン（３．４２ｍｌ）および塩化メチレン（１２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。析出物をろ過で除去し、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、無色結晶として３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（２．４１ｇ，収率２９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点４７〜４８℃。
【０２３３】
参考例１２３
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（４．３１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（３９ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、無色油状物として３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３．６８ｇ，収率９７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．６８ − １．９２ （３Ｈ， ｍ）， ２．４８ − ２．５９ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ − ３．７５ （２Ｈ， ｂｒｍ）， ４．３７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．５８ − ７．７０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１２４
４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ブタノール（２．００ｇ）、トリエチルアミン（１．２２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に室温で塩化メタンスルホニル（６７７μＬ）を加え、終夜かき混ぜた。反応混合物にトリエチルアミン（２．０３ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（１．１３ｍｌ）を室温で加え、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、黄色油状物としてメタンスルホン酸４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブチル（２．４６ｇ，収率９６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．５４ − １．６８ （２Ｈ， ｍ）， １．７０ − １．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ − ２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ − ４．２６ （４Ｈ， ｍ）， ５．０７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１４ − ７．１９ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ − ７．３６ （３Ｈ， ｍ）。
参考例１２５
３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（６６２ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１３６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かき混ぜた後、メタンスルホン酸４−（１−ベンジル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブチル（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加えた。室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を０．１規定塩酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（１．００ｇ）およびエタノール（１０ｍｌ）の混合物にギ酸（３ｍｌ）を加え、加熱還流下４時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、無色油状物として３−｛３−エトキシ−１−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（６８０ｍｇ，収率６３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．３２ − １．４１ （６Ｈ， ｍ）， １．４４ − １．５６ （２Ｈ， ｍ）， １．７２ − １．８４ （２Ｈ， ｍ）， ２．３３ − ２．４０ （２Ｈ， ｍ）， ２．４８ − ２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ − ２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ３．８４ − ３．９１ （２Ｈ， ｍ）， ４．１０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．１５ − ４．２７ （４Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０ （１Ｈ， ｓ）。
【０２３４】
参考例１２６
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．２２ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３００ｍｌ）溶液に−７８℃でトルエンスルホニルメチルイソシアニド（４．５４ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）の溶液を滴下して加えた。同じ温度で１０分間かき混ぜた後、３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．７９ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６０ｍｌ）の溶液を滴下して加えた後、反応混合物を室温まで暖めた。次いで、メタノール（１２０ｍｌ）を加え、加熱還流下２．５時間かき混ぜた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。減圧下溶媒を除去し、褐色油状物として［３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトニトリル（５．０８ｇ，定量的）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．６７ （２Ｈ， ｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ５．７３ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７ − ７．４８ （５Ｈ， ｍ）。
【０２３５】
参考例１２７
６−メトキシサリチルアルデヒド（１１．２０ｇ）、臭化ベンジル（８．８ｍｌ）、炭酸カリウム（１５．２９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、２−ベンジルオキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（１５．６４ｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ５．１８ （２Ｈ， ｓ）， ６．５６−６．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４９ （６Ｈ， ｍ）， １０．５９ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１２８
２−ベンジルオキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（１０．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．２３ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（１２．０２ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、２−ベンジルオキシ−６−メトキシベンジルアルコール（１０．２１ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：２．５０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．８５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ５．１１ （２Ｈ， ｓ）， ６．５４−６．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．４８ （６Ｈ， ｍ）。
参考例１２９
２−ベンジルオキシ−６−メトキシベンジルアルコール（１２．５３ｇ）、アセトン シアンヒドリン（７．２７ｇ）、トリフェニルホスフィン（２７．３２ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（４４．６５ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）アセトニトリル（１１．４６ｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．７３ （２Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ６．５２−６．６６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．５０ （６Ｈ， ｍ）。
【０２３６】
参考例１３０
（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）アセトニトリル（１１．４６ｇ）、８規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を、還流下、終夜かき混ぜた。冷却後、反応混合物に濃塩酸（３０ｍｌ）をゆっくりと加えて酸性にした。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、１０％塩酸−メタノール溶液（２００ｍｌ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）酢酸メチル（６．４３ｇ，収率５０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．６３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ （２Ｈ， ｓ）， ３．８２ （３Ｈ， ｓ）， ５．０８ （２Ｈ， ｓ）， ６．５２−６．６４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１２−７．４０ （６Ｈ， ｍ）。
参考例１３１
（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）酢酸メチル（６．４３ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．５９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル） 酢酸メチル（４．２０ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ３．７７ （２Ｈ， ｓ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ６．４０−６．６２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９４ （１Ｈ， ｓ）， ７．０６−７．１８ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１３２
２−ベンジルオキシ−６−メトキシベンズアルデヒド（３．３０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（３．６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．６１ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（３．８６ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．１８ （２Ｈ， ｓ）， ６．５３−６．６２ （２Ｈ， ｍ）， ６．９１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．１６−７．４７ （６Ｈ， ｍ）， ８．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）。
【０２３７】
参考例１３３
（Ｅ）−３−（２−ベンジルオキシ−６−メトキシフェニル）プロペン酸エチル（３．８６ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２．５２ｇ，収率９０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．６５−２．７５ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．９３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０２−７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１３４
３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（３．９２ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（２５ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３．１５ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６２〜６３℃。
参考例１３５
３−ベンジルオキシ−４−エトキシベンズアルデヒド（５．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．４０ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（４．０２ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、３−ベンジルオキシ−４−エトキシベンジルアルコール（４．８８ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ４．１３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ４．６０ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ）， ６．７８−６．９９ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．５０ （５Ｈ， ｍ）。
【０２３８】
参考例１３６
３−オキソヘプタン酸エチル（１０．１６ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（９．５３ｇ）の混合物を１時間還流した後、減圧下、濃縮した。残留物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（３．０６ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を室温でゆっくりと加えた後、終夜かき混ぜた。反応混合物を、減圧下、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１．３５ｇ）、炭酸カリウム（１３．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１７．２５ｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点５８〜５９℃。
参考例１３７
３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１６．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１００ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１３．５９ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１０〜１１１℃。
参考例１３８
［３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（６．００ｇ）、活性二酸化マンガン（１８．１９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（５．１６ｇ，収率８７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．３４−１．８２ （４Ｈ ｍ）， ２．９０−３．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．０３−８．１７ （２Ｈ， ｍ）， ８．６８−８．７３ （１Ｈ， ｍ）， ９．０３ （１Ｈ， ｓ）， １０．０５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２３９】
参考例１３９
３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．３３ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（３．９５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．６４ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（４．８１ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８４〜８５℃。
参考例１４０
（Ｅ）−３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（３．５０ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．７３ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（３．３１ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６３〜６４℃。
参考例１４１
３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（２０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２．４３ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９３〜９４℃。
【０２４０】
参考例１４２
３−［３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（３．３０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．５７ｇ）を加え、室温で１５分間かき混ぜた後、２，５−ジクロロピリジン（２．１０ｇ）を室温で加え、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（３．９２ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８６ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６０−１．８６ （４Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．８８ （５Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６， ８．８ Ｈｚ）， ７．８４−７．９２ （１Ｈ， ｍ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．２６−８．３９ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１４３
３−（３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（１．３０ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（２．３７ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．６９ｇ）、ピリジン（０．９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。析出物をろ過で除去し、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた無色油状物のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．２３ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（２．１０ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［３−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．８７ｇ，収率４５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．０２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．３６ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， １．６４−１．９８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．６９ （４Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．８１ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０−７．８０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１４４
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．００ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（１０．４５ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（７．５０ｇ）、ピリジン（４．０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。析出物をろ過で除去し、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．９３ｇ，収率７７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７４〜７５℃。
【０２４１】
参考例１４５
３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．００ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．５４ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（５．１０ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（４．８６ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８４〜８５℃。
参考例１４６
［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２．３５ｇ）、活性二酸化マンガン（７．９０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．２５ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８１〜８２℃。
参考例１４７
３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（２．１０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．３６ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（２．４７ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
【０２４２】
参考例１４８
（Ｅ）−３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（２．３０ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．８２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（２．３０ｇ，９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．５６−２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．７９−２．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．１３ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．６１−７．８０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１４９
３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（２．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．２５ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（２．３０ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．８９ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．８０−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４−３．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８−３．８２ （２Ｈ， ｍ）， ７．６１−７．８０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１５０
３−シクロヘキシル−３−オキソプロピオン酸エチル（１２．６０ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１１．３３ｇ）の混合物を１時間還流した後、減圧下、濃縮した。残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（３．２０ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液を室温でゆっくりと加えた後、終夜かき混ぜた。反応混合物を、減圧下、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２．０６ｇ）、炭酸カリウム（１５．９４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０．１５ｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９９〜１００℃。
【０２４３】
参考例１５１
３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（２０．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１２０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１６．３９ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
参考例１５２
［３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（７．１０ｇ）、活性二酸化マンガン（２２．９０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６．６９ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
参考例１５３
３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６．４０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（５．３３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．９３ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（７．５３ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
【０２４４】
参考例１５４
（Ｅ）−３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（７．４０ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．４９ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（７．２０ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２−２．００ （１３Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．８８ （５Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．８９−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１５５
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（７．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（４０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５．８３ｇ，収率９１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
参考例１５６
３−ベンジルオキシ−４−エトキシベンジルアルコール（４．８０ｇ）、アセトン シアンヒドリン（３．５０ｇ）、トリフェニルホスフィン（９．８６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１６．１６ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）アセトニトリル（３．６８ｇ，収率７４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．６７ （２Ｈ， ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ６．７４−６．９６ （３Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．４７ （５Ｈ， ｍ）。
【０２４５】
参考例１５７
（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）アセトニトリル（３．６８ｇ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を、還流下、終夜かき混ぜた。冷却後、反応混合物に濃塩酸（５ｍｌ）をゆっくりと加えて酸性にした。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、１０％塩酸−メタノール溶液（２０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）酢酸メチル（２．９９ｇ，収率７２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．５４ （２Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ４．１１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ６．７０−６．８８ （３Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．４８ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１５８
（３−ベンジルオキシ−４−エトキシフェニル）酢酸メチル（２．９９ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．６１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル） 酢酸メチル（１．８９ｇ，収率９０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．５４ （２Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ４．１１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．６１ （１Ｈ， ｓ）， ６．７２−６．８９ （３Ｈ， ｍ）。
参考例１５９
３−フルオロサリチルアルデヒド（５．２０ｇ）、臭化ベンジル（４．５ｍｌ）、炭酸カリウム（５．２６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、２−ベンジルオキシ−３−フルオロベンズアルデヒド（８．２４ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：５．２８ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７−７．１６ （１Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．４２ （６Ｈ， ｍ）， ７．５６−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， １０．２５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２４６】
参考例１６０
２−ベンジルオキシ−３−フルオロベンズアルデヒド（８．２４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．４５ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（４．０２ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、２−ベンジルオキシ−３−フルオロベンジルアルコール（８．１８ｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．８７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ４．５８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９７−７．１３ （３Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４６ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１６１
２−ベンジルオキシ−３−フルオロベンジルアルコール（８．１０ｇ）、アセトン シアンヒドリン（４．９５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１８．５７ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（３０．３６ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルアセトニトリル（７．２０ｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．５６ （２Ｈ， ｓ）， ５．１９ （２Ｈ， ｓ）， ６．９８−７．１８ （３Ｈ， ｍ）， ７．３０−７．４６ （５Ｈ， ｍ）。
参考例１６２
２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニルアセトニトリル（７．２０ｇ）、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を、還流下、終夜かき混ぜた。冷却後、反応混合物に濃塩酸（４ｍｌ）をゆっくりと加えて酸性にした。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、１０％塩酸−メタノール溶液（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。濃縮後、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル（６．６３ｇ，収率８１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：３．６２ （５Ｈ， ｓ）， ５．１２ （２Ｈ， ｓ）， ６．９４−７．１２ （３Ｈ， ｍ）， ７．２６−７．４７ （５Ｈ， ｍ）。
【０２４７】
参考例１６３
（２−ベンジルオキシ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル（６．６３ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．４４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル） 酢酸メチル（４．５３ｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．５８ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， ３．７１ （２Ｈ， ｓ）， ３．７４ （３Ｈ， ｓ）， ６．７４−７．０８ （３Ｈ， ｍ）。
参考例１６４
［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２．００ｇ）、活性二酸化マンガン（６．０８ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−（５−クロロ−２−ピリジル） −３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．８４ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６９〜７０℃。
参考例１６５
１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．５０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．６２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２７ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（１．８３ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０５〜１０６℃。
【０２４８】
参考例１６６
２−エチルブタン酸（７．０３ｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０．３０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、塩化マグネシウム（６．６６ｇ）とマロン酸エチルカリウム（１１．９０ｇ）を加え、１．５時間還流した。反応溶液を希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１５．００ｇ）の混合物を１時間還流した後、減圧下、濃縮した。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（３．０３ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を室温でゆっくりと加えた後、終夜かき混ぜた。反応混合物を、減圧下、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９．８３ｇ，収率７７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．５０−１．８８ （４Ｈ， ｍ）， ３．２８−３．５０ （１Ｈ， ｍ）， ４．２９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１６７
３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５．００ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．３５ｇ）、炭酸カリウム（４．８４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（７．４５ｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６０−１．９５ （４Ｈ， ｍ）， ３．２０−３．４０ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９８−８．１７ （２Ｈ， ｍ）， ８．６５−８．７０ （１Ｈ， ｍ）， ８．９９ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１６８
３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（４０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（５．１６ｇ，収率８９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， １．６６−１．８８ （４Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．８０ （１Ｈ， ｍ）， ４．６４ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ７．９３−８．１１ （２Ｈ， ｍ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６５ （１Ｈ， ｍ）。
【０２４９】
参考例１６９
［３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（５．００ｇ）、活性二酸化マンガン（１５．１８ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．７５ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６８−１．９４ （４Ｈ， ｍ）， ３．０８−３．２０ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２−８．１７ （２Ｈ， ｍ）， ８．６７−８．７２ （１Ｈ， ｍ）， ９．０３ （１Ｈ， ｓ）， １０．０３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１７０
３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４．７０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（４．０６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．６６ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（５．４５ｇ，収率９５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．３４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６６−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．７０−２．８８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．３０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ７．９７−８．１４ （２Ｈ， ｍ）， ８．６２−８．６９ （１Ｈ， ｍ）， ８．７８ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１７１
（Ｅ）−３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（５．４５ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．０２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（５．２８ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６４−１．８６ （４Ｈ， ｍ）， ２．５１−２．６８ （３Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．８８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９０−８．０７ （２Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６２ （１Ｈ， ｍ）。
【０２５０】
参考例１７２
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（５．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（３０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４．２９ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７９〜８０℃。
参考例１７３
２−メチルブタン酸（１０．２７ｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．４８ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、塩化マグネシウム（１０．５８ｇ）とマロン酸エチルカリウム（１８．９２ｇ）を加え、１．５時間還流した。反応溶液を希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１８．０５ｇ）の混合物を１時間還流した後、減圧下、濃縮した。残留物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（５．１３ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を室温でゆっくりと加えた後、終夜かき混ぜた。反応混合物を、減圧下、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１４．４８ｇ，収率７３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．５０−１．８２ （２Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１７４
３−（１−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１０．００ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９．３８ｇ）、炭酸カリウム（８．６６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１５．３９ｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６３〜６４℃。
【０２５１】
参考例１７５
３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３．４４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（９０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１０．８６ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７６〜７７℃。
参考例１７６
［３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（８．００ｇ）、活性二酸化マンガン（２４．１６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７．３９ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８２〜８３℃。
参考例１７７
３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６．５０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（５．０６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．８８ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（７．５９ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７５〜７６℃。
【０２５２】
参考例１７８
（Ｅ）−３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（７．３０ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．４８ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（７．２１ｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２０−１．３４ （６Ｈ， ｍ）， １．５４−１．９０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．８７ （３Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．９０−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７−８．６３ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１７９
３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（７．２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（５０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６．０９ｇ，収率９５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
参考例１８０
２−メチルペンタン酸（１１．６５ｇ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７．８９ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を１．５時間還流した。室温まで冷却した後、塩化マグネシウム（１０．４８ｇ）とエトキシカルボニル酢酸カリウム（１８．７５ｇ）を加え、１．５時間還流した。反応溶液を希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（１７．９０ｇ）の混合物を１時間還流した後、減圧下、濃縮した。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン１水和物（５．１０ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液を室温でゆっくりと加えた後、終夜かき混ぜた。反応混合物を、減圧下、濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた酢酸エチル溶液は、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−（１−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１６．８５ｇ，収率８０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．９０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．１８−１．４４ （６Ｈ， ｍ）， １．４８−１．８０ （４Ｈ， ｍ）， ３．５２−３．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．３０ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｓ）。
【０２５３】
参考例１８１
３−（１−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６．５０ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．８５ｇ）、炭酸カリウム（５．０９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を１００℃で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９．７１ｇ，収率８８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２３−１．９２ （１０Ｈ， ｍ）， ３．４４−３．５９ （１Ｈ， ｍ）， ４．３２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ８．００−８．１５ （２Ｈ， ｍ）， ８．６５−８．６９ （１Ｈ， ｍ）， ８．９７ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１８２
３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９．７１ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（６０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（８．２１ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．２７−１．９０ （８Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ４．６５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ７．９３−８．１０ （２Ｈ， ｍ）， ８．４８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１８３
［３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（８．２１ｇ）、活性二酸化マンガン（２６．４８ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７．５６ｇ，収率９３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６３〜６４℃。
【０２５４】
参考例１８４
３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（７．４０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（５．５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．９６ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（８．１５ｇ，収率９０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．９２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２４−１．４５ （８Ｈ， ｍ）， １．５６−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１４ （１Ｈ， ｍ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．９８−８．１３ （２Ｈ， ｍ）， ８．６４−８．７０ （１Ｈ， ｍ）， ８．７６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１８５
（Ｅ）−３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロペン酸エチル（８．１５ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．３３ｇ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（８．１０ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．９１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．２２−１．９０ （１０Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７６−２．９８ （３Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ７．９０−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６３ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１８６
３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（８．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（５０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６．６３ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７２〜７３℃。
【０２５５】
参考例１８７
３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（０．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１７ｇ）を加え、室温で１５分間かき混ぜた後、２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９３ｇ）を室温で加え、５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（１．５９ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．８８−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５８−３．６７ （２Ｈ， ｍ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．０２−８．０９ （１Ｈ， ｍ）， ８．５７−８．６１ （１Ｈ， ｍ）。
参考例１８８
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（１．５９ｇ）、濃塩酸（０．０５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、２時間還流した。減圧下、濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル） −２−ピリジル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．３３ｇ，収率９４％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６６〜６７℃。
参考例１８９
３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（０．９８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１９ｇ）を加え、室温で１５分間かき混ぜた後、２，５−ジブロモピリジン（１．１５ｇ）を室温で加え、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（１．６３ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．８４−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．６４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５５−３．６６ （２Ｈ， ｍ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．８１−７．８５ （２Ｈ， ｍ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．３６−８．３９ （１Ｈ， ｍ）。
【０２５６】
参考例１９０
１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（１．６３ｇ）、濃塩酸（０．０５ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を、２時間還流した。減圧下、濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．３２ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９６〜９７℃。
参考例１９１
３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４１．４２ｇ）、臭化ベンジル（２５ｍｌ）、炭酸カリウム（３０．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５５．６２ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６０−１．８８ （４Ｈ， ｍ）， ３．１４−３．３２ （１Ｈ， ｍ）， ４．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ５．２７ （２Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．８６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１９２
１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５５．６２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、０℃で水素化リチウムアルミニウム（５．３８ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム１０水和物（５３．８８ｇ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、［１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（４７．１８ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８４ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．２２ （１Ｈ， ｂｒ ｔ）， １．６０−１．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．７０ （１Ｈ， ｍ）， ４．５２ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）， ５．２６ （２Ｈ， ｓ）， ７．０８−７．４２ （６Ｈ， ｍ）。
【０２５７】
参考例１９３
［１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（４７．１８ｇ）、活性二酸化マンガン（１５２．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４２．２５ｇ，収率９０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８５ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６７−１．９０ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ５．２９ （２Ｈ， ｓ）， ７．１８−７．４１ （５Ｈ， ｍ）， ７．７６ （１Ｈ， ｓ）， ９．８７ （１Ｈ， ｓ）。
参考例１９４
１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（４２．２５ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（４０．７０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、６．９５ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−［１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（５２．３０ｇ，収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６０−１．８４ （４Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ５．２７ （２Ｈ， ｓ）， ６．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ７．０８−７．４２ （５Ｈ， ｍ）， ７．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）。
参考例１９５
（Ｅ）−３−［１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（１０．００ｇ）、５％パラジウム−炭素（１０．２６ｇ）、ギ酸（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を５時間還流した。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、３−［３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロピオン酸エチル（６．６０ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．５０−１．８２ （４Ｈ， ｍ）， ２．４８−２．８１ （５Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｓ）。
【０２５８】
参考例１９６
３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（０．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１９ｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた後、２，３，５−トリクロロピリジン（０．８９ｇ）を室温で加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（１．１９ｇ，収率７８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， １．８５−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６ Ｈｚ）， ４．６５ （２Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２ Ｈｚ）。
参考例１９７
１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（１．１８ｇ）、濃塩酸（０．１ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、２時間還流した。減圧下、濃縮した後、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して、３−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．０２ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７ Ｈｚ）， １．８０−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５−３．１５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７０−３．８０ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２ Ｈｚ）。
参考例１９８
ナトリウムエトキシド（３９．５８ｇ）およびジイソプロピルエーテル（８００ｍｌ）の混合物に吉草酸エチル（７４．２１ｇ）およびギ酸エチル（５０．６７ｇ）の混合液を０℃、１時間で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に酢酸（６６ｍｌ）を２０分間かけて加え、次いでヒドラジン１水和物（３２．０ｇ）を１０分間で加えた後、２時間還流した。反応混合物に水（１５０ｍｌ）を加え、０℃で１時間かき混ぜた。析出した結晶を濾取し、冷水及びイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、灰白色結晶を得た。得られた結晶、トリエチルアミン（１０．１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７ｍｌ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮し、残留物に水を加えて生じた結晶を濾取し、水およびヘキサンで洗浄後、乾燥し、３−ヒドロキシ−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．３０ｇ，収率６６％）を白色結晶として得た。融点７０〜７１℃（分解）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， １．５５−１．６５ （１１Ｈ， ｍ）， ２．３５（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ７．６２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０２５９】
参考例１９９
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６６０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．０６ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物および４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−プロピル−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ，収率７９％）を得た。融点１２７〜１２８℃。
参考例２００
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．００ｇ）、３−ヒドロキシ−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．３１ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．６４ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物および４規定塩化水素酢酸エチル溶液（２０ｍｌ）の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（１．１９ｇ，収率８９％）を得た。融点１２１〜１２２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．５７ （２Ｈ， ｓｅｘｔｅｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．０９ （２Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．３４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ２．５９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．４Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．３Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ７．１４ （１Ｈ， ｓ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．５Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．８， ２．２Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５３−８．５５ （１Ｈ， ｍ）， ８．８２ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
参考例２０１
シクロヘキシルヒドラジン・塩酸塩（２０．１２ｇ）、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１９．００ｇ）、酢酸カリウム（１３．１１ｇ）、酢酸（７０ｍｌ）およびトルエン（７０ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物にトルエンを加え、生じた固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：６，容積比）溶出部から、１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１１．８６ｇ，収率４０％）を無色結晶として得た。融点１９５〜１９６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３−１．９７ （１０Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ５．００−５．１０ （１Ｈ， ｍ）， ６．１４ （１Ｈ， ｓ）， １０．９９ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０２６０】
参考例２０２
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１１．００ｇ）、臭化ベンジル（６．１０ｍｌ）、炭酸カリウム（６．８０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１５．４０ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１８−１．４８ （３Ｈ， ｍ）， １．６５−１．７４ （１Ｈ， ｍ）， １．８２−１．９７ （６Ｈ， ｍ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．９４−５．０３ （１Ｈ， ｍ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ６．１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．４７ （５Ｈ， ｍ）。
参考例２０３
水素化リチウムアルミニウム（４．６５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に、０℃で３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１５．４０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。アセトン（２０ｍｌ）をゆっくり加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、さらに食塩水（１３ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１３．６１ｇ，収率９７％）を無色結晶として得た。融点１９５〜１９６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０−１．４５ （３Ｈ， ｍ）， １．５５−１．７３ （２Ｈ， ｍ）， １．８４−２．０１ （６Ｈ， ｍ）， ３．９７−４．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．１Ｈｚ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ５．５９ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．４７ （５Ｈ， ｍ）。
参考例２０４
（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１２．５０ｇ）、活性二酸化マンガン（５０．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、ジエチルホスホノ酢酸エチル（６．７５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．２０ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（７．７２ｇ，収率５０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．１７−１．４９ （６Ｈ， ｍ）， １．６７−１．７６ （１Ｈ， ｍ）， １．８３−２．０２ （６Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１５ （１Ｈ， ｍ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．９Ｈｚ）， ７．２８−７．４７ （５Ｈ， ｍ）， ７．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．９Ｈｚ）。
【０２６１】
参考例２０５
（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（７．７０ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、３−（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（５．５４ｇ，収率９６％）を無色結晶として得た。融点１７３〜１７４℃。
参考例２０６
アセチレンジカルボン酸メチル（２９．２０ｇ）およびメタノール（２００ｍｌ）の混合物にヒドラジン１水和物（１０．３０ｇ）を０℃で加えた後、室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、黄色結晶（２８．６１ｇ）を得た。得られた結晶、トリエチルアミン（２９．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４８．６ｍｌ）を加え、終夜かき混ぜた後、反応混合物を濃縮した。得られた残留物、臭化ベンジル、炭酸カリウム（２９．２０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物および４規定塩化水素酢酸エチル溶液（１００ｍｌ）の混合物を室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物を飽和重層水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１２．１０ｇ，収率２６％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．８９ （３Ｈ， ｓ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ６．２６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２２−７．４７ （５Ｈ， ｍ）， １０．６０ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
参考例２０７
３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（１２．１０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１．２０ｇ）を加え、３０分間かき混ぜた後、ヨウ化イソプロピル（５．７０ｍｌ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（７．３４ｇ，収率５１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ５．１８ （２Ｈ， ｓ）， ５．４１ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ６．１８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．４７ （５Ｈ， ｍ）。
【０２６２】
参考例２０８
水素化リチウムアルミニウム（１．３０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（７．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。アセトン（２０ｍｌ）をゆっくり加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、さらに食塩水（４ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、［３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２．６３ｇ，収率４０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．７４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ）， ４．４８ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， ４．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ５．５８ （１Ｈ， ｓ）， ７．２４−７．５０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例２０９
［３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メタノール（２．６０ｇ）、活性二酸化マンガン（８．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．６７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．３０ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（１．２３ｇ，収率３７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．４６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ４．５７ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ５．９２ （１Ｈ， ｓ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．８Ｈｚ）， ７．２７−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １５．８Ｈｚ）。
参考例２１０
（Ｅ）−３−（３−ベンジルオキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（１．２３ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、３−（３−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（０．８８ｇ，定量的）を無色結晶として得た。融点１２３〜１２４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．４２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ２．５７−２．６８ （２Ｈ， ｍ）， ２．８０−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ４．３２ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， ５．３７ （１Ｈ， ｓ）。
【０２６３】
参考例２１１
４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（２０．００ｇ）および１，１−ジメトキシトリメチルアミン（２４．８ｇ）の混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮し、黄色油状物を得た。得られた油状物およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物に０℃でヒドラジン１水和物（７．３０ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、食塩水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、褐色油状物を得た。得られた油状物、臭化ベンジル（１７．０ｍｌ）、炭酸カリウム（２０．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２９．９３ｇ，収率８４％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．３０−３．６０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ５．２４（２Ｈ， ｓ）， ７．１８−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２１２
水素化リチウムアルミニウム（５．５０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）の混合物に、０℃で１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチル（２９．９３ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。アセトン（２０ｍｌ）をゆっくり加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、さらに食塩水（１５ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、［１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２５．２１ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．０８ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．５４ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ７．１４−７．４０ （６Ｈ， ｍ）。
参考例２１３
［１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２５．００ｇ）、活性二酸化マンガン（１００．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２５．８０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、４．６０ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロペン酸エチル（３０．２５ｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ３．１６ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ４．２１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ６．５１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．０Ｈｚ）， ７．１８−７．４０ （５Ｈ， ｍ）， ７．４５ （１Ｈ， ｓ）， ７．５８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ １６．０Ｈｚ）。
【０２６４】
参考例２１４
２−エチルフェノール（１２．２２ｇ）、トリブチルアミン（７．４１ｇ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物に、四塩化スズ（２．６１ｇ）を加え室温で３０分かき混ぜた後、パラホルムアルデヒド（６．６０ｇ）を加え、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン溶出部から、３−エチルサリチルアルデヒド（８．２０ｇ，収率５５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．７０（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．９６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．３７−７．４２（２Ｈ， ｍ）， ９．８９（１Ｈ， ｓ）， １１．２８（１Ｈ， ｓ）。
参考例２１５
水素化リチウムアルミニウム（２．００ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で３−［１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１１．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。アセトン（２０ｍｌ）をゆっくり加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、さらに食塩水（５．５ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、３−［１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（９．９５ｇ，収率９８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．４４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．３Ｈｚ）， １．７０−１．８５ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ２．９８ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．６７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ７．０２ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３−７．３９ （５Ｈ， ｍ）。
参考例２１６
３−［１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（９．９５ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１０．０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に０℃でクロロメチルメチルエーテル（５．５０ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、１−ベンジル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．５７ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．７０−１．８８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ２．９８ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．３４ （３Ｈ， ｓ）， ３．５４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ４．６１ （２Ｈ， ｓ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１ （１Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．３８ （５Ｈ， ｍ）。
【０２６５】
参考例２１７
１−ベンジル−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．５７ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、５０℃で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（７．４４ｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．７７−１．９４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３４ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２１８
３−［３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１．００ｇ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（０．７９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２５ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［３−（１−メチルエチル）−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１．２６ｇ，収率７４％）を黄色結晶として得た。融点９０〜９１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．６０−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．９０ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， ２．６Ｈｚ）， ９．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．６， ０．６Ｈｚ）。
参考例２１９
３−［３−（１−メチルエチル）−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１．１８ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．１５ｇ）、メタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（０．９３ｇ，収率９４％）を黄色結晶として得た。融点７５〜７６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ２．５７−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．７７−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．６３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ４．１４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．０９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．９， ２．９Ｈｚ）， ７．７０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， ０．８Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ３．０， ０．６Ｈｚ）， ８．０９ （１Ｈ， ｓ）。
【０２６６】
参考例２２０
３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（２．００ｇ）、テトラフルオロホウ酸（４２％、４ｍｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）の混合物に０℃で、亜硝酸ナトリウム（０．５０ｇ）の水（１ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、３０分間かき混ぜた。反応混合物に冷水（３０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、水洗後、風乾した。得られた結晶を９０℃に加熱したトルエン（１５ｍｌ）にゆっくり加えた後、１００℃で３０分間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、黄色油状物（１．１７ｇ）を得た。得られた油状物およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液（６．５ｍｌ）をゆっくり加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［１−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．７４ｇ，収率４２％）を無色結晶として得た。融点７８〜７９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．８３−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．６Ｈｚ）， ７．４２−７．５２ （１Ｈ， ｍ）， ７．８８−７．９５ （１Ｈ， ｍ）， ８．１４−８．２０ （２Ｈ， ｍ）。
参考例２２１
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ）、６−クロロピリジン−３−カルボニトリル（０．３６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．１２ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（２滴）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を６０℃で、終夜かき混ぜた。反応混合物を重曹水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（５５０ｍｇ、収率９０％）を無色結晶として得た。融点１０５〜１０６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．４７ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８２−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， ２．０Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．６， １．０Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ０．９Ｈｚ）， ８．６１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．０， １．０Ｈｚ）。
参考例２２２
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ）、２−クロロ−５−ニトロピリジン（１．２３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．３７ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に８０℃で３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（２滴）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を６０℃で、終夜かき混ぜた。反応混合物を重曹水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥し、３−［３−（１−メチルエチル）−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．６０ｇ、収率８０％）を無色結晶として得た。融点１３０〜１３１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．３６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．０Ｈｚ）， １．８４−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０４ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．２， ２．８Ｈｚ）， ９．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ２．５， ０．７Ｈｚ）。
【０２６７】
参考例２２３
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５２ｇ）、２−クロロ−５−メチルピリジン（１．８３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．４３ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に１１０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（２ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を２時間、還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、３−［３−（１−メチルエチル）−１−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．８０ｇ、収率４３％）を無色結晶として得た。融点８２〜８３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．５６（１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８２−１．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．５８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．０３ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ７．５２−７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．４Ｈｚ）， ８．１４−８．１６ （１Ｈ， ｍ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２２４
３−［３−（１−メチルエチル）−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．１８ｇ）、（３−メトキシ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（８００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．６４ｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２．０５ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（３−メトキシ−２−｛３−［３−（１−メチルエチル）−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチル（１．３０ｇ、収率５０％）を黄色結晶として得た。融点１０８〜１０９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．００−２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ２．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．０７ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （２Ｈ， ｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ６．８０−６．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ８．４， ７．４Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ９．１， ２．５Ｈｚ）， ９．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）。
参考例２２５
（３−メトキシ−２−｛３−［３−（１−メチルエチル）−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチル（０．８８ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．１ｇ）、メタノール（４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（０．８０ｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．９７−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．６３ （２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ６．７８−６．８８ （２Ｈ， ｍ）， ６．９５−７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ８．８Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ２．６Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）。
【０２６８】
参考例２２６
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（１．０３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２８ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗した。得られた湿結晶、濃塩酸（３滴）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を４時間、還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：３，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−メチルエチル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（１．００ｇ、収率６８％）を無色結晶として得た。融点１１３〜１１４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．６Ｈｚ）， １．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．１Ｈｚ）， １．８４−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ５．７Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２２７
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）、３−クロロ−６−メトキシピリダジン（０．８２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２４ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗した。得られた湿結晶、濃塩酸（３滴）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を４時間、還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−クロロホルム（１：４，容積比）溶出部から、３−｛１−［６−メトキシピリダジン−３−イル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３００ｍｇ、収率２３％）を無色結晶として得た。融点１２２〜１２３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， １．３９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．３Ｈｚ）， １．８４−１．９７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．０３ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ５．８Ｈｚ）， ４．１２ （３Ｈ， ｓ）， ７．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．３Ｈｚ）， ８．３２ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２２８
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）、６−クロロピリダジン−３−カルボニトリル（０．７２ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２４ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗した。得られた湿結晶、濃塩酸（３滴）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を４時間、還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水洗後、乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：２，容積比）溶出部から、６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル（９５０ｍｇ、収率７４％）を無色結晶として得た。融点１４０〜１４１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．３７ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．１Ｈｚ）， １．８４−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．９Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ６．９Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ５．６Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．０Ｈｚ）， ８．４８−８．５０ （１Ｈ， ｍ）。
【０２６９】
参考例２２９
３−（１−エチルプロピル）−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（２．２０ｇ）、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（２．１７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．４８ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（３滴）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を４時間、還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（１．７３ｇ、収率５５％）を無色結晶として得た。融点８６〜８７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．４６ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．６０−２．００ （６Ｈ， ｍ）， ２．５３−２．７０ （３Ｈ， ｍ）， ３．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ９．２Ｈｚ）， ８．５１ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２３０
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５０ｇ）、２−メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．４０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．４８ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、４時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（３滴）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を４時間、還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：３，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（２４０ｍｇ、収率１１％）を無色結晶として得た。融点９８〜９９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．８５−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．７Ｈｚ）， ３．１１ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ８．９１ （２Ｈ， ｓ）。
参考例２３１
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ）、２−メチルチオピリミジン−５−カルボニトリル（０．８０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２４ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（３滴）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を４時間、還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：４，容積比）溶出部から、２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル（４５０ｍｇ、収率３６％）を無色結晶として得た。融点１５３〜１５４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．４４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．２Ｈｚ）， １．８４−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．１０ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．９３ （２Ｈ， ｓ）。
【０２７０】
参考例２３２
４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２０ｇ）、２−クロロ−５−エチルピリミジン（０．８９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．２９ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、３時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（１ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を５時間、還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３，容積比）溶出部から、３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．３６ｇ、収率８８％）を無色結晶として得た。融点７０〜７１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ）， １．３７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ６．８Ｈｚ）， １．７３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８３−２．００ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．７２ （４Ｈ， ｍ）， ３．１１ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５３ （２Ｈ， ｓ）。
参考例２３３
３−（１−エチルプロピル）−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（２．７０ｇ）、２−メチルチオ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２．６２ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．５８ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、濃塩酸（３滴）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を６時間、還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（１．１９ｇ、収率３１％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．６３−２．００ （６Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．８０ （３Ｈ， ｍ）， ３．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．２Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）， ８．９２ （２Ｈ， ｓ）。
参考例２３４
（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（１．００ｇ）、ベンジルアルコール（１．１０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１０ｇ）およびトルエン（１５ｍｌ）の混合物を９０℃で、生成するメタノールを留去しながら、終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸ベンジル（１．３５ｇ、収率９７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．７３ （２Ｈ， ｓ）， ３．８８ （３Ｈ， ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ５．８７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８０ （３Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．４０ （５Ｈ， ｍ）。
【０２７１】
参考例２３５
３−［３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１０．５７ｇ）、臭化ベンジル（４．４０ｍｌ）、炭酸カリウム（５．００ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を７０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。
水素化リチウムアルミニウム（１．５０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、０℃で上記油状物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり加えた後、室温で３０分かき混ぜた。アセトン（１０ｍｌ）をゆっくり加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、さらに食塩水（４ｍｌ）を加えた。沈殿物をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（７．６９ｇ，収率８０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８３ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．３５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ５．４Ｈｚ）， １．６０−１．８５ （６Ｈ， ｍ）， ２．４０−２．６５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ５．９Ｈｚ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ７．０３−７．４０ （６Ｈ， ｍ）。
参考例２３６
３−［１−ベンジル−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（７．５３ｇ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１１．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に０℃でクロロメチルメチルエーテル（６．４０ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（０．８ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、５０℃で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。３−（１−エチルプロピル）−４−［３−（メトキシメトキシ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール（４．９３ｇ，収率７７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．３Ｈｚ）， １．５０−１．９４ （６Ｈ， ｍ）， ２．４４−２．７０ （３Ｈ， ｍ）， ３．３８ （３Ｈ， ｓ）， ３．５７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．４Ｈｚ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２３７
３−エチルサリチルアルデヒド（８．１０ｇ）、臭化ベンジル（１１．０７ｇ）、炭酸カリウム（８．９４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：９８，容積比）溶出部から、２−ベンジルオキシ−３−エチルベンズアルデヒド（１２．５０ｇ， 収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．７６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ４．９８（２Ｈ， ｓ）， ７．２２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．３９−７．４３ （５Ｈ， ｍ）， ７．５１−７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．７０−７．７２ （１Ｈ， ｍ）， １０．２８ （１Ｈ， ｍ）。
【０２７２】
参考例２３８
３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（７．０１ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１．５９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６５ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後に、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．００ｇ）を加え、終夜かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、淡黄色油状物として３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（９．０５ｇ，収率７７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ２．５６ − ２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．７０ − ２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ４．３７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ７．１８ − ７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．９１ − ７．９４ （１Ｈ， ｍ）， ８．１８ （１Ｈ， ｓ）， ８．４５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ）。
参考例２３９
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（１０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２８０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（９２．０ｍｌ）を０℃で滴下して加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。白色固体として３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（９．０７ｇ，定量的）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色結晶を得た。融点７３〜７４℃。
参考例２４０
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１２．８ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、３．０８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後に、２，５−ジクロロピリジン（１１．４ｇ）を加え、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（２３０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１７６ｍｌ）を０℃で滴下して加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、白色固体として［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１２．６ｇ，収率７１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色結晶を得た。融点１３５〜１３６℃。
【０２７３】
参考例２４１
（Ｅ）−３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（１．３５ｇ）、酸化白金（１００ｍｇ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１時間かき混ぜた。酸化白金をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から、白色固体として３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１．０９ｇ，収率６８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色結晶を得た。融点７０〜７１℃。
参考例２４２
３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（９．８ｍｌ）を０℃で滴下して加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。白色固体として３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．９２ｇ，定量的）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色結晶を得た。融点９３〜９５℃。
参考例２４３
エチルヒドラジン・シュウ酸塩（４２．６ｇ）のトルエン（１５０ｍｌ）−酢酸（１５０ｍｌ）−水（１００ｍｌ）の溶液にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（５６．９ｍｌ）を加えた後、室温で１時間、１００℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却し、減圧下有機溶媒を留去後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、淡黄色固体を得た。得られた固体、臭化ベンジル（２９．０ｍｌ）、炭酸カリウム（３３．７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍｌ）の混合物を室温で２．５日間かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、淡黄色油状物として３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３４．０ｇ，収率４３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．４６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．０１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２２ − ７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４６ − ７．５４ （２Ｈ， ｍ）， ７．７２ （１Ｈ， ｓ）。
【０２７４】
参考例２４４
３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３４．０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（４．７０ｇ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２，容積比）溶出部から、無色油状物として（３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１９．９ｇ，収率６９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．９８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．４７ （２Ｈ， ｓ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７ − ７．３９ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０ − ７．４６ （２Ｈ， ｍ）。
参考例２４５
（３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１．４０ｇ）、アセトン シアンヒドリン（１．１０ｍｌ）、トリブチルホスフィン（３．００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３．０４ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、黄色油状物として（３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル（０．７２ｇ，収率４９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．４３ （２Ｈ， ｓ）， ３．９９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３ − ７．４６ （６Ｈ， ｍ）。
参考例２４６
（３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトニトリル（７２０ｍｇ）、６規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を、還流下２日間かき混ぜた。冷却後、反応混合物に１規定塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、１０％塩酸−メタノール溶液（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を、室温で２．５時間かき混ぜた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、黄色油状物として（３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（４７０ｍｇ，収率５７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ３．４０ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．２２ （２Ｈ， ｓ）， ７．２３ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７ − ７．３９ （３Ｈ， ｍ）， ７．４０ − ７．４７ （２Ｈ， ｍ）。
【０２７５】
参考例２４７
（３−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１１．０ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．１９ｇ）およびエタノール（３００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、白色固体として（１−エチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（７．１７ｇ，収率９７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色結晶を得た。融点７２〜７３℃。
参考例２４８
シクロヘキシルヒドラジン・塩酸塩（３０．０ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）−酢酸（１００ｍｌ）溶液に酢酸ナトリウム（１６．３ｇ）を加え、室温で１０分間反応させた。反応溶液にエトキシメチレンマロン酸ジエチル（３９．８ｍｌ）を加えた後、８０℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却後、生じた沈殿物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、紫色固体として１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４６．２ｇ，収率９７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色結晶を得た。融点９１〜９２℃。
参考例２４９
１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（４６．０ｇ）、臭化ベンジル（２４．１ｍｌ）、炭酸カリウム（２８．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和塩化アンモニウム水溶液溶液と飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から、黄色油状物として３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（６１．５ｇ，収率９７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．１０ − １．２８ （３Ｈ， ｍ）， １．３７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３８ − １．４９ （２Ｈ， ｍ）， １．５６ − １．８２ （５Ｈ， ｍ）， ３．８１ − ３．９２ （１Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ５．４１ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２ − ７．３９ （５Ｈ， ｍ）， ７．７７ （１Ｈ， ｓ）。
【０２７６】
参考例２５０
３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（３１．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（２．７３ｇ）を０℃でゆっくりと加えた後、室温で１．５時間かき混ぜた。反応溶液に水素化アルミニウムリチウム（１．８１ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、１規定塩酸と飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、無色油状物として（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１６．５ｇ，収率６０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ： １．１４ − １．３５ （３Ｈ， ｍ）， １．４０ − １．８６ （１Ｈ， ｂｒｍ）， １．５９ − １．８６ （７Ｈ， ｍ）， ３．８７ − ４．００ （１Ｈ， ｍ）， ４．４８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３１ − ７．４１ （６Ｈ， ｍ）。
参考例２５１
（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（１６．５ｇ）、アセトン シアンヒドリン（８．７７ｍｌ）、トリブチルホスフィン（２１．５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（３９．１ｍｌ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加え、生じた不要物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、６規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を、還流下終日かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却した後、濃縮した。残留物を水（３００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。黄色油状物として（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（７．８６ｇ，収率４４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．１４ − １．２８ （３Ｈ， ｍ）， １．５４ − １．８４ （７Ｈ， ｍ）， ３．４０ （２Ｈ， ｓ）， ３．７６ − ３．９２ （１Ｈ， ｍ）， ５．０５ （２Ｈ， ｓ）， ７．３２ − ７．４１ （６Ｈ， ｍ）。
参考例２５２
（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（７．８６ｇ）、１０％塩酸−メタノール溶液（１２５ｍｌ）およびメタノール（１２５ｍｌ）の混合物を、室温で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮後、残留物を酢酸エチルで希釈した。希釈した溶液は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、黄色油状物として（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１．９８ｇ，収率２４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．１２ − １．３０ （３Ｈ， ｍ）， １．５２ − １．８４ （７Ｈ， ｍ）， ３．３８ （２Ｈ， ｓ）， ３．７０ （３Ｈ， ｓ）， ３．７６ − ３．８９ （１Ｈ， ｍ）， ５．０６ （２Ｈ， ｓ）， ７．３３ − ７．４２ （６Ｈ， ｍ）。
【０２７７】
参考例２５３
（３−ベンジルオキシ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１．９８ｇ）、５％パラジウム−炭素（４００ｍｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，容積比）溶出部から、白色固体として（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１．２４ｇ，収率９２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点１３５〜１３６℃。
参考例２５４
２−ホルミルコハク酸ジエチル（２．０２ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液にメチルヒドラジン（５８０μＬ）のエタノール（５ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応溶液を０℃で３０分間、室温で１時間かき混ぜた後、８０℃に加熱した。その温度で一晩かき混ぜた後、反応溶液を濃縮した。得られた褐色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（１．４２ｇ，収率７７％）を得た。融点１０４〜１０５℃。
参考例２５５
エチルヒドラジン・シュウ酸塩（４．０８ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に０℃でナトリウムエトキシド（３．７０ｇ）を加えた。室温で１時間かき混ぜた後、２−ホルミルコハク酸ジエチル（５．００ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応溶液を０℃で３０分間、室温で２時間かき混ぜた後、還流するまで加熱した。その温度で一晩かき混ぜた後、反応溶液を室温まで冷却し、生じた沈殿物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、褐色固体として（１−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（２．３６ｇ，収率４８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点１０７〜１０８℃。
【０２７８】
参考例２５６
ヒドラジノ酢酸エチル・塩酸塩（３．５６ｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２３．１ｍｌ）を０℃で加えた。反応溶液を室温で１時間かき混ぜた後、２−ホルミルプロパン酸エチル（３．００ｇ）のエタノール（７５ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で１時間かき混ぜた後、還流するまで加熱した。一晩かき混ぜた後、反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：７，容積比）溶出部から、無色油状物として（５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３．３５ｇ，収率７９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２５ − １．３２ （３Ｈ， ｍ）， １．３９ （１．０Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， １．８９ （２Ｈ， ｓ）， ３．２２ （０．３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ４．１７ − ４．２６ （２Ｈ， ｍ）， ４．４５ （０．６Ｈ， ｓ）， ４．５８ （１．４Ｈ， ｓ）， ７．２２ − ７．２４ （０．７Ｈ， ｍ）， ７．２９ − ７．３１ （０．３Ｈ， ｍ）。
参考例２５７
ヒドラジノ酢酸エチル・塩酸塩（１．６４ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０．６ｍｌ）を０℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で１時間かき混ぜた後、２−ホルミルブタン酸エチル（２．１３ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を０℃で滴下して加えた。反応溶液を室温で２．５時間かき混ぜた後、８０℃で一晩かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１９：１，容積比）溶出部から、白色固体として（４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１．５４ｇ，収率８１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点７７〜７８℃。
参考例２５８
（Ｅ）−３−［１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロペン酸エチル（３０．２５ｇ）、５％パラジウム−炭素（３．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、３−［１−ベンジル−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１１．７３ｇ，収率３９％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．４４−２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７９ （２Ｈ， ｍ）， ２．９９ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．０９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ５．２３ （２Ｈ， ｓ）， ７．１２−７．４０ （６Ｈ， ｍ）。
【０２７９】
参考例２５９
参考例２５８記載のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、参考例２５８記載の化合物に続いて溶出されてくる部分から、３−［３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１０．０６ｇ，収率４７％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， １．２９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．５０−２．６０ （２Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．８３ （２Ｈ， ｍ）， ３．０６ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．２Ｈｚ）， ７．３４ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２６０
２−ベンジルオキシ−３−エチルベンズアルデヒド（１２．４０ｇ）、メチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（１２．８２ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に、４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドメタノール溶液（２．００ｍｌ）を室温で加えた後、６５℃で２時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、２−（２−ベンジルオキシ−３−エチルフェニル）−１−（メチルチオ）ビニル メチル スルホキシド（１５．２０ｇ，収率８５％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．２９（３Ｈ， ｓ），２．７２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．７２（３Ｈ， ｓ），４．７９−４．８２（２Ｈ， ｍ）， ７．１６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ），７．２９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）， ７．３２−７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２６１
２−（２−ベンジルオキシ−３−エチルフェニル）−１−（メチルチオ）ビニル メチル スルホキシド（１４．９０ｇ）、１０％塩化水素メタノール溶液（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を１６時間還流した。反応溶液を濃縮した後、残留物に酢酸エチル、重曹水を加えて抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：９６，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−エチルフェニル）酢酸メチル（９．６０ｇ， 収率７９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２５（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．７３（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ３．６６（３Ｈ， ｓ），３．６９（２Ｈ， ｓ），４．８４（２Ｈ， ｓ）， ７．０８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）， ７．１９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）， ７．３２−７．４３（３Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．４８（２Ｈ， ｍ）。
【０２８０】
参考例２６２
（２−ベンジルオキシ−３−エチルフェニル）酢酸メチル（９．２０ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．００ｇ）およびメタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５．４０ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．６９（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ），３．７５（３Ｈ， ｓ）， ６．８３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ）， ７．５３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２６３
２−クマラノン（２５．００ｇ）、１０％塩化水素メタノール溶液（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）の混合物を５０℃で３０分間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物に酢酸エチル、重曹水を加えて抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジエチルエーテル溶出部から、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３０．６０ｇ， 収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．６８（２Ｈ， ｓ），３．７４（３Ｈ， ｓ），６．８６−６．９３（２Ｈ， ｍ）， ７．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２，１．６ Ｈｚ）， ７．１６−７．２０（１Ｈ， ｍ）， ７．３５（１Ｈ， ｂｒｓ）。
参考例２６４
（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４．９９ｇ）、ジイソプロピルアミン（６１０ｍｇ）および塩化メチレン（３００ｍｌ）の混合物に、氷冷下Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３４ｇ）をゆっくり加え、１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部から、（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５．６０ｇ，収率７６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．７１（２Ｈ， ｓ），３．７３（３Ｈ， ｓ），６．３２（１Ｈ， ｓ），６．７８（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．１１（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ）， ７．４１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ）。
【０２８１】
参考例２６５
（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４．３０ｇ）、臭化ベンジル（３．３０ｇ）、炭酸カリウム（４．８４ｇ）およびアセトン（５０ｍｌ）の混合物を１時間還流した。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：９６，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−ブロモフェニル）酢酸メチル（４．１０ｇ，収率７０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．６５（３Ｈ， ｓ），３．６６（２Ｈ， ｓ），５．０１（２Ｈ， ｓ），７．００（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．２３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ）， ７．３３−７．４３（３Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５４（３Ｈ， ｍ）。
参考例２６６
（２−ベンジルオキシ−３−ブロモフェニル）酢酸メチル（２．０１ｇ）、シアン化第一銅（２．１４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を１９０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を塩化第二鉄、希塩酸の混合液に注ぎ、１時間かき混ぜた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）酢酸メチル（１．２０ｇ， 収率７１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．６２（２Ｈ， ｓ），３．６４（３Ｈ， ｓ），５．２４（２Ｈ， ｓ），７．１６（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．３４−７．４２（３Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．５０（３Ｈ， ｍ）， ７．５７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）。
参考例２６７
（２−ベンジルオキシ−３−シアノフェニル）酢酸メチル（１．１０ｇ）、５％パラジウム−炭素（１１０ｍｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から、（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（７００ｍｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．７３（２Ｈ， ｓ），３．８０（３Ｈ， ｓ）， ６．９５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．３１（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．６，０．８ Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）。
【０２８２】
参考例２６８
（２−ベンジルオキシ−３−ブロモフェニル）酢酸メチル（１．９０ｇ）、塩化第一銅（２．２４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を１９０℃で１６時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：９８，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸メチル（７４０ｍｇ， 収率４５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．６４（２Ｈ， ｓ），３．６５（３Ｈ， ｓ），５．０２（２Ｈ， ｓ），７．０５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．１７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ）， ７．３４−７．４２（４Ｈ， ｍ）， ７．４６−７．５１（２Ｈ， ｍ）。
参考例２６９
（２−ベンジルオキシ−３−クロロフェニル）酢酸メチル（６８０ｍｇ）、５％パラジウム−炭素（７０ｍｇ）およびメタノール（１５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３００ｍｇ，収率６４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．７０（２Ｈ， ｓ），３．７３（３Ｈ， ｓ）， ６．２８（１Ｈ， ｓ），６．８４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，０．８ Ｈｚ）， ７．２７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，１．０ Ｈｚ）。
参考例２７０
３−［３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（１．５０ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（１．５０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、０．３４ｇ）を加え、水素の発生が終了した後に室温で、１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（１．２９ｇ、収率５０％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， １．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ２．５７−２．９０ （４Ｈ， ｍ）， ３．０１ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝ ７．１Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）。
【０２８３】
参考例２７１
３−｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（１．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液（５．７ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、３−｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（０．８２ｇ，収率７３％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８９〜９０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， １．４５ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， １．８２−１．９８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ７．８Ｈｚ）， ３．００ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝ ７．０Ｈｚ）， ３．７６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝ ６．０Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２７２
１−ベンジル−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（２１．８ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）の混合物に炭酸カリウム（１６．７ｇ）とジエチル硫酸（１７．３ｍｌ）を室温で加え、一晩かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、黄色油状物として１−ベンジル−４−［３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）プロピル］−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール（１９．５ｇ，収率８２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．５７ − １．７４ （４Ｈ， ｍ）， ２．３２ − ２．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８０ − ３．９８ （４Ｈ， ｍ）， ４．２２ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．８２ − ４．８７ （１Ｈ， ｍ）， ５．０７ （２Ｈ， ｓ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ７．１３ − ７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．２３ − ７．３５ （３Ｈ， ｍ）．
参考例２７３
３，３−ジメチル−２−ブタノン（６．１９ｍｌ）およびビス（ジメチルアミノ）メトキシメタン（６．６１ｇ）の混合物を１０時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物にヒドラジン１水和物（１．６０ｇ）およびｎ−ブチルアルコール（２４．９ｍｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（３．７９ｇ、収率６１％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （９Ｈ， ｓ）， ６．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， １０．３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
【０２８４】
参考例２７４
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（３．７２ｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．４５ｇ）およびＮ−メチルピロリドン（１８．６ｍｌ）の混合物に、室温下攪拌しながら水酸化ナトリウム（１．８０ｇ）を加えた。そのまま８時間反応後、水（３８ｍｌ）および６規定塩酸（８０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンついでトルエンで溶出して、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．０４ｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３７ （９Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．１ Ｈｚ）， ８．０８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２７５
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．９３ｇ）のアセトニトリル（１３９ｍｌ）溶液を室温下攪拌しながら、ヨウ素（３．９１ｇ）続いて硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（８４４ｍｇ）を加え、そのまま５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、減圧濃縮して２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９．８２ｇ，収率９６％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４９ （９Ｈ， ｓ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．１ Ｈｚ）， ８．０３（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２７６
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８．６８ｇ），酢酸パラジウム（４９４ｍｇ），トリフェニルホスフィン（１．１５ｇ），酢酸ナトリウム（３．６１ｇ），ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５．０１ｇ），アクリル酸メチル（７．８９ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（８６．８ｍｌ）の混合物を、窒素気流下、外温８０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１９：１，容積比）で溶出部から、（Ｅ）−３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸メチル（５．４３ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４４ （９Ｈ， ｓ）， ３．８０ （３Ｈ， ｓ）， ６．２６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）， ７．８６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．２ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）。
【０２８５】
参考例２７７
（Ｅ）−３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸メチル（３．００ｇ）、５％パラジウム−炭素（９．００ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にギ酸（２５ｍｌ）を加え、加熱還流下２時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過によりパラジウム−炭素を取り除いた。ろ液を減圧下濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。得られた酢酸エチル溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して白色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（２６．９ｍｌ）を０℃で滴下して加えた後、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（２．７４ｇ，収率９８％）を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点６９〜７０℃。
参考例２７８
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２．００ｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、７７３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後に、臭化ベンジル（２．１１ｍｌ）を加え、終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（３．４４ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （９Ｈ， ｓ）， ５．２７ （２Ｈ， ｓ）， ６．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．１４−７．１９ （３Ｈ， ｍ）， ７．２４−７．３７ （３Ｈ， ｍ）．
参考例２７９
１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（３．４４ｇ）、ヨウ素（２．４４ｇ）、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（５．２８ｇ）およびアセトニトリル（８０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ハイドロサルファイトナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．３４ｇ，収率９７％）を緑色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４４ （９Ｈ， ｓ）， ５．２１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１８−７．２６ （３Ｈ， ｍ）， ７．２７−７．３８ （３Ｈ， ｍ）．
【０２８６】
参考例２８０
１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．３４ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８２４ｍｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（３．５８ｇ）、アクリル酸メチル（５．６３ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（６２．８ｍｌ）の混合物に酢酸ナトリウム（２．５８ｇ）を室温で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却後、ろ過により不溶物を取り除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和ハイドロサルファイトナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチル（３．２４ｇ，収率６９％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ５．２３ （２Ｈ， ｓ）， ５．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）， ７．２０−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．３１−７．４０ （３Ｈ， ｍ）， ７．４７ （１Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）．
参考例２８１
（Ｅ）−３−（１−ベンジル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチル（３．２４ｇ）、５％パラジウム−炭素（９．００ｇ）、エタノール（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にギ酸（２５ｍｌ）を加え、加熱還流下、終夜かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過によりパラジウム−炭素を取り除いた。ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。得られた酢酸エチル溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（２．０８ｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３８ （９Ｈ， ｓ）， ２．５７−２．６５ （２Ｈ， ｍ）， ２．８８−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｓ）．
参考例２８２
３−ヒドロキシ−２−メチルイソニコチン酸（４．５２ｇ）、炭酸カリウム（１８．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物に臭化ベンジル（１５．９ｍｌ）を室温で加え、３．５日間かき混ぜた。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から、３−（ベンジルオキシ）−２−メチルイソニコチン酸ベンジル（４．１８ｇ，収率４３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．５５ （３Ｈ， ｓ）， ４．９４ （２Ｈ， ｓ）， ５．３４ （２Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．４４ （１０Ｈ， ｍ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）．
【０２８７】
参考例２８３
３−（ベンジルオキシ）−２−メチルイソニコチン酸ベンジル（４．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（４５．０ｍｌ）を０℃で滴下して加えた後、その温度で１時間かき混ぜた。反応混合物に硫酸ナトリウム・１０水和物（１３．５ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：１，容積比）溶出部から、［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリジニル］メタノール（２．５０ｇ，収率８７％）を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点１３０〜１３１℃。
参考例２８４
［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリジニル］メタノール（２．４０ｇ）、アセトン シアンヒドリン（２．１４ｍｌ）、トリブチルホスフィン（５．２３ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５．３０ｇ）を室温で加えた後、１時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から橙色油状物を得た。得られた油状物、水酸化カリウム（２．９５ｇ）、水（２５ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の混合物を、加熱還流下終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮後、残留物を水で希釈した。得られた水溶液をエーテルで洗浄し、濃塩酸で注意しながら中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリジニル］酢酸（１．４１ｇ，収率５２％）を褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．５４ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （２Ｈ， ｓ）， ４．９０ （２Ｈ， ｓ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， ７．３０−７．４８ （５Ｈ， ｍ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）．
参考例２８５
［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリジニル］酢酸（１．４１ｇ）、炭酸カリウム（２．２８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の混合物にヨウ化メチル（１．０２ｍｌ）を室温で加え、２時間かき混ぜた。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から、［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリジニル］酢酸メチル（１．４６ｇ，収率９８％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．５７ （３Ｈ， ｓ）， ３．６３ （２Ｈ， ｓ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ４．８７ （２Ｈ， ｓ）， ７．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ７．３０ − ７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ８．２５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）．
【０２８８】
参考例２８６
［３−（ベンジルオキシ）−２−メチル−４−ピリジニル］酢酸メチル（１．４６ｇ）、５％パラジウム−炭素（５００ｍｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。ろ過によりパラジウム−炭素を取り除いた後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：９，容積比）溶出部から、（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジニル）酢酸メチル（６７１ｍｇ，収率６９％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．５１ （３Ｈ， ｓ）， ３．７０ （２Ｈ， ｓ）， ３．７８ （３Ｈ， ｓ）， ６．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．０ Ｈｚ）．
参考例２８７
［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３．３４ｇ）、アセトンシアノヒドリン（２．２０ｇ）、トリブチルホスフィン（４．７６ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５．９０ｇ）を室温で加えた後、２時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル（３．３０ｇ，収率９６％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．０４ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．６１ （２Ｈ， ｓ）， ７．９５−８．１０ （２Ｈ， ｍ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６２−８．６５ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２８８
［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アセトニトリル（３．３０ｇ）、６規定水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）、エタノール（２０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物を１晩、還流した。反応混合物を濃縮し、水（８０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた油状物、濃硫酸（０．１ｍｌ）およびエタノール（４０ｍｌ）の混合物を１晩、還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（２．７８ｇ，収率７３％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．０２ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．５３ （２Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ７．９１−７．９７ （１Ｈ， ｍ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．４６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６２ （１Ｈ， ｍ）。
【０２８９】
参考例２８９
［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸エチル（２．６８ｇ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液（１３．０ｍｌ）をゆっくり加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、２−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−エタノール（１．２１ｇ，収率５１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７４〜７５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．５８ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ）， ２．７８ （２Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝６．６， ０．８ Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．８７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．０， ２．０ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９−８．６１ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２９０
３−［３−（１−エチルプロピル） −１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（３．３４ｇ）、２，５−ジブロモピリジン（３．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．６７ｇ）を加え１００℃で４時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物にエタノール（２０ｍｌ）、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加え５０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（３．９０ｇ，収率７１％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８６ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６４−１．８０ （４Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．６４ （３Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．８１ （２Ｈ， ｍ）， ４．１６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．８２−７．８３ （２Ｈ， ｍ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８−８．３９ （１Ｈ， ｍ）。
参考例２９１
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル） −３−（１−エチルプロピル） −１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（３．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（３０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から、３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２．６０ｇ，収率７７％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８６ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．３０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．２Ｈｚ）， １．６６−１．８０ （４Ｈ， ｍ）， １．８７−１．９１ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．６０ （３Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８３ （２Ｈ， ｍ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８−８．３９ （１Ｈ， ｍ）。
【０２９０】
参考例２９２
２−イソプロピルフェノール（１３．６２ｇ）、トリブチルアミン（７．４１ｇ）およびトルエン（５０ｍｌ）の混合物に、四塩化スズ（１．１８ｍｌ）を加え室温で３０分かき混ぜた後、パラホルムアルデヒド（６．６０ｇ）を加え、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン溶出部から、２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（９．９０ｇ，収率６０％）を無色油状物として得た
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２５ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．３０−３．４０ （１Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．４０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ）， ９．８９ （１Ｈ， ｓ）， １１．３７（１Ｈ， ｓ）。
参考例２９３
２−ヒドロキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（８．１０ｇ）、臭化ベンジル（１０．１２ｇ）、炭酸カリウム（８．１８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：９８，容積比）溶出部から、２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（１１．７０ｇ， 収率９３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．４０−３．４６ （１Ｈ， ｍ）， ４．９７（２Ｈ， ｓ）， ７．２５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．３６−７．４４ （５Ｈ， ｍ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．８Ｈｚ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．８ Ｈｚ）， １０．３０ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２９４
２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルベンズアルデヒド（１１．５０ｇ）、メチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（１１．２３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に、４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドメタノール溶液（２．００ｍｌ）を室温で加えた後、６５℃で２時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、２−［２−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルフェニル］−１−（メチルチオ）ビニル メチル スルホキシド（１３．５０ｇ，収率８３％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２２ （６Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．８， ０．８ Ｈｚ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， ２．７２ （３Ｈ， ｓ）， ３．３５−３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ４．７６−４．８２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ７．３２−７．４３ （４Ｈ， ｍ）， ７．４９−７．５２ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．６ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）。
【０２９１】
参考例２９５
２−［２−（ベンジルオキシ）−３−イソプロピルフェニル］ −１−（メチルチオ）ビニル メチル スルホキシド（１３．３０ｇ）および１０％塩化水素メタノール溶液（１００ｍｌ）の混合物を２時間還流した。反応溶液を濃縮した後、残留物に酢酸エチル、重曹水を加えて抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（４：９６，容積比）溶出部から、（２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルフェニル）酢酸メチル（８．９０ｇ， 収率８０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．３２−３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ３．７１ （２Ｈ， ｓ）， ４．８４ （２Ｈ， ｓ）， ７．１１−７．１４ （２Ｈ， ｍ）， ７．２４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝６．４， ３．２ Ｈｚ）， ７．３５−７．４３ （３Ｈ， ｍ）， ７．４７−７．４９ （２Ｈ， ｍ）。
参考例２９６
（２−ベンジルオキシ−３−イソプロピルフェニル）酢酸メチル（８．４０ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．８０ｇ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）酢酸メチル（４．８０ｇ，収率８２％）を無色油状物として得た
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．３２−３．４３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ６．８３ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．２ Ｈｚ）， ７．１６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０ Ｈｚ）， ７．６６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例２９７
３−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（０．５０ｇ）、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．１９ｇ）を加え１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物にエタノール（１０ｍｌ）、濃硫酸（０．０５ｍｌ）を加え７０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（０．６０ｇ，収率７１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．６２−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．８６ （２Ｈ， ｍ）， ２．９９−３．０６ （１Ｈ， ｍ）， ４．１５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．３２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ４．８ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６ Ｈｚ）。
【０２９２】
参考例２９８
３−［３−イソプロピル −１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（１０ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．４４ｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．８８−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．０５ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．２９−７．３３ （１Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．２ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６ Ｈｚ）。
参考例２９９
３−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（０．５０ｇ）、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．４３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．１９ｇ）を加え１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物にエタノール（１０ｍｌ）、濃硫酸（０．０５ｍｌ）を加え７０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（０．５４ｇ，収率６４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．６２−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．８５ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ４．１６（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．２， １．２ Ｈｚ）， ８．１４ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）。
参考例３００
３−［３−イソプロピル −１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（０．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（５ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．３７ｇ，収率９３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．８９−１．９５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ８．１５ （１Ｈ， ｓ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）。
【０２９３】
参考例３０１
３−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（０．６３ｇ）、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．２０ｇ）を加え１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物にエタノール（１０ｍｌ）、濃硫酸（０．０５ｍｌ）を加え７０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（０．６７ｇ，収率６３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．６３−２．６７ （２Ｈ， ｍ）， ２．８３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ３．０１−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ４．１７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．８８−７．９２ （１Ｈ， ｍ）， ８．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３０２
３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］ −１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（０．４７ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（４ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．３８ｇ，収率９２％）を白色粉末として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．８９−１．９６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．６１ （２Ｈ， ｍ）， ３．００−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ３．７３−３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．８８−７．９１ （１Ｈ， ｍ）， ８．１２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３０３
２−ベンジルオキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３７．００ｇ）、メチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（４０．６０ｇ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）の混合物に、４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドメタノール溶液（８．００ｍｌ）を室温で加えた後、６５℃で２時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、２−［２−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル］−１−（メチルチオ）ビニル メチル スルホキシド（４７．００ｇ，収率８６％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．２８ （３Ｈ， ｓ）， ２．３２ （３Ｈ， ｓ）， ２．７２ （３Ｈ， ｓ）， ４．８１ （２Ｈ， ｓ）， ７．１１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．２３−７．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．３３−７．４２ （３Ｈ， ｍ）， ７．４８−７．５１ （２Ｈ， ｍ）， ７．９３−７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ． ｓ）。
【０２９４】
参考例３０４
２−ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５５．００ｇ）、メチル（メチルチオ）メチルスルホキシド（５７．１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）の混合物に、４０％ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシドメタノール溶液（１０．００ｍｌ）を室温で加えた後、６５℃で２時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、２−［２−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル］−１−（メチルチオ）ビニル メチルスルホキシド（７２．８０ｇ，収率９１％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ２．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．９１ （３Ｈ， ｓ）， ５．０３−５．０４ （２Ｈ， ｍ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．１０ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．２９−７．３６ （３Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．４６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．２ Ｈｚ）， ７．９２（１Ｈ． ｓ）。
参考例３０５
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（０．７５ｇ）、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（０．９８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物に、６０％水素化ナトリウム（０．１７ｇ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，容積比）溶出部から、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸メチル（１．０８ｇ、収率８５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４１ （９Ｈ， ｓ）， ２．７２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ３．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３０６
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸メチル （１．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（８．１ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．６６ｇ、収率６６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４１ （９Ｈ， ｓ）， １．９２−２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．７７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ３．８０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ）， ８．５２ （１Ｈ， ｓ）。
【０２９５】
参考例３０７
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（５８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（１３２ｍｇ）を加え、室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物に２，５−ジブロモピリジン（７８４ｍｇ）を加え、１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物にエタノール（１０ｍｌ）、濃硫酸（０．０５ｍｌ）を加え７０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から得られた結晶をヘキサンから再結晶して、３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（５６０ｍｇ、収率５５％）を得た。融点９４〜９５℃。
参考例３０８
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍヘキサン溶液（５ｍｌ）を０℃で滴下した後、室温で４０分間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４５５ｍｇ、収率９０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．９−２．０５ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７−３．８５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｓ）， ８．２−８．２２ （１Ｈ， ｍ）， ８．３５−８．４ （１Ｈ， ｍ）。
参考例３０９
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（０．７５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１７ｇ）を加え室温で３０分間かき混ぜた。反応混合物に２，５−ジクロロピリジン（０．８０ｇ）を加え、さらに９０℃で４時間かき混ぜた。反応混合物に０．１規定塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（５：９５，容積比）溶出部から、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸メチル （０．９５ｇ、収率８１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．４０ （９Ｈ， ｓ）， ２．６４−２．７３ （２Ｈ， ｍ）， ２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．６ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）。
【０２９６】
参考例３１０
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸メチル（０．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９３Ｍヘキサン溶液（８．０ｍｌ）を０℃で滴下した後、０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．４８ｇ、収率５５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， １．４０ （９Ｈ， ｓ）， １．８７−２．０２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７６ （２Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．８２ （２Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．５ Ｈｚ）， ７．８９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．２１ （１Ｈ， ｓ）， ８．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）。
参考例３１１
ナトリウムエトキシド（３９１ｇ）およびジイソプロピルエーテル（２Ｌ）の混合物に６０℃でコハク酸ジエチル（５００ｇ）とトリフルオロ酢酸エチル（８３６ｇ）の混合物を３時間かけて加えた。反応混合物を６０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、濃塩酸を加えて、ｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、油状物（７９６．２ｇ）を得た。得られた油状物（７９６．２ｇ）および４０％硫酸水溶液（３．３Ｌ）の混合物を終夜、還流した。反応混合物を氷（２ｋｇ）に加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、油状物（４０１．６ｇ）を得た。得られた油状物（４０１．６ｇ）およびエタノール（１．５Ｌ）の混合物に０℃でヒドラジン１水和物（２００ｍｌ）を加え、終夜、還流した。反応混合物を濃縮し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、４，５−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジノン（２０９．５７ｇ、収率４４％）を黄色結晶として得た。融点９４〜９５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．５７−２．８５ （４Ｈ， ｍ）， ９．１５ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
参考例３１２
４，５−ジヒドロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジノン（９０．０ｇ）、臭素（３０．５ｍｌ）および酢酸（２７０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間かきまぜた。反応混合物に氷水（５００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、重曹水、水で、洗浄後、乾燥し、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジノン（５８．７４ｇ、収率６６％）を白色結晶として得た。融点１２９〜１３０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ７．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝９．９， ０．５ Ｈｚ）， ７．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１０．０ Ｈｚ）， １２．６４ （１Ｈ， ｂｒｓ）。
【０２９７】
参考例３１３
６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジノン（１．４１ｇ）、塩化チオニル（１．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）の混合物を２時間、還流した。過剰の塩化チオニルを減圧留去後、重曹水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（１．４５ｇ、収率９２％）を白色結晶として得た。融点５１〜５２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ７．７５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ０．６ Ｈｚ）， ７．８２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）。
参考例３１４
３−メチル−２−ブタノン（１０．７ｍｌ）およびビス（ジメチルアミノ）メトキシメタン（６．６１ｇ）の混合物を８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物にヒドラジン１水和物（５．８０ｇ）およびｎ−ブチルアルコール（２９ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（１：１，容積比）で溶出して３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（４．２６ｇ、収率５９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．８４ − ３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ６．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ７．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）， １０．３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）。
参考例３１５
参考例３１４と同様にして、３−（１−エチルプロピル）ピラゾール（収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８４ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．６ （１Ｈ， ｍ）， ６．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）， ７．５２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９ Ｈｚ）。
【０２９８】
参考例３１６
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３．７４ｇ）、２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン（６．１７ｇ）およびＮ−メチルピロリドン（１８．７ｍｌ）の混合物に、室温下攪拌しながらＮａＯＨ（商品名：Ｔｏｓｏｈパール，２．０３ｇ）を加えた。そのまま９時間反応後、水（３８ｍｌ）および６規定塩酸（８５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水洗浄後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサンついでトルエンで溶出して２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６．９４ｇ、収率８０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．０−３．２ （１Ｈ， ｍ）， ６．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．１ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．５ Ｈｚ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）。
参考例３１７
参考例３１６と同様にして、２−［３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（収率６１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．６−２．７ （１Ｈ， ｍ）， ６．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）。
参考例３１８
２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５５ｇ）のアセトニトリル（３１ｍｌ）溶液を室温下攪拌しながら、ヨウ素（９２４ｍｇ）、続いて、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（２．００ｇ）を加え、そのまま５時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、減圧濃縮して２−（４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．１９ｇ、収率９５％）を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３８ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．０−３．２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．０ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）。
【０２９９】
参考例３１９
参考例３１８と同様にして、２−［３−（１−エチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（収率９５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．８７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．７−２．８ （１Ｈ， ｍ）， ７．９９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．１ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｓ）， ８．６３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ）。
参考例３２０
２−（４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８４１ｍｇ），酢酸パラジウム（４９．６ｍｇ），トリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ），酢酸カリウム（４３４ｍｇ），ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５０４ｍｇ），アクリル酸メチル（０．７９３ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（８．４１ｍｌ）の混合物を、窒素気流下室温にて１時間撹拌した。外温９０℃に２０分間加熱した後不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。濾洗液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（９５：５，容積比）で溶出して、３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸メチル（６５３ｍｇ、収率８７％）を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．１−３．３ （１Ｈ， ｍ）， ３．８１ （３Ｈ， ｓ）， ６．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ７．６４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ８．００ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．１ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）， ８．７５ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３２１
参考例３２０で用いたアクリル酸メチルの替わりにアクリル酸エチルを用い、同様の方法により、３−｛３−（２−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２−プロペン酸エチル（収率７０％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．３４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．６−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．７−２．８ （１Ｈ， ｍ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ６．３１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ７．６１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．１０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）， ８．７７ （１Ｈ， ｓ）。
【０３００】
参考例３２２
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１６７ｇ）、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（４９７ｇ）およびアセトニトリル（１２００ｍｌ）の混合物に０℃でヨウ素（２３０ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２５４ｇ，収率７１％）を暗褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．００−３．１７ （１Ｈ， ｍ）， ７．５２ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３２３
４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２５４ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５６ｇ）およびテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）の混合物に０℃で臭化ベンジル（１３４ｍｌ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、１−ベンジル−４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３２０ｇ，収率９２％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．９４−３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１−７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．３６ （５Ｈ， ｍ）。
参考例３２４
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（９２．５ｇ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２３ｇ）およびテトラヒドロフラン（８４０ｍｌ）の混合物に０℃で臭化ベンジル（１２５ｍｌ）を加えた後、室温で５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、１−ベンジル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１４ｇ，収率６８％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．９６−３．０７ （１Ｈ， ｍ）， ５．２６ （２Ｈ， ｓ）， ６．０６−６．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．０２−７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．３６ （５Ｈ， ｍ）。
【０３０１】
参考例３２５
１−ベンジル−４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．５６ｇ）、トリフェニルホスフィン（１７．７ｇ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（７６．８ｇ）、アクリル酸メチル（１２１ｍｌ）および１−メチル−２−ピロリドン（１０００ｍｌ）の混合物に酢酸ナトリウム（５５．３ｇ）を室温で加えた後、アルゴン雰囲気下、８０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（１−ベンジル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチル（８１．１ｇ，収率８１％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．０８−３．２１ （１Ｈ， ｍ），３．７５ （３Ｈ， ｓ）， ５．２５ （２Ｈ， ｓ）， ６．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）， ７．０４−７．０９ （１Ｈ， ｍ）， ７．２０−７．３８ （４Ｈ， ｍ）， ７．４６ （１Ｈ， ｓ）， ７．５９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１６．２ Ｈｚ）。
参考例３２６
（Ｅ）−３−（１−ベンジル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−プロペン酸メチル（５２．５ｇ）、５％パラジウム−炭素（１００ｇ）およびエタノール（５００ｍｌ）の混合物にギ酸（２５０ｍｌ）を加え、加熱還流下、３時間かき混ぜた。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過によりパラジウム−炭素を取り除いた。ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈した。得られた酢酸エチル溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して３−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（３１．５ｇ，収率８７％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．５４−２．６１ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４−２．８２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１３ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ７．３３ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３２７
３−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（７０．０ｇ）、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（７１．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７００ｍｌ）の混合物に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１６．４ｇ）を加えた後、その温度で２時間かき混ぜた。反応溶液を希塩酸に注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、３−｛３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸メチル（９２．６ｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．６４−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．８９ （２Ｈ， ｍ）， ３．００−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１ （３Ｈ， ｓ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．４９ （１Ｈ， ｓ）。
【０３０２】
参考例３２８
３−｛３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸メチル（９２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液に０℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．５Ｍトルエン溶液（３９６ｍｌ）を滴下して加えた後、その温度で３０分間かき混ぜた。反応混合物に０℃で硫酸ナトリウム・１０水和物（８７．０ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。混合物に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から淡黄色固体を得た。得られた固体をヘキサンで洗浄し、３−｛３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５７．８ｇ，収率６８％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， １．４２ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ）， １．８４−２．０１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ３．０５ （１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ３．７７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ）， ７．８３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．５０ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３２９
４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１６．５ｇ）のエチレングリコール（９０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（１２．２ｇ）およびヒドラジン・１水和物（１０．６ｍｌ）を室温で加え、１２０℃で３時間、１９９℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、２規定塩酸（１１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェノール（１４．８ｇ，収率９５％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．４３−６．５１ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．２７−７．４３ （５Ｈ， ｍ）。
参考例３３０
５−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェノール（１４．８ｇ）、メチルクロロメチルエーテル（７．８２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）の混合物に水素化ナトリウム（６０％、油性、４．１２ｇ）を０℃で加え、室温で５時間かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から、４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメトキシ）−１−メチルベンゼン（１２．８ｇ，収率７２％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．１７ （３Ｈ， ｓ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ６．５３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４ Ｈｚ）， ６．７５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．２８−７．４５ （５Ｈ， ｍ）。
【０３０３】
参考例３３１
４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメトキシ）−１−メチルベンゼン（１２．８ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．５６ｇ）およびエタノール（２００ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。ろ過によりパラジウム−炭素を取り除いた後、ろ液を濃縮して３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェノール（７．９８ｇ，収率９６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．１５ （３Ｈ， ｓ）， ３．４８ （３Ｈ， ｓ）， ５．１６ （２Ｈ， ｓ）， ６．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．１ Ｈｚ）， ６．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）。
参考例３３２
３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェノール（７．９８ｇ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（５０ｍｌ）、炭酸カリウム（４８．７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から、２−［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（１０．６ｇ，収率７９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， １．５７ （６Ｈ， ｓ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ６．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．１ Ｈｚ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ６．９５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）。
参考例３３３
２−［３−（メトキシメトキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（１０．６ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に濃塩酸を数滴加え、加熱還流下で４時間かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１７，容積比）溶出部から、２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（７．５６ｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．５７ （６Ｈ， ｓ）， ２．１６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２３ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．７７ （１Ｈ， ｓ）， ６．３０−６．３７ （２Ｈ， ｍ）， ６．９３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）。
【０３０４】
参考例３３４
２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン（２５．０ｇ）、炭酸カリウム（２４．９ｇ）およびアセトン（５００ｍｌ）の混合物に、臭化ベンジル（２１．４ｍｌ）を０℃で滴下して加え、室温で終夜かき混ぜた。不溶物をろ過で取り除いた後、濃縮して淡黄色固体を得た。得られた固体をエタノールから再結晶し、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（３３．８ｇ，収率８５％）を無色結晶として得た。融点１０７〜１０８℃。
参考例３３５
１−［４−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシフェニル］エタノン（３２．８ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液にメチルクロロメチルエーテル（２４．８ｍｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６．６ｇ）を０℃で加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、１−［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（１８．６ｇ，収率４８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ２．６１ （３Ｈ， ｓ）， ３．５１ （３Ｈ， ｓ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ）， ５．２６ （２Ｈ， ｓ）， ６．６５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ）， ６．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ）， ７．３２−７．４８ （５Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）。
参考例３３６
１−［４−（ベンジルオキシ）−２−（メトキシメトキシ）フェニル］エタノン（１０．０ｇ）のエチレングリコール（５０ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（５．８８ｇ）およびヒドラジン・１水和物（５．１１ｍｌ）を室温で加え、１２０℃で２時間、１９９℃で終夜攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、２規定塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、５−（ベンジルオキシ）−２−エチルフェノール（４．４３ｇ，収率５６％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ２．５６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ４．６８ （１Ｈ， ｓ）， ５．０１ （２Ｈ， ｓ）， ６．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ６．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．４ Ｈｚ）， ７．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．２７−７．４４ （５Ｈ， ｍ）。
【０３０５】
参考例３３７
３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ）の塩化メチレン（２００ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（２４．４ｇ）を０℃で加え、その温度で２時間かき混ぜた。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、２規定アンモニア−メタノール溶液（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェノール（８．７８ｇ，収率９２％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．５１ （１Ｈ， ｓ）， ５．１２ （２Ｈ， ｓ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．０， ８．８ Ｈｚ）， ６．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ６．７６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２８−７．５０ （５Ｈ， ｍ）。
参考例３３８
５−（ベンジルオキシ）−２−エチルフェノール（４．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、油性、１．１６ｇ）を室温で加え、３０分間かき混ぜた。その混合物にメチルクロロメチルエーテル（２．２１ｍｌ）を室温で加え、終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から、４−（ベンジルオキシ）−１−エチル−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４．５７ｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．１７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．４８ （３Ｈ， ｓ）， ５．０２ （２Ｈ， ｓ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ６．５６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．４ Ｈｚ）， ６．７７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ７．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．３０−７．４８ （５Ｈ， ｍ）。
参考例３３９
３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェノール（８．７８ｇ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（２８．０ｍｌ）、炭酸カリウム（２６．３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１９０ｍｌ）の混合物を８０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（１１．０ｇ，収率８３％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．４７ （６Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．１８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ）， ６．４１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．８ Ｈｚ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．７４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．２４−７．４６ （５Ｈ， ｍ）。
【０３０６】
参考例３４０
４−（ベンジルオキシ）−１−エチル−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４．５７ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．００ｇ）およびエタノール（９０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。ろ過によりパラジウム−炭素を取り除いた後、ろ液を濃縮して４−エチル−３−（メトキシメトキシ）フェノール（３．０６ｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．５８ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．４８ （３Ｈ， ｓ）， ４．６９ （１Ｈ， ｓ）， ５．１７ （２Ｈ， ｓ）， ６．４２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．０ Ｈｚ）， ６．６２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ７．００ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）。
参考例３４１
２−［３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（１１．０ｇ）、５％パラジウム−炭素（２．１９ｇ）およびエタノール（１６０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。ろ過によりパラジウム−炭素を取り除いた後、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部から、２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（８．００ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．５４ （６Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ５．５７ （１Ｈ， ｓ）， ６．３７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝３．０， ８．７ Ｈｚ）， ６．５４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， ６．６９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）。
参考例３４２
４−エチル−３−（メトキシメトキシ）フェノール（３．０６ｇ）、２−ブロモイソ酪酸エチル（９．８６ｍｌ）、炭酸カリウム（９．２８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８５ｍｌ）の混合物を８０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から、２−［４−エチル−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（４．９３ｇ，収率９９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．１６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．２７ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．５８ （６Ｈ， ｓ）， ２．５７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．４６ （３Ｈ， ｓ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ）， ６．３９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．０ Ｈｚ）， ６．６６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）。
【０３０７】
参考例３４３
２−［４−エチル−３−（メトキシメトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸エチル（４．９３ｇ）のエタノール（８５ｍｌ）溶液に濃塩酸を数滴加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。反応溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：３７，容積比）溶出部から、２−（４−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（３．７２ｇ，収率８９％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， １．２６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．５７ （６Ｈ， ｓ）， ２．５５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ４．７５ （１Ｈ， ｓ）， ６．３３−６．３９ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）。
参考例３４４
１−ベンジル−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２２４ｇ）、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３６８ｇ）およびアセトニトリル（１０００ｍｌ）の混合物に０℃でヨウ素（１７１ｇ）を加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、１−ベンジル−４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３４０ｇ，収率９３％）を褐色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３０ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．９４−３．０４ （１Ｈ， ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ７．０１−７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．１６−７．３６ （５Ｈ， ｍ）。
参考例３４５
２−｛３−（１−エチルプロピル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０９ｇ）、酢酸パラジウム（１１２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２．１２ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２．２８ｇ）、アリルアルコール（１．０２ｍｌ）、水（４．０９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．９ｍｌ）の混合物を、窒素気流下室温にて１時間撹拌した。ついで外温６０℃で８時間加熱した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１，容積比）で溶出して、３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパナール（１．１７ｇ、収率３５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．７−０．９ （６Ｈ， ｍ）， １．６−１．９ （４Ｈ， ｍ）， ２．５−２．６ （１Ｈ， ｍ）， ２．７−２．８ （４Ｈ， ｍ）， ７．９−８．１ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５−８．６ （１Ｈ， ｍ）， ９．８６ （１Ｈ， ｓ）。
【０３０８】
参考例３４６
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパナール（１．１５ｇ）のメタノール（２５．２ｍｌ）溶液に、窒素気流中、氷冷下攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（４９２ｍｇ）を加えた。同温度で０．５時間攪拌後、水（５０ｍｌ）および６規定塩酸（１３ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付しヘキサン−酢酸エチル（４：１，容積比）で溶出し、３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−１−オール（６６９ｍｇ，収率５８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６−１．９ （６Ｈ， ｍ）， ２．５−２．７ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−３．８ （２Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５−８．６ （１Ｈ， ｍ）。
参考例３４７
２−（４−ヨード−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．６２ｇ）、酢酸パラジウム（２２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（３．２８ｇ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（４．５６ｇ）、アリルアルコール（２．０５ｍｌ）、水（７．６２ｍｌ）およびＮ−メチルピロリドン（７６．２ｍｌ）の混合物を、窒素気流下室温にて１時間撹拌した。ついで外温６０℃で６時間加熱した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１，容積比）で溶出して、３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパナール（３．９３ｇ、収率６３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．７−３．１ （５Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ９．８６ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３４８
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパナール（３．８９ｇ）のメタノール（７７．８ｍｌ）溶液に、窒素気流中、氷冷下攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（１．６６ｇ）を加えた。同温度で１時間攪拌後、水（５０ｍｌ）および６規定塩酸（４４ｍｌ）を加え、そのまま１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−１−オール（３．７３ｇ，収率９５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， １．８−２．０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ）， ３．０−３．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）。
【０３０９】
参考例３４９
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−１−オール（４７０ｍｇ）およびトルエン（９．４ｍｌ）の混合物に、氷冷下攪拌しながら、トリエチルアミン（２５８ｍｇ）、続いてメタンスルホニルクロリド（２５８ｍｇ）を加えた。室温下３０分間攪拌後、反応液に水（１０ｍｌ）を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物にｏ−バニリン（３４２ｍｇ）、炭酸カリウム（３５３ｍｇ）、エタノール（４．７ｍｌ）およびトルエン（４．７ｍｌ）を加え、還流下５．５時間反応させた。反応終了後、反応液に水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を３規定水酸化ナトリウム水溶液，飽和重曹水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１，容積比）で溶出し、２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（４５０ｍｇ、収率６７％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．１−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．０−３．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．１−７．２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）， １０．５ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３５０
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン−１−オール（４７０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１３．８ｍｌ）の混合物に、氷冷下攪拌しながら、トリエチルアミン（０．９２７ｍｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．５１１ｍｌ）を加えた。氷冷下１．５時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物にｏ−バニリン（１．２１ｇ）、炭酸カリウム（１．０９ｇ）、アセトニトリル（２７．６ｍｌ）加え、還流下２５時間反応させた。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、３規定水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にヘキサンを加え、２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１．２１ｇ）を結晶として得た。母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（９：１，容積比）で溶出して、２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（４０１ｍｇ、合計収率７７％）を無色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．１−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．７３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．０−３．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．２２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ７．１−７．２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）， １０．５ （１Ｈ， ｓ）。
参考例３５１
参考例３５０と同様にして、２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（収率６７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．５−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．０−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．３−２．８ （３Ｈ， ｍ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ）， ４．１−４．３ （２Ｈ， ｓ）， ７．１−７．２ （２Ｈ， ｍ）， ７．４−７．５ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．００ （２Ｈ， ｍ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）， １０．５（１Ｈ， ｓ）。
【０３１０】
実施例１
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（４４０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３００ｍｇ，収率２５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２７〜１２８℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１８−２．３２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ３．６０ （２Ｈ， ｓ）， ３．９８−４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．８２−６．９０ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９４ （２Ｈ， ｍ）。
実施例２
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４６０ｍｇ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）安息香酸（８４０ｍｇ，収率７２％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点２２１〜２２２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２０−２．３８ （２Ｈ， ｍ）， ３．００−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ４．０５−４．１８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３９ （１Ｈ， ｓ）， ６．８６−６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−８．０８ （４Ｈ， ｍ）。
実施例３
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）フェニル］酢酸（６３０ｍｇ，収率５２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２６〜１２７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１６−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９８−３．１２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６３ （２Ｈ， ｓ）， ４．００−４．１０ （２Ｈ， ｍ）， ６．３８ （１Ｈ， ｓ）， ６．７６−６．９４ （３Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９６ （２Ｈ， ｍ）。
【０３１１】
実施例４
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（５２０ｍｇ）、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（４６０ｍｇ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）安息香酸（８６０ｍｇ，収率７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３３〜１３４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．２０−２．３７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．１４ （２Ｈ， ｍ）， ４．０６−４．１７ （２Ｈ， ｍ）， ６．３９ （１Ｈ， ｓ）， ７．１０−７．２０ （１Ｈ， ｍ）， ７．３４−７．４４ （１Ｈ， ｍ）， ７．５８−７．７６ （４Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９６ （２Ｈ， ｍ）。
実施例５
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（５２０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（６００ｍｇ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５２０ｍｇ，収率４２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７４〜１７５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１６−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４−３．１２ （４Ｈ， ｍ）， ３．９８−４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３７ （１Ｈ， ｓ）， ６．７８−６．８８ （２Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９６ （２Ｈ， ｍ）。
実施例６
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ）、サリチル酸メチル（４６０ｍｇ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）安息香酸（７１０ｍｇ，収率６１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３４−２．５２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．１６ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．４２ （２Ｈ， ｍ）， ６．４３ （１Ｈ， ｓ）， ７．００−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．５０−７．６４ （１Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．１６−８．２４ （１Ｈ， ｍ）。
【０３１２】
実施例７
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、１−メチル−３−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８７０ｍｇ，収率７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６２〜１６３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１６−２．３４ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０４ （３Ｈ， ｓ）， ４．１７−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ６．３０ （１Ｈ， ｓ）， ６．３９ （１Ｈ， ｓ）， ７．６７−７．７７ （２Ｈ， ｍ）， ７．８７−７．９７ （２Ｈ， ｍ）。
実施例８
メタンスルホン酸３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−プロピル（１．０４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ）、炭酸カリウム（５００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、１−フェニル−３−（３−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．１６ｇ，収率８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４５〜１４６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．１６−２．３６ （２Ｈ， ｍ）， ２．９６−３．１０ （２Ｈ， ｍ）， ４．２４−４．３６ （２Ｈ， ｍ）， ６．４０ （１Ｈ， ｓ）， ６．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．３６−７．４７ （５Ｈ， ｍ）， ７．６５−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．９４ （２Ｈ， ｍ）。
実施例９
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（５００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（３７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（９００ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（４−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］フェニル）プロピオン酸（６２０ｍｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１９５〜１９６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ４．９４ （２Ｈ， ｓ）， ６．８７−６．９７ （４Ｈ， ｍ）， ７．９６−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
【０３１３】
実施例１０
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（９００ｍｇ）、（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸メチル（６５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（９３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．５９ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（４−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ）酢酸（６１０ｍｇ，収率４３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ４．６４ （２Ｈ， ｓ）， ４．９４ （２Ｈ， ｓ）， ６．８７−６．９７ （４Ｈ， ｍ）， ７．９６−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
実施例１１
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（７４０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（６７０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．２０ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−フェニル−３−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（９３０ｍｇ，収率７２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３９〜１４０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７６−２．０６ （４Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４−３．０２ （４Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．３２ （２Ｈ， ｍ）， ５．６８ （１Ｈ， ｓ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ７．２８−７．４８ （５Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９４ （２Ｈ， ｍ）。
実施例１２
メタンスルホン酸４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブチル（７００ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２９０ｍｇ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）安息香酸（６３０ｍｇ，収率８１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７０〜１７１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８２−２．１２ （４Ｈ， ｍ）， ２．８６−２．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．０２−４．１４ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．８８−６．９８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９５ （２Ｈ， ｍ）， ８．００−８．１０ （２Ｈ， ｍ）。
【０３１４】
実施例１３
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（７００ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（４００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．１０ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）フェニル］酢酸（８１０ｍｇ，収率８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７８−２．０７ （４Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ３．５９ （２Ｈ， ｓ）， ３．９４−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．７９−６．９１ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．９６ （２Ｈ， ｍ）。
実施例１４
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（７００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（４４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．２５ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）フェニル］プロピオン酸（７６０ｍｇ，収率７２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３０〜１３１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８０−２．０４ （４Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．７０ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．９８ （４Ｈ， ｍ）， ３．９４−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．７７−６．８８ （２Ｈ， ｍ）， ７．０７−７．１７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９６ （２Ｈ， ｍ）。
実施例１５
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（７００ｍｇ）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（５００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．１０ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−［４−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）フェノキシ］プロピオン酸（８６０ｍｇ，収率７８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５３ （６Ｈ， ｓ）， １．８０−２．０６ （４Ｈ， ｍ）， ２．８６−２．９８ （２Ｈ， ｍ）， ３．９４−４．０４ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．７２−６．９５ （４Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７５ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９４ （２Ｈ， ｍ）。
【０３１５】
実施例１６
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（７００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（４２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．１３ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）フェニル］酢酸（８００ｍｇ，収率７８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８０−２．０８ （４Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．９６ （２Ｈ， ｍ）， ３．６２ （２Ｈ， ｓ）， ３．９６−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．７６−６．９１ （３Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９６ （２Ｈ， ｍ）。
実施例１７
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（７００ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（４２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．１０ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）フェニル］酢酸（８００ｍｇ，収率７８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２２〜１２３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．７８−２．０６ （４Ｈ， ｍ）， ２．７８−２．９２ （２Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ３．９６−４．０７ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．８０−６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．３０ （２Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７４ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４−７．９４ （２Ｈ， ｍ）。
実施例１８
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３３０ｍｇ）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（２５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（７ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（５５０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（３７０ｍｇ，収率７１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９１〜９２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．５４ （６Ｈ， ｓ）， ２．００−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．６６ （２Ｈ， ｍ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．７６−６．９６ （４Ｈ， ｍ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．９１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．０， ８．８ Ｈｚ）， ８．１８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）。
【０３１６】
実施例１９
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２５０ｍｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（２５０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（４８０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（２−エトキシ−４−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］フェニル）プロピオン酸（３１０ｍｇ，収率７１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５１〜１５２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６０−２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．８４−２．９５ （２Ｈ， ｍ）， ４．０１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ４．９４ （２Ｈ， ｓ）， ６．４５−６．５４ （２Ｈ， ｍ）， ７．０６−７．１４ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４−８．０８ （２Ｈ， ｍ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６８ （１Ｈ， ｍ）。
実施例２０
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（１．１０ｇ）、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（７８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（１．７５ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（７ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）フェニル］プロピオン酸（１．２６ｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３１〜１３２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．８０−２．０８ （４Ｈ， ｍ）， ２．６０−２．７４ （２Ｈ， ｍ）， ２．８５−３．００ （４Ｈ， ｍ）， ３．９６−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ６．３６ （１Ｈ， ｓ）， ６．７２−６．８４ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２７ （１Ｈ， ｍ）， ７．６７−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８６−７．９５ （２Ｈ， ｍ）。
実施例２１
４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］−１−ブタノール（５７０ｍｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（４８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（９５０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−エトキシ−４−（４−［３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソオキサゾリル］ブトキシ）フェニル］プロピオン酸（２６０ｍｇ，収率２７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０５〜１０６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．７８−２．０８ （４Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．８２−２．９７ （４Ｈ， ｍ）， ３．９２−４．０８ （４Ｈ， ｍ）， ６．３２−６．４４ （３Ｈ， ｍ）， ６．９８−７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．６６−７．７６ （２Ｈ， ｍ）， ７．８５−７．９５ （２Ｈ， ｍ）。
【０３１７】
実施例２２
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４１０ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（６３０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３３０ｍｇ，収率５６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８２〜８３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４７ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０２−２．２１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．９４−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．６４ （２Ｈ， ｓ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ６．８０−６．９２ （３Ｈ， ｍ）， ７．１９−７．３０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．４ Ｈｚ）， ８．０５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
実施例２３
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３８０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（３８０ｍｇ，収率６８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．００−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２−２．７６ （４Ｈ， ｍ）， ２．８７−３．１３ （３Ｈ， ｍ）， ４．０５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ６．７３−６．８６ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５−７．２６ （１Ｈ， ｍ）， ７．９１−８．０８ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７−８．６３ （１Ｈ， ｍ）。
実施例２４
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５２０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（４４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（４２０ｍｇ，収率４８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３９〜１４０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．００−２．２０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．７６ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．１２ （３Ｈ， ｍ）， ４．２７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ５．７２ （１Ｈ， ｓ）， ７．３０−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ９．０ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４−８．６１ （１Ｈ， ｍ）。
【０３１８】
実施例２５
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５５０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（３６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（６３０ｍｇ，収率７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３１〜１３２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．９８−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８−３．１２ （７Ｈ， ｍ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ４．１６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ５．４９ （１Ｈ ｓ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１．８， ８．６ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６−８．６２ （１Ｈ， ｍ）。
実施例２６
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（１．１０ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（６９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、１２０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（１．０３ｇ，収率７９％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０５〜１０６℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．３６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．０７−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．１４ （２Ｈ， ｓ）， ５．９５ （１Ｈ， ｓ）， ６．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ７．４８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．６ Ｈｚ）， ７．９７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．４ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．５６ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
実施例２７
（Ｅ）−３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（９００ｍｇ）、５％パラジウム−炭素（２６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸（７８０ｍｇ，収率９２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４１〜１４２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．６２−２．９４ （４Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ５．１０ （２Ｈ， ｓ）， ５．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ９．２ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．５３ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６７ （１Ｈ， ｍ）。
【０３１９】
実施例２８
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１．２０ｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（８３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．６０ｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２．０１ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−［３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（１．３２ｇ，収率７０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０１〜１０２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６３ （６Ｈ， ｓ）， ２．００−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６９ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．９４−３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ４．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ６．５０−６．７０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ）， ８．０６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．２６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５４−８．６３ （１Ｈ， ｍ）。
実施例２９
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５５０ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（３８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（５３０ｍｇ，収率６２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２０〜１２１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６２ （６Ｈ， ｓ）， １．９６−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．９７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．４８−６．６８ （３Ｈ， ｍ）， ７．０８−７．２３ （１Ｈ， ｍ）， ７．８４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．９３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．８ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５１−８．５６ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３０
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６５０ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（３８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（９３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．１６ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（４９０ｍｇ，収率５３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．０２−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．６０ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．６２ （２Ｈ， ｓ）， ４．０１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．７８−６．８８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１８−７．２８ （１Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．７ Ｈｚ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２−８．５７ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２０】
実施例３１
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６２０ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．００ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３１０ｍｇ，収率３５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８３〜８４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．００−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ４．０２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．８０−６．９６ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ）， ８．２０ （１Ｈ， ｓ）， ８．４９−８．５６ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３２
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（４３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（９８０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−（３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ）プロピオン酸（６００ｍｇ，収率７１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５２〜１５３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６４ （６Ｈ， ｓ）， ２．３８ （３Ｈ， ｓ）， ４．９９ （２Ｈ， ｓ）， ６．５２−６．６８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１５ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．９８−８．０８ （２Ｈ， ｍ）， ８．５８−８．６８ （２Ｈ， ｍ）。
実施例３３
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５５０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（３３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８８０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５９０ｍｇ，収率７３％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点８８〜８９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．００−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．７６ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．００ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．７１−６．８８ （３Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７７−７．９６ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２−８．６０ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２１】
実施例３４
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（５２０ｍｇ）、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（４３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（９８０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−（４−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］フェノキシ）プロピオン酸（３３０ｍｇ，収率３８％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．５５ （６Ｈ， ｓ）， ２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ４．９４ （２Ｈ， ｓ）， ６．８５−６．９９ （４Ｈ， ｍ）， ７．９５−８．０７ （２Ｈ， ｍ）， ８．５５ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３５
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（４６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８２０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−エトキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５４０ｍｇ，収率６７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９６〜９７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３７−１．４８ （６Ｈ， ｍ）， ２．０２−２．１６ （２Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．６９ （４Ｈ， ｍ）， ２．８３−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．９３−４．０６ （４Ｈ， ｍ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．３４−６．４７ （２Ｈ， ｍ）， ７．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．７６−７．９４ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０−８．５８ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３６
１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボアルデヒド（２．００ｇ）、ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．３５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、２４０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、希塩酸、続いて、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、（Ｅ）−３−（１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（２．１４ｇ，収率８０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７３〜１７４℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ４．２６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ５．１１ （２Ｈ， ｓ）， ５．９４ （１Ｈ， ｓ）， ６．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ７．４７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．９ Ｈｚ）， ７．９４−８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６５ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２２】
実施例３７
（Ｅ）−３−（１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（６００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（Ｅ）−３−（１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸（５２０ｍｇ，収率９３％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点２０８〜２０９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４１ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ５．１３ （２Ｈ， ｓ）， ６．００ （１Ｈ， ｓ）， ６．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）， ７．５７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝１５．８ Ｈｚ）， ７．９３−８．０７ （２Ｈ， ｍ）， ８．５８ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３８
（Ｅ）−３−（１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロペン酸エチル（１．２５ｇ）、５％パラジウム−炭素（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、１時間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（１−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸（１．１３ｇ，収率９６％）を得た。アセトン−ヘキサンから再結晶した。融点１５４〜１５５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．３９ （３Ｈ， ｓ）， ２．６４−２．７７ （２Ｈ， ｍ）， ２．８１−２．９４ （２Ｈ， ｍ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ５．０７ （２Ｈ， ｓ）， ５．５１ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４−８．０７ （２Ｈ， ｍ）， ８．５４ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６５ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３９
［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（１．５０ｇ）、３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（８３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１．４０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（２．３５ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２．００ｇ，収率９０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．１０−３．２４ （１Ｈ， ｍ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （３Ｈ， ｓ）， ５．１５ （２Ｈ， ｓ）， ６．２１ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４−８．１０ （２Ｈ， ｍ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６６ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２３】
実施例４０
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３．９５ｇ）、３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（２．３９ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．５０ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（７．６０ｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、 １−メチル−３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸メチル（４．９０ｇ，収率８１％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３０〜１３１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．４０ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０５ （３Ｈ， ｓ）， ５．１２ （２Ｈ， ｓ）， ６．２０ （１Ｈ， ｓ）， ７．９４−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．５７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５９−８．６７ （１Ｈ， ｍ）。
実施例４１
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（０．４０ｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸メチル（２８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−［３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］プロピオン酸（３００ｍｇ，収率４８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９９〜１００℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６１ （６Ｈ， ｓ）， １．６０−１．８３ （２Ｈ ｍ）， １．９８−２．１０ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．７６ （４Ｈ， ｍ）， ３．９８ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ６．５０−６．７０ （３Ｈ， ｍ）， ７．１１−７．２４ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．０８ （２Ｈ， ｍ）， ８．２７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
実施例４２
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（４４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（４６０ｍｇ，収率５５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２１〜１２２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．９６−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２−２．７１ （４Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．１７−４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ４．３５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ５．７１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．５０ （５Ｈ， ｍ）， ７．７６−７．９５ （２Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０−８．５６ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２４】
実施例４３
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５４０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（４５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−フェニル−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（６３０ｍｇ，収率６９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４９〜１５０℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６２−１．８５ （２Ｈ， ｍ）， １．９８−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．７１ （６Ｈ， ｍ）， ２．８８−３．０２ （２Ｈ， ｍ）， ４．１８−４．３０ （２Ｈ， ｍ）， ５．７１ （１Ｈ， ｓ）， ７．２７−７．５１ （５Ｈ， ｍ）， ７．８９−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．２９ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５−８．６２ （１Ｈ， ｍ）。
実施例４４
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５５０ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（６３０ｍｇ，収率８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．６２−１．８２ （２Ｈ ｍ）， ２．００−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．７４ （４Ｈ， ｍ）， ３．６２ （２Ｈ， ｓ）， ４．０３ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ６．７０−６．９２ （３Ｈ， ｍ）， ７．１７−７．３２ （１Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．０５ （２Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５８−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
実施例４５
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（３２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−メチル−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（５５０ｍｇ，収率７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８０〜８１℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６０−１．８４ （２Ｈ， ｍ）， １．９５−２．１４ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４−２．９３ （８Ｈ， ｍ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０８−４．２０ （２Ｈ， ｍ）， ５．４８ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．２８ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
【０３２５】
実施例４６
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５５０ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５９０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０１〜１０２℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．００ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， １．６２−１．８４ （２Ｈ ｍ）， ２．０１−２．１９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．７３ （４Ｈ， ｍ）， ３．６０ （２Ｈ， ｓ）， ３．９６−４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．９２ （２Ｈ， ｍ）， ７．１４−７．２４ （２Ｈ， ｍ）， ７．９０−８．０６ （２Ｈ， ｍ）， ８．３０ （１Ｈ， ｓ）， ８．５７−８．６４ （１Ｈ， ｍ）。
実施例４７
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５５０ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（６２０ｍｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１００〜１０１℃。
実施例４８
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３４６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９０μＬ）およびテトラヒドロフラン（５３ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（３７０ｍｇ，収率５０％）を得た。融点１３７〜１３８℃。
【０３２６】
実施例４９
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（４３７ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［３−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（５９４ｍｇ，収率７２％）を得た。融点１３７〜１３８℃。
実施例５０
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３３３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［３−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（３６６ｍｇ，収率５０％）を得た。融点１１３〜１１４℃。
実施例５１
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２７９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２０，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で６時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、［３−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］酢酸（１６５ｍｇ，収率２３％）を得た。融点１１４〜１１５℃。
【０３２７】
実施例５２
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２７９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［２−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］酢酸（３７６ｍｇ，収率５３％）を得た。融点１２５〜１２６℃。
実施例５３
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２７９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［４−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］酢酸（３３５ｍｇ，収率４７％）を得た。融点１３０〜１３１℃。
実施例５４
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（３５３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、２−［３−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸（２５８ｍｇ，収率３３％）を得た。融点８１〜８２℃。
【０３２８】
実施例５５
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（３０３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［４−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸（２３１ｍｇ，収率３２％）を得た。融点１４４〜１４５℃。
実施例５６
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（３００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（２８５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９６μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５０３ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［３−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（３７２ｍｇ，収率７２％）を得た。融点１５５〜１５６℃。実施例５７
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（３００ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１８３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９６μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５０２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［２−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸（２４２ｍｇ，収率５６％）を得た。融点１３４〜１３５℃。
【０３２９】
実施例５８
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（４３７ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［１−フェニル−３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（５０５ｍｇ，収率６１％）を得た。融点１２３〜１２４℃。
実施例５９
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（５０８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３．５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］酢酸（３３０ｍｇ，収率４７％）を得た。融点９６〜９７℃。
実施例６０
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２７９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［２−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］酢酸（２３６ｍｇ，収率３３％）を得た。融点９５〜９７℃。
【０３３０】
実施例６１
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２８６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［１−メチル−３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（３４０ｍｇ，収率４８％）を得た。融点９５〜９７℃。
実施例６２
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（４６０ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（５０７ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［３−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸（２０６ｍｇ，収率３１％）を得た。融点１２８〜１３０℃。
実施例６３
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチル（８９９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．１４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．１６ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［４−メトキシ−３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］酢酸（３８８ｍｇ，収率５２％）を得た。融点１４７〜１４８℃。
【０３３１】
実施例６４
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［２−メチル−４−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸（３２３ｍｇ，収率４３％）を得た。融点１０５〜１０７℃。
実施例６５
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４８０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３５１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６３μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７３ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［２−メチル−４−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（１４７ｍｇ，収率２０％）を得た。融点１２４〜１２６℃。
実施例６６
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（３９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［１−フェニル−３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（６００ｍｇ，収率７４％）を得た。融点１１４〜１１５℃。
【０３３２】
実施例６７
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４８０ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（３９１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６３μＬ）およびテトラヒドロフラン（７７ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７３ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［１−フェニル−３−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（６０１ｍｇ，収率７６％）を得た。融点１２３〜１２４℃。
実施例６８
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（３９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［３−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４７１ｍｇ，収率５８％）を得た。融点１１９〜１２０℃。
実施例６９
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（３５０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（６７４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９９μＬ）およびテトラヒドロフラン（５３ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０９ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［４−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−２−メトキシフェニル］プロパン酸（３１９ｍｇ，収率５９％）を得た。融点１２５〜１２６℃。
【０３３３】
実施例７０
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３３３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（７６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［１−メチル−３−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（３４５ｍｇ，収率４７％）を得た。融点１２２〜１２３℃。
実施例７１
３−｛３−（ベンジルオキシ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（２４７ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３９４μＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３９９ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［３−（３−｛３−（ベンジルオキシ）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（３７８ｍｇ，収率８１％）を得た。融点１５９〜１６１℃。
実施例７２
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（３３９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６６２μＬ）およびテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［３−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（５４４ｍｇ，収率８２％）を得た。融点１３５〜１３７℃。
【０３３４】
実施例７３
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（４００ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２４３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６６２μＬ）およびテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた白色固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［４−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）フェニル］酢酸（１２３ｍｇ，収率２１％）を得た。融点１４２〜１４３℃。
実施例７４
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（４００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（３３５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６６２μＬ）およびテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、２−［３−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸（１６９ｍｇ，収率２６％）を得た。融点８９〜９０℃。
実施例７５
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（３５０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパン酸メチル（７３３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８６８μＬ）およびテトラヒドロフラン（５８ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８７９ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３日間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１．５，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［４−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）−２−メトキシフェニル］プロパン酸（３３７ｍｇ，収率６１％）を得た。融点１４７〜１４８℃。
【０３３５】
実施例７６
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノール（４００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル（３３２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６６２μＬ）およびテトラヒドロフラン（６６ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［４−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）−２−メチルフェニル］プロパン酸（２１０ｍｇ，収率３４％）を得た。融点１１７〜１１９℃。
実施例７７
メタンスルホン酸４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチル（５００ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、７４．０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸エチル（３５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加えた。終夜かき混ぜた後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸（３９５ｍｇ，収率５９％）を得た。融点１１９〜１２１℃。
実施例７８
３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸エチル（５００ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１１３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、メタンスルホン酸４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブチル（８７０ｍｇ）を加えた。得られる混合物を終夜かき混ぜた後、０．１規定塩酸水溶液（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた無色油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．３９ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［３−エトキシ−１−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸ナトリウム（６５７ｍｇ，収率５９％）を得た。融点２５０〜２５１℃。
【０３３６】
実施例７９
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４７０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル酢酸エチル（３２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−４−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５５０ｍｇ，収率７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２１〜１２２℃。
実施例８０
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５１０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチル（７９９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１．０１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．０３ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［４−メトキシ−３−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４５１ｍｇ，収率５８％）を得た。融点１２４〜１２６℃。
実施例８１
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５６０ｍｇ）、３−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（４４１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９０３ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−［２−メトキシ−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（４０７ｍｇ，収率４６％）を得た。融点１０４〜１０６℃。
【０３３７】
実施例８２
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（６５０ｍｇ，収率８８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
実施例８３
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（４２０ｍｇ，収率５７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
実施例８４
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５２０ｍｇ，収率７１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９７〜９８℃。
【０３３８】
実施例８５
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−２−メトキシフェニル］プロピオン酸（５３０ｍｇ，収率６７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２０〜１２１℃。
実施例８６
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５１０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（３６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−メトキシ−４−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５２０ｍｇ，収率６５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
実施例８７
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５１０ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［１−メチル−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（５７０ｍｇ，収率７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１９〜１２０℃。
【０３３９】
実施例８８
４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−ブタノール（５００ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７８０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−（４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブトキシ）フェニル］酢酸（４１０ｍｇ，収率５８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２１〜１２２℃。
実施例８９
４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−ブタノール（５１０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（３３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−メトキシ−４−（４−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブトキシ）フェニル］プロピオン酸（５１０ｍｇ，収率６５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９１〜９２℃。
実施例９０
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（１９０ｍｇ）、２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−フルオロ−５−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（２２０ｍｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１１〜１１２℃。
【０３４０】
実施例９１
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３９０ｍｇ）、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−フルオロ−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（２２０ｍｇ，収率７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８８〜８９℃。
実施例９２
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（３８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−メトキシ−５−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（３８０ｍｇ，収率４８％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点９８〜９９℃。
実施例９３
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（３６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−メトキシ−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（２８０ｍｇ，収率７０％）を得た。融点１４７〜１４８℃。
【０３４１】
実施例９４
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６５０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル酢酸メチル（３９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１０５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−メチル−４−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５９０ｍｇ，収率６２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
実施例９５
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４７０ｍｇ）、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−メトキシ−４−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５８０ｍｇ，収率８１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３５〜１３６℃。
実施例９６
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４７０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（３５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−メトキシ−４−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５９０ｍｇ，収率８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２６〜１２７℃。
【０３４２】
実施例９７
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５８０ｍｇ）、（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（４００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（９２４μＬ）およびテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９３６ｍｇ）を室温で加えた後、３日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡黄色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［２−メトキシ−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４８３ｍｇ，収率５５％）を得た。融点１３５〜１３６℃。
実施例９８
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−エトキシフェニル）プロパン酸メチル（３９５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−エトキシ−４−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（４４２ｍｇ，収率５５％）を得た。融点１１９〜１２０℃。
実施例９９
３−｛３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−エトキシフェニル）プロパン酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０μＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−エトキシ−４−（３−｛３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（３７３ｍｇ，収率６０％）を得た。融点１３５〜１３６℃。
【０３４３】
実施例１００
２−｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（３００ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、６３．６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後、ヨウ化シクロペンタン（１８４μＬ）を加えた。終夜かき混ぜた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６４５μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物、水（２５ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（６９．０ｍｇ）加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過で集め、アモルファスとして２−｛３−［３−（１−シクロペンチル−３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸カルシウム（２５６ｍｇ，収率７４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．２５ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．４１ （６Ｈ， ｓ）， １．５２ − １．６１ （２Ｈ， ｍ）， １．６７ − ２．００ （８Ｈ， ｍ）， ２．３２ − ２．３９ （２Ｈ， ｍ）， ３．８３ − ３．９０ （２Ｈ， ｍ）， ４．０９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３４ − ４．４５ （１Ｈ， ｍ）， ６．３４ − ６．４４ （３Ｈ， ｍ）， ６．９６ − ７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．３５ （１Ｈ， ｓ）。
実施例１０１
３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４２０ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（４１９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８４７μＬ）およびテトラヒドロフラン（３４ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８５８ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、２−（３−｛３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（２９１ｍｇ，収率４０％）を得た。融点９９〜１０１℃。
実施例１０２
２−｛３−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（７４０ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、９０．８ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４１２ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜かき混ぜた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で２．５日間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８９３μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物、水（２５ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（９０．８ｍｇ）加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過で集め、アモルファスとして２−［３−（４−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸カルシウム（３９４ｍｇ，収率３９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４０ （６Ｈ， ｓ）， １．６２ − １．７８ （４Ｈ， ｍ）， ２．３６ − ２．４６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５ − ３．９４ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．３４ − ６．４４ （３Ｈ， ｍ）， ６．９５ − ７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．７９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ８．２０ − ８．２７ （１Ｈ， ｍ）， ８．３２ （１Ｈ， ｓ）， ８．６９ − ８．７４ （１Ｈ， ｍ）。
【０３４４】
実施例１０３
３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３４６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０３μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−（３−｛３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸（４８３ｍｇ，収率８７％）を得た。融点１５６〜１５７℃。
実施例１０４
３−｛３−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝プロパン酸エチル（９００ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１０１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５９ｍｇ）を加えた。得られた混合物を終夜かき混ぜた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた黄色油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［３−（４−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（６４０ｍｇ，収率５６％）を得た。融点１３８〜１３９℃。
実施例１０５
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５１２ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（４０１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８１２μＬ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８２３ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（９９５μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物、水（５０ｍｌ）の混合物に水（５ｍｌ）に溶かした塩化カルシウム（１１０ｍｇ）加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過で集め、アモルファスとして２−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸カルシウム（４４０ｍｇ，収率５３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．２８ − １．４８ （３Ｈ， ｍ）， １．４１ （６Ｈ， ｓ）， １．８７ − ２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．４１ − ２．５６ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ − ４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．２０ − ４．３９ （２Ｈ， ｍ）， ６．３１ − ６．５２ （３Ｈ， ｍ）， ６．９３ − ７．１０ （１Ｈ， ｍ）， ７．６９ − ７．９６ （４Ｈ， ｍ）， ８．３８ （１Ｈ， ｓ）。
【０３４５】
実施例１０６
３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（４０２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０３μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１１ｍｇ）を室温で加えた後、３日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色油状物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化し、無色結晶として（３−｛３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（２４７ｍｇ，収率５３％）を得た。融点６６〜６７℃。
実施例１０７
３−｛２−エトキシ−４−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェニル｝プロパン酸メチル（８６０ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、１０６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４７９ｍｇ）を加えた。終夜かき混ぜた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた黄色油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−エトキシ−４−（４−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］プロパン酸（７１８ｍｇ，収率６３％）を得た。融点１０１〜１０２℃。
実施例１０８
３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（２９８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０３μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−（２−エトキシ−４−｛３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）プロパン酸（３２３ｍｇ，収率６１％）を得た。融点１１０〜１１１℃。
【０３４６】
実施例１０９
３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（２９８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６０３μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、３−（４−｛３−［３−エトキシ−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）プロパン酸（４１６ｍｇ，収率８１％）を得た。融点９２〜９３℃。
実施例１１０
３−｛３−エトキシ−１−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパン酸エチル（６８０ｍｇ）、水素化ナトリウム（６０％、油性、８６．４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で３０分かき混ぜた後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３９１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を７時間かき混ぜた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた黄色油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物、水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（１３４ｍｇ）加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過で集め、アモルファスとして３−［３−エトキシ−１−（４−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸カルシウム（６５４ｍｇ，収率７１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．２２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．３６ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．４０ − １．５４ （２Ｈ， ｍ）， １．６６ − １．７８ （２Ｈ， ｍ）， ２．２６ − ２．４４ （４Ｈ， ｍ）， ２．４６ − ２．５８ （２Ｈ， ｍ）， ３．６９ − ３．７８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．２７ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．９３ （１Ｈ， ｓ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．７９ − ７．８５ （１Ｈ， ｍ）， ８．０５ （１Ｈ， ｓ）， ８．４４ − ８．４９ （１Ｈ， ｍ）。
実施例１１１
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（１５７ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（１３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２４９μＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２５２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色結晶として３−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（９９．５ｍｇ，収率３８％）を得た。融点１２６〜１２７℃。
【０３４７】
実施例１１２
３−［２−（ベンジルオキシ）−４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−（ベンジルオキシ）−４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（２３７ｍｇ，収率９９％）を得た。融点１２８〜１３０℃。
実施例１１３
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（４２２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３３μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、［３−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４２４ｍｇ，収率７４％）を得た。融点１０８〜１０９℃。
実施例１１４
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（３１４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３３μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−エトキシ−４−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（４２０ｍｇ，収率６５％）を得た。融点１３１〜１３２℃。
【０３４８】
実施例１１５
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（３１４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３３μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色結晶として３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］プロパン酸（４２３ｍｇ，収率６８％）を得た。融点１２５〜１２６℃。
実施例１１６
３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（３００ｍｇ）、イソプロパノール（４９．５μＬ）、トリブチルホスフィン（２９４μＬ）およびテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２９８ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−イソプロポキシフェニル］プロパン酸（７６．０ｍｇ，収率２５％）を得た。融点１０４〜１０５℃。
実施例１１７
３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（４００ｍｇ）、プロパノール（１１９μＬ）、トリブチルホスフィン（３９３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３９９ｍｇ）を室温で加えた後、２．５日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−プロポキシフェニル］プロパン酸（２５９ｍｇ，収率６３％）を得た。融点１２６〜１２７℃。
【０３４９】
実施例１１８
３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（４７０ｍｇ）、ブタノール（１７０μＬ）、トリブチルホスフィン（４６１μＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４６７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−ブトキシ−４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（２３５ｍｇ，収率４７％）を得た。融点１２３〜１２４℃。
実施例１１９
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４６３ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７２８μＬ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７６４ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡黄色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸（２５５ｍｇ，収率３９％）を得た。融点１５１〜１５２℃。
実施例１２０
［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２５０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（１８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（４６０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−メトキシ−４−（［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］プロピオン酸（２１０ｍｇ，収率５３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５３〜１５４℃。
【０３５０】
実施例１２１
［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（４１０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロピオン酸エチル（３００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（７５０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−メチル−４−（［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］プロピオン酸（４６０ｍｇ，収率７２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２９〜１３０℃。
実施例１２２
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２２０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（１８０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（４５０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−メトキシ−４−（［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］プロピオン酸（２２０ｍｇ，収率５９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５８〜１５９℃。
実施例１２３
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３８０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロピオン酸エチル（３００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０％トルエン溶液（４５０ｍｇ）を室温で滴下した後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−メチル−４−（［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］プロピオン酸（３８０ｍｇ，収率６３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４４〜１４５℃。
【０３５１】
実施例１２４
３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５２０ｍｇ，収率９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例１２５
３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４２０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（３２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−フェニル−３−（３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（６４０ｍｇ，収率９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１７５〜１７６℃。
実施例１２６
３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４２０ｍｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（３３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−エトキシ−４−（３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５１０ｍｇ，収率７３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２９〜１３０℃。
【０３５２】
実施例１２７
３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５５０ｍｇ，収率９３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９６〜９７℃。
実施例１２８
３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４２０ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（３９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（７００ｍｇ，収率９５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。
実施例１２９
３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４２０ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（３３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−メトキシ−４−（３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（５１０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３６〜１３７℃。
【０３５３】
実施例１３０
３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４２０ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−［３−（３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］プロピオン酸（５２０ｍｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０７〜１０８℃。
実施例１３１
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４６０ｍｇ）、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸エチル（３１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−４−メトキシフェニル］酢酸（５６０ｍｇ，収率８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４２〜１４３℃。
実施例１３２
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−５−メトキシフェニル］酢酸（５６０ｍｇ，収率９２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
【０３５４】
実施例１３３
３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−［３−（３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェノキシ］プロピオン酸（５４０ｍｇ，収率８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４１〜１４２℃。
実施例１３４
３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５１０ｍｇ，収率７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３３〜１３４℃。
実施例１３５
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４４０ｍｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１５〜１１６℃。
【０３５５】
実施例１３６
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（５８０ｍｇ，収率８９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１７〜１１８℃。
実施例１３７
［２−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェニル］酢酸メチル（５５０ｍｇ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、７０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（４−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブトキシ）フェニル］酢酸（１００ｍｇ，収率１３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０９〜１１０℃。
実施例１３８
［２−［４−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブトキシ］フェニル］酢酸メチル（１．５２ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（１．７４ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．２５ｇ）、ピリジン（０．６７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を室温で３日間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かき混ぜた。濃縮後、水（１５ｍｌ）を加え、室温でかき混ぜながら塩化カルシウム（３５０ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液をゆっくりと加えた。得られた無色アモルファスをろ取し、［２−（４−［３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ブトキシ）フェニル］酢酸カルシウム（８３０ｍｇ，収率３８％）を得た。
【０３５６】
実施例１３９
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［５−クロロ−２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５８０ｍｇ，収率９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３０〜１３１℃。
実施例１４０
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−５−メトキシフェニル］プロピオン酸（４７０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０４〜１０５℃。
実施例１４１
３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、２−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７２０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（４１０ｍｇ，収率７０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。
【０３５７】
実施例１４２
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−４−メトキシフェニル］酢酸（３１０ｍｇ，収率６８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４７〜１４８℃。
実施例１４３
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−４−メトキシフェニル］プロピオン酸（３４０ｍｇ，収率７３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１５〜１１６℃。
実施例１４４
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（１８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロピオン酸（３６０ｍｇ，収率８２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９３〜９４℃。
【０３５８】
実施例１４５
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］プロピオン酸（３６０ｍｇ，収率７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８７〜８８℃。
実施例１４６
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（１９０ｍｇ，収率４２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２２〜１２３℃。
実施例１４７
［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］酢酸（３４０ｍｇ，収率７７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７７〜７８℃。
【０３５９】
実施例１４８
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−６−メトキシフェニル］プロピオン酸（１７０ｍｇ，収率３６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１０〜１１１℃。
実施例１４９
［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３００ｍｇ）、３−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（［３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシ）フェニル］酢酸（３３０ｍｇ，収率７２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４２〜１４３℃。
実施例１５０
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（３１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］プロパン酸（４４０ｍｇ，収率６９％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１３１〜１３２℃。
【０３６０】
実施例１５１
３−［２−エトキシ−４−（３−［３−ヒドロキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル（５００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、濃縮した。１規定塩酸（３ｍｌ）を加え、得られた無色結晶をろ取し、水およびアセトニトリルで洗浄後、乾燥し、３−［２−エトキシ−４−（３−［３−ヒドロキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸（４７０ｍｇ，収率９７％）を得た。融点１９２〜１９４℃。
実施例１５２
３−［２−エトキシ−４−（３−［３−ヒドロキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル（６００ｍｇ）、ヨウ化メチル（０．１１ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、５８ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−エトキシ−４−（３−［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸（３５０ｍｇ，収率５８％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１４５〜１４６℃。
実施例１５３
３−［２−エトキシ−４−（３−［３−ヒドロキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル（６００ｍｇ）、１−ヨードプロパン（０．１４ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、５８ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−エトキシ−４−（３−［３−プロポキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸（３８０ｍｇ，収率６０％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１１２〜１１３℃。
【０３６１】
実施例１５４
３−［２−エトキシ−４−（３−［３−ヒドロキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル（６００ｍｇ）、２−プロパノール（０．１５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３７０ｍｇ）を室温で加えた後、３時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［２−エトキシ−４−（３−［３−イソプロポキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸（５２０ｍｇ，収率８２％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。
実施例１５５
３−［２−エトキシ−４−（３−［３−ヒドロキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル（６００ｍｇ）、１−ヨードブタン（０．１７ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、５８ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−ブトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−２−エトキシフェニル］プロパン酸（３２０ｍｇ，収率４９％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
実施例１５６
３−［４−（３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−２−エトキシフェニル］プロパン酸メチル（６００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−２−エトキシフェニル］プロパン酸（３８０ｍｇ，収率６５％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
【０３６２】
実施例１５７
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（３７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）メタノール（１０ｍｌ）の混合物を１５時間還流した。冷却後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−［４−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（２５０ｍｇ，収率５４％）を得た。ヘキサンから再結晶した。融点８４〜８５℃。
実施例１５８
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（３６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）メタノール（１０ｍｌ）の混合物を１５時間還流した。冷却後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮し、２−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］−２−メチルプロパン酸（４１０ｍｇ，収率８４％）を黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．５８（６Ｈ， ｓ）， ２．０８（２Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ）， ２．６０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ３．９９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ４．３４（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ６．８４−６．８９（２Ｈ， ｍ）， ７．２８−７．３３（２Ｈ， ｍ）， ７．８１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．３ Ｈｚ）， ８．１９（１Ｈ， ｓ）， ８．５４−８．５６（１Ｈ， ｍ）。
実施例１５９
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を１５時間還流した。冷却後、反応混合物に１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−メチル−２−［３−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（３２０ｍｇ，収率４２％）を得た。ヘキサンから再結晶した。融点８２〜８３℃。
【０３６３】
実施例１６０
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（３７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、４規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を１５時間還流した。冷却後、反応混合物に１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、２−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］−２−メチルプロパン酸（４２０ｍｇ，収率８７％）を得た。ヘキサンから再結晶した。融点１３１〜１３２℃。
実施例１６１
３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（５００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル］プロパン酸（３３０ｍｇ，収率７５％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１２４〜１２５℃。
実施例１６２
３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）、ヨードエタン（０．３ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−エトキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸（３７０ｍｇ，収率７５％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
【０３６４】
実施例１６３
３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）、１−ヨードプロパン（０．２ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−プロポキシフェニル］プロパン酸（４４０ｍｇ，収率８６％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
実施例１６４
３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（２００ｍｇ）、２−プロパノール（０．１１ｍｌ）、トリブチルホスフィン（４００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−イソプロポキシフェニル］プロパン酸（３２０ｍｇ，収率６２％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点９３〜９４℃。
実施例１６５
３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（５００ｍｇ）、炭酸カリウム（１６０ｍｇ）、１−ヨードブタン（０．３ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−ブトキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸（４５０ｍｇ，収率８６％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
【０３６５】
実施例１６６
３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル（６６５ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸（４６０ｍｇ，収率７１％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１１５〜１１６℃。
実施例１６７
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（３８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［５−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］プロパン酸（４３０ｍｇ，収率５５％）を得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。融点９９〜１００℃。
実施例１６８
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル酢酸メチル（３４５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［５−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（３７０ｍｇ，収率４９％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。
【０３６６】
実施例１６９
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル酢酸メチル（３４５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−５−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（４１０ｍｇ，収率５４％）を得た。イソプロピルエーテルから再結晶した。融点１３９〜１４０℃。
実施例１７０
３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（９．０４ｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（６．４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（７．５１ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）の混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．７９ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、３−［４−（３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−２−エトキシフェニル］プロパン酸メチル（１３．０３ｇ，収率９４％）を淡黄色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ２．０８（２Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．５５−２．６６（４Ｈ， ｍ）， ２．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ）， ３．６５（３Ｈ， ｓ）， ３．９３−４．００（４Ｈ， ｍ）， ５．３５（２Ｈ， ｓ）， ６．３５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．４ Ｈｚ）， ６．４０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ７．００（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ）， ７．３１−７．４９（５Ｈ， ｍ）， ７．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．９１−７．９５（１Ｈ， ｍ）， ８．２２ （１Ｈ， ｓ）， ８．５５−８．５７（１Ｈ， ｍ）。
実施例１７１
３−［４−（３−［３−ベンジルオキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−２−エトキシフェニル］プロパン酸メチル（１２．６７ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．３ｇ）およびエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮し、３−［２−エトキシ−４−（３−［３−ヒドロキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチルを無色結晶として得た。融点１４７〜１４８℃。
【０３６７】
実施例１７２
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３．００ｇ）、３−（３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２．９０ｇ）、トリブチルホスフィン（３．８４ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４．８０ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル（４．１４ｇ，収率７３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２２（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， １．４０（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ２．１３（２Ｈ， ｑｕｉｎｔｅｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．５７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ２．６４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ）， ４．０７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ）， ４．１１（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ４．３５（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ）， ５．１１（２Ｈ， ｓ）， ６．６８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．２， １．８ Ｈｚ）， ６．７６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ）， ６．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ）， ７．２７−７．４７（５Ｈ， ｍ）， ７．８０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．３ Ｈｚ）， ８．１９（１Ｈ， ｓ）， ８．５３−８．５５（１Ｈ， ｍ）。
実施例１７３
３−［３−ベンジルオキシ−４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル（４．１４ｇ）、５％パラジウム−炭素（０．４ｇ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：２０，容積比）溶出部から、３−［４−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（３．２５ｇ，収率９２％）を無色結晶として得た。融点９２〜９３℃。
実施例１７４
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（２．６９ｇ）、３−［２−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（２．５６ｇ）、トリブチルホスフィン（４．２４ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４．２９ｇ）を室温で加えた後、３日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：６，容積比）溶出部から、白色固体として３−［２−（ベンジルオキシ）−４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル（２．７９ｇ，収率５５％）を得た。得られた固体は酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶を得た。融点８０〜８１℃。
【０３６８】
実施例１７５
３−［２−（ベンジルオキシ）−４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸エチル（２．４４ｇ）、５％パラジウム−炭素（１．００ｇ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮し、無色油状物として３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−ヒドロキシフェニル］プロパン酸エチル（１．６３ｇ，収率７９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， １．４１ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．０１ − ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ − ２．６２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ − ２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．７７ − ２．８４ （２Ｈ， ｍ）， ３．９２ − ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ４．３４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ６．４０ − ６．４８ （２Ｈ， ｍ）， ６．９４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ）， ７．５０ （１Ｈ， ｓ）， ７．８０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ）， ７．８６ − ７．９２ （１Ｈ， ｍ）， ８．１７ （１Ｈ， ｓ）， ８．５２ − ８．５４ （１Ｈ， ｍ）。
【０３６９】
実施例１７６
［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７２０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メトキシフェニル酢酸（３８０ｍｇ，収率６５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
実施例１７７
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［６−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メトキシフェニル］酢酸（４９０ｍｇ，収率８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５０〜１５１℃。
実施例１７８
｛３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７２０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（｛３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸（３６０ｍｇ，収率６１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
【０３７０】
実施例１７９
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３８０ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４４０ｍｇ，収率８１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例１８０
４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（４３０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（４−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（５５０ｍｇ，収率８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４４〜１４５℃。
実施例１８１
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（４６０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４２〜１４３℃。
【０３７１】
実施例１８２
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４３０ｍｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
実施例１８３
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メトキシフェニル］酢酸（５９０ｍｇ，収率９７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２２〜１２３℃。
実施例１８４
３−｛３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４５０ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ］フェニル酢酸（５６０ｍｇ，収率８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８９〜９０℃。
【０３７２】
実施例１８５
３−｛３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（７３０ｍｇ，収率９６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
実施例１８６
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３８０ｍｇ）、（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６２０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−フルオロフェニル］酢酸（４３０ｍｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２０〜１２１℃。
実施例１８７
｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（３８０ｍｇ）、（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸（４８０ｍｇ，収率８９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２９〜１３０℃。
【０３７３】
実施例１８８
｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（４３０ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシ）フェニル］酢酸（３１０ｍｇ，収率５１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３１〜１３２℃。
実施例１８９
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピオン酸（１９０ｍｇ，収率３０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１８２〜１８３℃。
実施例１９０
｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシ−４−メトキシ）フェニル］酢酸（２４０ｍｇ，収率４０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４５〜１４６℃。
【０３７４】
実施例１９１
｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（４００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシフェニル）プロピオン酸（３００ｍｇ，収率５２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９４〜９５℃。
実施例１９２
｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（４００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピオン酸エチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）］プロピオン酸（３８０ｍｇ，収率６５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６２〜１６３℃。
実施例１９３
｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（４００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［（５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸（４１０ｍｇ，収率７０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４３〜１４４℃。
【０３７５】
実施例１９４
３−｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−２−（３−｛３−（１−メチルエチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（１３０ｍｇ，収率２２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４４〜１４５。
実施例１９５
｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メタノール（４００ｍｇ）、４−（３−ヒドロキシフェニル）ブタン酸エチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、４−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝メトキシフェニル）ブタン酸（３９０ｍｇ，収率６５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２８〜１２９℃。
実施例１９６
３−｛３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−２−（３−｛３−フェニル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル酢酸（２９０ｍｇ，収率５０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
【０３７６】
実施例１９７
３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（４２０ｍｇ，収率７０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２１〜１２２℃。
実施例１９８
３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４２０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
実施例１９９
３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３５０ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４２０ｍｇ，収率８４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。
【０３７７】
実施例２００
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−エトキシ−３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（５８０ｍｇ，収率７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１６〜１１７℃。
実施例２０１
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５８０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−エトキシフェニル］酢酸（５１０ｍｇ，収率８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
実施例２０２
３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−エトキシフェニル］酢酸（５１０ｍｇ，収率８３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０５〜１０６℃。
【０３７８】
実施例２０３
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（５−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−５−メトキシフェニル］酢酸（５３０ｍｇ，収率８７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０９〜１１０℃。
実施例２０４
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（４−エトキシ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−エトキシ−３−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（５４０ｍｇ，収率８６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２４〜１２５℃。
実施例２０５
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メトキシフェニル］酢酸（４６０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４３〜１４４℃。
【０３７９】
実施例２０６
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）酢酸メチル（２７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−５−メトキシフェニル］酢酸（４６０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４３〜１４４℃。
実施例２０７
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−フルオロ−２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（５６０ｍｇ，収率９４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４０〜１４１℃。
実施例２０８
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（６−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−６−メトキシフェニル］酢酸（４６０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１８３〜１８４℃。
【０３８０】
実施例２０９
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル酢酸メチル（２６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［５−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）］−２−メトキシフェニル］酢酸（５１０ｍｇ，収率８４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２７〜１２８℃。
実施例２１０
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５８０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−フルオロフェニル］酢酸（５２０ｍｇ，収率９１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４９〜１５０℃。
実施例２１１
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−フルオロ−２−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（５１０ｍｇ，収率８６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０５〜１０６℃。
【０３８１】
実施例２１２
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（５１０ｍｇ，収率８６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１００〜１０１℃。
実施例２１３
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸（４３０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。
実施例２１４
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−フルオロフェニル］酢酸（３９０ｍｇ，収率６０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
【０３８２】
実施例２１５
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（３７０ｍｇ，収率６６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点６５〜６６℃。
実施例２１６
３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−２−（３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（５１０ｍｇ，収率８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１７〜１１８℃。
実施例２１７
３−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（６１０ｍｇ，収率８３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９６〜９７℃。
【０３８３】
実施例２１８
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸（７２０ｍｇ，収率９５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５２〜１５３℃。
実施例２１９
３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メチル−２−（３−｛３−（１−メチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（３８０ｍｇ，収率６６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
実施例２２０
３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−２−（３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４８０ｍｇ，収率８１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０７〜１０８℃。
【０３８４】
実施例２２１
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−エトキシ−２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（５４０ｍｇ，収率８９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８３〜８４℃。
実施例２２２
３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６００ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メチル−２−（３−｛３−（１−メチルブチル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（３６０ｍｇ，収率６３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４７〜１４８℃。
実施例２２３
３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６７０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（９１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．１５ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（４０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸（７６０ｍｇ，収率７４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８５〜８６℃。
【０３８５】
実施例２２４
３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８２０ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メチルフェニル）酢酸（２８０ｍｇ，収率４６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０６〜１０７℃。
実施例２２５
３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（３−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８２０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エトキシフェニル）酢酸（５９０ｍｇ，収率７５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
実施例２２６
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３８０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４００ｍｇ，収率６８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．３５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．１２−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．６７（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．７４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ）， ７．９４−７．９７（１Ｈ， ｍ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６１（１Ｈ， ｍ）。
【０３８６】
実施例２２７
［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３７０ｍｇ，収率９６％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１５５〜１５６℃。
実施例２２８
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３８０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−エチル−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４９０ｍｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．０３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．７３−１．８０（２Ｈ， ｍ）， ２．１１−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７３（６Ｈ，ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０ Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｓ）， ８．６１（１Ｈ， ｍ）。
実施例２２９
［３−エチル−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４９０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−エチル−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（４５０ｍｇ，収率９６％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１４６〜１４７℃。
【０３８７】
実施例２３０
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５７０ｍｇ）、（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９８０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−シアノ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（６８０ｍｇ，収率７５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．１４−２．２１（２Ｈ， ｍ）， ２．７２−２．７６（２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０９（１Ｈ，ｍ）， ３．６９（２Ｈ， ｓ）， ３．６９（３Ｈ， ｓ）， ４．３２（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ）， ７．５４（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４，２．８ Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６１（１Ｈ， ｍ）。
実施例２３１
［３−シアノ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（６５０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−シアノ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５９０ｍｇ，収率９５％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１４４〜１４５℃。
実施例２３２
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３２０ｍｇ）、（３−シアノ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５５０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−シアノ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（３６０ｍｇ，収率７１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．０３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．７２−１．８０（２Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．１９（２Ｈ， ｍ）， ２．６５ （２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ２．７２ （２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ），３．６９（２Ｈ， ｓ）， ３．７０（３Ｈ， ｓ）， ４．３１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ７．１３（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．５３（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．０ Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６２（１Ｈ， ｍ）。
【０３８８】
実施例２３３
［３−シアノ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（３３０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−シアノ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（２７０ｍｇ，収率８６％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１４６〜１４７℃。
実施例２３４
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５７０ｍｇ）、（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９８０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−ブロモ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（７５０ｍｇ，収率７６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．１４−２．２１（２Ｈ， ｍ）， ２．７６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ２．６０−３．１０（１Ｈ，ｍ）， ３．６９（３Ｈ， ｓ）， ３．７１（２Ｈ， ｓ）， ４．０４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６１（１Ｈ， ｍ）。
実施例２３５
［３−ブロモ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（７００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−ブロモ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（６１０ｍｇ，収率８９％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１４６〜１４７℃。
【０３８９】
実施例２３６
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４３０ｍｇ）、（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７３０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−ブロモ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（５７０ｍｇ，収率７８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．０３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．７２−１．８０（２Ｈ， ｍ）， ２．１２−２．２０（２Ｈ， ｍ）， ２．６６ （２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ２．７３ （２Ｈ，ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ），３．６９（３Ｈ， ｓ）， ３．７０（２Ｈ， ｓ）， ４．０３（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．９７（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．２２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ）， ７．４８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．０ Ｈｚ）， ８．０２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３４（１Ｈ， ｓ）， ８．６１−８．６２（１Ｈ， ｍ）。
実施例２３７
［３−ブロモ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（５００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−ブロモ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３８０ｍｇ，収率７８％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１４５〜１４６℃。
実施例２３８
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４３０ｍｇ）、（３−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７３０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−クロロ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（５９０ｍｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．１１−２．３０（２Ｈ， ｍ）， ２．７４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ）， ３．６９（３Ｈ， ｓ）， ３．７０（２Ｈ， ｓ）， ４．０６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０２（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．１７（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ）， ７．３１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，２．０ Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６１（１Ｈ， ｍ）。
【０３９０】
実施例２３９
［３−クロロ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（５１０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−クロロ−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（４００ｍｇ，収率８１％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１４１〜１４２℃。
実施例２４０
３−［３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４６０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７３０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−エチル−２−（３−［３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（５１０ｍｇ，収率７３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８９（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．６０−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（２Ｈ， ｍ）， ２．５０−２．７２（５Ｈ， ｍ）， ３．６９（２Ｈ， ｓ）， ３．６９（３Ｈ， ｓ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ）， ７．９５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ）， ８．０４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３３（１Ｈ， ｓ）， ８．６１（１Ｈ， ｍ）。
実施例２４１
［３−エチル−２−（３−［３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４８０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（７ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−エチル−２−（３−［３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３５０ｍｇ，収率７５％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１３０〜１３１℃。
【０３９１】
実施例２４２
３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（７０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（１１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１４０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸メチル（８０ｍｇ，収率６９％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．３４（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．０５−２．２０（２Ｈ， ｍ）， ２．５６−２．８０（４Ｈ， ｍ）， ３．０４−３．１０（１Ｈ， ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．０５−７．１６（２Ｈ， ｍ）， ７．７１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，２．８ Ｈｚ）， ７．９０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，０．８ Ｈｚ）， ８．２４（１Ｈ， ｓ）， ８．２９（１Ｈ， ｍ）。
実施例２４３
（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸メチル（８０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸（５０ｍｇ，収率６２％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１４２〜１４３℃。
実施例２４４
３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５２０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル） ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（２５０ｍｇ，収率５３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．３５（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．１０−２．１９（２Ｈ， ｍ）， ２．６５−２．７２（２Ｈ， ｍ）， ２．７７（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ３．０５−３．１１（１Ｈ，ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６９（３Ｈ， ｓ）， ３．８９（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ７．０５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）， ７．８４（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．３０（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ）， ８．５５（１Ｈ， ｓ）。
【０３９２】
実施例２４５
［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル） ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（２２０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（７ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−エチル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル） ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（１４０ｍｇ，収率６７％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１２６〜１２７℃。
実施例２４６
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２５０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４１０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−［３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸メチル（２１０ｍｇ，収率５４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．３４（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．０５−２．１７（２Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７４（４Ｈ， ｍ）， ３．０２−３．０９（１Ｈ， ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）， ７．８４−７．８５（２Ｈ， ｍ），８．２４（１Ｈ， ｓ）， ８．３８−８．３９（１Ｈ， ｍ）。
実施例２４７
（２−［３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸メチル（１９０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸（１４０ｍｇ，収率７６％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１５２℃。
【０３９３】
実施例２４８
３−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２５０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３９０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［２−（３−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−エチルフェニル］酢酸メチル（１８０ｍｇ，収率４８％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２４（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．３７（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．０２−２．１８（２Ｈ， ｍ）， ２．６４−２．７７（４Ｈ， ｍ）， ３．０６−３．１２（１Ｈ， ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．８８（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０５（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１０−７．１２（１Ｈ， ｍ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ）， ８．０８（２Ｈ， ｍ）， ８．６２（１Ｈ， ｍ）。
実施例２４９
［２−（３−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−エチルフェニル］酢酸メチル（１６０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−エチルフェニル］酢酸（９０ｍｇ，収率５８％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点９３〜９５℃。
実施例２５０
３−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２５０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４３０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−［３−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ，収率６７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．３６（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．１０−２．１６（２Ｈ， ｍ）， ２．６７（２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ２．７４（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ），３．０６−３．１３（１Ｈ， ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．８７（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１１（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，１．６ Ｈｚ）， ７．８７（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ），７．８９（１Ｈ， ｓ）， ８．３５−８．３６（１Ｈ， ｍ）。
【０３９４】
実施例２５１
（２−［３−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−エチルフェニル）酢酸（１８０ｍｇ，収率８１％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点９３〜９５℃。
実施例２５２
３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５３０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９２０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−エチルフェニル）酢酸メチル（４４０ｍｇ，収率５３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８８（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．２３（３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．７０−１．７９（４Ｈ， ｍ），２．１０−２．１３（２Ｈ， ｍ）， ２．５５−２．７１（５Ｈ， ｍ）， ３．６８（２Ｈ， ｓ）， ３．６８（３Ｈ， ｓ）， ３．８６（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０４（１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１２（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０ Ｈｚ）， ７．１５（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ）， ７．７０（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，２．４ Ｈｚ）， ７．８９（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８，０．４ Ｈｚ）， ８．２４（１Ｈ， ｓ）， ８．２９−８．３０（１Ｈ， ｍ）。
実施例２５３
（２−｛３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−エチルフェニル）酢酸メチル（４４０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−エチルフェニル）酢酸（３００ｍｇ，収率７０％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
【０３９５】
実施例２５４
４−プロピル−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、４６ｍｇ）を加え、室温で１５分間かき混ぜた後、ブロモ酢酸メチル（０．１０ｍｌ）を０℃で加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、白色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［４−プロピル−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（３１０ｍｇ，収率６９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３８〜１３９℃。
実施例２５５
３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、４６ｍｇ）を加え、室温で１５分間かき混ぜた後、ブロモ酢酸メチル（０．１０ｍｌ）を０℃で加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、白色結晶を得た。得られた結晶、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−４−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（３３０ｍｇ，収率７２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
実施例２５６
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−シクロヘキシル−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（２４０ｍｇ，収率３５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６４〜１６５℃。
【０３９６】
実施例２５７
３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−シクロヘキシル−３−（３−［３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（２７０ｍｇ，収率４０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８９〜９０℃。
実施例２５８
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２３０ｍｇ）、（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（１４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−フルオロ−３−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（２２０ｍｇ，収率６８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０９〜１１０℃。
実施例２５９
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（５９０ｍｇ，収率７８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２２〜１２３℃。
【０３９７】
実施例２６０
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（６２０ｍｇ）、（３−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．００ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−エトキシ−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（８８０ｍｇ，収率９０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３３〜１３４℃。
実施例２６１
３−［３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−シクロヘキシル−３−（３−［３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（３００ｍｇ，収率４６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１９０〜１９１℃。
実施例２６２
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸エチル（３４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−シクロヘキシル−３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（２３０ｍｇ，収率３４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６６〜１６７℃。
【０３９８】
実施例２６３
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３５０ｍｇ）、３−［３−ヒドロキシ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［１−イソプロピル−３−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン酸（２００ｍｇ，収率３６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３０〜１３１℃。
実施例２６４
（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３９０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物および水（１０ｍｌ）の混合物に塩化カルシウム（０．２０ｇ）の水（１ｍｌ）溶液を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過で集め、（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸カルシウム（３００ｍｇ，収率８１％）をアモルファスとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．２３（６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ）， １．８５−１．９８（２Ｈ， ｍ）， ２．６０（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ）， ２．９６（１Ｈ， ｓｅｐｔｅｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ３．３７（２Ｈ， ｓ）， ３．７３（３Ｈ， ｓ）， ３．９１（２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ）， ５．２９（２Ｈ， ｂｒ ｓ）， ６．７５−６．９０（３Ｈ， ｍ）， ７．０８（１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．６， ２．９ Ｈｚ）， ７．５１（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．７２（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， ８．１０（１Ｈ， ｓ）。
実施例２６５
（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に無水酢酸（０．１０ｍｌ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、重曹水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた残留物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−アセチルアミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（３２０ｍｇ，収率７８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１５８〜１５９℃。
【０３９９】
実施例２６６
（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に塩化プロピオニル（０．１２ｍｌ）を０℃で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、重曹水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（３−メトキシ−２−｛３−［３−イソプロピル−１−（５−プロパノイルアミノ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（３４０ｍｇ，収率７８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４７〜１４８℃。
実施例２６７
（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に塩化ブチリル（０．１４ｍｌ）を０℃で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、重曹水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−ブチリルアミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（３５０ｍｇ，収率８３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１９〜１２０℃。
実施例２６８
（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４００ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物に塩化イソブチリル（０．１５ｍｌ）を０℃で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応混合物に水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、重曹水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（２−メチルプロパノイルアミノ）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（３７０ｍｇ，収率８２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２２〜１２３℃。
【０４００】
実施例２６９
（２−｛３−［１−（５−アミノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４００ｍｇ）、ピリジン（０．１０ｍｌ）およびアセトニトリル（６ｍｌ）の混合物に塩化メタンスルホニル（０．１０ｍｌ）を０℃で加えた後、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に水（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（３−メトキシ−２−｛３−［３−イソプロピル−１−（５−メチルスルホニルアミノ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（２７０ｍｇ，収率５８％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１７６〜１７７℃。
実施例２７０
（３−メトキシ−２−｛３−［３−イソプロピル−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸メチル（４００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（３−メトキシ−２−｛３−［３−イソプロピル−１−（５−ニトロ−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（２４０ｍｇ，収率６２％）を得た。エタノールから再結晶した。融点１６１〜１６２℃。
実施例２７１
６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（５２０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７８０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（５−シアノ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（４６０ｍｇ，収率６７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４４〜１４５℃。
【０４０１】
実施例２７２
３−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７８０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（３−メトキシ−２−｛３−［３−イソプロピル−１−（５−メチル−２−ピリジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（４７０ｍｇ，収率７２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例２７３
３−［１−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−フルオロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（１８０ｍｇ，収率２２％）を得た。エタノール−ヘキサンから再結晶した。融点１２５〜１２６℃。
実施例２７４
３−｛３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（４９０ｍｇ，収率８０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９２〜９３℃。
【０４０２】
実施例２７５
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸ベンジル（４５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、５％パラジウム−炭素（０．１ｇ）およびテトラヒドロフラン（８ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で、終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、［３−メトキシ−２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（３９０ｍｇ，収率６５％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３１〜１３２℃。
実施例２７６
３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−エチルピリミジン−２−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（４３０ｍｇ，収率６８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０３〜１０４℃。
実施例２７７
３−［１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（３−メトキシ−２−｛３−［１−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（４００ｍｇ，収率８４％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１２４〜１２５℃。
【０４０３】
実施例２７８
３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸エチル（２８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−メトキシ−４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（２５０ｍｇ，収率４１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３４〜１３５℃。
実施例２７９
３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６５０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、３−［３−メトキシ−４−（３−｛１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（２２０ｍｇ，収率３５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１８〜１１９℃。
実施例２８０
６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６００ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７４０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、６−（４−｛３−［２−メトキシ−６−（メトキシカルボニルメチル）フェノキシ］プロピル｝−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸（２２０ｍｇ，収率３２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１４６〜１４７℃。
【０４０４】
実施例２８１
３−［３−イソプロピル−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２６１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７１３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７２２ｍｇ）を室温で加えた後、２．５日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１２，容積比）溶出部から、淡黄色油状物として（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］フェニル）酢酸メチル（４７０ｍｇ，収率７７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．０２ − ２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．６２ − ２．７１ （２Ｈ， ｍ）， ２．９５ − ３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ４．００ − ４．０６ （２Ｈ， ｍ）， ６．８０ − ６．９４ （２Ｈ， ｍ）， ７．１５ − ７．２７ （２Ｈ， ｍ）， ７．６９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）。
実施例２８２
３−［３−イソプロピル−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３０８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７１３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７２２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１２，容積比）溶出部から、無色油状物として（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（５５０ｍｇ，収率８４％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ）， ２．０１ − ２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６４ − ２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９７ − ３．１２ （１Ｈ， ｍ）， ３．６６ （３Ｈ， ｓ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０２ − ４．０９ （２Ｈ， ｍ）， ６．７８ − ６．８６ （２Ｈ， ｍ）， ６．９６ − ７．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．６８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７， ９．０ Ｈｚ）， ７．８８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ）， ８．２３ （１Ｈ， ｓ）， ８．２７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ）。
実施例２８３
３−｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３６７ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５８８μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５９６ｍｇ）を室温で加えた後、一晩かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡赤色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［１−メチル−３−（３−｛３−メチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸（２２２ｍｇ，収率４４％）を得た。融点１４３〜１４４℃。
【０４０５】
実施例２８４
２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−エタノール（３５６ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５８８μＬ）およびテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５９６ｍｇ）を室温で加えた後、一晩かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：３，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（２−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］酢酸（１０４ｍｇ，収率２０％）を得た。融点１５６〜１５８℃。
実施例２８５
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（２−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル（３９２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−エトキシ−４−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル（１７４ｍｇ，収率３４％）を得た。融点７９〜８１℃。
実施例２８６
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（３−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５２９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（５２４ｍｇ，収率７３％）を得た。融点１２８〜１３０℃。
【０４０６】
実施例２８７
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（３９３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［４−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］プロパン酸（４０３ｍｇ，収率５１％）を得た。融点１１１〜１１２℃。
実施例２８８
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２９１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［２−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４７９ｍｇ，収率６７％）を得た。融点１２１〜１２２℃。
実施例２８９
３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酢酸エチル（３９３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色結晶として２−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸（１４０ｍｇ，収率１８％）を得た。融点９８〜９９℃。
【０４０７】
実施例２９０
２−｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（４００ｍｇ）、２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２４０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物に０℃で水素化ナトリウム（６０％、油性、５２．８ｍｇ）を加えた後、室温で３時間かき混ぜた。その後、反応溶液にヨウ化エチル（１０６μＬ）を加え、２．５時間かき混ぜた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３２５μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物および水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（３６．０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過によって集め、アモルファスとして２−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸カルシウム（１６６ｍｇ，収率３１％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４１ （６Ｈ， ｓ）， １．９２ − ２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４５ − ２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ − ３．９６ （２Ｈ， ｍ）， ４．２４ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ６．３６ − ６．４５ （３Ｈ， ｍ）， ６．９６ − ７．０４ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４ − ７．５１ （１Ｈ， ｍ）， ８．１９ （１Ｈ， ｓ）， ８．２９ − ８．３５ （１Ｈ， ｍ）， ８．６３ − ８．６８ （１Ｈ， ｍ）。
実施例２９１
２−｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（４００ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（４１８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（３００ｍｇ）、ピリジン（１６０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６１０μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物および水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（６７．６ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過によって集め、アモルファスとして２−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸カルシウム（３４３ｍｇ，収率６３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．３４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４１ （６Ｈ， ｓ）， １．９０ − ２．０７ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ − ２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８８ − ４．００ （２Ｈ， ｍ）， ４．２９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．３６ − ６．４６ （３Ｈ， ｍ）， ６．９６ − ７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．４５ −７．５３ （１Ｈ， ｍ）， ７．５９ − ７．７０ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ − ８．０４ （２Ｈ， ｍ）， ８．４１ （１Ｈ， ｓ）。
実施例２９２
２−｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（４００ｍｇ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸（４１８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（３００ｍｇ）、ピリジン（１６０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２６５μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物および水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（２９．３ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過によって集め、アモルファスとして２−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸カルシウム（１０９ｍｇ，収率２０％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．３０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４１ （６Ｈ， ｓ）， １．８６ − ２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．４２ − ２．５４ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ − ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．１９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．３５ − ６．４７ （３Ｈ， ｍ）， ６．９６ − ７．０６ （１Ｈ， ｍ）， ７．５３ − ７．６５ （２Ｈ， ｍ）， ７．６８ − ７．９０ （３Ｈ， ｍ）。
【０４０８】
実施例２９３
２−｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（４００ｍｇ）、４−エチルフェニルホウ酸（３１８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（２８９ｍｇ）、ピリジン（１５４μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６００μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物および水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（６６．２ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過によって集め、アモルファスとして２−（３−｛３−［３−エトキシ−１−（４−エチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸カルシウム（２７４ｍｇ，収率５５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．１８ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， １．３３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４１ （６Ｈ， ｓ）， １．８８ − ２．０６ （２Ｈ， ｍ）， ２．４０ − ２．５５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５９ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ）， ３．８６ − ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．３５ − ６．４６ （３Ｈ， ｍ）， ６．９５ − ７．０７ （１Ｈ， ｍ）， ７．２３ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ７．５７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）。
【０４０９】
実施例２９４
２−｛３−［３−（３−エトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ］フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル（４００ｍｇ）、４−メチルフェニルホウ酸（２８８ｍｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（２８９ｍｇ）、ピリジン（１５４μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：８，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７７５μＬ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。得られた残留物および水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（８６．０ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過によって集め、アモルファスとして２−（３−｛３−［３−エトキシ−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェノキシ）−２−メチルプロパン酸カルシウム（３５３ｍｇ，収率７３％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．３２ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， １．４１ （６Ｈ， ｓ）， １．８８ − ２．０４ （２Ｈ， ｍ）， ２．２９ （３Ｈ， ｓ）， ２．４０ − ２．５３ （２Ｈ， ｍ）， ３．８６ − ３．９８ （２Ｈ， ｍ）， ４．２５ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ）， ６．３５ − ６．４７ （３Ｈ， ｍ）， ６．９５ − ７．０８ （１Ｈ， ｍ）， ７．２１ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ７．５５ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．１３ （１Ｈ， ｓ）。
実施例２９５
４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−ブタノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６２μＬ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−メトキシ−２−（４−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ブトキシ）フェニル］酢酸（４５１ｍｇ，収率６０％）を得た。融点１１１〜１１２℃。
実施例２９６
３−｛３−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２３４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４６ｍｇ）を室温で加えた後、２日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で２．５日間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、無色油状物として［２−（３−｛３−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（３４０ｍｇ，収率５９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．９９ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ）， １．６０ − １．８２ （２Ｈ， ｍ）， １．９１ − ２．０８ （２Ｈ， ｍ）， ２．５４ − ２．６８ （４Ｈ， ｍ）， ３．６５ （２Ｈ， ｓ）， ３．９０ − ４．００ （２Ｈ， ｍ）， ６．７４ − ６．９２ （２Ｈ， ｍ）， ７．０８ − ７．２６ （２Ｈ， ｍ）， ７．５４ − ７．７３ （５Ｈ， ｍ）。
【０４１０】
実施例２９７
３−｛３−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４２０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６６８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７６ｍｇ）を室温で加えた後、２．５日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−メトキシ−２−（３−｛３−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４７２ｍｇ，収率７４％）を得た。融点９５〜９６℃。
実施例２９８
３−［２−エトキシ−４−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸メチル（８６．３ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で８時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−エトキシ−４−（３−｛３−エトキシ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］プロパン酸（６７．３ｍｇ，収率８０％）を得た。融点１１９〜１２０℃。
実施例２９９
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４６ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４４１ｍｇ，収率７６％）を得た。融点１２２〜１２３℃。
【０４１１】
実施例３００
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４２４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４６ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−エトキシ−２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４５５ｍｇ，収率７２％）を得た。融点１４１〜１４２℃。
実施例３０１
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４１ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−エトキシ−２−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（４１５ｍｇ，収率６６％）を得た。融点１１４〜１１５℃。
実施例３０２
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２０６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５６３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［２−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（３４５ｍｇ，収率６３％）を得た。融点１２７〜１２８℃。
【０４１２】
実施例３０３
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２１１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５６３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５７０ｍｇ）を室温で加えた後、３日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４５７ｍｇ，収率８２％）を得た。融点１５７〜１５８℃。
実施例３０４
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）酢酸エチル（２６１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５６３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：７，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メトキシフェニル］酢酸（２６８ｍｇ，収率４６％）を得た。融点１１７〜１１８℃。
実施例３０５
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（１７０ｍｇ）、（１−エチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２７２μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２７５ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［１−エチル−３−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（１１７ｍｇ，収率４６％）を得た。融点１０５〜１０６℃。
【０４１３】
実施例３０６
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（３−エトキシ−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（４６６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７０３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７１２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１２，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［２−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−エトキシフェニル］酢酸（５３７ｍｇ，収率７２％）を得た。融点１５６〜１５７℃。
実施例３０７
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２４３ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５６３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１２，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［２−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（４２７ｍｇ，収率７３％）を得た。融点１４０〜１４１℃。
実施例３０８
（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］フェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］フェニル）酢酸（１８２ｍｇ，収率８２％）を得た。融点１４１〜１４２℃。
【０４１４】
実施例３０９
（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］フェニル）酢酸メチル（２４０ｍｇ）、５％パラジウム−炭素（１００ｍｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２日間かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として（２−｛３−［３−イソプロピル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝フェニル）酢酸（９２．４ｍｇ，収率４３％）を得た。融点１４０〜１４２℃。
実施例３１０
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３５４ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（２４６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５６３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５７０ｍｇ）を室温で加えた後、一晩かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸（３０７ｍｇ，収率５８％）を得た。融点１２４〜１２５℃。
実施例３１１
（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２６０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として（２−［３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸（２１４ｍｇ，収率８５％）を得た。融点１４８〜１４９℃。
【０４１５】
実施例３１２
（２−｛３−［１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２９０ｍｇ）、５％パラジウム−炭素（３００ｍｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜かき混ぜた。パラジウム−炭素をろ過により除去した後、母液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色油状物をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから結晶化し、無色結晶として（２−｛３−［３−イソプロピル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（８２．０ｍｇ，収率３２％）を得た。融点１０２〜１０４℃。
実施例３１３
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（１７０ｍｇ）、（１−エチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（１００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２７２μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（２７５ｍｇ）を室温で加えた後、一晩かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：２、容積比）抽出部から白色固体を得た。得られた固体をジイソプロプルエーテル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［１−エチル−３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（１０５ｍｇ，収率４２％）を得た。融点９９−１００℃。
実施例３１４
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン酸メチル（２７８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４６ｍｇ）を室温で加えた後、一晩かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［１−メチル−３−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロパン酸（４３６ｍｇ，収率７３％）を得た。融点１０３−１０４℃。
【０４１６】
実施例３１５
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３１３ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（５４１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７４８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７５７ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で１時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１９，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（７：１３、容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸（１３５ｍｇ，収率２９％）を得た。融点１５９〜１６０℃。
実施例３１６
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（３０５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７０３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７１２ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７、容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［２−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸（１９３ｍｇ，収率２７％）を得た。融点１８４〜１８５℃。
実施例３１７
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３２９ｍｇ）、（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５２３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５３０ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色結晶として［１−シクロヘキシル−３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（１４５ｍｇ，収率２７％）を得た。融点１１６〜１１７℃。
【０４１７】
実施例３１８
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４５０ｍｇ）、（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（２９２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７１６μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７２７ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［５−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（２４６ｍｇ，収率３８％）を得た。融点１４６〜１４８℃。
実施例３１９
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（３４４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から淡黄色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−メチル−２−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（２６８ｍｇ，収率３７％）を得た。融点１３４〜１３５℃。
実施例３２０
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（３３６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４６ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１、容積比）溶出部から淡黄色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［１−シクロヘキシル−３−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４５３ｍｇ，収率６８％）を得た。融点１２７〜１２８℃。
【０４１８】
実施例３２１
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４５０ｍｇ）、（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（２９１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７１８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７２７ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［１−メチル−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（２７４ｍｇ，収率４２％）を得た。融点１３６〜１３８℃。
実施例３２２
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（１−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（３８１ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱し、その温度で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［１−エチル−５−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（１８７ｍｇ，収率２５％）を得た。融点１２０〜１２１℃。
実施例３２３
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（３９５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］プロパン酸（４２９ｍｇ，収率５５％）を得た。融点１１２〜１１３℃。
【０４１９】
実施例３２４
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（３９５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として３−［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メトキシフェニル］プロパン酸（４４７ｍｇ，収率５７％）を得た。融点９３〜９４℃。
実施例３２５
３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（２８６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７０３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７１２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡黄色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［５−（３−｛３−シクロヘキシル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（５３８ｍｇ，収率７８％）を得た。融点１３７〜１３８℃。
実施例３２６
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（１−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸エチル（３４９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で終夜かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡黄色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［１−エチル−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４３１ｍｇ，収率５８％）を得た。融点１２５〜１２６℃。
【０４２０】
実施例３２７
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：１９，容積比）溶出部から褐色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［５−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（２２２ｍｇ，収率３７％）を得た。融点１２３〜１２４℃。
実施例３２８
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３４９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱して、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［４−エチル−５−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（６３５ｍｇ，収率８５％）を得た。融点１１１〜１１２℃。
実施例３２９
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（５−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（２４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６９０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［４−メチル−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（４３３ｍｇ，収率７５％）を得た。融点１４５〜１４６℃。
【０４２１】
実施例３３０
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３１８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７２８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７３７ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱して、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色油状物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、無色結晶として［４−エチル−５−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（３８９ｍｇ，収率５４％）を得た。融点１２４〜１２５℃。
実施例３３１
３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（４−エチル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（２７９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６３８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６４６ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃に加熱して、８時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［４−エチル−５−（３−｛３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（４２０ｍｇ，収率７１％）を得た。融点１３５〜１３６℃。
実施例３３２
１−｛６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ピリジニル｝エタノン（３２０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２３９ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５３μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５６０ｍｇ）を室温で加えた後、３時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として（２−｛３−［１−（５−アセチル−２−ピリジニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（２９９ｍｇ，収率６０％）を得た。融点１４８〜１４９℃。
【０４２２】
実施例３３３
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（１−エチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（２９７ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７２８μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７３７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３，容積比）溶出部から、アモルファスとして［１−エチル−３−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（５２０ｍｇ，収率７２％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８５ （６Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．４０ （３Ｈ， ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， １．６０ − １．８３ （４Ｈ， ｍ）， ２．０１ − ２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．５２ − ２．６７ （３Ｈ， ｍ）， ３．４４ （２Ｈ， ｓ）， ３．９６ （２Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ）， ４．２１ − ４．２８ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｓ）， ７．９０ − ７．９６ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５６ − ８．６０ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３３４
３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（１−エチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（３１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６２μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から白色固体を得た。得られた固体、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（３−｛３−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（４０３ｍｇ，収率５５％）を得た。融点１０９〜１１０℃。
実施例３３５
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（１−エチル−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸メチル（３２２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、無色結晶として［３−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］酢酸（３９８ｍｇ，収率５４％）を得た。融点１０８〜１０９℃。
【０４２３】
実施例３３６
３−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３１５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６４５ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０５ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物にイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を５０℃で２時間かき混ぜた後、水に注ぎ込み、２規定塩酸（３ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−［３−［１−（３，５−ジクロロ−２−ピリジル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸（５５０ｍｇ，収率７２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１０５〜１０６℃。
実施例３３７
６−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、２規定塩酸（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物を加熱還流下６時間かき混ぜた後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（６−シアノピリダジン−３−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（３００ｍｇ，収率３７％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１３２〜１３３℃。
実施例３３８
２−［４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−５−カルボニトリル（３３０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、２規定塩酸（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物を加熱還流下６時間かき混ぜた後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（５−シアノピリミジン−２−イル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（１４０ｍｇ，収率２８％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６７〜１６８℃。
【０４２４】
実施例３３９
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（７００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（４８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．０３ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（７６０ｍｇ，収率７６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点８１〜８２℃。
実施例３４０
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（７００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（４４０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（８２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（１．０３ｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（４ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸（７３０ｍｇ，収率７３％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点７６〜７７℃。
実施例３４１
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（２８０ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（１８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３３０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４１０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−エチル−２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェニル］酢酸（２５０ｍｇ，収率６０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点９３〜９４℃。
【０４２５】
実施例３４２
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパノール（５５０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３５０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、２規定塩酸（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物を加熱還流下６時間かき混ぜた後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（１８０ｍｇ，収率２２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６３〜１６４℃。
実施例３４３
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロパノール（６１０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（３６０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（９００ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、２規定塩酸（３ｍｌ）および１，４−ジオキサン（６ｍｌ）の混合物を加熱還流下６時間かき混ぜた後、水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸（２６０ｍｇ，収率３０％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１０〜１１１℃。
実施例３４４
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２７０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６３０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（１３１ｍｇ，収率２２％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１１４〜１１５℃。
【０４２６】
実施例３４５
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６２μｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色油状物をヘキサンから結晶化し、［２−（３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（５１１ｍｇ、収率６８％）を無色結晶として得た。融点９４〜９５℃。
実施例３４６
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３８０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５７８μｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５８５ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡黄色油状物をヘキサンから結晶化し、［２−（３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸（２３６ｍｇ、収率４３％）を無色結晶として得た。融点８６〜８７℃。
実施例３４７
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３２６ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７６２μｌ）およびテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７７２ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡黄色油状物をヘキサンから結晶化し、［２−（３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−エチルフェニル］酢酸（３７０ｍｇ，収率４９％）を無色結晶として得た。融点９８〜９９℃。
【０４２７】
実施例３４８
３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３３０ｍｇ）、（３−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリジニル）酢酸メチル（１７５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５３８μｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４８８ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃で２時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を室温で３０分間かき混ぜた後、１規定塩酸（１５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢酸エチル（１：３，容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。得られた黄色油状物をヘキサンから結晶化し、［３−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−２−メチル−４−ピリジニル］酢酸（５３．０ｍｇ，収率１１％）を淡黄色結晶として得た。融点７８〜７９℃。
実施例３４９
２−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−エタノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（３１５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６７０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（４ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エトキシ−３−メトキシフェニル）酢酸（５３５ｍｇ，収率８６％）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融点１６５〜１６６℃。
実施例３５０
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（５２０ｍｇ，収率８６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８７ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．６９−１．７９ （４Ｈ， ｍ），２．０２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．５７−２．６７ （３Ｈ， ｍ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （２Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．８２−６．８７ （２Ｈ， ｍ）， ７．０１ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８３−７．８４ （２Ｈ， ｍ）， ８．２５ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８−８．３９ （１Ｈ， ｍ）。
【０４２８】
実施例３５１
（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（５００ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（７ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メトキシフェニル）酢酸（４３０ｍｇ，収率８８％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点９４〜９５℃。
実施例３５２
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２１０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メチルフェニル）酢酸メチル（３８０ｍｇ，収率６５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８７（６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．６８−１．７８ （４Ｈ，ｍ）， ２．０７−２．１３ （２Ｈ， ｍ）， ２．３０ （３Ｈ， ｓ）， ２．５７−２．７０ （３Ｈ， ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８７ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．９９ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．０９−７．１１ （２Ｈ， ｍ）， ７．８４ （２Ｈ， ｍ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）， ８．３８−８．３９ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３５３
（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メチルフェニル）酢酸メチル（３６０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（７ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（７ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（７ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−メチルフェニル）酢酸（３１０ｍｇ，収率８９％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１２０〜１２１℃。
【０４２９】
実施例３５４
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４００ｍｇ）、（３−エチル−２−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２３０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４９０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６１０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−エチルフェニル）酢酸メチル（２８０ｍｇ，収率４７％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８８ （６Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．２３ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， １．６９−１．７９ （４Ｈ， ｍ）， ２．０８−２．１５ （２Ｈ， ｍ）， ２．５８−２．７０ （５Ｈ， ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （２Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．４Ｈｚ）， ７．０４ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．１１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０ Ｈｚ）， ７．１５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ２．０ Ｈｚ）， ７．８４ （２Ｈ， ｍ）， ８．２４ （１Ｈ， ｓ）， ８．３９ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３５５
（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−エチルフェニル）酢酸メチル（２２０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、（２−｛３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−（１−エチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ｝−３−エチルフェニル）酢酸（１８０ｍｇ，収率８４％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１２３℃。
実施例３５６
３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４１０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）酢酸メチル（２８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７００ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−イソプロピル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４３０ｍｇ，収率６６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．３６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．１２−２．１８ （２Ｈ， ｍ）， ２．７４ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ３．０４−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．２５−３．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６９ （２Ｈ， ｓ）， ３．６９ （３Ｈ， ｓ）， ３．８６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０６−７．１１ （２Ｈ，ｍ）， ７．１９−７．２１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９５ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．４ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６０−８．６１ （１Ｈ， ｍ）。
【０４３０】
実施例３５７
［３−イソプロピル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４２０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−イソプロピル−２−（３−［３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３１０ｍｇ，収率７６％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１０８〜１０９℃。
実施例３５８
３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（４１０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルフェニル）酢酸メチル（２８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５６０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（７００ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［３−イソプロピル−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４３０ｍｇ，収率６６％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．０４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．２１ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， １．７３−１．８１ （２Ｈ， ｍ）， ２．１１−２．１７ （２Ｈ， ｍ）， ２．６６ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ２．７１ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ３．２５−３．３１ （１Ｈ， ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．８５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ７．０６−７．１１ （２Ｈ， ｍ）， ７．２０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．０， ２．４ Ｈｚ）， ７．９６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．４ Ｈｚ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ８．６１ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３５９
［３−イソプロピル−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸メチル（４２０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［３−イソプロピル−２−（３−［３−プロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）フェニル］酢酸（３５０ｍｇ，収率８６％）を得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶した。融点１０２〜１０３℃。
【０４３１】
実施例３６０
３−［３−イソプロピル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５２０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［２−（３−［３−イソプロピル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸メチル（４４０ｍｇ，収率９４％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３３ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．０５−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０１−３．０８ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．８２−６．８６ （２Ｈ， ｍ）， ６．９８−７．０２ （１Ｈ， ｍ）， ７．３１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， ４．８ Ｈｚ）， ８．０１ （１Ｈ， ｓ）， ８．１４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．６ Ｈｚ）， ８．５９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６ Ｈｚ）。
実施例３６１
［２−（３−［３−イソプロピル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸メチル（４２０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−イソプロピル−１−［３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（３７０ｍｇ，収率９１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．２９ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．１５−２．２２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６５ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ２．９６−３．０３ （１Ｈ， ｍ）， ３．７０ （２Ｈ， ｓ）， ３．８３ （３Ｈ， ｓ）， ４．０５−４．０９ （２Ｈ， ｍ）， ６．８２−６．８６ （２Ｈ， ｍ）， ７．００ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．３６ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， ４．８ Ｈｚ）， ８．０７ （１Ｈ， ｓ）， ８．１８ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．６ Ｈｚ）， ８．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８， １．６ Ｈｚ）。
実施例３６２
３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５２０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［２−（３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸メチル（４００ｍｇ，収率８５％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３５ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．０５−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．６７ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （２Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．８３−６．８６ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．２８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）， ８．１６ （１Ｈ， ｓ）， ８．３１ （１Ｈ， ｓ）， ８．５０ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ）。
【０４３２】
実施例３６３
［２−（３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸メチル（３１０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−イソプロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（２６０ｍｇ，収率８６％）を得た。融点１２７〜１２８℃。
実施例３６４
３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（３００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４１０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５２０ｍｇ）を室温で加えた後、６５℃で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、イソプロピルエーテルを加え不溶物をろ去し、ろ液を濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、［２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸メチル（３９０ｍｇ，収率８３％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３４ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， ２．０５−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６８−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ３．０３−３．０９ （１Ｈ，ｍ）， ３．６８ （３Ｈ， ｓ）， ３．６９ （２Ｈ， ｓ）， ３．８６ （３Ｈ， ｓ）， ４．０７ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ）， ６．８３−６．８７ （２Ｈ， ｍ）， ６．９９−７．０３ （１Ｈ， ｍ）， ７．４４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ７．８８−７．９２ （１Ｈ， ｍ）， ８．１３ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ８．３５ （１Ｈ， ｓ）。
実施例３６５
［２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸メチル（３６０ｍｇ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を室温で４時間かき混ぜた後、１規定塩酸（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた無色結晶をろ取し、［２−（３−［３−イソプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（２９０ｍｇ，収率８３％）を得た。融点９５〜９７℃。
【０４３３】
実施例３６６
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（２１５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４５４μＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４６０ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，容積比）溶出部から、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部を濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、［２−（３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（２６１ｍｇ、収率５８％）を無色結晶として得た。融点１３１〜１３２℃。
実施例３６７
３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（３５０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２０２ｍｇ）、トリブチルホスフィン（５５８μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５６５ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１０，容積比）溶出部から、黄色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）およびメタノール（６ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、１規定塩酸（６ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部を濃縮後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、［２−（３−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メチルフェニル］酢酸（２１９ｍｇ、収率４３％）を無色結晶として得た。融点９６〜９７℃。
実施例３６８
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２００ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（１２０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（２４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の混合物に、１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（３００ｍｇ）を室温で加えた後、３時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、析出した結晶をジエチルエーテルを用いてろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、油状物（２４４ｍｇ）を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）の混合物を５０℃〜６０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（２−［３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル）酢酸（２１０ｍｇ、収率７１％）を無色油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３７ （９Ｈ， ｓ）， ２．１−２．３５ （２Ｈ， ｍ），２．７８ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ３．７３ （２Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．１２ （２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ６．８−７．０５ （３Ｈ， ｍ）， ７．８６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｂｒ ｓ）， ８．３６ （１Ｈ， ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ）。
【０４３４】
実施例３６９
３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２５０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ）、トリブチルホスフィン（４５０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（５６０ｍｇ）を室温で加えた後、１００℃で６時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、析出した結晶をジエチルエーテルを用いてろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：５，容積比）溶出部から、油状物（２５０ｍｇ）を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）の混合物を５０℃〜６０℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、２規定塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，容積比）溶出部から、（２−［３−［１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メチルフェニル）酢酸（１９０ｍｇ、収率５３％）を結晶として得た。ジエチルエーテル−へキサンから再結晶した。融点６２〜６３℃。
実施例３７０
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２４０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）酢酸メチル（１９０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（３２０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（４００ｍｇ）を室温で加えた後、１５時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を５０℃で３０分間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，容積比）溶出部から、（２−（３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ）−３−メトキシフェニル）酢酸（２３０ｍｇ、収率６１％）を無色結晶として得た。ヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点８７〜８８℃。
実施例３７１
３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−プロパノール（２４０ｍｇ）、（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）酢酸メチル（１８０ｍｇ）、トリブチルホスフィン（６４０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８００ｍｇ）を室温で加えた後、４時間加熱還流した。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（０：１００から５：９５，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）およびエタノール（２ｍｌ）の混合物を５０℃で３０分間かき混ぜた後、１規定塩酸（２ｍｌ）、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して（２−［３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］プロポキシ］−３−メチルフェニル）酢酸（１５０ｍｇ、収率４２％）を無色結晶として得た。ヘキサン−ジエチルエーテルから再結晶し、無色プリズム晶を得た。融点１１２〜１１３℃。
【０４３５】
実施例３７２
［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（２．３０ｇ）、３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エチル（２．５８ｇ）、トリブチルホスフィン（４．９３ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（６．１６ｇ）を室温で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた後、１規定塩酸（１５ｍｌ）、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して、３−［４−［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］フェニル］プロピオン酸（３．０５ｇ、収率７４％）を無色結晶として得た。エタノール−水から再結晶した。融点１２９〜１３０℃。
実施例３７３
［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３．１４ｇ）、（４−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（３．００ｇ）、トリブチルホスフィン（６．７１ｇ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８．３６ｇ）を室温で加えた後、室温で終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０，容積比）溶出部から、無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で２時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２０ｍｌ）、水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮して、［４−［３−メチル−１−（２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメトキシ］フェニル］酢酸（３．１５ｇ、収率５９％）を無色結晶として得た。エタノール−水から再結晶した。融点１６１〜１６２℃。
実施例３７４
３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（４５５ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９２μＬ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０２ｍｇ）を室温で加えた後、３時間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．２０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。残留物および水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（１２７ｍｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過により集め、２−［３−（３−｛３−エトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸カルシウム（５２１ｍｇ，収率６２％）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．３４ （３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， １．３８ （６Ｈ， ｓ）， １．９２−２．０９ （２Ｈ， ｍ）， ２．０４ （３Ｈ， ｓ）， ２．４６−２．６１ （２Ｈ， ｍ）， ３．８５−３．９７ （２Ｈ， ｍ）， ４．３１ （２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ）， ６．３１−６．３９ （１Ｈ， ｍ）， ６．４１−６．４７ （１Ｈ， ｍ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ）， ７．８１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．２２−８．３０ （１Ｈ， ｍ）， ８．３４ （１Ｈ， ｓ）， ８．７０−８．７６ （１Ｈ， ｍ）。
【０４３６】
実施例３７５
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシ−４−メチルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（４５８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で３時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。残留物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で１時間かき混ぜた後、濃縮した。残留物および水（５０ｍｌ）の混合物に僅かな水に溶かした塩化カルシウム（１５８ｍｇ）加え、室温で１時間かき混ぜた。生じた白色析出物をろ過により集め、２−［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メチルフェノキシ］−２−メチルプロパン酸カルシウム（６４７ｍｇ，収率７７％）をアモルファスとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： １．２６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ）， １．３９ （６Ｈ， ｓ）， １．９２−２．１２ （２Ｈ， ｍ）， ２．０５ （３Ｈ， ｓ）， ２．５６−２．７２ （２Ｈ， ｍ）， ２．９２−３．１０ （１Ｈ， ｍ）， ３．８７−４．０２ （２Ｈ， ｍ）， ６．３２−６．４１ （１Ｈ， ｍ）， ６．４３−６．４９ （１Ｈ， ｍ）， ６．８５ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ７．９８ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ）， ８．２９ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．８ Ｈｚ）， ８．３９ （１Ｈ， ｓ）， ８．７４−８．８２ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３７６
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（４８８ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、終夜かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：９，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた淡黄色固体をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、２−［３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−４−メトキシフェノキシ］−２−メチルプロパン酸（６１０ｍｇ，収率７３％）を無色結晶として得た。融点１０６〜１０７℃。
実施例３７７
３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−１−プロパノール（５００ｍｇ）、２−（４−エチル−３−ヒドロキシフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エチル（４８４ｍｇ）、トリブチルホスフィン（７９７μＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の混合物に１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン（８０７ｍｇ）を室温で加えた後、１．５日間かき混ぜた。反応溶液を濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：３７，容積比）溶出部から無色油状物を得た。得られた油状物、１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍｌ）の混合物を室温で５時間かき混ぜた後、１規定塩酸（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、飽和食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ_４）後、濃縮した。得られた白色固体をジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶し、２−［４−エチル−３−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸（５６５ｍｇ，収率６８％）を無色結晶として得た。融点１１５〜１１６℃。
【０４３７】
実施例３７８
２−（３−｛３−イソプロピル−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（０．４ｇ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メチルメチルチオメチルスルホキシド（０．１４ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．０４ｇ）の混合物を還流下、約５時間反応した。室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層はさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄した。有機層を濃縮した。残留物、エタノール（８ｍｌ）および濃塩酸（０．７４ｍｌ）の混合物を８０℃で約１４時間かき混ぜた。室温まで冷却し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０．７ｍｌ）およびエタノール（２０ｍｌ）を加え、約７０℃で約１時間かき混ぜた。室温まで冷却し、水（１０ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）を加えた。有機層に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、分液した。水層を合わせ、濃塩酸を滴下し、ｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ヘプタン（２ｍｌ）を加え、室温下約０．５時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ヘプタンで洗浄し、［２−（３−｛３−イソプロピル−１−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸（０．３０ｇ、収率７０．３％）を微黄白色の結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： １．３２ （６Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ）， ２．１−２．２ （２Ｈ， ｍ）， ２．６−２．７ （２Ｈ， ｍ）， ３．０−３．１ （１Ｈ， ｍ）， ３．７１ （２Ｈ， ｓ）， ３．８４ （３Ｈ， ｓ）， ４．０−４．２ （２Ｈ， ｍ）， ６．８−７．１ （３Ｈ， ｍ）， ７．９０ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．３６ （１Ｈ， ｓ）， ８．５−８．６ （１Ｈ， ｍ）。
実施例３７９
２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（５８５ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５．８５ｍｌ）、メチルメチルチオメチルスルホキシド（０．１９３ｍｌ）および水酸化ナトリウム（０．０４９ｇ）の混合物を還流下、約５時間かき混ぜた。室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。水層はさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水洗後、有機層を濃縮した。残留物、エタノール（１０．５ｍｌ）および４規定塩酸−酢酸エチル（３．０５ｍｌ）の混合物を約８０℃で約１時間かき混ぜた。室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、［２−（３−｛３−（１−エチルプロピル）−１−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝プロポキシ）−３−メトキシフェニル］酢酸エチル（５３７ｍｇ、収率８２％）を油状物として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３）δ： ０．８−０．９ （６Ｈ， ｍ）， １．２−１．３ （３Ｈ， ｍ）， １．６−１．８ （４Ｈ， ｍ）， ２．０−２．１ （２Ｈ， ｍ）， ２．６−２．７ （３Ｈ， ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８５ （３Ｈ， ｓ）， ４．０−４．２ （２Ｈ， ｍ）， ６．８−６．９ （２Ｈ， ｍ）， ７．０−７．１ （１Ｈ， ｍ）， ７．９４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．７， ２．２ Ｈｚ）， ８．０４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ）， ８．３３ （１Ｈ， ｓ）， ８．６−８．７ （１Ｈ， ｍ）。
【０４３８】

１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。

１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【０４３９】
【発明の効果】
本発明化合物は、血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用およびレチノイド関連受容体機能調節活性に優れ、例えば糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）の予防・治療剤；高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）の予防・治療剤；インスリン抵抗性改善剤；インスリン感受性増強剤；耐糖能不全［ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）］の予防・治療剤；および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として用いることができる。
【０４４０】
【配列表】

[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to a 1,2-azole derivative having an excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and being useful as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, glucose intolerance and the like.
[0002]
[Prior art]
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) is a member of the nuclear hormone receptor superfamily represented by steroid hormone receptors and thyroid hormone receptors, and its expression is induced very early in adipocyte differentiation. It plays an important role in adipocyte differentiation as a master regulator. PPARγ forms a dimer with a retinoid X receptor (RXR) by binding to a ligand, and directly controls (activates) transcription efficiency by binding to a responsive site of a target gene in the nucleus. In recent years, prostaglandin D ₂ 15-deoxy- △ which is a metabolite of ^12.14 Prostaglandin J ₂ Is suggested to be an endogenous ligand of PPARγ, and a kind of insulin sensitivity enhancer represented by a thiazolidinedione derivative has a ligand activity of PPARγ, and its strength and hypoglycemic action or adipocyte differentiation promoting action. Were found to be parallel (for example, see Non-Patent Documents 1 to 3). Furthermore, recently, 1) PPARγ is expressed in cultured cells derived from human liposarcoma, and its growth is stopped by the addition of a PPARγ ligand (for example, see Non-patent Document 4). 2) Indomethacin, represented by fenoprofen That non-steroidal anti-inflammatory drugs have PPARγ ligand activity (for example, see Non-Patent Document 5) 3) High expression of PPARγ in activated macrophages, and the addition of the ligand inhibits transcription of genes involved in inflammation (For example, see Non-Patent Document 6) and 4) PPARγ ligand suppresses the production of inflammatory cytokines (TNFα, IL-1β, IL-6) by monocytes (for example, see Non-Patent Document 7). 5) In PPARγ hetero-deficient mice, adipocyte hypertrophy, fat accumulation, and insulin resistance expression are suppressed. 6) PPARγ ligand inhibits the differentiation of 10T1 / 2 cells into adipocytes by a PPARγ agonist (for example, see Non-Patent Document 9). 7) PPARγ ligand Inhibition of differentiation of 3T3-L1 cells into adipocytes by a PPARγ agonist has been found (for example, see Non-Patent Document 10).
[0003]
Peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARδ) is a member of the nuclear receptor PPAR family and forms a dimer with the retinoid X receptor (RXR) by ligand-binding similarly to other PPAR families, It directly regulates transcription efficiency by binding to a responsive site upstream of the target gene in the nucleus. PPARδ ligands include long-chain fatty acids and carbaprostacyclin, but no target gene specific to PPARδ has been identified. Although PPARδ is ubiquitously expressed, the expression is particularly strong in the intestine, kidney and heart. In addition, for PPARδ, exhibiting the action of promoting the differentiation of mouse preadipocytes (for example, see Non-Patent Documents 11 to 13); showing the action of promoting the expression of UCP-2 and UCP-3 in rat and human skeletal muscle cells ( See, for example, Non-Patent Documents 14 and 15); show an activity of promoting oligodendrocyte differentiation (see, for example, Non-Patent Documents 16 and 17); show an HDL-C increasing effect in db / db mice (eg, HDL-C increase, LDL-C, VLDL and TG lowering effects in obese rhesus monkeys; ApoA1-mediated cholesterol export promoting effect of human monocyte THP-1 cells (for example, , Non-Patent Document 19). Furthermore, PPARδ is effective for colorectal cancer (see, for example, Non-Patent Documents 20 and 21), implantation during pregnancy (for example, see Non-Patent Document 22), and bone resorbing action in osteoclasts (for example, see Non-Patent Document 23) It is reported to be associated with apoptosis in inflammation (for example, see Non-Patent Document 24) and regulation of type 2 acyl CoA synthase in the brain (for example, see Non-Patent Document 25).
[0004]
The following compounds are known as PPAR ligands.
(1) As a PPAR receptor ligand, a formula
[0005]
Embedded image

[0006]
[Where,
[0007]
Embedded image

[0008]
A is -O- or the like; B is -O- or the like; D is -O- or the like; E is a bond or an ethylene group; -4; d is 0-5; f is 0-6; R ₁ , R ₃ , R ₅ , R ₇ , R ₉ And R ₁₁ Is independently hydrogen or the like; R ₂ , R ₄ , R ₆ , R ₈ , R ₁₀ And R ₁₂ Is independently-(CH) _q -X; q is 0-3; X is hydrogen, etc .; ₂₁ O ₂ C- and the like; ₂₁ Represents hydrogen or the like] (see Patent Document 1).
(2) As a retinoid-related receptor function modulator, a compound represented by the formula
[0009]
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[0010]
[Wherein, R ¹ Is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; X is a bond, O, S, -CO-, -CS-, -CR ⁴ (OR ⁵ )-Or -NR ⁶ − (R ⁴ And R ⁶ Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, ⁵ Represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group); m represents 0-3; Y represents O, S, -SO-, -SO ₂ −, −NR ⁷ -, -CONR ⁷ -Or -NR ⁷ CO- (R ⁷ Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted); ring A represents an aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents; n represents 1 to 8; A nitrogen-containing 5-membered heterocyclic ring which may be further substituted with a group ¹ Is a bond, O, S, -SO-, -SO ₂ -, -O-SO ₂ -Or -NR ¹⁶ − (R ¹⁶ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group); ² R represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; W represents a bond or a C1-20 divalent hydrocarbon residue; ³ Is -OR ⁸ (R ⁸ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR ⁹ R ¹⁰ (R ⁹ And R ¹⁰ Is the same or different and represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, ⁹ And R ¹⁰ Are bonded to each other to form a ring) ”(see Patent Document 2).
(3) As a selective activator of human PPARδ, the formula
[0011]
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[0012]
Wherein X is COOH or a tetrazolyl group; ¹ Is NH, NCH ₃ , O, S, bond, etc .; X ² Is O or S; R ¹ And R ² Are independently H, CH ₃ , OCH ₃ N is 1 or 2; one of Y and Z is N; the other is S or O; y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; ³ Is CF ₃ Or halogen]] (see Patent Document 3).
(4) As an activator of PPARδ, the formula
[0013]
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[0014]
Wherein A represents O, S, etc .; ¹ , R ² And R ³ X represents a hydrogen atom, C1-8 alkyl, C6-10 aryl group which may have a substituent or the like; ¹ And X ² Is O, S, etc .; Y ¹ Represents a C1-8 alkylene chain which may have a substituent; ¹ Is CW ¹ (W ¹ Represents a hydrogen atom or the like) or N; ² Is CW ² (W ² Represents a hydrogen atom or the like) or N; D represents O, S, etc .; Z represents O or S; ² Is a C 1-4 alkylene chain or a bond; ⁴ And R ⁵ Represents a hydrogen atom or the like; E represents a carboxyl group, a C2-8 alkoxycarbonyl group or the like]] (see Patent Document 4).
(5) As a PPARγ agonist, the formula
[0015]
Embedded image

[0016]
[Wherein A is at least one member selected from the group consisting of phenyl, O, N and S which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom, C1-6 alkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 fluoroalkoxy and the like. B is a C1-6 alkylene, -MC1-6 alkylene (M represents O, S, etc.), at least one nitrogen heteroatom and O, N and S A 5- or 6-membered heterocyclic group containing at least one heteroatom selected from and optionally substituted with C1-3 alkyl, Het-C1-6 alkylene (Het represents a heterocyclic group), and the like; Is C 1-3 alkylene; R ¹ Represents a hydrogen atom or C1-3 alkyl; Z represents-(C1-3 alkylene) phenyl in which phenyl may be substituted with a halogen atom, etc.] (see Patent Document 5). ).
On the other hand, the following compounds are known as 1,2-azole derivatives.
(6) The following compounds have been reported as bleach accelerator releasing compounds used in color photographic light-sensitive materials (see Patent Document 6).
[0017]
Embedded image

[0018]
(7) The following compounds have been reported as bleach accelerator releasing compounds used in color photographic light-sensitive materials (see Patent Document 7).
[0019]
Embedded image

[0020]
(8) As an endothelin converting enzyme inhibitor,
[0021]
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[In the formula, R1 represents C1-8 alkyl or the like which may be substituted with a substituent selected from halogen, nitro, cyano, -COOH, -COO-C1-3alkyl and the like; R2 represents C1-5 alkyl and the like. R4 represents H, etc.] (see Patent Document 8).
(9) As a platelet aggregation inhibitor, the formula
[0022]
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[0023]
[Wherein, R ₁ Represents a hydrogen atom, a lower alkyl or an alkali metal ion; _1a Is lower alkyl; HET ₂ Is 4,5-diphenyl-2-thiazolyl, 4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-yl, 3,4-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl, 4,5-diphenyl-1H-pyrazole-1 -Yl, 1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl and the like] have been reported (see Patent Document 9).
(10) As a therapeutic agent for cardiovascular disease, formula
[0024]
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[0025]
Wherein B is C6-10 aryl or a heterocyclic ring containing from 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms; r is 0 or 1; V is missing or O, etc .; R is a saturated or unsaturated alkylene or the like; Y is a hydrogen atom or the like; ³ W is an alkylene or the like; U is an alkylene or the like; A is absent or is a C6-10 aryl or aromatic heterocyclic ring containing 1 to 9 carbon atoms and up to 3 heteroatoms. ; R ² Is CN, tetrazolyl, COOR ²⁶ Or CONR ²⁷ R ²⁸ (R ²⁶ , R ²⁷ And R ²⁸ Represents a hydrogen atom or the like); X represents an alkylene or the like; R1 represents CN, tetrazolyl, COOR ³⁵ Or CONR ³⁶ R ³⁷ (R ³⁵ , R ³⁶ And R ³⁷ Represents a hydrogen atom or the like)] (see Patent Document 10).
[0026]
[Non-patent document 1]
Cell, (1995), Vol. 83, p. 803
[Non-patent document 2]
The Journal of Biological Chemistry, (1995), Vol. 270, p. 12953
[Non-Patent Document 3]
Journal of Medicinal Chemistry, (1996), Vol. 39, p. 655
[Non-patent document 4]
Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America, Vol. 19, 1997, United States of America , P. 237
[Non-Patent Document 5]
The Journal of Biological Chemistry, (1997), Vol. 272, p. 3406
[Non-Patent Document 6]
Nature, (1998), vol. 391, p. 79
[Non-Patent Document 7]
Nature, (1998), vol. 391, p. 82
[Non-Patent Document 8]
Molecular Cell, (1999), Vol. 4, p. 597
[Non-Patent Document 9]
Proceedings of The National Academy of Sciences of The United States of America (Vol. 96, 1999, America) , P. 6102
[Non-Patent Document 10]
Molecular Endocrinology, (2000), vol. 14, p. 1425
[Non-Patent Document 11]
The Journal of Biological Chemistry, (1999), vol. 274, p. 21920-21925
[Non-Patent Document 12]
The Journal of Biological Chemistry, (2000), Vol. 275, p. 38768-38773
[Non-patent document 13]
The Journal of Biological Chemistry, (2001), Vol. 276, p. 3175-3182
[Non-patent document 14]
The Journal of Biological Chemistry, (2001), Vol. 276, p. 10853-10860
[Non-Patent Document 15]
Endocrinology, (2001), vol. 142, p. 4189-4194
[Non-Patent Document 16]
Molecular Cell Biology, (2000), Volume 20, p. 5119-5128
[Non-Patent Document 17]
Glia, (2001), Vol. 33, p. 191-204
[Non-Patent Document 18]
FEBS letters, (2000), 473, p. 333-336
[Non-Patent Document 19]
Proceedings of The National Academy of Science of The United States of America, Vol. 98, 1998, Americas , P. 5306-5311
[Non-Patent Document 20]
Cell, (1999), Vol. 99, p. 335-345
[Non-Patent Document 21]
Proceedings of The National Academy of Science of The United States of America, Vol. 98, 1998, Americas , P. 2598-2603
[Non-Patent Document 22]
Jeans and Development, (1999), Volume 13, p. 1561-1574
[Non-Patent Document 23]
The Journal of Biological Chemistry, (2000), Vol. 275, p. 8126-8132
[Non-Patent Document 24]
Jeans and Development, (2001), Volume 15, p. 3263-3277
[Non-Patent Document 25]
The Journal of Biological Chemistry, (1999), vol. 274, p. 35881-35888
[Patent Document 1]
International Publication No. WO00 / 64876 pamphlet
[Patent Document 2]
International Publication No. WO01 / 38325 Pamphlet
[Patent Document 3]
International Publication No. WO01 / 00603 pamphlet
[Patent Document 4]
JP-A-2001-354671
[Patent Document 5]
International Publication No. WO97 / 31907 pamphlet
[Patent Document 6]
JP-A-4-194845
[Patent Document 7]
JP-A-4-184435
[Patent Document 8]
International Publication WO00 / 61579 pamphlet
[Patent Document 9]
EP-A-442448
[Patent Document 10]
International Publication No. WO01 / 19778 pamphlet
[0027]
[Problems to be solved by the invention]
Development of 1,2-azole derivatives that are useful as preventive and therapeutic agents for diabetes, hyperlipidemia, arteriosclerosis, glucose intolerance, etc., and have excellent properties as pharmaceuticals, such as having few side effects, is desired. I have.
[0028]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
1) Formula
[0029]
Embedded image

[0030]
[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different and each is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-, -CS-, -CR ¹ (OR ² )-, -NR ³ -, -CONR ³ -Or -NR ³ CO- (R ¹ Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, ² Is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group; ³ Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group-protecting group);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each have a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is -OR ⁴ (R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR ⁵ R ⁶ (R ⁵ And R ⁶ Is the same or different and represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ And R ⁶ Forms a heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom).
However,
{Circle around (1)} When the 1,2-azole ring represented by ring B is pyrazole, ring C is not thiadiazole or oxadiazole;
(2) When the 1,2-azole ring represented by ring B is isoxazole, ring C is not pyridone which may be substituted;
(3) when the 1,2-azole ring represented by ring B is a pyrazole and Xa and Xb are a bond, then ring C is not a benzene ring] or a salt thereof;
2) The compound according to the above 1), wherein the ring represented by ring A is an aromatic ring;
3) The compound according to the above 2), wherein the aromatic ring is a benzene ring, a pyridine ring or a pyridazine ring;
4) The compound according to the above 1), wherein the 1,2-azole ring represented by ring B is pyrazole;
5) The compound according to the above 1), wherein the substituent which ring B may further have is a hydrocarbon group;
6) The compound according to the above 1), wherein the substituent which ring B may further have is an alkoxy group;
7) Ya is C _1-6 Alkylene or C _2-6 The compound according to the above 1), which is alkenylene;
8) Xb is -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-, -CS-, -CR ¹ (OR ² )-, -NR ³ -, -CONR ³ -Or -NR ³ CO- (R ¹ Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, ² Is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group; ³ Represents a protecting group for a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group);
9) The compound according to the above 1), wherein the monocyclic aromatic ring represented by ring C is a benzene ring;
10) The compound according to the above 1), wherein the monocyclic aromatic ring represented by ring C is pyrazole;
11) R is -OR ⁴ (R ⁴ Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted));
12) The compound according to the above 1), wherein Xa is a bond;
13) The compound according to the above 1), wherein Xb is —O—;
14) The compound according to the above 1), wherein Yb is a bond;
15) The compound according to the above 1), wherein Xc is a bond or —O—;
16) Yc is C _1-6 Alkylene or C _2-6 The compound according to the above 1), which is alkenylene;
17) 3- [1-phenyl-3- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propionic acid;
2- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenoxy] -2-methylpropionic acid;
3- [2-ethoxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propionic acid;
3- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -1-phenyl-1H-pyrazole-5 Yl] propionic acid;
[1-Phenyl-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} butoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
[2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid;
[2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid;
(2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl) acetic acid;
[3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid;
[2- (3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid;
[3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
[1-Ethyl-5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
[1-Ethyl-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
(2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetic acid; or
[2- (3- {3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid 1) the compound described above;
18) Prodrug of the compound of 1) or a salt thereof;
19) a pharmaceutical composition comprising the compound according to 1) or a salt thereof or a prodrug thereof;
20) Formula
[0031]
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[0032]
[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different and each is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-, -CS-, -CR ¹ (OR ² )-, -NR ³ -, -CONR ³ -Or -NR ³ CO- (R ¹ Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, ² Is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group; ³ Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group-protecting group);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each have a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is -OR ⁴ (R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR ⁵ R ⁶ (R ⁵ And R ⁶ Is the same or different and represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ And R ⁶ Forms a heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom), or a prophylactic / therapeutic agent for diabetes comprising a compound represented by the formula:
21) a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia comprising a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof;
22) Formula
[0033]
Embedded image

[0034]
[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different and each is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-, -CS-, -CR ¹ (OR ² )-, -NR ³ -, -CONR ³ -Or -NR ³ CO- (R ¹ Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, ² Is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group; ³ Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group-protecting group);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each have a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is -OR ⁴ (R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR ⁵ R ⁶ (R ⁵ And R ⁶ Is the same or different and represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ And R ⁶ Forms a heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom).
However, when the 1,2-azole ring represented by ring B is isoxazole, ring C is not pyridone which may be substituted] or a salt thereof or a prodrug thereof. Agents for preventing or treating sclerosis;
23) a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof;
24) a retinoid-related receptor function modulator comprising a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof;
25) The agent according to the above 24), which is a peroxisome proliferator-activated receptor ligand;
26) the agent according to the above 24), which is a retinoid X receptor ligand;
27) an insulin sensitizer comprising a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof;
28) a method for preventing or treating diabetes in a mammal, comprising administering the compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
29) Use of a compound represented by the formula (Ia), a salt thereof, or a prodrug thereof for the manufacture of a prophylactic / therapeutic agent for diabetes;
30) a GPR40 receptor function modulator comprising a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof or a prodrug thereof;
31) Expression
[0035]
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[0036]
[Wherein, R ¹² Is a hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described in the above 1)] or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction.
[0037]
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[0038]
[The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof;
32) Expression
[0039]
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[0040]
Wherein n is an integer of 0 to 5; ¹¹ Is CHO or COOR ^Thirteen (R ^Thirteen Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and the other symbols have the same meanings as described in the above 1)] or a salt thereof is subjected to a reduction reaction.
[0041]
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[0042]
[The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof;
33) Formula
[0043]
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[0044]
Wherein n is an integer of 0 to 5; ^13a Is CH ₂ OH, CHO or COOR ¹⁴ (R ¹⁴ Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and the other symbols have the same meanings as described in the above 1)] or a salt thereof.
[0045]
Hereinafter, the definition of each symbol in the formulas (I), (Ia) and (Ib) will be described in detail.
Examples of the ring represented by ring A include aromatic rings such as aromatic hydrocarbons and aromatic heterocycles; and non-aromatic rings such as alicyclic hydrocarbons and non-aromatic heterocycles.
Examples of the aromatic hydrocarbon include an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms. Preferable examples of the aromatic hydrocarbon include benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, acenaphthylene, indene and the like, among which benzene and naphthalene are preferable.
As the aromatic heterocyclic ring, for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom or a fused ring An aromatic heterocyclic ring is exemplified. Examples of the condensed aromatic heterocycle include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocycle, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing one sulfur atom. And a ring fused with a ring.
Preferred examples of the aromatic heterocycle include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, oxazole, thiazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, and quinoline. Quinazoline, quinoxaline, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, indole, 1H-indazole, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazine, 1H-pyrrolopyridine, 1H-imidazopyridine, 1H-imidazo Pyrazine, triazine, isoquinoline, benzothiadiazole and the like.
The aromatic heterocycle is preferably a 5- or 6-membered aromatic heterocycle, more preferably furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyrazole, oxazole, thiazole, pyridazine, oxadiazole, thiadiazole and the like.
[0046]
Examples of the alicyclic hydrocarbon include a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon having 3 to 12 carbon atoms, such as cycloalkane, cycloalkene, and cycloalkadiene.
Preferred examples of the cycloalkane include cycloalkanes having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2. .2] octane, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [3.2.2] nonane, bicyclo [3.3.1] nonane, bicyclo [4.2.1] nonane, bicyclo [4.3] .1] decane and the like.
Preferable examples of the cycloalkene include a cycloalkene having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopentene and cyclohexene.
Preferable examples of the cycloalkadiene include cycloalkadienes having 4 to 10 carbon atoms, such as 2,4-cyclopentadiene, 2,4-cyclohexadiene, and 2,5-cyclohexadiene.
As the non-aromatic heterocyclic ring, for example, a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 hetero atoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom Or a fused non-aromatic heterocyclic ring. The condensed non-aromatic heterocyclic ring includes, for example, a 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic ring, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring or one sulfur atom. A ring condensed with a five-membered ring is exemplified.
Preferred examples of the non-aromatic heterocycle include pyrrolidine, pyrroline, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, hexamethyleneimine, oxazolidine, thiazolidine, imidazolidine, imidazoline, tetrahydrofuran, azepan, tetrahydropyridine and the like. .
The ring represented by ring A is preferably an aromatic ring such as an aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring, and more preferably an aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms and a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring. . Among them, benzene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazole, thiadiazole and the like are preferable, and benzene, pyridine, pyridazine and the like are particularly preferable. The ring represented by ring A is most preferably pyridine or pyridazine.
[0047]
The ring represented by ring A may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include “halogen atom”, “nitro group”, “cyano group”, “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” , "Optionally substituted aromatic hydrocarbon group", "optionally substituted araliphatic hydrocarbon group", "optionally substituted heterocyclic group", "optionally substituted acyl" Group "," optionally substituted amino group "," optionally substituted hydroxy group "," optionally substituted thiol group "," optionally esterified or amidated carboxyl group " And the like.
"Halogen atom" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine, among which fluorine and chlorine are preferred.
As the aliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, a linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 15 carbon atoms is preferable. Examples of the aliphatic hydrocarbon group include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
Preferable examples of the alkyl group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl, t. -Butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl , 1-methylbutyl and the like.
Preferred examples of the alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, -Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like Is mentioned.
Preferred examples of the alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, -Pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
[0048]
Examples of the substituent in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); a sulfo group; a cyano group; an azide group; a nitro group; a nitroso group; An aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl); a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl) An amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group); an amidino group; 8 acyl groups (eg, alkanoyl groups); a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; A sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group of formulas 1 to 4; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms; a hydroxy group; 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, C1-C6 alkoxy group which may be substituted with bromine or iodine); C7-13 aralkyloxy group; C6-C14 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy); thiol Group; an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); an aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms; And 14 arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio) and the like. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0049]
The alicyclic hydrocarbon group in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is preferably a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms. Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
Preferable examples of the cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyl group include a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl , 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkadienyl group include a cycloalkadienyl group having 5 to 10 carbon atoms, such as 2,4-cycloheptadienyl.
[0050]
As the aromatic hydrocarbon group in the “optionally substituted aromatic hydrocarbon group”, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms is preferable. Examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like. Among them, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
As the araliphatic hydrocarbon group in the “optionally substituted araliphatic hydrocarbon group”, an araliphatic hydrocarbon group having 7 to 13 carbon atoms is preferable. Examples of the araliphatic hydrocarbon group include an aralkyl group and an arylalkenyl group.
Preferred examples of the aralkyl group include an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, such as benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and benzhydryl.
Preferable examples of the arylalkenyl group include an arylalkenyl group having 8 to 13 carbon atoms, for example, styryl and the like.
Examples of the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” include 5 to 7 heterocyclic groups having 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon as ring-constituting atoms. Membered monocyclic or fused heterocyclic groups. Examples of the fused heterocyclic group include a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic group, a 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms, a benzene ring or a 5-membered ring containing one sulfur atom. Are condensed.
Specific examples of the heterocyclic group include, for example, furyl (2-furyl, 3-furyl), thienyl (2-thienyl, 3-thienyl), pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (1 -Imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), isothiazolyl (3- Isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5-isothiazolyl), thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), oxadiazolyl (1,2,4-oxa) Diazol-3-yl, 1 2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (1,2,4- Triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol- 4-yl), tetrazolyl (tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6 -Pyrimidinyl), pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (2-pyrazinyl), quinolyl (2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quino) ), Quinazolyl (2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (2-quinoxalyl), benzoxazolyl (2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (benzimidazol-1-yl) , Benzimidazol-2-yl), indolyl (indol-1-yl, indol-3-yl), indazolyl (1H-indazol-3-yl), pyrrolopyrazinyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2). -Yl), pyrrolopyridinyl (1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl), imidazopyridinyl (1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4, 5-c] pyridin-2-yl), imidazopyrazinyl (1H-imidazo [4,5-b] pyrazine Aromatic heterocyclic groups such as -2-yl) and benzotriazolyl (benztriazol-1-yl); and pyrrolidinyl (1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl (2-imidazolidinyl, 4- Imidazolidinyl), pyrazolidinyl (2-pyrazolidinyl, 3-pyrazolidinyl, 4-pyrazolidinyl), thiazolidinyl (thiazolidine-3-yl), oxazolidinyl (oxazolidin-3-yl), piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazinyl (1-piperazinyl), Non-aromatic heterocyclic groups such as hexamethyleneiminyl (hexamethyleneimin-1-yl) and the like.
[0051]
The `` optionally substituted alicyclic hydrocarbon group '', `` optionally substituted aromatic hydrocarbon group '', `` optionally substituted araliphatic hydrocarbon group '' and `` substituted Examples of the substituent in the "optionally heterocyclic group" include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); a sulfo group; a cyano group; an azide group; a nitro group; a nitroso group; Examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with fluorine, chlorine, bromine, and iodine; and may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine). Good alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms; cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms; aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl); aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, Oxazolyl, thiazo Non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl); an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and 2 to 8 carbon atoms. An amino group which may be mono- or di-substituted by a substituent selected from acyl groups (eg, alkanoyl groups); an amidino group; an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group); A carbamoyl group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group; a sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a carboxyl group; an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms; A hydroxy group; an alcohol having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms; aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy); thiol group; 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine) , Iodine), an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with an aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms; an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio). The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0052]
Examples of the acyl group in the “optionally substituted acyl group” include an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically, formyl, and a compound represented by the formula: —COR ⁷ , -SO ₂ R ⁷ , -SOR ⁷ Or -PO ₃ R ⁷ R ⁸ [Wherein, R ⁷ And R ⁸ Represents the same or different hydrocarbon groups or heterocyclic groups. Also, R ⁷ And R ⁸ May form a heterocyclic ring with an adjacent oxo-substituted phosphorus atom and two oxygen atoms.].
R ⁷ Or R ⁸ Examples of the hydrocarbon group represented by are an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and an araliphatic hydrocarbon group.
Examples of the aliphatic hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group and araliphatic hydrocarbon group include those exemplified for the substituent of ring A.
The hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, and 6 to 14 carbon atoms. And an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms.
R ⁷ Or R ⁸ As the heterocyclic group represented by, those exemplified for the substituent of ring A can be mentioned. The heterocyclic group is preferably thienyl, furyl, pyridyl and the like.
[0053]
R ⁷ And R ⁸ A heterocyclic ring formed with an adjacent oxo-substituted phosphorus atom and two oxygen atoms includes, for example, an oxo-substituted phosphorus atom and two oxygen atoms in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and further includes an oxygen atom, a nitrogen atom and Examples thereof include a 4- to 7-membered heterocyclic ring which may contain 1 or 2 heteroatoms selected from sulfur atoms. Specific examples of such a heterocyclic ring include 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinane; 2-oxide-1,3,2-dioxaphospholane and the like.
[0054]
Preferred examples of the acyl group include an alkanoyl group having 2 to 10 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl), an alkenoyl group having 3 to 10 carbon atoms ( E.g., crotonyl), a C4-10 cycloalkanoyl group (e.g., cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), a C4-10 cycloalkenoyl group (e.g., 2-cyclohexenecarbonyl) An arylcarbonyl group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzoyl), an aromatic heterocyclic carbonyl group (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl), an alkylsulfinyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl) An alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl), a phosphono group (mono- or di-alkyl having 1 to 10 carbon atoms) which may form a ring (eg, dimethylphosphono; Diethylphosphono; diisopropylphosphono; dibutylphosphono; 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinanyl) and the like.
[0055]
The acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, iodine) C optionally substituted with _1-6 C which may be substituted by an alkyl group (eg, methyl, ethyl) and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) _1-6 Examples include an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, a hydroxy group, an amino group and the like.
[0056]
Examples of the “optionally substituted amino group” include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and a cycloalkenyl having 3 to 10 carbon atoms And an amino group which may be mono- or di-substituted by a substituent selected from a group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms, and an acyl group having 1 to 13 carbon atoms.
These alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and carbon number Examples of the aralkyl group having 7 to 13 and the acyl group having 1 to 13 carbon atoms include those exemplified for the substituent of ring A.
[0057]
Suitable examples of substituted amino groups include mono- or di-C _1-10 Alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C _2-10 Alkenylamino (eg, diallylamino), mono- or di-C _3-10 Cycloalkylamino (eg, cyclohexylamino), mono- or di-C _2-10 Alkanoylamino (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino), arylcarbonylamino group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzoylamino), arylamino having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylamino) , NC _1-10 Alkyl-NC _6-14 Arylamino (eg, N-methyl-N-phenylamino), C _1-10 Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino) and the like.
[0058]
Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include, for example, an optionally substituted “C 1-10 alkyl group”, “C 2-10 alkenyl group”, and “C 3-10 carbon group”. "Cycloalkyl group", "cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms", "aryl group having 6 to 14 carbon atoms", "aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms" or "acyl group having 1 to 13 carbon atoms" Examples include an optionally substituted hydroxy group.
These “alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms”, “cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms”, “cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms”, “ Examples of the “aryl group having 6 to 14”, “aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms” and “acyl group having 1 to 13 carbon atoms” include those exemplified for the substituent of ring A.
These “alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms”, “cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms”, “cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms”, “ The “6 to 14 aryl group”, “C 7 to C 13 aralkyl” and “C 1 to C 13 acyl group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and a C atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). _1-6 Examples include an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, and the like.
[0059]
Examples of the substituted hydroxy group include an optionally substituted alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, and acyloxy group.
Preferable examples of the alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec. -Butoxy, t. -Butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like.
Preferable examples of the alkenyloxy group include an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, for example, allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkyloxy group include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyloxy group include a cycloalkenyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopentenyloxy and 2-cyclohexenyloxy.
Preferable examples of the aryloxy group include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy and naphthyloxy.
Preferable examples of the aralkyloxy group include an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms, such as benzyloxy, phenethyloxy, and naphthylmethyloxy.
Preferable examples of the acyloxy group include an acyloxy group having 2 to 13 carbon atoms, for example, an alkanoyloxy having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy) and the like.
[0060]
The above-mentioned alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group and acyloxy group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and a C atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). _1-6 Examples include an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, and the like.
[0061]
Examples of the thiol group which may be substituted include, for example, an optionally substituted "alkyl group having 1 to 10 carbon atoms", an "alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms", and a "cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms" Group "," cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms "," aryl group having 6 to 14 carbon atoms "," aralkyl having 7 to 13 carbon atoms ", or" acyl group having 1 to 13 carbon atoms "or the like. And a thiol group which may be substituted.
Here, “C 1-10 alkyl group”, “C 2-10 alkenyl group”, “C 3-10 cycloalkyl group”, “C 3-10 cycloalkenyl group”, “ Examples of the “aryl group having 6 to 14 carbon atoms”, “aralkyl having 7 to 13 carbon atoms” and “acyl group having 1 to 13 carbon atoms” include those exemplified for the substituent of ring A.
These “alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms”, “alkenyl groups having 2 to 10 carbon atoms”, “cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms”, “cycloalkenyl groups having 3 to 10 carbon atoms”, “ The “6 to 14 aryl group”, “C 7 to C 13 aralkyl” and “C 1 to C 13 acyl group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and a C atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). _1-6 Examples include an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, and the like.
[0062]
Examples of the substituted thiol group include an alkylthio group, an alkenylthio group, a cycloalkylthio group, a cycloalkenylthio group, an arylthio group, an aralkylthio group, and an acylthio group, each of which may be substituted.
Preferable examples of the alkylthio group include alkylthio groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec. -Butylthio, t. -Butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, nonylthio and the like.
Preferable examples of the alkenylthio group include alkenylthio groups having 2 to 10 carbon atoms, such as allylthio, crotylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio and the like.
Preferable examples of the cycloalkylthio group include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
Preferable examples of the cycloalkenylthio group include a cycloalkenylthio group having 3 to 10 carbon atoms, such as 2-cyclopentenylthio and 2-cyclohexenylthio.
Preferable examples of the arylthio group include an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio.
Preferred examples of the aralkylthio group include an aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms, such as benzylthio, phenethylthio, and naphthylmethylthio.
Preferable examples of the acylthio group include an acylthio group having 2 to 13 carbon atoms, for example, an alkanoylthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio) and the like.
[0063]
The above-mentioned alkylthio group, alkenylthio group, cycloalkylthio group, cycloalkenylthio group, arylthio group, aralkylthio group and acylthio group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) and a C atom which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). _1-6 Examples include an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), a hydroxy group, a nitro group, an amino group, and the like.
[0064]
Among the carboxyl groups which may be esterified, examples of the carboxyl group which has been esterified include alkoxycarbonyl groups having 2 to 5 carbon atoms (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl), and C8 to C8 carbon atoms. 14 aralkyloxycarbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl), and aryloxycarbonyl groups having 7 to 15 carbon atoms (eg, phenoxycarbonyl).
[0065]
In the carboxyl group which may be amidated, the amidated carboxyl group is represented by the formula: -CON (R ⁹ ) (R ¹⁰ )
[Wherein, R ⁹ And R ¹⁰ Represents the same or different and represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. R ⁹ And R ¹⁰ May form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted together with an adjacent nitrogen atom].
Where R ⁹ And R ¹⁰ As the hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by ⁷ And the hydrocarbon groups exemplified above. The hydrocarbon group is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms (preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), an alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms (preferably 2-propynyl). A cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (preferably cyclopropyl, cyclohexyl), an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (preferably phenyl); an aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (preferably benzyl, phenethyl, naphthylmethyl) ).
R ⁹ And R ¹⁰ Examples of the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by are a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); a sulfo group; a cyano group; an azide group; a nitro group; Aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl); non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl); alkyl having 1 to 4 carbon atoms An amino group which may be mono- or di-substituted with a substituent selected from a group and an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, an alkanoyl group); an amidino group; an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, an alkanoyl group) A carbamoyl group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; Carboxyl group; alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms; hydroxy group; substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms; an alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); A cycloalkyloxy group having 7 to 7 carbon atoms; an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms; an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy); a thiol group; An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine); an aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms; an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, Phenylthio, naphthylthio), and the like. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0066]
R ⁹ And R ¹⁰ As the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by ⁷ And the heterocyclic groups exemplified above.
Examples of the substituent in the heterocyclic group include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); a sulfo group; a cyano group; an azido group; a nitro group; a nitroso group; An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine); a carbon which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms; a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms; an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl, naphthyl); an aromatic heterocyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, Non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl); aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms; An amino group which may be mono- or di-substituted by a substituent selected from an alkyl group and an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, alkanoyl group); an amidino group; an acyl group having 2 to 8 carbon atoms (eg, A carbamoyl group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a sulfamoyl group which may be mono- or di-substituted by an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; a carboxyl group; A hydroxy group; an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); A alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms which may be substituted by a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine); a cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms; An aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms; an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyloxy, naphthyloxy); a thiol group; and 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, and iodine). An alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted; an aralkylthio group having 7 to 13 carbon atoms; an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio) and the like. The number of substituents is, for example, 1 to 3.
[0067]
R ⁹ And R ¹⁰ Is a nitrogen-containing heterocyclic ring formed together with an adjacent nitrogen atom, for example, contains at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and further contains one or more heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. A 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may contain two is exemplified. Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, azepan and the like.
The nitrogen-containing heterocyclic ring may have 1 to 2 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a C 1-3 optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl); C _7-14 An aralkyl group (eg, benzyl, diphenylmethyl); C optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) _1-6 Alkyl group (eg, methyl, trifluoromethyl), halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C _1-6 An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) or C _2-10 C optionally substituted with an alkanoyl group (eg, acetyl) _6-14 Aryl group (eg, phenyl); cyano group; hydroxy group; _2-7 And an alkoxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) and the like.
[0068]
The substituent in ring A is preferably a halogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted, an aromatic hydrocarbon group which may be substituted, a hydroxy group which may be substituted, A good thiol group, a nitro group, a cyano group, an amino group which may be substituted, and the like, and more preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) nitro group;
7) a cyano group;
8) C _2-10 Alkanoyl group or C _1-10 And an amino group which may be substituted with an alkylsulfonyl group (eg, amino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, methylsulfonylamino). The number of substituents is preferably one or two.
[0069]
Ring A is preferably a halogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group And an aromatic ring (preferably aromatic hydrocarbon, aromatic heterocyclic ring) which may have 1 to 3 substituents selected from nitro, cyano, and optionally substituted amino. And more preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) nitro group;
7) a cyano group;
8) C _2-10 Alkanoyl group or C _1-10 Each having 1 to 3 substituents selected from an amino group optionally substituted with an alkylsulfonyl group (eg, amino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, methylsulfonylamino); And an optionally substituted aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (preferably benzene) or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazole, thiadiazole; more preferably pyridine, pyridazine) It is.
[0070]
Examples of the 1,2-azole ring represented by ring B include pyrazole, isoxazole, isothiazole and the like. Of these, pyrazole is preferred.
The 1,2-azole ring represented by ring B may have 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents at substitutable positions. As the substituent, "halogen atom", "nitro group", "cyano group", "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group", and "optionally substituted" exemplified as the substituent for ring A "Alicyclic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", "optionally substituted heterocyclic group", "optionally substituted acyl group", "optionally substituted An optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and an optionally esterified or amidated carboxyl group.
The substituent in ring B is preferably an “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group”, an “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, or an “optionally substituted aromatic hydrocarbon group”. And "optionally substituted hydroxy group", more preferably a hydrocarbon group such as an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group; an alkoxy group; an aralkyloxy group and the like. It is.
Specific examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, t.-butyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl), An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy), an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy), a hydroxy group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl), carbon And a cycloalkyl group of several 3 to 10 (eg, cyclohexyl).
[0071]
Ring B is preferably an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group. A 1,2-azole ring (preferably pyrazole, isoxazole, isothiazole) optionally having 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents selected from groups and the like, more preferably An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, t.-butyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms ( For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy), a hydroxy group, 6 carbon atoms 14 to 13 (preferably 1 to 2) substituents selected from 14 aryl groups (eg, phenyl), C3 to C10 cycloalkyl groups (eg, cyclohexyl), etc. Good pyrazole or isoxazole (preferably pyrazole).
When ring B is a pyrazole, it is preferable that rings A and Xa, which are substituents on ring B, are respectively substituted at the 1- and 4-positions of the pyrazole.
[0072]
Xa, Xb and Xc are the same or different and each is a bond, -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-, -CS-, -CR ¹ (OR ² )-, -NR ³ -, -CONR ³ -Or -NR ³ CO- (R ¹ Is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, ² Is a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group; ³ Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group-protecting group).
R ¹ Or R ³ As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by ⁹ Are exemplified.
The “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl) , T.-butyl). The alkyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carbon number 1-4 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, t.-butoxy), hydroxy group, nitro group, amino group, acyl group having 1 to 4 carbon atoms (Eg, an alkanoyl group having 1 to 4 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, etc.).
[0073]
R ² Examples of the hydroxyl-protecting group represented by _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), phenyl group, trityl group, C _7-10 Aralkyl group (eg, benzyl), formyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), benzoyl group, C _7-10 Aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl) , C _2-6 An alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like can be mentioned. These groups include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl), C _1-6 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), a nitro group and the like.
R ³ Examples of the amino-protecting group represented by _1-6 Alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C _1-6 Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), benzoyl group, C _7-10 An aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C _7-14 Aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C _2-6 An alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like can be mentioned. These groups include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C _1-6 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), a nitro group and the like.
R ¹ And R ³ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; ² Is preferably a hydrogen atom.
[0074]
Xa is preferably a bond, -O-, -NR ³ -Or -CONR ³ − (R ³ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), more preferably a bond or —O—, particularly preferably a bond.
Xb is preferably -O-, -S-, -SO-, -SO ₂ -, -CO-, -CS-, -CR ¹ (OR ² )-, -NR ³ -, -CONR ³ -Or -NR ³ CO- (R ¹ And R ³ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; ² Is preferably a hydrogen atom), more preferably a bond or -O-, particularly preferably -O-.
Xc is preferably a bond or —O—, and more preferably a bond.
[0075]
Examples of the “divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms” represented by Ya, Yb and Yc include, for example, alkylene having 1 to 20 carbon atoms, alkenylene having 2 to 20 carbon atoms, and 2 to 20 carbon atoms. Alkynylene and the like.
“The divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms” is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably
(1) C _1-6 Alkylene (eg, -CH ₂ -,-(CH ₂ ) ₂ -,-(CH ₂ ) ₃ -,-(CH ₂ ) ₄ -,-(CH ₂ ) ₅ -,-(CH ₂ ) ₆ -, -CH (CH ₃ )-, -C (CH ₃ ) ₂ -,-(CH (CH ₃ )) ₂ -,-(CH ₂ ) ₂ C (CH ₃ ) ₂ -,-(CH ₂ ) ₃ C (CH ₃ ) ₂ -Etc.);
(2) C _2-6 Alkenylene (e.g., -CH = CH-, -CH ₂ -CH = CH-, -C (CH ₃ ) ₂ -CH = CH-, -CH ₂ -CH = CH-CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ -CH = CH-, -CH = CH-CH = CH-, -CH = CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -Etc.);
(3) C _2-6 Alkynylene (eg, -C≡C-, -CH ₂ -C≡C-, -CH ₂ -C≡C-CH ₂ -CH ₂ -Etc.).
Above all, C _1-6 Alkylene and C _2-6 Alkenylene is preferred.
Ya is preferably C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene, more preferably C _1-6 Alkylene (preferably -CH ₂ -,-(CH ₂ ) ₂ -,-(CH ₂ ) ₃ -Etc.). When Xa and Xb are a bond, Ya is preferably C _3-6 Alkylene or C _3-6 Alkenylene.
Yb is preferably a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene, and more preferably a bond.
Yc is preferably a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene, more preferably C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene. Above all, C _1-6 Alkylene (preferably -CH ₂ -Etc.) are preferable.
[0076]
Examples of the monocyclic aromatic ring represented by ring C include monocyclic aromatic hydrocarbons and aromatic heterocyclic rings exemplified as ring A.
The monocyclic aromatic ring is preferably benzene and a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle, more preferably benzene, pyrazole, pyridine and the like. Among them, benzene, pyrazole and the like are preferable, and benzene is particularly preferable.
The monocyclic aromatic ring represented by ring C may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. As the substituent, "halogen atom", "nitro group", "cyano group", "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group", and "optionally substituted" exemplified as the substituent for ring A "Alicyclic hydrocarbon group", "optionally substituted aromatic hydrocarbon group", "optionally substituted heterocyclic group", "optionally substituted acyl group", "optionally substituted An optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group, and an optionally esterified or amidated carboxyl group.
The substituent on ring C is preferably a halogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted A good thiol group, a cyano group, an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted, and the like, more preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) a hydroxy group;
7) an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy);
8) a cyano group;
9) a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclohexyl);
Ring C is preferably a halogen atom, an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted thiol group Benzene or a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably having 1 to 3 substituents each selected from, a cyano group, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group and the like) Is pyrazole or pyridine, more preferably pyrazole), more preferably
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) a hydroxy group;
7) an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy);
8) a cyano group;
9) cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclohexyl); and benzene or 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle optionally having 1 to 3 substituents selected from Preferred is pyrazole or pyridine, more preferably pyrazole).
[0077]
R is -OR ⁴ (R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or -NR ⁵ R ⁶ (R ⁵ And R ⁶ Is the same or different and represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ And R ⁶ Forms a heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom).
R ⁴ , R ⁵ And R ⁶ As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by ⁹ Are exemplified.
The “optionally substituted hydrocarbon group” is preferably an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl) , T.-butyl).
R ⁵ And R ⁶ As the “optionally substituted heterocyclic group” represented by ⁹ Are exemplified.
R ⁵ And R ⁶ Is an optionally substituted heterocyclic ring formed with an adjacent nitrogen atom. ⁹ And R ¹⁰ Is a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted with an adjacent nitrogen atom.
R is preferably -OR ⁴ (R ⁴ Represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group). Where R ⁴ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (preferably methyl, ethyl and the like), and more preferably a hydrogen atom.
[0078]
In the formula (I),
{Circle around (1)} When the 1,2-azole ring represented by ring B is pyrazole, ring C is not thiadiazole or oxadiazole;
(2) When the 1,2-azole ring represented by ring B is isoxazole, ring C is not pyridone which may be substituted;
{Circle over (3)} When the 1,2-azole ring represented by ring B is a pyrazole and Xa and Xb are a bond, ring C is not a benzene ring.
In the formula (Ib),
When the 1,2-azole ring represented by ring B is isoxazole, ring C is not an optionally substituted pyridone.
[0079]
Preferred examples of the compound represented by the formula (I) include the following compounds.
[Compound A]
Ring A is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) 1 to 3 substituents selected from alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) An aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (preferably benzene) or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine), each of which may have a group;
Ring B is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl); an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy); Pyrazole or isoxazole (preferably pyrazole) each having 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents selected from 13 aralkyloxy groups (eg, benzyloxy) and the like;
Xa is a bond or —O—;
Xb is a bond or -O-;
Xc is a bond or —O—;
Ya is C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Yb is a bond;
Yc is a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Ring C is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) 1 to 3 substituents selected from alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Benzene optionally having a group;
R is -OR ⁴ (R ⁴ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
[0080]
[Compound B]
Ring A is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) 1 to 3 substituents selected from alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) An aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (preferably benzene) or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine), each of which may have a group;
Ring B is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl); an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy); Pyrazole or isoxazole (preferably pyrazole) each having 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents selected from 13 aralkyloxy groups (eg, benzyloxy) and the like;
Xa is a bond or —O—;
Xb is a bond or -O-;
Xc is a bond or —O—;
Ya is C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Yb is a bond;
Yc is a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Ring C is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) 1 to 3 substituents selected from alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring optionally having a group (preferably pyrazole);
R is -OR ⁴ (R ⁴ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
[0081]
[Compound C]
Ring A is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) 1 to 3 substituents selected from alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Each may have a group,
An aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (preferably benzene), a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine) or an alicyclic hydrocarbon having 3 to 12 carbon atoms (preferably cyclopentane);
Ring B is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), and having 7 to 6 carbon atoms. Each having 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents selected from 13 aralkyloxy groups (eg, benzyloxy), hydroxy groups, and aryl groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl). Optionally pyrazole or isoxazole (preferably pyrazole);
Xa is a bond or —O—;
Xb is a bond or -O-;
Xc is a bond or —O—;
Ya is C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Yb is a bond;
Yc is a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Ring C is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) a hydroxy group;
7) an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy); benzene which may have 1 to 3 substituent (s) selected from;
R is -OR ⁴ (R ⁴ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
[0082]
[Compound D]
Ring A is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) 1 to 3 substituents selected from alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) Each may have a group,
An aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (preferably benzene), a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine) or an alicyclic hydrocarbon having 3 to 12 carbon atoms (preferably cyclopentane);
Ring B is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl), an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), and having 7 to 6 carbon atoms. Each having 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents selected from 13 aralkyloxy groups (eg, benzyloxy), hydroxy groups, and aryl groups having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl). Optionally pyrazole or isoxazole (preferably pyrazole);
Xa is a bond or —O—;
Xb is a bond or -O-;
Xc is a bond or —O—;
Ya is C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Yb is a bond;
Yc is a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Ring C is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) a hydroxy group;
7) an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy); a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring which may have 1 to 3 substituents selected from Pyrazole);
R is -OR ⁴ (R ⁴ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
[0083]
[Compound E]
Ring A is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) nitro group;
7) a cyano group;
8) C _2-10 Alkanoyl group or C _1-10 An amino group optionally substituted with an alkylsulfonyl group (eg, amino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, methylsulfonylamino); May be
An aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (preferably benzene), a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazole, thiadiazole) or an alicyclic carbon having 3 to 12 carbon atoms Hydrogen (preferably cyclopentane);
Ring B is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, t.-butyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl), An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy), a hydroxy group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl), Pyrazole or isoxazole (preferably pyrazole) each having 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents selected from cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclohexyl) and the like. ;
Xa is a bond or —O—;
Xb is a bond or -O-;
Xc is a bond or —O—;
Ya is C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Yb is a bond;
Yc is a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Ring C is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) a hydroxy group;
7) an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy);
8) a cyano group;
9) a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclohexyl); benzene optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
R is -OR ⁴ (R ⁴ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
[0084]
[Compound F]
Ring A is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) nitro group;
7) a cyano group;
8) C _2-10 Alkanoyl group or C _1-10 An amino group optionally substituted with an alkylsulfonyl group (eg, amino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, methylsulfonylamino); May be
An aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (preferably benzene), a 5- or 6-membered aromatic heterocycle (preferably pyridine, pyrimidine, pyridazine, oxadiazole, thiadiazole) or an alicyclic carbon having 3 to 12 carbon atoms Hydrogen (preferably cyclopentane);
Ring B is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, t.-butyl, 1-ethylpropyl, 1-methylbutyl), An alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy), a hydroxy group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl), Pyrazole or isoxazole (preferably pyrazole) each having 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents selected from cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclohexyl) and the like. ;
Xa is a bond or —O—;
Xb is a bond or -O-;
Xc is a bond or —O—;
Ya is C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Yb is a bond;
Yc is a bond, C _1-6 Alkylene or C _2-6 Alkenylene;
Ring C is
1) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
2) An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl) ;
3) an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
4) An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trioxy) Fluoromethoxy);
5) an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methylthio) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
6) a hydroxy group;
7) an aralkyloxy group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyloxy);
8) a cyano group;
9) a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle (preferably pyrazole) which may have 1 to 3 substituents selected from cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms (eg, cyclohexyl); );
R is -OR ⁴ (R ⁴ Is preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
[0085]
[Compound G]
3- [1-phenyl-3- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (Example 11);
2- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenoxy] -2-methylpropionic acid (Examples) 29);
3- [2-ethoxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propionic acid (Examples) 35);
3- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -1-phenyl-1H-pyrazole-5 Yl] propionic acid (Example 42);
[1-Phenyl-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} butoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid (Example 66);
[2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (Example 181);
[2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid ( Example 212);
(2- [3- [1- (5-Chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl) acetic acid (Example 223) ;
[3-Ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid (Example 245) ;
[2- (3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (Example 274) ;
[3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid (Example 299);
[1-Ethyl-5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid (Example 322);
[1-Ethyl-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid (Example 326);
(2- {3- [1- (5-Bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetic acid (Example 351) Or
[2- (3- {3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (Example 367).
[0086]
As the salt of the compound represented by the formula (I), (Ia) or (Ib) (hereinafter, these may be simply referred to as compound (I)), pharmacologically acceptable salts are preferable. Examples thereof include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
[0087]
The prodrug of the compound (I) is a compound that is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme or a stomach acid under physiological conditions in a living body, that is, the compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. Or a compound which undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like to change to compound (I). As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) , (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydropyranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated) , Fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylation, tetrahydropyranylation A compound in which the carboxyl group of the compound (I) is esterified or amidated (eg, the carboxyl group of the compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, Valoyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamide And the like); and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
The prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals," Vol. 7, pp. 163-198, Molecular Design. It may be.
Compound (I) is an isotope (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, ¹²⁵ I etc.).
Further, compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
[0088]
Compound (I) or a salt thereof (hereinafter, may be simply abbreviated as the compound of the present invention) has low toxicity and can be used as it is or by mixing with a pharmacologically acceptable carrier or the like to form a pharmaceutical composition. For mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys, etc.), they can be used as preventive and therapeutic agents for various diseases described below.
[0089]
Here, as the pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , A solubilizing agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a soothing agent and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents and sweeteners can also be used.
Preferred examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextrin, Pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate and the like can be mentioned.
Preferred examples of the lubricant include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Preferred examples of the binder include, for example, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, and hydroxypropylcellulose. Hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropylcellulose.
[0090]
Preferred examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Preferred examples of the dissolution aid include, for example, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, and acetic acid. Sodium and the like.
Preferred examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose; polysorbates, and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
[0091]
Preferred examples of the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
Preferred examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
Preferred examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
Preferable examples of the preservative include, for example, p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Suitable examples of the antioxidant include, for example, sulfite, ascorbate and the like.
Preferable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blues 1 and 2, water-insoluble lake dyes) (Eg, the aluminum salt of the water-soluble edible tar dye, etc.), and natural dyes (eg, β-carotene, chlorophyll, bengalara, etc.).
Preferable examples of the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
[0092]
As the dosage form of the pharmaceutical composition, oral preparations such as tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules, troches and syrups; And injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, infusions), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories) , Vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (inhalation preparations), and parenteral preparations such as eye drops. These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
The pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the technical field of formulation, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia and the like. Hereinafter, the production methods of the oral preparation and the parenteral preparation will be described in detail.
[0093]
For example, oral preparations contain, as active ingredients, excipients (eg, lactose, sucrose, starch, D-mannitol), disintegrants (eg, carboxymethylcellulose calcium), binders (eg, pregelatinized starch, gum arabic, carboxy). Methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone) or a lubricant (eg, talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) is added and compression-molded, and then, if necessary, for taste masking, enteric coating or persistence. And by using a coating base by a method known per se.
Examples of the coating base include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, and a sustained release film coating base.
As the sugar-coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulosic polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone, and polysaccharides such as pullulan.
Examples of the enteric film coating base include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name); Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co., Ltd., methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.] and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co.]; Natural products such as shellac are exemplified.
Examples of the sustained-release film coating base include cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS (Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.); ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspensions (Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.) and the like.
The above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more kinds thereof at an appropriate ratio. Further, at the time of coating, a light-shielding agent such as titanium oxide, iron sesquioxide and the like may be used.
[0094]
Injectables contain an active ingredient as a dispersant (eg, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate), a preservative (eg, methyl paraben, propyl paraben, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol) ), Isotonic agents (eg, sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, dextrose) together with aqueous solvents (eg, distilled water, physiological saline, Ringer's solution) or oily solvents (eg, olive oil, sesame oil) , Vegetable oils such as cottonseed oil and corn oil, and propylene glycol). At this time, if necessary, additives such as a solubilizing agent (eg, sodium salicylate, sodium acetate), a stabilizer (eg, human serum albumin), a soothing agent (eg, benzyl alcohol) may be used.
[0095]
The compound of the present invention has a blood glucose lowering action, a blood lipid lowering action, a blood insulin lowering action, an insulin resistance improving action, an insulin sensitivity enhancing action, and a retinoid-related receptor function regulating activity.
The function regulating activity as referred to herein means both agonist activity and antagonist activity.
Retinoid-related receptors are DNA-binding transcription factors that are contained in nuclear receptors and have a signal molecule such as fat-soluble vitamin as a ligand. These are monomeric receptors and homodimeric receptors. And heterodimeric receptors.
Here, as the monomer type receptor, for example, retinoid O receptor (hereinafter may be abbreviated as ROR) α (GenBank Accession No. L14611), RORβ (GenBank Accession No. L14160), RORγ (GenBank Accession No.) U- 16997); Rev-erb α (GenBank Accession No. M24898), Rev-erb β (GenBank Accession No. L31785); ERRα (GenBank Accession No. X51416), ERRβ (Fanx. (GenBank Accession No. S65876), Ftz-FIβ (GenBank A cession No. M81385); TIx (GenBank Accession No. S77482); GCNF (GenBank Accession No. U14666) and the like.
Examples of the homodimeric receptor include retinoid X receptor (hereinafter sometimes abbreviated as RXR) α (GenBank Accession No. X52773), RXRβ (GenBank Accession No. M84820), RXRγ (GenBank Accession No. 8038. ); COUPα (GenBank Accession No. X12795), COUPβ (GenBank Accession No. M64497), COUPγ (GenBank Accession No. X127794); TR2α (GenBankAccession. GenBank Accession No X76930), HNF4γ (GenBank Accession No. Z49826), etc. to form homodimers thereof.
[0096]
Examples of the heterodimeric receptor include the above-mentioned retinoid X receptor (RXRα, RXRβ or RXRγ), retinoid A receptor (hereinafter, may be abbreviated as RAR) α (GenBank Accession No. X06614), RARβ (GenBank Accession No. Y00291), RARγ (GenBank Accession No. M24857); thyroid hormone receptor (hereinafter sometimes abbreviated as TR) α (GenBank Accession No. M24748), TRβ (GenBank7. Vitamin D receptor (VDR) (GenBank Accession No. JO3258); peroxisome proliferator-activated receptor (hereinafter abbreviated as PPAR) Α) (GenBank Accession No. L02932), PPARβ (PPARδ) (GenBank Accession No. U10375), PPARγ (GenBank Accession No. L40904); LXRα (GenBankAccession. FXR (GenBank Accession No. U18374); MB67 (GenBank Accession No. L29263); ONR (GenBank Accession No. X75163); and NURα (GenBank Accession No.37Nex. 5918), and a heterodimer formed by one type of receptor selected from NURγ (GenBank Accession No. U12767).
[0097]
The compound of the present invention is an excellent ligand for the retinoid X receptor (RXRα, RXRβ, RXRγ) and peroxisome proliferator-activated receptor (PPARα, PPARβ (PPARδ), PPARγ) among the above-mentioned retinoid-related receptors. It has activity and is useful as an agonist, partial agonist (partial agonist), antagonist or partial antagonist (partial antagonist) for these receptors.
Further, the compound of the present invention comprises a heterodimeric receptor formed by a retinoid X receptor and a peroxisome proliferator-activated receptor (eg, a heterodimeric receptor formed by RXRα and PPARδ, RXRα and PPARγ) Has an excellent ligand activity for a peroxisome proliferator-activated receptor in a heterodimeric receptor formed by the compound.
Therefore, the retinoid-related receptor ligand of the present invention is suitably used as a peroxisome proliferator-activated receptor ligand or a retinoid X receptor ligand.
[0098]
The compound of the present invention is, for example, an agent for preventing or treating diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes); hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDLemia, postprandial) Prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia); insulin sensitizer; insulin sensitivity enhancer; prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]; and inhibitor for the transition from impaired glucose tolerance to diabetes Can be used as
[0099]
Regarding the criterion of diabetes, a new criterion was reported by the Japanese Diabetes Association in 1999.
According to this report, diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more and a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or more. And the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) at any time is 200 mg / dl or more. In addition, it did not correspond to the above-mentioned diabetes, and the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) was less than 110 mg / dl or the 75-hour oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) was 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is called a “boundary type”.
[0100]
In addition, new criteria for diabetes are reported by ADA (American Diabetes Association) in 1997 and by WHO in 1998.
According to these reports, diabetes is defined as a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more and a 2-hour 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl. dl or more.
According to the above report, impaired glucose tolerance refers to a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of less than 126 mg / dl and a 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma). Is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, a state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, of the IFG (Impaired Fasting Glucose), the state in which the 75-hour oral glucose tolerance test 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl is referred to as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
The compound of the present invention is also used as a preventive / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent the progression of diabetes from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia).
[0101]
The compound of the present invention has a total cholesterol lowering effect and increases the plasma anti-atherosclerosis index [(HDL cholesterol / total cholesterol) × 100] to prevent arteriosclerosis (eg, atherosclerosis). It can also be used as a therapeutic. In particular, the compound of the present invention has both a blood glucose lowering effect and a total cholesterol lowering effect, and is therefore extremely useful as an agent for preventing and treating arteriosclerosis in diabetic patients.
The compound of the present invention can be used, for example, for diabetic complications [eg, neuropathy, nephropathy, retinopathy, cataract, macrovascular disorder, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infections (eg, respiratory infections, urine Tract infections, gastrointestinal infections, skin and soft tissue infections, lower limb infections, etc.), diabetic gangrene, xerostomia, decreased hearing, cerebrovascular disorders, peripheral blood circulation disorders], obesity, osteoporosis, cachexia ( Eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine cachexia, cachexia due to infectious cachexia or acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, hypertension , Polycystic ovary syndrome, renal disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive renal sclerosis, end stage renal disease), muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular Disorders (eg, cerebral infarction, stroke), insulin Anti-syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, paresthesia in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, breast cancer, prostate cancer, skin cancer), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (eg, , Alzheimer's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, lumbago, gout, inflammation after surgery, remission of swelling, neuralgia, laryngitis, cystitis, hepatitis (including non-alcoholic steatohepatitis) ), Pneumonia, pancreatitis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis), and visceral obesity syndrome.
The compound of the present invention can also be used for improving symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting, and upper abdominal discomfort associated with peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, cholecystitis and the like.
The compound of the present invention can also be used as a therapeutic agent for slimming and phagocytosis (weight gain in subjects to which slimming or phagocytosis is administered) or a therapeutic agent for obesity, for example, to regulate (enhance or suppress) appetite.
[0102]
The compound of the present invention has a TNF-α inhibitory effect (an effect of lowering the amount of TNF-α production in a living tissue and an effect of lowering TNF-α activity), and is also useful as a prophylactic / therapeutic agent for inflammatory diseases involving TNF-α. Used. Such inflammatory diseases include, for example, diabetic complications (eg, retinopathy, nephropathy, neuropathy, macrovascular disease), rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, low back pain, gout, surgery and gout. Inflammation after trauma, remission of swelling, neuralgia, laryngitis, cystitis, hepatitis, pneumonia, gastric mucosal damage (including gastric mucosal damage caused by aspirin) and the like.
The compound of the present invention has an apoptosis-suppressing activity and is also used as a preventive / therapeutic agent for diseases associated with promotion of apoptosis. Here, examples of the disease associated with promotion of apoptosis include viral diseases (eg, AIDS, fulminant hepatitis), neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa) , Cerebellar degeneration), myelodysplastic disease (eg, aplastic anemia), ischemic disease (eg, myocardial infarction, stroke), liver disease (eg, alcoholic hepatitis, hepatitis B, hepatitis C), joint disease (Eg, osteoarthritis), atherosclerosis, and the like.
The compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary artery metabolism, and prevents cardiovascular complications. It is also used for treatment, prevention and treatment of complications of heart failure, reduction of blood remnant, prevention and treatment of anovulation, prevention and treatment of hirsutism, prevention and treatment of hyperandrogenemia.
The compound of the present invention is also used for secondary prevention and suppression of progress of the above-mentioned various diseases (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
[0103]
The compound of the present invention has a GPR40 receptor function-modulating activity (agonist activity and antagonist activity; preferably an agonist activity), that is, an effect of changing the binding property between a fatty acid that is a ligand of the GPR40 receptor and the GPR40 receptor. It is also used as an agent for regulating a physiological function involving a receptor or as an agent for preventing or treating a disease state or disease involving a GPR40 receptor.
Here, examples of the "regulator of physiological functions involving the GPR40 receptor" include an insulin secretion regulator (preferably an insulin secretagogue), a pancreatic β-cell protective agent, and the like. Examples of the “pathology or disease involving the GPR40 receptor” include, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes), impaired glucose tolerance (IGT), ketosis, acidosis, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy. , Diabetic retinopathy, hyperlipidemia, sexual dysfunction, skin disease, arthropathy, osteopenia, arteriosclerosis, thrombotic disease, dyspepsia, memory and learning disorders, obesity, hypoglycemia, hypertension, edema, Insulin resistance, unstable diabetes, lipoatrophy, insulin allergy, insulinoma, lipotoxicity, cancer and the like.
[0104]
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptoms and the like. For example, when orally administered to an adult diabetic patient, the dose is usually about 0.005 to 50 mg / kg body weight as a single dose. It is preferably 0.01 to 2 mg / kg body weight, more preferably 0.025 to 0.5 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
[0105]
The compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an antiobesity agent, a diuretic agent, a chemotherapeutic agent, an immunotherapy agent, an antithrombotic agent, a cachexia improving agent (Hereinafter abbreviated as concomitant drug). The concomitant drug may be a low molecular weight compound, a high molecular weight protein, polypeptide, antibody, or a vaccine. At this time, the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time or may be administered with a time lag. Further, the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
[0106]
In addition, as a therapeutic agent for diabetes, insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; Fragments or derivatives (eg, INS-1, etc.)), insulin sensitizers (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or maleate thereof, GI-262570, Reglixane (JTT-501), netoglitazone (Netoglitazone) (MCC-555), YM-440, KRP-297, CS-011, FK-614, compounds described in WO 99/58510 (for example, (E) -4- [4- (5-methyl-2-) Phenyl-4-oxazolyl Toxi) benzyloxyimino] -4-phenylbutyric acid), Tesaglitazar (AZ-242), Ragaglitazar (NN-622), BMS-298585, ONO-5816, BM-13-1258, LM-4156 , MBX-102, LY-519818, MX-6054, LY-510929, etc.), α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate), biguanides (eg, phenformin, metformin, buformin), insulin Secretion enhancers [sulfonylurea agents (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide Glibuzole), repaglinide, nateglinide, mitiglinide or its calcium salt hydrate, GLP-1], dipeptidyl peptidase IV inhibitor (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, LAF237), β3 agonist (Eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140), amylin agonist (eg, pramlintide), phosphotyrosine phosphatase inhibitor (eg, , Vanadic acid), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists), SGLUT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg, T-10) 5), and the like.
[0107]
Examples of therapeutic agents for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112), neurotrophic factors (eg, NGF , NT-3, BDNF), a neurotrophic factor production / secretion enhancer [eg, a neurotrophin production / secretion enhancer described in WO 01/14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl- 1-imidazole) -5- (3- (2-methylphenoxy) propyl) oxazole, etc.)], a PKC inhibitor (eg, LY-333531), an AGE inhibitor (eg, ALT946, pimagedine, pyratoxatin, N-phenacy) Luthiazolium bromide (ALT766), EXO-226), active oxygen scavenging Drugs (eg, thioctic acid), cerebral vasodilators (eg, tiapride, mexiletine).
Examples of the therapeutic agent for hyperlipidemia include, for example, HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 or a salt thereof (eg, sodium salt). )), Fibrate compounds (eg, bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pyrifibrate, ronifibrate, simfibrate, theo Fibrates), squalene synthase inhibitors (eg, compounds described in WO 97/10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2, -Dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine -4-acetic acid, etc.), ACAT inhibitors (eg, Avasimibe, Eflucimibe), anion exchange resins (eg, cholestyramine), probucol, nicotinic drugs (eg, nicomol (nicocomol), niceri) And icosapentate, plant sterols (eg, soysterol, gamma oryzanol) and the like.
Antihypertensives include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan), calcium antagonists (eg, Manidipine, nifedipine, nicardipine, amlodipine, efonidipine), potassium channel openers (eg, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121), clonidine and the like.
[0108]
Examples of the antiobesity agent include central antiobesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampepramone, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzolex; MCH receptor antagonist) (Eg, SB-56849; SNAP-7941; compounds described in WO 01/82925 and WO 01/87834), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat), β3 agonists (eg, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140), peptide anorectic (eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor)), cholecystokinin agonist (eg, , Lynch trypto, F L-15849), and the like.
Examples of the diuretic include xanthine derivatives (eg, sodium theobromine salicylate, calcium theobromine salicylate), thiazide-based preparations (eg, ethiazide, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, penflutizide, polythiazide, Methiclothiazide), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide), azosemide, isosorbide, ethacrynic acid, piretanide , Bumetanide, furosemide and the like.
[0109]
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin), Examples include plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Among them, a 5-fluorouracil derivative such as furturon or neofurturon is preferred.
Examples of the immunotherapeutic agent include a microorganism or bacterial component (eg, muramyl dipeptide derivative, picibanil), a polysaccharide having an immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), a cytokine obtained by genetic engineering techniques (eg, Examples include interferon, interleukin (IL), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin), and interleukin such as IL-1, IL-2, and IL-12 is preferable.
Examples of the antithrombotic agent include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, argatroban), thrombolytic drug ( For example, urokinase, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, nateplase, monteplase, moniteplase, pamiteplase, platelet aggregation inhibitor (ex. ), Ethyl icosapentate, beraprostnate Um (beraprost sodium), sarpogrelate hydrochloride (sarpogrelate hydrochloride)), and the like.
[0110]
Examples of agents for improving cachexia include cyclooxygenase inhibitors (eg, indomethacin) [Cancer Research, Vol. 49, pp. 5935-5939, 1989], progesterone derivatives (eg, megesterol acetate) [Journal Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, pp. 213 to 225, 1994], carbohydrate steroids (eg, dexamethasone), metoclopramide drugs, tetrahydrocannabinol drugs (all of which are listed above) And a fat metabolism improving agent (eg, eicosapentaenoic acid) [British Journal of Cancer, 68, 314-318, 1993], growth hormone, IGF-1, or antibodies against TNF-α, LIF, IL-6, and oncostatin M, which are factors that induce cachexia.
[0111]
Further, as concomitant drugs, nerve regeneration promoters (eg, Y-128, VX-853, prosaptide), antidepressants (eg, desipramine, amitriptyline, imipramine), antiepileptic drugs (eg, lamotrigine), antiarrhythmic drugs (Eg, mexiletine), acetylcholine receptor ligand (eg, ABT-594), endothelin receptor antagonist (eg, ABT-627), monoamine uptake inhibitor (eg, tramadol), narcotic analgesic (eg, morphine) , GABA receptor agonist (eg, gabapentin), α2 receptor agonist (eg, clonidine), local analgesic (eg, capsaicin), protein kinase C inhibitor (eg, LY-333531), anxiolytic (eg, , Benzodiazepines), phosphodiesterase inhibitors (eg, sildenafil (citrate)), dopa Agonists (eg, apomorphine), therapeutic agents for osteoporosis (eg, alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin, estriol, ipriflavone, disodium pamidronate, alendronate sodium hydrate, disodium incadronate) And dementia agents (eg, tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine), therapeutic agents for urinary incontinence and pollakiuria (eg, flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride), midazolam, ketoconazole and the like.
[0112]
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue (preferably a sulfonylurea) and the like.
The above concomitant drugs may be used in combination of two or more at an appropriate ratio. Preferred combinations when two or more concomitant drugs are used include, for example, the following.
1) an insulin sensitizer and an insulin preparation;
2) an insulin sensitizer and an insulin secretagogue;
3) an insulin sensitizer and an α-glucosidase inhibitor;
4) insulin sensitizers and biguanides;
5) insulin preparations and biguanides;
6) insulin preparations and insulin secretagogues;
7) insulin preparations and α-glucosidase inhibitors;
8) an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor;
9) insulin secretagogues and biguanides;
10) insulin sensitizer, insulin preparation and biguanide;
11) insulin sensitizer, insulin preparation and insulin secretagogue;
12) insulin sensitizer, insulin preparation and α-glucosidase inhibitor;
13) an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a biguanide;
14) an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and an α-glucosidase inhibitor; and
15) Insulin sensitizers, biguanides and α-glucosidase inhibitors.
[0113]
By using the compound of the present invention and a concomitant drug in combination, the action of the compound of the present invention and / or the concomitant drug (preferably an insulin preparation, an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a biguanide) is enhanced, and the compound of the present invention is used. And / or excellent effects such as a reduction in the dose of a concomitant drug (preferably an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a biguanide), and a reduction in the side effects of the compound of the present invention and / or the concomitant drug can be obtained. .
[0114]
Hereinafter, the method for producing the compound of the present invention will be described.
Compound (I) can be produced by a method known per se, for example, Method A to Method E, Method K shown below, or a method analogous thereto. In each of the following production methods, the starting compound may be used as a salt, and as such a salt, those exemplified as the salt of the compound (I) are used.
In the formula (I), Xb represents —O—, —S—, or —NR ³ − (R ³ Is as defined above), for example, is produced by the following Method A.
[Method A]
[0115]
Embedded image

[0116]
[Wherein E represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
Here, as the leaving group represented by E, for example, a hydroxy group, a halogen atom or -OSO ₂ R ¹¹ (R ¹¹ Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like. Among them, chlorine, bromine, iodine and the like are preferable.
R ¹¹ As the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” and the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. -Butyl, t. -Butyl, among which methyl is preferred.
Also, R ¹¹ Examples of the aryl group having 6 to 10 carbon atoms in the “aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” include, for example, phenyl and naphthyl. Phenyl is preferred.
R ¹¹ Is particularly preferably methyl, tolyl and the like.
[0117]
In this method, compound (I-1) is produced by reacting compound (II) with compound (III).
When E is a hydroxy group, this reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Synthesis, page 1, (1981), or a method analogous thereto. That is, this reaction is usually performed in the presence of an organic phosphorus compound and an electrophile in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the organic phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine.
Examples of the electrophile include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and azodicarbonyldipiperazine.
The amount of the organic phosphorus compound and the electrophilic agent to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III).
Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Amides such as dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (II) to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III).
The reaction temperature is generally about -50 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.
The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
[0118]
E is a halogen atom or -OSO ₂ R ¹¹ In this case, the reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the base include alkali metals such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium acetate, sodium acetate, potassium propionate, and sodium propionate. Metal salts: pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaniline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, trimethylamine, diisopropylethylamine, tripropylamine, N-methylmorpholine, 1,4 Amines such as diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), proton sponge, 4-dimethylaminopyridine, 4-diethylaminopyridine, picoline, quinoline; potassium hydride, sodium hydride, calcium hydride Metal hydrides such as beam; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t. -Alkali metal alkoxides such as butoxide, quaternary ammonium hydroxides (eg, Triton B (trade name), tetrabutylammonium hydroxide) and the like.
The amount of the base to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III).
Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone; Halogenated hydrocarbons; amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (II) to be used is preferably about 1 to about 5 molar equivalents relative to compound (III).
The reaction temperature is generally about -50 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.
The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
The compound (I-1) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Compound (II) and compound (III) used as starting compounds in the above-mentioned Method A can be produced, for example, by the method described in WO 01/38325 or the like, or a method analogous thereto.
[0119]
In the formula (I), Xb is -S (O) _m Compound (I-3) which is-(m represents 1 or 2) is produced, for example, by the following Method B.
[Method B]
[0120]
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[0121]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-3) is produced by subjecting compound (I-2) to an oxidation reaction. This reaction is generally performed using an oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the oxidizing agent include 3-chlorophenylperbenzoic acid, sodium periodate, hydrogen peroxide, peracetic acid and the like.
Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Amides such as dimethylformamide; alcohols such as ethanol and methanol. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about -50 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.
The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
The compound (I-3) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
The compound (I-2) used as a starting compound in the above-mentioned Method B is produced, for example, by the above-mentioned Method A.
[0122]
In the formula (I), the compound (I-5) wherein R is —OH can also be produced, for example, by the following Method C.
[Method C]
[0123]
Embedded image

[0124]
[Wherein, R ¹² Represents a hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above. ]
In this method, compound (I-5) is produced by subjecting compound (I-4) to a hydrolysis reaction.
Where R ¹² As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by ⁴ Are exemplified. R ¹² Is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably methyl, ethyl and the like.
This reaction is performed in a water-containing solvent in the presence of an acid or a base according to a conventional method.
Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and hydrobromic acid; and organic acids such as acetic acid.
Examples of the base include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide; alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide.
The amount of the acid or base to be used is generally an excess amount relative to compound (I-4). Preferably, the amount of the acid to be used is about 2 to about 50 equivalents relative to compound (I-4), and the amount of the base to be used is about 1.2 to about 5 equivalents relative to compound (I-4). .
Examples of the water-containing solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethyl ether; and a mixed solvent of water with one or more solvents selected from dimethyl sulfoxide, acetone, and the like.
The reaction temperature is generally about -20 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.
The reaction time is generally about 0.1 to about 20 hours.
The compound (I-5) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Compound (I-4) used as a starting compound in the above Method C is produced, for example, by the above Method A or Method B.
[0125]
In the formula (I), R is -NR ⁵ R ⁶ (R ⁵ And R ⁶ Has the same meaning as described above), and the compound (I-6) can also be produced, for example, by the following Method D.
[Method D]
[0126]
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[0127]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (I-6) is produced by subjecting compound (I-5) to an amidation reaction. This reaction can be carried out by a method known per se, for example, a method of directly condensing compound (I-5) and compound (IV) using a condensing agent, or a method using a reactive derivative of compound (I-5) and compound (IV) ) Is appropriately performed. Here, as the reactive derivative of the compound (I-5), for example, an acid anhydride, an acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), imidazolide, or a mixed acid anhydride (eg, methyl carbonate, ethyl carbonate, isobutyl) Anhydrides with carbonic acid, etc.).
[0128]
Examples of the condensing agent include carbodiimide condensing reagents such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and its hydrochloride; phosphoric acid condensing reagents such as diethyl cyanophosphate and diphenylphosphoryl azide Generally known condensing agents such as carbonyldiimidazole and 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium tetrafluoroborate.
Examples of the solvent used in the method using the condensing agent include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Hydrocarbons; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ethyl acetate, water and the like. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (IV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-5).
The amount of the condensing agent to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-5).
When a carbodiimide-based condensing reagent such as dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide and a hydrochloride thereof is used as a condensing agent, a suitable condensation accelerator (eg, 1-hydroxy- The reaction efficiency can be improved by using 7-azabenzotriazole, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, or the like. When a phosphate condensing reagent such as diethyl cyanophosphate or diphenylphosphoryl azide is used as the condensing agent, the reaction efficiency can be generally improved by adding an organic amine base such as triethylamine.
The amount of the condensation promoter or the organic amine base to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-5).
The reaction temperature is usually -30C to 100C.
The reaction time is usually 0.5 to 60 hours.
[0129]
In the method using the reactive derivative of the compound (I-5), for example, when an acid halide is used as the reactive derivative of the compound (I-5), the reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. Done.
Examples of the base include amines such as triethylamine, N-methylmorpholine and N, N-dimethylaniline; and alkali metal salts such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; ethyl acetate; Is mentioned. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The amount of compound (IV) to be used is 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-5).
The reaction temperature is usually -30C to 100C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
The above-mentioned acid halide can be prepared, for example, using compound (I-5) by the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 52, 5143 (1987) or a method analogous thereto. Can be manufactured.
[0130]
When a mixed acid anhydride is used as the reactive derivative of compound (I-5), compound (I-5) and a chlorocarbonate (eg, methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate, isobutyl chlorocarbonate) are used as a base (eg, , Triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-dimethylaniline and the like; alkali metal salts such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate and potassium carbonate), and further react with the compound (IV).
The amount of compound (IV) to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 3 molar equivalents, relative to compound (I-5).
The reaction temperature is usually -30C to 100C.
The reaction time is usually 0.5 to 20 hours.
The compound (I-6) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
The compound (I-5) used as a starting compound in the above-mentioned Method D is produced, for example, by the above-mentioned Method A to Method C. As the compound (IV), a known compound is used.
[0131]
In the formula (I), the compound (I-7) in which Xb is a bond is produced, for example, by the following Method E.
[Method E]
[0132]
Embedded image

[0133]
[Wherein T is -O-, -S- or -NR ³ − (R ³ Represents the same meaning as described above), V represents a hydrogen atom or a substituent, and other symbols have the same meanings as above. ]
Examples of the substituent represented by V include those exemplified as the substituent for the ring C.
[Step 1]
This method is carried out in the same manner as in the reaction of compound (I-5) with compound (IV) in Method D described above.
The compound (VII) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like. Alternatively, a reaction mixture containing compound (VII) may be used as a starting material in step 2 without isolating compound (VII).
Compound (V) used as a starting compound in step 1 of the above-mentioned Method E can be produced, for example, by the method described in WO 01/38325 or the like, or a method analogous thereto. Compound (VI) can be produced by a known method.
[0134]
[Step 2]
In this method, compound (I-7) is produced by subjecting compound (VII) to a ring closure reaction.
This reaction is carried out in a conventional manner in the presence of an ammonium salt in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the ammonium salt include ammonium acetate.
The amount of the ammonium salt to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.3 to 5 molar equivalents, relative to compound (VII).
Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Examples include amides such as dimethylformamide; alcohols such as ethanol and methanol; and organic acids such as acetic acid. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about -50 to about 200C, preferably about -10 to about 150C.
The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
The compound (I-7) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0135]
Of the compound (II) used as a starting compound in the above-mentioned Method A, Ya- (CH ₂ ) _n -CH ₂ -(N represents an integer of 0 to 5) and the compound (II-1) in which E is a hydroxy group can also be produced, for example, by the following Method F.
[Method F]
[0136]
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[0137]
[Wherein, R ^Thirteen Is CHO or COOR ¹⁴ (R ¹⁴ Represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and other symbols are as defined above.
R ¹⁴ As the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by ¹¹ What was illustrated as is used.
In this method, compound (II-1) is produced by subjecting compound (VIII) to a reduction reaction.
This reaction is generally performed in the presence of a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the reducing agent include metal hydrides such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride; sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride and the like; Metal hydride complex compounds and the like can be mentioned.
The amount of the reducing agent to be used is generally 1 to 20 molar equivalents relative to compound (VIII).
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, and tert-butanol; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; hexane; Aliphatic hydrocarbons such as heptane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone And amides such as halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally -70 to 150C, preferably -20 to 100C.
The reaction time is generally 0.1-100 hours, preferably 0.1-40 hours.
The compound (II-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0138]
In the present invention, the formula
[0139]
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[0140]
[Wherein, R ^13a Is CH ₂ OH, CHO or COOR ¹⁴ (R ¹⁴ Has the same meaning as described above), and the other symbols have the same meanings as above.] And salts thereof are useful as the starting compound in the above-mentioned Method A or Method F.
[0141]
Compound (VIII-1) in which Xa is a bond and n is na (na is an integer of 2 to 5) among compounds (VIII) used as a starting material compound in the above-mentioned Method F, is exemplified by the following G It is manufactured by the method.
[Method G]
[0142]
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[0143]
[Wherein Yaa represents -CH = CH- or -C≡C-, and other symbols have the same meanings as described above]
In this method, compound (VIII-1) is produced by subjecting compound (X) to a hydrogenation reaction.
This reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction in the presence of a metal catalyst and a hydrogen source such as palladium-carbon, palladium black, palladium chloride, platinum oxide, platinum black, platinum-palladium, Raney nickel, and Raney cobalt. Can be done with
The amount of the metal catalyst to be used is generally 0.001 to 1000 molar equivalents, preferably 0.01 to 100 molar equivalents, relative to compound (X).
Examples of the hydrogen source include hydrogen gas, formic acid, amine formate, phosphinate, hydrazine and the like.
As the solvent that does not adversely influence the reaction, those exemplified in the above-mentioned Method F are used.
The reaction temperature and reaction time are the same as in the above-mentioned Method F.
The compound (VIII-1) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0144]
Further, among the compounds (VIII) used as the starting compounds in the above-mentioned Method F, the compound (VIII-2) in which Xa is a bond and n is 0 can be prepared, for example, by the method described in WO 01/38325 or the like. It can be manufactured by a method according to.
[0145]
Of the compounds (X) used as starting compounds in the above-mentioned Method G, R ^Thirteen Is COOR ¹⁴ (R ¹⁴ Is the same as defined above), for example, is produced by the following Method H.
[Method H]
[0146]
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[0147]
[In the formula, Hal represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.]
Examples of the halogen atom represented by Hal include fluorine, chlorine, bromine, iodine, and the like. Among them, bromine and iodine are preferred.
In this method, compound (X-1) is produced by reacting compound (XI) with compound (XII).
This reaction is generally performed in the presence of a metal catalyst and a ligand in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Here, examples of the metal catalyst include palladiums [eg, palladium acetate, palladium chloride, palladium bromide, palladium iodide, bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonyl) palladium (II) chloride, Divalent palladium salts such as palladium trifluoroacetate and complexes thereof; palladium carbon, palladium black, tetravalent triphenylphosphine palladium, zero-valent palladium such as bis (benzalacetone) palladium (0) and complexes thereof], nickels (Eg, nickel acetate, nickel chloride) and cobalts (eg, cobalt chloride).
Examples of the ligand include phosphines (eg, trimethyl phosphine, triethyl phosphine, tri-n-butyl phosphine, tri-tert-butyl phosphine, triphenyl phosphine, tri-o-tolyl phosphine, tri-p-tolyl Phosphine, BINAP [2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl], tri (2-furyl) phosphine, tri (2-thienyl) phosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) Ethane, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, 1,2-bis (diphenylphosphino) butane, and the like.
Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and tert-butanol. Alcohols; esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; ketones such as acetone, 2-butanone and 2-pentanone; N, N-dimethylformamide, N, N Amides such as -dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane S; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water and the like are used. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
This reaction may be carried out in the presence of a base or a quaternary ammonium salt for the purpose of accelerating the reaction. Examples of the base include alkali metal or alkaline earth metal salts (eg, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium acetate, sodium acetate, calcium acetate , Potassium propionate, sodium propionate), metal hydrides (eg, potassium hydride, sodium hydride, calcium hydride), amines (eg, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, tripropylamine, N-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (DABCO), proton sponge, 4-dimethylaminopyridine, 4-diethylaminopyridine , Jin, picoline, quinoline), and the like. Examples of the quaternary ammonium salt include tetraethylammonium chloride, tetraethylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride, and benzyltrimethylammonium bromide.
The amount of compound (XII) to be used is generally 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents, relative to compound (XI).
The amount of the metal catalyst and the ligand to be used varies depending on the reaction conditions, but is generally 0.00001 to 100 molar equivalents, preferably 0.0001 to 10 molar equivalents, relative to compound (XI).
The amount of the base or quaternary ammonium salt to be used is generally 0.01 to 100 molar equivalents, preferably 0.1 to 10 molar equivalents, relative to compound (XI).
The reaction temperature is generally -30 to 200C, preferably -10 to 150C.
The reaction time is generally 0.1-100 hours, preferably 0.1-40 hours.
The compound (X-1) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
Compound (XII) described above can be produced according to a method known per se.
[0148]
In the compound (X-1), the compound (X-1a) in which Yaa is —CHＹCH— and na is 2 is a compound (VIII) used as a starting compound in the above-mentioned Method F. , Xa is a bond, n is 0, and R ^Thirteen Can also be produced by reacting a compound (VIII-2a) wherein is CHO with an organic phosphorus reagent.
This reaction is carried out according to a conventional method in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the organic phosphorus reagent include methyl dimethylphosphonoacetate, ethyl diethylphosphonoacetate, and ethyl dimethylphosphonoacetate.
The amount of the organic phosphorus reagent to be used is preferably about 1-about 10 molar equivalents relative to compound (VIII-2a).
In the method A, E is a halogen atom or -OSO as a base and a solvent having no adverse effect on the reaction. ₂ R ¹¹ The same reaction as in the case of is used. Further, the amount of the base used, the reaction temperature and the reaction time are the same as those in the reaction.
The compound (X-1a) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0149]
The compound (VIII-2a) is obtained, for example, by subjecting a compound (II-1a) in which Xa is a bond and n is 0 to an oxidation reaction among the compounds (II-1) produced by the above-mentioned Method F. It is also manufactured by
Here, the oxidation reaction is carried out in a conventional manner in the presence of an oxidizing agent in a solvent that does not adversely affect the reaction.
Examples of the oxidizing agent include metal oxidizing agents such as manganese dioxide, pyridinium chlorochromate, pyridinium dichromate, and ruthenium oxide.
The amount of the oxidizing agent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (II-1a).
Examples of the solvent that does not adversely affect the reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and diethyl ether; and halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about -50 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.
The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
[0150]
Compound (VIII-2a) can be obtained by adding compound (II-1a) to a sulfur trioxide pyridine complex or oxalyl chloride in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide; or a mixed solvent of dimethyl sulfoxide and a halogenated hydrocarbon such as chloroform or dichloromethane. And then reacting with an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine.
The amount of the reaction reagent to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (II-1a).
The amount of the organic base to be used is preferably about 1 to about 10 molar equivalents relative to compound (II-1a).
The reaction temperature is generally about -50 to about 150C, preferably about -10 to about 100C.
The reaction time is generally about 0.5 to about 20 hours.
The compound (VIII-2a) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0151]
In the above-mentioned Method H, by using allyl alcohol instead of compound (XII), in compound (VIII), Xa is a bond, n is 2, and R is ^Thirteen Is a CHO compound (VIII-3).
The compound (VIII-3) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0152]
Compound (XI) used as a starting compound in the above Method H is produced, for example, by the following Method I.
[Method I]
[0153]
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[0154]
[The symbols in the formula are as defined above.]
In this method, compound (XI) is produced by subjecting compound (XIII) to a halogenation reaction.
This reaction is carried out by a method known per se, for example, Tetrahedron Lett., Vol. 42, p. 863 (2001); Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocycl. Chem.), 32, 1351 (1995). ), Or a method analogous thereto.
This reaction can also be carried out using a halogenating agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the halogenating agent include bromine, iodine, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, N-chlorosuccinimide, sulfuryl chloride and the like.
The amount of the halogenating agent to be used is generally 1 to about 20 molar equivalents relative to compound (XIII).
Solvents that do not adversely affect the reaction include, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloromethane; acetonitrile; Nitriles such as propionitrile; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone; carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; No. These solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
The reaction temperature is generally about -20 to about 150C, preferably about 0 to about 100C.
The reaction time is generally about 0.1 to about 20 hours.
The compound (XI) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0155]
The compound (XIII) used as a starting compound in the above-mentioned Method I can be obtained by a method known per se, for example, Heterocycles, Vol. 22, p. 859 (1984); Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.) 48 Volume, p. 3807 (1983); Tetrahedron Letters, Vol. 34, p. 75 (1993), or a method analogous thereto.
Further, among the compounds (XIII), the compound (XIII-1) in which the 1,2-azole ring represented by ring B is a pyrazole ring can also be produced, for example, by the following Method J.
[J method]
[0156]
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[0157]
[Wherein Hal ² Represents a halogen atom, B ′ represents a pyrazole ring which may further have 1 to 3 substituents, and other symbols have the same meanings as described above.
Where Hal ² Examples of the halogen atom represented by include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Among them, fluorine, chlorine, bromine and the like are preferable.
As the “pyrazole ring optionally having 1 to 3 substituents” represented by B ′, the “pyrazole ring optionally having 1 to 3 substituents” exemplified as B above, Among the "2-azole rings", those in which the 1,2-azole ring is a pyrazole ring are mentioned.
In this method, compound (XIII-1) is produced by reacting compound (XIV) with compound (XV).
In this reaction, in the above-mentioned Method A, E is a halogen atom or -OSO ₂ R ¹¹ The reaction is performed in the same manner as in the case of
The compound (XIII-1) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0158]
Compound (XIV) and compound (XV) used as starting compounds in the above-mentioned Method J can be produced according to a method known per se. For example, compound (XV) can be produced by the method described in Inorganic Chemistry (Inorg. Chem.), Vol. 28, p. 1091 (1998); WO 02/44173, or a method analogous thereto.
[0159]
In the compound (I-4) described above, Xc is a bond, and Yc is —CH ₂ Compound (I-4a) which is-can also be produced, for example, by the following Method K.
[K method]
[0160]
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[0161]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
R ¹² The optionally substituted hydrocarbon group represented by is preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, t.-butyl), An aralkyl group having 7 to 13 carbon atoms (eg, benzyl) and the like, more preferably methyl, ethyl and the like.
In this method, compound (XVII) is produced by reacting compound (XVI) with methylmethylthiomethylsulfoxide (hereinafter abbreviated as FAMSO), and then reacting compound (XVII) with compound (XVIII). (I-4a) is produced.
This method can be produced by a method known per se, for example, the method described in Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 47, p. 5404 (1982), or a method analogous thereto.
For example, the reaction of compound (XVI) with FAMSO is usually performed in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction. In this reaction, in the above-mentioned Method A, E is a halogen atom or -OSO ₂ R ¹¹ The reaction is performed in the same manner as in the case of
The compound (XVII) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0162]
The reaction between compound (XVII) and compound (XVIII) is usually performed in the presence of an acid.
Here, as the acid, a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; an acidic gas such as hydrogen chloride gas and hydrogen bromide gas; an organic acid such as acetic acid and propionic acid are used. The amount of the acid to be used is generally 0.01 to 100 molar equivalents, preferably 0.1 to 10 molar equivalents, relative to compound (XVII).
The reaction temperature is -30 to 200C, preferably -10 to 150C.
The reaction time is generally about 0.1 to about 20 hours.
This reaction may be carried out in the presence of the solvent used in the reaction between compound (XVI) and FAMSO.
The compound (I-4a) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
[0163]
Compound (XVI) used as a starting compound in the above-mentioned Method K is produced, for example, by the following Method L.
[L method]
[0164]
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[0165]
[The symbols in the formula are as defined above. ]
In this method, compound (XVI) is produced by reacting compound (II) with compound (XIX). This reaction is carried out in the same manner as in the above-mentioned Method A.
The compound (XVI) thus obtained can be isolated and purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, phase transfer, chromatography and the like.
The above compound (XIX) can be produced according to a method known per se.
[0166]
In each of the above reactions, when the starting compound has an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, or a carbonyl group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. After the reaction, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary.
Examples of the amino-protecting group include the aforementioned R ³ Are exemplified.
Examples of the carboxyl protecting group include, for example, C _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), C _7-11 Aralkyl groups (eg, benzyl), phenyl groups, trityl groups, silyl groups (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C _2-6 An alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like can be mentioned. These groups include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C _1-6 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy), a nitro group and the like.
Examples of the hydroxyl-protecting group include the aforementioned R ² Are exemplified.
Examples of the carbonyl-protecting group include cyclic acetal (eg, 1,3-dioxane) and acyclic acetal (eg, di-C _1-6 Alkyl acetal) and the like.
The method for removing these protecting groups may be performed according to a method known per se, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). Good. For example, a method using an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), A reduction method or the like is used.
[0167]
When the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, and a rotamer, these are also contained as the compound (I), and are synthesized by a synthesis method and a separation method known per se. Can be obtained as a single product. For example, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in compound (I).
The optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate, or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
[0168]
As the optical resolution method, a method known per se, for example, a fractional recrystallization method, a chiral column method, a diastereomer method and the like are used.
1) Fractional recrystallization method
Racemic and optically active compounds (eg, (+)-mandelic acid, (−)-mandelic acid, (+)-tartaric acid, (−)-tartaric acid, (+)-1-phenethylamine, (−)-1-) Phenethylamine, cinchonine, (−)-cinchonidine, brucine), forming a salt thereof, separating the salt by a fractional recrystallization method, and optionally obtaining a free optical isomer through a neutralization step.
2) Chiral column method
A method in which a racemate or a salt thereof is applied to an optical isomer separation column (chiral column) to separate the racemate or a salt thereof. For example, in the case of liquid chromatography, a mixture of optical isomers is added to a chiral column such as ENANTIO-OVM (manufactured by Tosoh Corporation) or CHIRAL series manufactured by Daicel Corporation, and water, various buffers (eg, phosphate buffer), organic The optical isomers are separated by developing a solvent (eg, ethanol, methanol, isopropanol, acetonitrile, trifluoroacetic acid, diethylamine) alone or as a mixed solution. For example, in the case of gas chromatography, separation is performed using a chiral column such as CP-Chirasil-DeX CB (manufactured by GL Sciences).
[0169]
3) Diastereomer method
A racemic mixture is formed into a mixture of diastereomers by a chemical reaction with an optically active reagent, and is then converted into a single substance through ordinary separation means (eg, fractional recrystallization, chromatography, etc.), and then hydrolyzed. A method of obtaining an optical isomer by separating an optically active reagent site by a chemical treatment such as a reaction. For example, when compound (I) has hydroxy or 1,2-amino in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid]), ( -)-Menthoxyacetic acid) to give a diastereomer of an ester form or an amide form, respectively. On the other hand, when the compound (I) has a carboxylic acid group, a diastereomer of an amide or an ester is obtained by subjecting the compound and an optically active amine or an alcohol reagent to a condensation reaction. The separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
[0170]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Test Examples, Reference Examples, Examples, and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto.
In the following Reference Examples and Examples,% indicates percent by weight unless otherwise specified. The room temperature indicates a temperature of 1 to 30 ° C.
In the present specification, when bases, amino acids, and the like are represented by abbreviations, the abbreviations are based on the abbreviations by IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature or the abbreviations commonly used in the art, and examples thereof are described below. When an amino acid can have an optical isomer, the L-form is indicated unless otherwise specified.
[0171]
The sequence numbers in the sequence listing in the present specification indicate the following sequences.
[SEQ ID NO: 1]
2 shows the nucleotide sequence of primer PARD-U used in Reference Example 1a.
[SEQ ID NO: 2]
3 shows the base sequence of primer PARD-L used in Reference Example 1a.
[SEQ ID NO: 3]
3 shows the nucleotide sequence of primer XRA-U used in Reference Example 2a.
[SEQ ID NO: 4]
3 shows the nucleotide sequence of primer XRA-L used in Reference Example 2a.
[SEQ ID NO: 5]
Fig. 7 shows the nucleotide sequence of PPRE-U used in Reference Example 5a.
[SEQ ID NO: 6]
Fig. 6 shows the base sequence of PPRE-L used in Reference Example 5a.
[SEQ ID NO: 7]
13 shows the nucleotide sequence of primer TK-U used in Reference Example 5a.
[SEQ ID NO: 8]
13 shows the nucleotide sequence of primer TK-L used in Reference Example 5a.
[SEQ ID NO: 9]
13 shows the nucleotide sequence of primer PAG-U used in Reference Example 6a.
[SEQ ID NO: 10]
13 shows the base sequence of primer PAG-L used in Reference Example 6a.
[SEQ ID NO: 11]
13 shows the base sequence of a sense strand primer used in Reference Example 10a.
[SEQ ID NO: 12]
13 shows the base sequence of an antisense strand primer used in Reference Example 10a.
[0172]
【Example】
Test example 1
Blood glucose and blood lipid (triglyceride) lowering effect in mice
A test compound was mixed with a powdered feed (CE-2, CLEA Japan) at a ratio of 0.005%, and KKA, a model for obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus (type II diabetes mellitus), was added. ^y Mice (9-12 weeks old, 5 mice per group) were fed ad libitum for 4 days. During this time, water was given ad libitum. Blood was collected from the orbital venous plexus, and glucose and triglyceride in plasma separated from the blood were separated by an enzymatic method using L-type Wako Glu2 (Wako Pure Chemical) and L-type Wako TG · H (Wako Pure Chemical), respectively. Quantified. Table 1 shows the results.
In the table, the “blood glucose lowering effect (%)” represents the reduction rate (%) of the blood glucose level of the test compound administration group when the blood glucose level of the test compound non-administration group is 100%. The “blood lipid lowering effect (%)” represents the reduction rate (%) of the blood triglyceride value of the test compound administration group when the blood triglyceride value of the test compound non-administration group is set to 100%. .
[0173]
[Table 1]

[0174]
As described above, the compound of the present invention has an excellent blood glucose lowering action and blood lipid lowering action, and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes, hyperlipidemia (particularly, hypertriglyceridemia), impaired glucose tolerance and the like. You can see that there is.
[0175]
Test example 2
Plasma anti-atherosclerosis index increasing effect in mice
A test compound was mixed with a powdered feed (CE-2, CLEA Japan) at a ratio of 0.005%, and KKA, a model for obesity and non-insulin-dependent diabetes mellitus (type II diabetes mellitus), was added. ^y Mice (9-12 weeks old, 5 mice per group) were fed ad libitum for 4 days. During this time, water was given ad libitum. Blood was collected from the fundus venous plexus, and the component was measured using plasma separated from the blood. Total cholesterol was determined by L-type Wako cholesterol (Wako Pure Chemical Industries). In addition, an HDL cholesterol precipitating reagent (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added to a part of plasma to precipitate non-HDL lipoprotein, and cholesterol (HDL cholesterol) in the supernatant was measured. From these cholesterol values, a plasma anti-atherosclerosis index [(HDL cholesterol / total cholesterol) × 100] was calculated. Table 2 shows the results.
In the table, “Elevation effect of plasma anti-atherosclerosis index (%)” is the increase rate of plasma anti-atherosclerosis index of test compound administration group when plasma anti-atherosclerosis index of test compound non-administration group is 100%. (%).
[0176]
[Table 2]

[0177]
Thus, it can be seen that the compound of the present invention has an excellent total cholesterol lowering effect, and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia (particularly, hypercholesterolemia). In addition, it is found that the compound of the present invention has an excellent plasma anti-atherosclerosis index increasing effect and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for hyperlipidemia (particularly hypoHDLemia), arteriosclerosis and the like.
[0178]
Test Example 3 (PPARγ-RXRα heterodimer ligand activity)
The PPARγ: RXRα: 4ERPP / CHO-K1 cell obtained in Reference Example 8a described below was used in a ham F12 medium containing 10% fetal bovine serum [manufactured by Life Technologies (Inc.), USA] [Life Technology ( Life Technologies, Inc.), USA], and then 2 × 10 4 into a 96-well white plate [Corning Coaster Corporation, USA]. ⁴ The cells were seeded at a cell / well ratio and cultured overnight in a carbon dioxide gas incubator at 37 ° C.
Then, after removing the medium from the 96-well white plate, 80 μl of Ham's F12 medium containing 0.1% fatty acid-free bovine serum albumin (BSA) and 20 μl of the test compound were added, and the mixture was placed in a 37 ° C. carbon dioxide incubator. Cultured for 18-24 hours. After removing the medium, 40 μl of Vica Gene 7.5 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) diluted twice with HBSS (HANKS 'BALANCED SALT SOLUTION) (manufactured by BIO WHITTAKER, USA) was added, and after stirring, 1420 ARVO Luciferase activity was measured using a Multilabel Counter (PerkinElmer, USA).
The induction ratio was calculated from the luciferase activity of each test compound, assuming that the luciferase activity of the test compound non-administration group was 1. The concentration of the test compound and the value of the induction factor are analyzed using a prism (PRISM) [manufactured by GraphPad Software, Inc., USA] to obtain the EC of the test compound. ₅₀ The value (concentration of the compound showing 50% of the maximum value of the induction factor) was calculated. Table 3 shows the results.
[0179]
[Table 3]

[0180]
Thus, it can be seen that the compound of the present invention has excellent PPARγ-RXRα heterodimer ligand activity.
[0181]
Test Example 4 (PPARδ-RXRα heterodimer ligand activity)
The transformant obtained in Reference Example 9a was transferred to a DMEM medium [manufactured by Life Technologies, Inc., USA] containing 0.1% fatty acid-free bovine serum albumin (BSA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). After the suspension, 1 × 10 6 wells were added to each well of a 96-well white plate (Corning Coster Corporation, USA). ⁴ Cells were seeded at 80 μl each so as to be cells / well. Subsequently, 20 μl of the test compound was added, and the mixture was added at 37 ° C. and 5% CO 2. ₂ The cells were cultured under the conditions for 36 to 48 hours. After removing the medium from the 96-well white plate, 40 μl of Picker Gene LT7.5 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) diluted twice with HBSS (HANKS 'BALANCED SALT SOLUTION) (manufactured by BIO WHITTAKER, USA) was added, After stirring, the luciferase activity was measured using a 1420 ARVO multilabel counter (Multikin Counter, manufactured by PerkinElmer, USA).
The induction ratio was calculated from the luciferase activity of each test compound, assuming that the luciferase activity of the test compound non-administration group was 1. The concentration of the test compound and the value of the induction factor are analyzed using a prism (PRISM) [manufactured by GraphPad Software, Inc., USA] to obtain the EC of the test compound. ₅₀ The value (concentration of the compound showing 50% of the maximum value of the induction factor) was calculated. Table 4 shows the results.
[0182]
[Table 4]

[0183]
Thus, it was found that the compounds of the present invention have excellent PPARδ-RXRα heterodimer ligand activity.
[0184]
Reference Example 1a (cloning of human PPARδ gene)
The cloning of the human PPARδ gene was carried out by using pancreatic cDNA (manufactured by Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template and Schmidt, A. et al. Et al. (Mol Endocrinol 1992; 6: 1634-1641), a primer set prepared with reference to the base sequence of the PPARδ gene.
PARD-U; 5'-AAC GGT ACC TCA GCC ATG GAG CAG CCT CAG GAG G-3 '(SEQ ID NO: 1)
PARD-L; 5'-TAA GTC GAC CCG TTA GTA CAT GTC CTT GTA GAT C-3 '(SEQ ID NO: 2)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by a hot start method using AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo). As a lower layer mixed solution, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of each 12.5 μM primer solution, and 10 μl of sterilized distilled water were mixed. As the upper layer mixture, 1 μl of human heart cDNA (1 ng / ml) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 1 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), 24.5 μl of sterile distilled water was mixed. One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the prepared lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer, USA) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 45 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes. The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the PPARδ gene was recovered from the gel, and then inserted into pT7Blue-T vector (Takara Shuzo) to insert the plasmid pTBT-. hPPARδ was prepared.
Reference Example 2a (cloning of human RXRα gene)
The human RXRα gene was cloned using kidney cDNA (manufactured by Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template and reported by Mangelsdorf, DJ, et al. (Nature, 1990). 345 (6272), pp. 224-229] and a primer set prepared with reference to the base sequence of the RXRα gene.
XRA-U: 5'-TTA GAA TTC GAC ATG GAC ACC AAACAT TTC CTG-3 '(SEQ ID NO: 3)
XRA-L: 5'-CCC CTC GAG CTA AGT CAT TTG GTG CGG CGC CTC-3 '(SEQ ID NO: 4)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by a hot start method using AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo). First, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of a 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of each of a 12.5 μM primer solution, and 10 μl of sterilized distilled water were mixed to form a lower layer mixture. In addition, 1 μl of human kidney cDNA (1 ng / ml) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 1 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), and 24.5 μl of sterile distilled water are mixed. This was used as an upper layer mixed solution.
One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer, USA) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the RXRα gene was recovered from the gel, inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo), and plasmid pTBT-hRXRα was obtained. Got.
[0185]
Reference Example 3a (Preparation of human PPARδ expression plasmid)
The pCI vector (Promega, USA) was digested with BamHI (Takara Shuzo) and blunt-ended by T4 DNA polymerase (Takara Shuzo) treatment. On the other hand, pGFP-C1 (manufactured by Toyobo) was digested with Bsu36I (manufactured by Daiichi Kagaku), blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo), and both were ligated with a DNA Ligation kit (manufactured by Takara Shuzo). And the plasmid pMCMVneo was obtained. The 5.6 Kb KpnI-SalI fragment of the plasmid pMCMVneo and the 1.3 kb KpnI-SalI fragment containing the hPPARδ gene of the plasmid pTBT-hPPARδ described in Reference Example 1a were ligated to prepare a plasmid pMCMVneo-hPPARδ.
[0186]
Reference Example 4a (Preparation of human RXRα expression plasmid)
The 5.6 Kb EcoRI-SalI fragment of the plasmid pMCMVneo described in Reference Example 3a and the 1.4 kb EcoRI-XhoI fragment containing the hRXRα gene of the plasmid pTBT-hRXRα described in Reference Example 2a were ligated to prepare a plasmid pMCMVneo-hRXRα.
[0187]
Reference Example 5a (Preparation of reporter plasmid)
A DNA fragment containing a PPAR-responsive element (PPRE) of acyl CoA oxidase was prepared using the following 5'-terminal phosphorylated synthetic DNA.
PPRE-U: 5'-pTCGACAGGGGACCAGGACAAAGGTCACGTTCGGGAG-3 '(SEQ ID NO: 5)
PPRE-L: 5'-pTCCGACTCCCGAACGTGACCTTTGTCCTGGTCCCCTG-3 '(SEQ ID NO: 6)
First, after PPRE-U and PPRE-L were annealed, they were inserted into the SalI site of plasmid pBlueScript SK +. By determining the base sequence of the inserted fragment, a plasmid pBSS-PPRE4 in which four PPREs were linked in tandem was selected.
The cloning of the HSV Thymidine kinase minimum promoter (TK promoter) region was performed using pRL-TK vector [promega (Promega), USA] as a template and Luckou et al. (Luckow, B.). [Nucleic Acids Res., 1987, 15 (13), 5490], a primer set prepared with reference to the base sequence of the promoter region of the thymidine kinase gene.
TK-U: 5'-CCCAGATCTCCCCCAGCGTCTTGTCATTG-3 '(SEQ ID NO: 7)
TK-L: 5'-TCACCCATGGTCAAGCTTTTAAGCGGGTC-3 '(SEQ ID NO: 8)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by a hot start method using AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo). First, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of a 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of each of a 12.5 μM primer solution, and 10 μl of sterilized distilled water were mixed to form a lower layer mixture. In addition, 1 μl of pRL-TK vector [Promega, USA] as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 1 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (Takara Shuzo), sterilization 24.5 μl of water was mixed to obtain an upper layer mixed solution.
One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer, USA) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
The resulting PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 140b DNA fragment containing the TK promoter was recovered from the gel, and then inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo). A fragment containing the TK promoter obtained by digesting this plasmid with restriction enzymes BglII and NcoI was ligated to a BglII-NcoI fragment of plasmid pGL3-Basic vector [Promega (Promega), USA] to obtain plasmid pGL3-TK. Produced.
The resulting plasmid pGL3-TK NheI-XhoI fragment 4.9 kb was ligated to plasmid pBSS-PPRE4 NheI-XhoI fragment 200 bp to prepare plasmid pGL3-4ERPP-TK.
This plasmid pGL3-4ERPP-TK was digested with BamHI (manufactured by Takara Shuzo) and blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) to obtain a DNA fragment.
On the other hand, pGFP-C1 (manufactured by Toyobo) was digested with Bsu36I (NEB), and the ends were blunted by treatment with T4 DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo) to obtain a 1.6 kb DNA fragment.
By linking both DNA fragments, a reporter plasmid pGL3-4ERPP-TK neo was constructed.
[0188]
Reference Example 6a (cloning of human PPARγ gene)
The cloning of the human PPARγ gene was performed by using heart cDNA (manufactured by Toyobo, trade name: QUICK-Clone cDNA) as a template, and reported by Greene et al. [Gene Expression., 1995, 4 (4-5) Pp. 281-299], a primer set prepared with reference to the base sequence of the PPARγ gene
PAG-U: 5'-GTG GGT ACC GAA ATG ACC ATG GTT GAC ACA GAG-3 '(SEQ ID NO: 9)
PAG-L: 5'-GGG GTC GAC CAG GAC TCT CTG CTA GTA CAA GTC-3 '(SEQ ID NO: 10)
Was performed by the PCR method.
The PCR reaction was performed by a hot start method using AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo). First, 2 μl of 10 × LA PCR Buffer, 3 μl of a 2.5 mM dNTP solution, 2.5 μl of each of a 12.5 μM primer solution, and 10 μl of sterilized distilled water were mixed to form a lower layer mixture. In addition, 1 μl of human heart cDNA (1 ng / ml) as a template, 3 μl of 10 × LA PCR Buffer, 1 μl of 2.5 mM dNTP solution, 0.5 μl of TaKaRa LA Taq DNA polymerase (manufactured by Takara Shuzo), and 24.5 μl of sterilized distilled water are mixed. This was used as an upper layer mixed solution.
One AmpliWax PCR Gem 100 (manufactured by Takara Shuzo) was added to the above lower layer mixture, and the mixture was treated at 70 ° C. for 5 minutes and on ice for 5 minutes, and the upper layer mixture was added to prepare a PCR reaction solution. The tube containing the reaction solution was set in a thermal cycler (PerkinElmer, USA) and then treated at 95 ° C for 2 minutes. Further, a cycle of 95 ° C. for 15 seconds and 68 ° C. for 2 minutes was repeated 35 times, followed by treatment at 72 ° C. for 8 minutes.
The obtained PCR product was subjected to agarose gel (1%) electrophoresis, and a 1.4 kb DNA fragment containing the PPARγ gene was recovered from the gel, and then inserted into pT7 Blue-T vector (Takara Shuzo), and plasmid pTBT-hPPARγ was obtained. Got.
[0189]
Reference Example 7a (Preparation of plasmid for expressing human PPARγ and RXRα)
The 7.8 kb FspI-NotI fragment of plasmid pVgRXR [Invitrogen, USA] and the 0.9 kb FspI-NotI fragment containing the RXRα gene of plasmid pTBT-hRXRα obtained in Reference Example 2a were ligated, and plasmid pVgRXR2 was ligated. Was prepared. Next, after pVgRXR2 was digested with BstXI, the ends were blunted by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo). Then, a DNA fragment of 6.5 kb was obtained by digestion with KpnI.
On the other hand, the plasmid pTBT-hPPARγ obtained in Reference Example 6a was digested with SalI and then blunt-ended by treatment with T4 DNA polymerase (Takara Shuzo). Then, a DNA fragment containing the human PPARγ gene of 1.4 kb was obtained by digestion with KpnI.
By ligating both DNA fragments, a plasmid pVgRXR2-hPPARγ was constructed.
[0190]
Reference Example 8a (Introduction of Human PPARγ, RXRα Expression Plasmid and Reporter Plasmid into CHO-K1 Cells and Obtaining Expression Cells)
150 cm using 10% fetal bovine serum [manufactured by Life Technologies, Inc., USA] in Ham F12 medium [manufactured by Life Technologies, Inc., USA]. ² 0.5 g / L trypsin-0.2 g / L EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) of CHO-K1 cells grown in 750 ml of cell culture flask [Corning Coaster Corporation, USA] Technologies, Inc.), United States], cells are washed with PBS (Phosphate-buffered saline) [Life Technologies, Inc., USA], and centrifuged (1000 rpm, 5 minutes). ) And suspended in PBS. Next, DNA was introduced into the cells using Gene Pulser (manufactured by Bio-Rad Laboratories, USA) under the following conditions.
That is, 8 × 10 in a 0.4 cm gap cuvette. ⁶ Cells and 10 μg of the plasmid pVgRXR2-hPPARγ obtained in Reference Example 7a and 10 μg of the reporter plasmid pGL3-4ERPP-TK neo obtained in Reference Example 5a were added, and electroporation was performed under a voltage of 0.25 kV and a capacitance of 960 μF. Thereafter, the cells are transferred to Ham's F12 medium containing 10% fetal bovine serum, cultured for 24 hours, the cells are again detached and centrifuged, and then Geneticin (Life Technologies, Inc., USA) Was suspended in ham F12 medium containing 10% fetal bovine serum containing 500 μg / ml and Zeocin [Invitrogen, USA] at 250 μg / ml. ⁴ Geneticin- and Zeocin-resistant transformants were prepared by diluting cells / ml and seeding them in a 96-well plate (Corning Costar Corporation, USA) and culturing them in a carbon dioxide gas incubator at 37 ° C. Got.
Next, the obtained transformant was cultured in a 24-well plate [Corning Costar Corporation, USA], and then added with 10 μM pioglitazone hydrochloride to induce luciferase expression, PPARγ: RXRα: 4ERPP / CHO-K1 cells were selected.
[0191]
Reference Example 9a (Transduction of human PPARδ, RXRα expression plasmid and reporter plasmid into COS-1 cells and acquisition of transformants)
150 cm of COS-1 cells ² 5 x 10 cells culture flask (Corning Costar Corporation, USA) ⁶ cells / 50 ml seeded, 37 ° C, 5% CO ₂ The cells were cultured under the conditions for 24 hours. Next, DNA was introduced into the cells using Lipofectamine (Invitrogen, USA) under the following conditions.
First, 125 μl of Lipofectamine, 100 μl of PLUS Reagent (manufactured by Invitrogen, USA), 2.5 μg of plasmid pMCMVneo-hPPARδ obtained in Reference Example 3a, 2.5 μg of plasmid pMCMVneo-hRXRα obtained in Reference Example 4a 5 μg of the reporter plasmid pGL3-4ERPP-TK neo obtained in Reference Example 5a and 5 μg of pRL-tk [promega (Promega), USA] were mixed with 5 ml of opti-MEM [Invitrogen, USA] 5 ml. Thus, a transfection mixture was prepared.
Next, the transfection mixture and 20 ml of the opti-MEM were added to the COS-1 cells washed with the opti-MEM, and the mixture was added at 37 ° C. and 5% CO 2. ₂ The cells were cultured under the conditions for 3 hours. To the obtained COS-1 cells, 25 ml of a DMEM medium [manufactured by Life Technologies, Inc., USA] containing 0.1% fatty acid-free bovine serum albumin (BSA) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) was added, 37 ° C, 5% CO ₂ The transformant was cultured under the conditions for 18 to 24 hours to obtain a transformant.
Reference Example 10a (Construction of Human GPR40 Expression Vector)
A DNA fragment encoding human GPR40 was obtained by the following PCR method. That is, the oligo DNA (SEQ ID NO: 11) represented by 5 ′> CGTCGACCCGGCGGCCCCCATGGACTGCCCCCG <3 ′ is used as a sense strand primer, and the oligo DNA represented by 5 ′> CATCGATTAGCAGTGGCGTTACTTCTGGGACTT <3 ′ (SEQ ID NO: 12) is used as an antisense strand primer. 20 μmol each, 10 × Advantage (registered trademark) 2 PCR Buffer (CLONTECH) 5 μl, 50 × dNTP mix (CLONTECH) 1 μl, 50 × Advantage 2 Polymerase Mix (CLONTECH) 1 μl, Human pancreatic cDNA cDNA (μL) as template DNA Is prepared, and a thermal cycler (GeneAmp (registered trademark)) is prepared. Using PCR system model 9700 (Applied Biosystems), 96 ° C, 1 minute, then 96 ° C, 30 seconds → 61 ° C, 30 seconds → 72 ° C, 120 seconds were repeated 35 cycles, and further extended at 72 ° C, 10 minutes. A PCR reaction was performed using a program for causing the PCR reaction. The reaction completed solution was subjected to agarose gel electrophoresis to obtain a single product, which was cloned using a TA cloning kit (Invitrogen) to confirm the gene sequence. A clone having no PCR error was double digested with restriction enzymes SalI (Takara Shuzo) and ClaI (Takara Shuzo), and then a single product was cut out by agarose gel electrophoresis. The obtained fragment (about 1 kb) was introduced into a pAKKO-111 vector and used for transfection of CHO cells.
[0192]
Reference Example 1
In a mixture of N-hydroxy-4- (trifluoromethyl) benzenecarboximidyl chloride (11.00 g), 4-pentyn-1-ol (4.98 g) and tetrahydrofuran (150 ml), a solution of triethylamine (10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propanol was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). (10.68 g, 80% yield) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 59-60 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.41 (1H, brt), 1.92-2.14 (2H, m), 2.88-3.05 (2H, m), 3.68-3.86 (2H, m) ), 6.37 (1H, s), 7.66-7.76 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m).
Reference Example 2
To a mixture of 3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propanol (9.68 g), triethylamine (6.5 ml) and ethyl acetate (150 ml) was added methanesulfonyl chloride ( A solution (3.3 ml) of ethyl acetate (10 ml) was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -methanesulfonate was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). 1-Propyl (11.78 g, 94% yield) was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.96-2.10 (2H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.16 (3H, s), 4.24-4.34 (2H, m) , 6.36 (1H, s), 7.65-7.76 (2H, m), 7.86-7.97 (2H, m).
Reference Example 3
A mixture of 3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (29.55 g), benzyl bromide (35 ml), potassium carbonate (40.99 g) and N, N-dimethylformamide (300 ml) was mixed with 90 Stirred overnight at ° C. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio), benzyl 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (51.33 g, (92% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 5.20 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.18-7.47 (15H, m).
[0193]
Reference example 4
A mixture of benzyl 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (50.88 g), 1N aqueous sodium hydroxide solution (200 ml), tetrahydrofuran (200 ml) and ethanol (200 ml) was added at room temperature for 5 hours. After refluxing, 1N hydrochloric acid (200 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (36.91 g, yield 95%). Recrystallized from acetone-isopropyl ether. 163-164 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Delta: 5.27 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.30-7.50 (10H, m).
Reference example 5
3-Benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylic acid (33.00 g), methane iodide (8.5 ml), potassium carbonate (18.88 g) and N, N-dimethylformamide (300 ml) The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (33.48 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 97%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 53-54 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.77 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.44 (1H, s), 7.32-7.49 (10H, m).
Reference Example 6
A mixture of methyl 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (15.00 g), 5% palladium-carbon (10.92 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was added at room temperature under a hydrogen atmosphere at room temperature. Stir for hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl 3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (10.30 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). 97%) as colorless crystals. Recrystallized from tetrahydrofuran-isopropyl ether. 227-228 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.77 (3H, s), 6.32 (1H, s), 7.35-7.54 (5H, m), 10.77 (1H, br s).
[0194]
Reference Example 7
After slowly adding lithium aluminum hydride (1.79 g) to a mixture of methyl 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (14.53 g) and tetrahydrofuran (300 ml) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 1 hour. Sodium sulfate decahydrate (15.20 g) was slowly added to the reaction mixture at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (11.65 g) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). , Yield 88%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 87-88 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.79 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (2H, s), 5.94 (1H, s), 7.30-7.60 (10H, m).
Reference Example 8
A mixture of (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (11.20 g), activated manganese dioxide (30.00 g) and tetrahydrofuran (300 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (10.10 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). 91%) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 5.31 (2H, s), 6.51 (1H, s), 7.32-7.52 (10H, m), 9.78 (1H, s).
Reference Example 9
To a mixture of 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (6.24 g), ethyl diethylphosphonoacetate (5.55 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C. Sodium hydride (60%, oily, 960 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ) Ethyl propenoate (7.33 g, 94% yield) was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.30 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.23 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.29 (2Hs), 6.18 (1H, s) ), 6.33 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.28-7.55 (10H, m).
[0195]
Reference example 10
Ethyl (E) -3- (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) propenoate (7.33 g), a mixture of 5% palladium-carbon (7.11 g) and tetrahydrofuran (50 ml) Was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio) eluted, and ethyl 3- (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) propionate ( (4.85 g, yield 89%) as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. 150-151 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.52-2.60 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 4.11 (2H) , Q, J = 7.2 Hz), 5.59 (1H, s), 7.33-7.51 (5H, m).
Reference Example 11
Methyl 3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.45 g), benzyl bromide (1.16 ml), potassium carbonate (1.54 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio), methyl 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (2.20 g, (96% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.86 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.21 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m) ).
Reference Example 12
After slowly adding lithium aluminum hydride (890 mg) to a mixture of methyl 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (9.60 g) and tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., the mixture was cooled to room temperature. And stirred for 1 hour. Sodium sulfate decahydrate (8.43 g) was slowly added to the reaction mixture at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (8.52 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). , Quantitative) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.72 (1H, br s), 3.76 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 6.2 Hz), 5.16 (2H, s), 5.64. (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m).
[0196]
Reference Example 13
A mixture of (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (9.40 g), activated manganese dioxide (29.10 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (6.05 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). (65%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 49.5-50.5 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 4.05 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.26-7.51 (5H, m), 9.73 (1H, s) ).
Reference Example 14
To a mixture of 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (3.05 g), ethyl diethylphosphonoacetate (3.25 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C. Sodium hydride (60%, oily, 575 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. ) Ethyl propenoate (3.34 g, 83% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.18 (2H, s), 5.95 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.27-7.53 (6H, m).
Reference Example 15
A mixture of ethyl (E) -3- (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) propenoate (730 mg), 10% palladium-carbon (73 mg) and methanol (15 ml) was placed under a hydrogen atmosphere. Stir at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give ethyl 3- (3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) propionate (440 mg, yield 87%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 132-135 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.59-2.66 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.61 (3H , S), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.39 (1H, s).
[0197]
Reference Example 16
Ethyl 3-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (23.10 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (25.09 g), potassium carbonate (19.00 g) and N, N-dimethyl After stirring a mixture of formamide (300 ml) at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-4-carboxylate (40.22 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 88-89 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 2.4, 9.3 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.64-8.72 (1H, m), 9.00 (1H, s) ).
Reference Example 17
1.0 M hexane of diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (35.19 g) in tetrahydrofuran (300 ml). After the solution (360 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Pyrazol-4-yl] methanol (29.33 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 157-158 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.46 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.39 (3H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.98-8. 04 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.60-8.66 (1H, m).
Reference Example 18
In a mixture of N-hydroxy-4- (trifluoromethyl) benzenecarboximidyl chloride (13.11 g), 5-hexyn-1-ol (5.88 g) and tetrahydrofuran (300 ml), a solution of triethylamine (17 ml) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). (13.92 g, yield 83%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 68-69 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.60-1.98 (4H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.66-3.78 (2H, m), 6.36 (1H, s) , 7.66-7.76 (2H, m), 7.86-7.96 (2H, m).
[0198]
Reference Example 19
To a mixture of 4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (7.00 g), triethylamine (4 ml) and ethyl acetate (180 ml) was added methanesulfonyl chloride (2 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -methanemethanesulfonate was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). 1-Butyl (8.42 g, 95% yield) was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.78-2.04 (4H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.14 (3H, s), 4.22-4.34 (2H, m) , 6.36 (1H, s), 7.65-7.76 (2H, m), 7.86-7.97 (2H, m).
Reference Example 20
Ethyl 3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (5.00 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (4.95 g), potassium carbonate (3.80 g) and N, N-dimethyl After stirring a mixture of formamide (50 ml) at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was poured into dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-4-carboxylate (8.61 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 94-95 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32-1.44 (9H, m), 3.52-3.68 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.03 (1H , Dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.98 (1H, s).
Reference Example 21
1.0 M hexane of diisobutylaluminum hydride in a solution of ethyl 3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (8.50 g) in tetrahydrofuran (200 ml) After the solution (60 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Pyrazol-4-yl] methanol (7.20 g, yield 97%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 119-120 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 3.) δ: 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.05-3.24 (1H, m), 67 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.92-8.10 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8.59-8.67 (1H, m).
[0199]
Reference Example 22
[3-Isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (5.85 g), activated manganese dioxide (15.44 g) and tetrahydrofuran (300 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 4-Carboxaldehyde (5.22 g, yield 90%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 89-90 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.38 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.42-3.59 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz) ), 8.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.04 (1H, s), 10.06 (1H, s) ).
Reference Example 23
3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (5.00 g), ethyl diethylphosphonoacetate (4.05 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 730 mg) was added to a mixture of formamide (50 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propenoate (5.93 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 112-113 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 3.) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.14-3.32 (1H, m), 26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.96− 8.15 (2H, m), 8.63-8.69 (1H, m), 8.75 (1H, s).
Reference Example 24
Ethyl (E) -3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propenoate (5.80 g), 5% palladium-carbon ( A mixture of 1.35 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Ethyl 1H-pyrazol-4-yl] propionate (5.82 g, quantitative) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 3.) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.58-3.16 (5H, m), 16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.90-8.06 (2H, m), 8.26-8.33 (1H, m), 8.56-8.64 (1H, m).
[0200]
Reference Example 25
Diisobutylaluminum hydride in a solution of ethyl 3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propionate (5.82 g) in tetrahydrofuran (50 ml) Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (4.50 g, yield 88%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 87-88 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.82 to 2.02 (2H, m), 2.53-2.68 (2H, m), 2.95-3 .16 (1H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 7.90-8.08 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.57-8.64 (1H, m).
Reference Example 26
Methyl 3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (1.90 g) A 1.0 M solution of diisobutylaluminum hydride (15 ml) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (1.70 g, yield 96%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.04-3.27 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.13 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8. 8 Hz), 8.56 (1H, s), 8.60-8.64 (1H, m).
Reference Example 27
(3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (1.70 g) ), Activated manganese dioxide (5.11 g) and tetrahydrofuran (50 ml) were stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), 3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]- [1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (1.41 g, yield 83%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 112-113 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.07-3.25 (1H, m), 4.06 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.25 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.58 (1H , S), 8.60-8.65 (1H, m), 9.75 (1H, s).
[0201]
Reference Example 28
Ethyl 3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propionate (12.98 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (11.10 g), potassium carbonate (12.33 g) and After stirring a mixture of N, N-dimethylformamide (150 ml) at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A 1.0 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (140 ml) was added dropwise to a solution of the residue in tetrahydrofuran (200 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (6.10 g, yield 32%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 85-86 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65 (1H, brt), 1.80-1.94 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.64-3.78 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.7) Hz), 7.91 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 8.19 (1H, s), 8.53-8.59 (1H, m).
Reference Example 29
Methyl 1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazole-5-carboxylate (4.74 g) A 1.0 M solution of diisobutylaluminum hexane (30 ml) was added dropwise at 0 ° C. to a solution of the above in tetrahydrofuran (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl)-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). 2-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazol-5-yl) methanol (4.18 g, yield 88%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 128-129 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.58 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.40 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.7) Hz), 5.10 (2H, s), 5.63 (1H, s), 7.94-8.06 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.58-8.67. (1H, m).
Reference Example 30
(1-Methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazol-5-yl) methanol (4.00 g) ), Activated manganese dioxide (12.18 g) and tetrahydrofuran (100 ml) were stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). -Pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazole-5-carbaldehyde (3.39 g, yield 85%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 130-131 ° C.
[0202]
Reference Example 31
Ethyl 3-propyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (25.88 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (25.14 g), potassium carbonate (34.11 g) and N, N-dimethyl After stirring a mixture of formamide (300 ml) at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-4-carboxylate (38.45 g, yield 85%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 102-103 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66-1.88 (2H, m), 86-3.00 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.99-8.16 (2H, m), 8.65-8.72 (1H, m), 8.99 (1H, s).
Reference Example 32
1.0 M hexane of diisobutylaluminum hydride in a solution of ethyl 3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (36.41 g) in tetrahydrofuran (300 ml) After the solution (250 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Pyrazol-4-yl] methanol (30.22 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 120-121 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.65-1.88 (2H, m), 65-2.77 (2H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 7.93-8.08 (2H, m), 8.49 (1H, s), 8 .61-8.66 (1H, m).
Reference Example 33
[3-Propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (10.00 g), activated manganese dioxide (29.48 g) and tetrahydrofuran (300 ml) The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 4-Carboxaldehyde (8.87 g, yield 89%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 52-53 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.89 (2H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 8.07 (1H , Dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.67-8.74 (1H, m), 9.04 (1H, s), 10.04 (1H, s).
[0203]
Reference Example 34
3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (8.70 g), ethyl diethylphosphonoacetate (8.25 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 1.45 g) was added to a mixture of formamide (100 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoate (10.14 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 104-105 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67-1.89 (2H, m), 78 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.27 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.60 ( 1H, d, J = 16.2 Hz), 7.97-8.11 (2H, m), 8.64-8.68 (1H, m), 8.75 (1H, s).
Reference Example 35
Ethyl (E) -3- (3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) propenoate (10.00 g), 5% palladium-carbon ( A mixture of 3.03 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Ethyl 1H-pyrazol-4-yl) propionate (9.36 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 73-74 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.86 (2H, m), 56-2.68 (4H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.91-8.04 (2H, m) m), 8.30 (1H, s), 8.58-8.64 (1H, m).
Reference Example 36
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- (3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) propionate (9.10 g) in tetrahydrofuran (100 ml). Was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (7.61 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 96-97 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (1H, brt), 1.64-1.99 (4H, m), 2.50-2.68 ( 4H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 7.91-8.05 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.58-8.63 (1H, m).
[0204]
Reference Example 37
Ethyl 3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (25.50 g), benzyl bromide (17.8 ml), potassium carbonate (31.10 g) and N, N-dimethylformamide (250 ml) The mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (31.90 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). (82%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 66-67 ° C.
Reference Example 38
Lithium aluminum hydride (2.62 g) was added to a solution of ethyl 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (18.00 g) in tetrahydrofuran (200 ml) at 0 ° C., and then at room temperature. Stir for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (22.20 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (23.90 g, yield 91%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.74 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.72 (3H, s), 4.47 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.24 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.28-7.47 (5H, m).
Reference Example 39
A mixture of (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (18.40 g), activated manganese dioxide (40.00 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was stirred at room temperature for 9 hours. After removing manganese dioxide by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (14.80 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio). 81%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.78 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.29-7.50 (5H, m), 7.69 (1H, s), 9.76 (1H, s) ).
[0205]
Reference Example 40
To a mixture of potassium t-butoxide (2.24 g) and dimethoxyethane (10 ml) was added a solution of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (2.05 g) in dimethoxyethane (10 ml) at -78 ° C, and the mixture was stirred for 5 minutes. A solution of 3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (2.16 g) in dimethoxyethane (10 ml) was added. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was stirred for 1 hour while heating to room temperature. Methanol (380 ml) was added to the obtained mixture, and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) acetonitrile (1.86 g, eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio)) (82% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.43 (2H, s), 3.74 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.21 (1H, s), 7.29-7.47 (5H, m) ).
Reference Example 41
A mixture of (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) acetonitrile (12.0 g), 4N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), tetrahydrofuran (100 ml) and ethanol (100 ml) was refluxed for 21 hours. did. After cooling, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, methyl iodide (4.95 ml), potassium carbonate (14.7 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (12.2 g) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). , 88% yield) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.41 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.22 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7. 30-7.46 (5H, m).
Reference Example 42
A mixture of methyl (3-benzyloxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (12.2 g), 5% palladium-carbon (25.0 g), tetrahydrofuran (100 ml) and ethanol (100 ml) was treated with hydrogen. The mixture was stirred for 5 hours under an atmosphere. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated, and methyl (3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (6.33 g, yield 79%) was obtained as colorless crystals. Obtained. Recrystallized from tetrahydrofuran-hexane. 118-119 ° C.
[0206]
Reference Example 43
Ethyl 3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (7.76 g), benzyl bromide (3.97 ml), potassium carbonate (6.91 g) and N, N-dimethylformamide (75 ml) The mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (8.29 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). (77%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 113-114 ° C.
Reference Example 44
Lithium aluminum hydride (0.95 g) was added to a solution of ethyl 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (8.06 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C. and then at room temperature. Stir for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (8.06 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (5.91 g, yield 84%) was obtained as colorless crystals from a fraction eluted with ethyl acetate. Was. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 93-94 ° C.
Reference Example 45
A mixture of (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (5.61 g), activated manganese dioxide (15.00 g) and tetrahydrofuran (75 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing manganese dioxide by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (5.03 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (2: 1, volume ratio). 90%) as colorless crystals. Recrystallized from tetrahydrofuran-hexane. 153-154 ° C.
[0207]
Reference Example 46
To a mixture of potassium t-butoxide (3.82 g) and dimethoxyethane (20 ml) was added a solution of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (3.51 g) in dimethoxyethane (20 ml) at −78 ° C., followed by stirring for 5 minutes. A solution of 3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (4.73 g) in dimethoxyethane (80 ml) was added. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was stirred for 1 hour while heating to room temperature. Methanol (100 ml) was added to the obtained mixture, and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling, the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio) eluted with (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) acetonitrile (3.31 g, (67% yield) as colorless crystals. Recrystallized from tetrahydrofuran-hexane. 102-103 ° C.
Reference Example 47
A mixture of (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) acetonitrile (3.01 g), 6N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was refluxed for 3 days. did. After cooling, the mixture was neutralized with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid (2.63 g, yield 82%) as colorless crystals. Recrystallized from acetone-hexane. 105-106 ° C.
Reference Example 48
(3-Benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid (2.47 g), methyl iodide (0.75 ml), potassium carbonate (2.21 g) and N, N-dimethylformamide (25 ml) ) Was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) methyl acetate (2.55 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). , 99% yield) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 74-75 ° C.
[0208]
Reference Example 49
A mixture of methyl (3-benzyloxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (2.35 g), 5% palladium-carbon (4.00 g), tetrahydrofuran (25 ml) and methanol (25 ml) was treated with hydrogen. The mixture was stirred for 1 hour under an atmosphere. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated, and methyl (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (1.58 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 144-145 ° C.
Reference Example 50
[2- (1,3-Dioxolan-2-yl) ethyl] triphenylphosphonium bromide (18.86 g), sodium hydride (60%, oily, 1.70 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) After stirring the mixture at room temperature for 30 minutes, 3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (9.00 g) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. Stir for 5 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, 5% palladium-carbon (2.04 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated. The obtained residue was dissolved in tetrahydrofuran (150 ml), 1N hydrochloric acid (200 ml) and methanol (50 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [Pyrazol-4-yl] butanal (8.08 g, yield 78%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 71-72 ° C.
Reference Example 51
To a mixture of 4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] butanal (7.85 g), methanol (20 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) After slowly adding sodium borohydride (700 mg) at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ )), And then concentrated to give 4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-butanol (7.48 g, yield 95%). ) Was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 80-81 ° C.
[0209]
Reference Example 52
To a mixture of 2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyltetraphenylphosphonium bromide (18.95 g) and N, N-dimethylformamide (178 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily, 1.71 g) and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, 3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (10.09 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight and at 70 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:15, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (1.28 g) and ethanol (174 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3.5 hours. After removing the palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated and 2- {4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl}-. 5- (Trifluoromethyl) pyridine (12.84 g, 98% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.72-1.82 (4H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 2.92-3 .10 (1H, m), 3.82-4.00 (4H, m), 4.88-4.96 (1H, m), 7.88-7.98 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.27 (1H, s), 8.56-8.61 (1H, m).
Reference Example 53
2- {4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl} -5- (trifluoromethyl) pyridine (12.84 g), 1 A mixture of normal hydrochloric acid (100 ml), tetrahydrofuran (100 ml) and methanol (100 ml) was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). -Pyrazol-4-yl} butyraldehyde (11.25 g, yield 99%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90-2.06 (2H, m), 2.44-2.60 (4H, m), 2.94-3 0.07 (1H, m), 7.90-7.98 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.55- 8.61 (1H, m), 9.78-9.81 (1H, m).
Reference Example 54
To a solution of 4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} butyraldehyde (11.25 g) in ethanol (170 ml) was added sodium borohydride ( 1.57 g) at room temperature and stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), 4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]- 1H-Pyrazol-4-yl} -1-butanol (6.11 g, yield 54%) was obtained as colorless crystals. At that time, 4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} butyraldehyde (2.46 g) as a raw material was also recovered. . The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 67-68 ° C.
[0210]
Reference Example 55
A mixture of ethyl (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) acetate (18.95 g), sodium hydride (60%, oily, 4.59 g) and N, N-dimethylformamide (478 ml) was added at room temperature for 1 hour. After stirring for 2 hours, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (20.82 g) was added, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Ethyl pyrazol-4-yl] acetate (11.27 g, yield 41%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, s), 4.20 (2H, s) q, J = 7.4 Hz, 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.84-7.96 ( 1H, m), 8.39 (1H, s), 8.54-8.60 (1H, m).
Reference Example 56
[3-Ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl acetate (11.27 g) in tetrahydrofuran (400 ml). After a 0 M hexane solution (117 ml) was added dropwise at 0 ° C, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] ethanol (4.38 g, yield 45%) was obtained as pale yellow crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 75-76 ° C.
Reference Example 57
In a solution of ethyl 3- (3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (7.40 g) in tetrahydrofuran (100 ml), di-tert-butyl dicarbonate (9.71 ml) and triethylamine (5.89 ml) Was added at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was concentrated to give a residue. To a mixture of the obtained residue, benzyl alcohol (5.00 ml), tributylphosphine (20.1 ml) and tetrahydrofuran (805 ml), a 40% toluene solution of diethyl 1,1′-azodicarboxylate (52.9 ml) was added at room temperature. , And stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-benzyloxy-4- (2-ethoxycarbonylethyl) -1H was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). Tert-butyl-pyrazole-1-carboxylate (5.08 g, yield 34%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.61 (9H, s), 2.53-2.60 (2H, m), 2.66-2.73 (2H , M), 4.11 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.34 (2H, s), 7.27-7.46 (5H, m), 7.65 (1H, s) .
[0211]
Reference Example 58
To a solution of tert-butyl 3-benzyloxy-4- (2-ethoxycarbonylethyl) -1H-pyrazole-1-carboxylate (5.08 g) in ethyl acetate (13.6 ml) was added a 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution (43. 6 ml) and stirred overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous layer water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give ethyl 3- (3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (3.92 g, quantitative) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-2.59 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 4.10 (2H) , Q, J = 7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 7.19 (1H, s), 7.25-7.45 (5H, m).
Reference Example 59
A mixture of ethyl 3- (3-benzyloxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (2.84 g), sodium hydride (60%, oily, 497 mg) and N, N-dimethylformamide (104 ml) was cooled to room temperature. After stirring for 1 hour, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (2.26 g) was added, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-benzyloxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] propanoate (3.14 g, yield 72%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57-2.65 (2H, m), 2.74-2.81 (2H, m), 4.12 (2H , Q, J = 7.2 Hz), 5.35 (2H, s), 7.39-7.43 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.82 ( 1H, d, J = 8.4 Hz), 7.89-7.94 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.53-8.57 (1H, m).
Reference Example 60
Diisobutyl hydride was added to a solution of ethyl 3- [3-benzyloxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (3.14 g) in tetrahydrofuran (75 ml). A 1.0 M hexane solution of aluminum (16.5 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-benzyloxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (2.41 g, yield 85%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 79-81 ° C.
[0212]
Reference Example 61
4- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-butanol (1.20 g), triethylamine (613 μL) and tetrahydrofuran (37 ml) Methanesulfonyl chloride (341 μL) was added to the mixture at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- [3-isopropyl-1- [5- (methanesulfonic acid) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] butyl (1.25 g, yield 84%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 87-89 ° C.
Reference Example 62
To a mixture of 5-benzyloxy-2-methoxybenzaldehyde (3.45 g), ethyl diethylphosphonoacetate (3.41 ml) and N, N-dimethylformamide (100 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily). 684 mg) and stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was poured into 0.1 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (1.00 g) and ethanol (150 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (5-hydroxy-2-methoxyphenyl) propanoate (2.54 g, yield 80) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). %) As a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.52-2.64 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.77 (3H) , S), 4.12 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.94 (1H, brs), 6.61-6.74 (3H, m).
[0213]
Reference Example 63
Ethyl 3- (3-phenyl-1H-pyrazol-4-yl) propionate (3.00 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (2.35 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) )) At 0 ° C., sodium hydride (60%, oily, 620 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A 1.0 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride (30 ml) was added dropwise to a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (3.85 g, yield 86%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 99-100 [deg.] C.
Reference Example 64
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (10.05 g), activated manganese dioxide (31.48 g) and tetrahydrofuran (200 ml) The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 4-Carboxaldehyde (8.94 g, yield 90%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 226-227 ° C.
Reference Example 65
3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (8.30 g), ethyl diethylphosphonoacetate (8.50 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 1.50 g) was added to a mixture of formamide (75 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). -Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) propenoate (9.53 g, yield 90%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 131-132 ° C.
[0214]
Reference Example 66
Ethyl (E) -3- (3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) propenoate (9.00 g), 5% palladium-carbon ( A mixture of 2.42 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Ethyl 1H-pyrazol-4-yl) propionate (8.45 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 50-51 [deg.] C.
Reference Example 67
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- (3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) propionate (7.00 g) in tetrahydrofuran (100 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (5.63 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 103-104 ° C.
Reference Example 68
Lithium aluminum hydride (1.15 g) was added to a solution of 2-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde (9.90 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (11.03 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give 2-benzyloxy-3-methoxybenzyl alcohol (9.94 g, quantitative) as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.97 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (3H, s), 4.55 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.09 (2H, s), 6.86-6.96 (2H, m), 7.01-7.12 (1H, m), 7.28-7.49 (5H, m).
[0215]
Reference Example 69
A mixture of 2-benzyloxy-3-methoxybenzyl alcohol (9.90 g), acetone cyanohydrin (4.60 g), triphenylphosphine (16.21 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was mixed with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate ( 26.49 g) was added dropwise at room temperature, followed by stirring overnight. After the reaction solution was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) acetonitrile (8.62 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). , 84%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.53 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.90-7.14 (3H, m), 7.32-7.46 (5H, m).
Reference example 70
A mixture of (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) acetonitrile (8.62 g), 8N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml) and ethanol (200 ml) was stirred under reflux overnight. After cooling, the reaction mixture was acidified by slowly adding concentrated hydrochloric acid (30 ml). After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate.
The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, a 10% hydrochloric acid-methanol solution (200 ml) and methanol (200 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), methyl (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) acetate (7.40 g, yield 76%) was obtained. Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 3.61 (5H, s), 3.89 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.79-7.10 (3H, m), 7.25-7.56. (5H, m).
Reference Example 71
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) acetate (7.40 g), 5% palladium-carbon (1.39 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (5.01 g, yield 99%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.68 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.88 (1H, s), 6.76-6.86 (3H, m) ).
[0216]
Reference Example 72
A mixture of methyl 3,5-dihydroxybenzoate (500 mg), benzyl bromide (17.7 ml), potassium carbonate (20.62 g) and N, N-dimethylformamide (250 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained colorless crystals, methyl iodide (4.6 ml), potassium carbonate (7.90 g) and N, N-dimethylformamide (150 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give methyl 3-benzyloxy-5-methoxybenzoate (15.54 g, yield 38%) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.73 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.19− 7.46 (7H, m).
Reference Example 73
To a mixture of lithium aluminum hydride (5.40 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was slowly added a solution of methyl 3-benzyloxy-5-methoxybenzoate (15.54 g) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C., followed by room temperature. For 30 minutes. Acetone (80 ml) was slowly added to decompose excess lithium aluminum hydride, and then brine (15.4 ml) was added. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) methanol (14.00 g, quantitative) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). Obtained as a product.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.79 (3H, s), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.05 (2H, s) , 6.47 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.53-6.55 (1H, m), 6.66-6.68 (1H, m), 7.29-7.45 (5H, m).
Reference Example 74
A mixture of (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) methanol (6.03 g), activated manganese dioxide (18.0 g) and tetrahydrofuran (80 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). To a mixture of the obtained oil, ethyl diethylphosphonoacetate (4.84 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) was added sodium hydride (60%, oily, 950 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. Stirred. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl (E) -3- (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) propenoate (3. 96 g, 51% yield) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.80 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.06 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.68 (1H, t, J = 1.7 Hz) , 6.75 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.30-7.45 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 15.9 Hz).
[0219]
Reference example 75
(E) Ethyl 3- (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) propenoate (3.96 g), a mixture of 5% palladium-carbon (0.4 g) and ethanol (25 ml) at room temperature under a hydrogen atmosphere. And stirred all night. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (3-hydroxy-5-methoxyphenyl) propionate (2.78 g, yield 98) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). %) As a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.76 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.22 (1H, s), 6.25-6.35 (3H, m).
Reference Example 76
A mixture of (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) methanol (8.00 g), acetone cyanohydrin (4.65 ml), tributylphosphine (13.3 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was added to 1,1′-azodiamine. After adding carbonyl dipiperidine (16.53 g) at room temperature, the mixture was stirred overnight. After the reaction solution was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) acetonitrile (5.77 g) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio) eluate. , 70% yield) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.68 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.46-6.56 (3H, m), 7.30-7.45. (5H, m).
Reference Example 77
A mixture of (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) acetonitrile (5.77 g), potassium hydroxide (4.50 g) and ethylene glycol (50 ml) was stirred at 120 ° C overnight. The reaction mixture was poured into water and washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified by adding hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ )), And concentrated to obtain a residue. A mixture of the obtained residue, methyl iodide (1.80 ml), potassium carbonate (4.00 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) acetate (4.43 g, 68% yield) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.56 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.44-6.47 (2H, m) ), 6.51-6.54 (1H, m), 7.29-7.45 (5H, m).
[0218]
Reference Example 78
A mixture of methyl (3-benzyloxy-5-methoxyphenyl) acetate (4.43 g), 5% palladium-carbon (0.44 g) and ethanol (25 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-hydroxy-5-methoxyphenyl) acetate (2.97 g, yield 97%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.54 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.38 (1H, br s), 6.32 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.35-6.42 (2H, m).
Reference Example 79
A mixture of (4-hydroxyphenyl) acetonitrile (15.0 g), benzyl bromide (13.6 ml), potassium carbonate (15.6 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed well with water, and dried to obtain (4-benzyloxyphenyl) acetonitrile (24.12 g, yield 96%). 70-71 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.68 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.95-6.99 (2H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.30. -7.45 (5H, m).
Reference Example 80
To a mixture of (4-benzyloxyphenyl) acetonitrile (600 mg), methyl iodide (20.0 ml) and dimethylsulfoxide (200 ml) was slowly added a 50% aqueous sodium hydroxide solution at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 3 hours. Was. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed well with water, and dried to give 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanenitrile (25.88 g, yield 99%). Obtained. 63-64 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.70 (6H, s), 5.07 (2H, s), 6.95-7.00 (2H, m), 7.30-7.45 (7H, m).
[0219]
Reference Example 81
A mixture of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanenitrile (25.88 g), potassium hydroxide (20.34 g) and ethylene glycol (200 ml) was stirred at 120 ° C. for 2 days. The reaction mixture was poured into ice water, acidified by adding hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoic acid (27.62 g, yield 99%). 128-130 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.58 (6H, s), 5.05 (2H, s), 6.92-6.97 (2H, m), 7.29-7.45 (7H, m).
Reference Example 82
A mixture of 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoic acid (27.62 g), sulfuric acid (6 ml) and ethanol (500 ml) was refluxed for 14 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed well with aqueous sodium bicarbonate and water, dried, and ethyl 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoate (2820 g, yield 92%). ) Got. 54-55 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.04 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.24-7.45 (7H, m).
Reference Example 83
A mixture of ethyl 2- (4-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoate (28.20 g), 5% palladium-carbon (2.8 g) and ethanol (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. . After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- (4-hydroxyphenyl) -2-methylpropanoate (17.20 g, yield 87) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). %) As a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, s), 6.74-6.79 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m)
[0220]
Reference Example 84
Thionyl chloride (14.8 ml) was added to a mixture of (3-benzyloxyphenyl) methanol (22.09 g) and dichloroethane (250 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate, and extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ )), And concentrated to obtain a residue. A mixture of the obtained residue, sodium cyanide (5.32 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxyphenyl) acetonitrile (19.64 g, yield 85%) was obtained as a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.72 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.89-6.96 (3H, m), 7.24-7.45 (6H, m).
Reference Example 85
To a mixture of (3-benzyloxyphenyl) acetonitrile (19.64 g), methyl iodide (16.5 ml) and dimethylsulfoxide (200 ml), a 50% aqueous sodium hydroxide solution (28.2 g) was slowly added at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give 2- (3-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanenitrile (21.63 g, 98% yield) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.71 (6H, s), 5.08 (2H, s), 6.90-6.94 (1H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.28. -7.47 (6H, m).
Reference Example 86
A mixture of 2- (3-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanenitrile (21.63 g), potassium hydroxide (17.0 g) and ethylene glycol (150 ml) was stirred at 120 ° C. for 2 days. The reaction mixture was poured into ice water, acidified by adding hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ )), And then concentrated to obtain 2- (3-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoic acid (20.68 g, yield 89%) as yellow crystals. 114-116 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.58 (6H, s), 5.05 (2H, s), 6.85-6.89 (2H, m), 6.98-7.05 (2H, m), 7.23 -7.46 (6H, m).
[0221]
Reference Example 87
A mixture of 2- (3-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoic acid (20.68 g), potassium carbonate (10.6 g), methyl iodide (7.1 ml) and N, N-dimethylformamide (160 ml) was prepared. Stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio), methyl 2- (3-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoate (19.62 g, yield) 90%) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.56 (6H, s), 3.63 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.84-6.97 (3H, m), 7.22-7.46. (6H, m)
Reference Example 88
A mixture of methyl 2- (3-benzyloxyphenyl) -2-methylpropanoate (19.62 g), 5% palladium-carbon (2.0 g) and ethanol (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. . After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio), methyl 2- (3-hydroxyphenyl) -2-methylpropanoate (12.32 g, yield 92%) was obtained. %) As a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.56 (6H, s), 3.66 (3H, s), 5.35 (1H, s), 6.72 (1H, ddd, J = 8.1, 2.4, 1.4). 0 Hz), 6.83 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz)
Reference Example 89
A mixture of 3,4-dihydroxybenzaldehyde (25.30 g), potassium carbonate (15.20 g), benzyl bromide (21.7 ml) and N, N-dimethylformamide (250 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-benzyloxy-4-hydroxybenzaldehyde (24.62 g, 59% yield) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane-chloroform (3:10:12, volume ratio). Got. Recrystallized from ethanol. 123-124 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 5.21 (2H, s), 5.79 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.47 (7H, m), 9.84 (1H, s).
[0222]
Reference Example 90
A mixture of 3-benzyloxy-4-hydroxybenzaldehyde (10.60 g), potassium carbonate (12.84 g), chloromethyl methyl ether (5.2 ml) and N, N-dimethylformamide (150 ml) was stirred at room temperature overnight. . The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with toluene. The toluene layer is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Sodium hydride (60%, oily, 2.43 mg) was added to a mixture of the obtained oil, ethyl diethylphosphonoacetate (12.38 g) and N, N-dimethylformamide (90 ml) at 0 ° C. And stirred all night. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl (E) -3- [3-benzyloxy-4- (methoxymethoxy) phenyl] propenoate was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). (13.48 g, yield 85%) was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.19 (2H, s), 5.25 (2H, s), 6.30 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.29-7.44 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 15.9 Hz), 9.84 (1H, s) ).
Reference Example 91
(E) A mixture of ethyl 3- [3-benzyloxy-4- (methoxymethoxy) phenyl] propenoate (13.48 g), 5% palladium-carbon (1.35 g) and ethanol (60 ml) was placed under a hydrogen atmosphere. Stirred at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated to obtain a residue. A mixture of the obtained residue, potassium carbonate (10.88 g), benzyl bromide (5.1 ml) and N, N-dimethylformamide (50 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- [3-benzyloxy-4- (methoxymethoxy) phenyl] propionate (9.46 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). , 70% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.52 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.12 (2H, s), 5.21 (2H, s), 6.76 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.27− 7.44 (5H, m).
Reference Example 92
To a mixture of ethyl 3- [3-benzyloxy-4- (methoxymethoxy) phenyl] propionate (9.46 g) and ethanol (100 ml) was added 3 drops of hydrochloric acid with a pipette, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After the reaction solution was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (3-benzyloxy-4-hydroxyphenyl) propionate was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). (8.13 g, 99% yield) as colorless crystals. Melting point 60-61 [deg.] C.
[0223]
Reference Example 93
(E) Ethyl 3- (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propenoate (6.65 g), a mixture of 5% palladium-carbon (2.46 g) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stirred all night. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) propionate (5.86 g, yield 88) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). %) As a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.58-2.69 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.88 (3H , S), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.84 (1H, s), 6.72-6.78 (3H, m).
Reference Example 94
After stirring a mixture of 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde (10.25 g), benzyl bromide (8.1 ml), potassium carbonate (13.93 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) at room temperature overnight, The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). To a mixture of a colorless oil, ethyl diethylphosphonoacetate (15.66 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily, 2.73 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. Stirred. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl (E) -3- (2-benzyloxy-5-methoxyphenyl) propenoate (16. 58 g, yield 79%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.11 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.80-6.94 (2H, m), 7.04-7.11 (1H, m), 7.26-7 .48 (5H, m), 8.06 (1H, d, J = 16.0 Hz).
Reference example 95
(E) Ethyl 3- (2-benzyloxy-5-methoxyphenyl) propenoate (6.83 g), a mixture of 5% palladium-carbon (1.11 g) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stirred all night. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) propionate (4.54 g, yield 92) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). %) As a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.83-2.89 (2H, m), 3.74 (3H , S), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.62-6.70 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6 .95-6.98 (1H, brs).
[0224]
Reference Example 96
A mixture of 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde (25.16 g), benzyl bromide (20 ml), potassium carbonate (25.03 g) and N, N-dimethylformamide (300 ml) was stirred at room temperature overnight, and then the reaction mixture was stirred. Was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (37.18 g, yield 93%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.86 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.50-6.62 (2H, m), 7.24-7.50 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 10.39 (1H, s).
Reference Example 97
To a mixture of 2-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (5.00 g), ethyl diethylphosphonoacetate (4.75 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C. sodium hydride (60%, oily) , 0.84 g) and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), ethyl (E) -3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) propenoate (5. (48 g, 85% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.80 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.15 (2H, s), 6.37-6.56 (3H, m), 7.24-7.53 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 16.2 Hz).
Reference Example 98
(E) Ethyl 3- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) propenoate (5.45 g), a mixture of 5% palladium-carbon (1.16 g) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stirred all night. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) propionate (3.80 g, yield 97) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). %) As a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57-2.68 (2H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.76 (3H , S), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.40-6.52 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7 .58 (1H, brs).
[0225]
Reference Example 99
Lithium aluminum hydride (1.50 g) was added to a solution of 2-benzyloxy-4-methoxybenzaldehyde (13.15 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (15.09 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-4-methoxybenzyl alcohol (12.84 g, yield 97%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 2.19 (1H, brt), 3.79 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.09 (2H, s), 6.44. -6.56 (2Hm), 7.16-7.46 (6H, m).
Reference example 100
A mixture of 2-benzyloxy-4-methoxybenzyl alcohol (12.25 g), acetone cyanohydrin (5.70 g), triphenylphosphine (20.03 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was mixed with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate ( 32.75 g) was added dropwise at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetonitrile (10.34 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). , 81%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.65 (2H, s), 3.79 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.43-6.56 (2H, m), 7.22-7.48. (6H, m).
Reference Example 101
A mixture of (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetonitrile (10.34 g), 8N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml) and ethanol (200 ml) was stirred under reflux overnight. After cooling, the reaction mixture was acidified by slowly adding concentrated hydrochloric acid (35 ml). After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, a 10% hydrochloric acid-methanol solution (200 ml) and methanol (200 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetate (9.35 g, yield 80%) was obtained. Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.61 (2H, s), 3.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.43-6.54 (2H, m) ), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.24-7.46 (5H, m).
[0226]
Reference example 102
A mixture of methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetate (9.35 g), 5% palladium-carbon (1.44 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) acetate (6.11 g, yield 95%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.62 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.45 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, s).
Reference Example 103
After stirring a mixture of 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (8.50 g), benzyl bromide (6.7 ml), potassium carbonate (11.66 g) and N, N-dimethylformamide (100 ml) at room temperature overnight, The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde (13.08 g, yield 97%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.95 (3H, s), 5.18 (2H, s), 7.10-7.21 (2H, m), 7.32-7.43 (6H, m), 10.23 (1H, s).
Reference Example 104
To a mixture of 2-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde (5.51 g), ethyl diethylphosphonoacetate (6.12 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily). , 1.03 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), ethyl (E) -3- (2-benzyloxy-3-methoxyphenyl) propenoate (6. 68g, 94% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.92-7.18 (3H, m), 7.28-7.52 (5H, m), 7.98 (1H) , D, J = 16.4 Hz).
[0227]
Reference Example 105
A mixture of [3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] acetonitrile (5.08 g), a 6N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and methanol (30 ml) was mixed with 80 Stir at 2.5 ° C. for 2.5 days. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give a brown oil. Methyl iodide (2.76 ml) was added to a mixture of the obtained oil, potassium carbonate (6.12 g) and N, N-dimethylformamide (230 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl was obtained as a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). ] Methyl acetate (1.60 g, 28% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.60 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.62 (1H, s), 7. 26-7.46 (5H, m).
Reference Example 106
A mixture of methyl [3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] acetate (1.60 g), 5% palladium-carbon (320 mg) and ethanol (100 ml) was placed under a hydrogen atmosphere at room temperature. Stir for 2.5 hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated to obtain methyl (3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) acetate (1.02 g, yield 97%) as a yellow solid. . Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 147-148 ° C.
Reference Example 107
3- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) -1-propanol (6.75 g), ethyl 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoate (6.39 g), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (13.1 g) was added to a mixture of tributylphosphine (12.9 ml) and tetrahydrofuran (1.00 L) at room temperature, followed by stirring overnight. After the reaction solution was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- {3- [3- (1- (1-)) was obtained as a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). Ethyl benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (9.47 g, yield 78%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.59 (6H, s), 1.92-2. 03 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 3.86-3.94 (2H, m), 4.18-4.28 (4H, m), 5.07 ( 2H, s), 6.35-6.44 (2H, m), 6.49-6.54 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.06-7.12 (1H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.26-7.36 (3H, m).
[0228]
Reference Example 108
1-benzyl-4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -1H-pyrazol-3-ol (21.8 g), diethyl sulfate (17.3 ml), potassium carbonate (16.7 g) ) And N, N-dimethylformamide (150 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) was obtained as a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ) Propyl] -3-ethoxy-1H-pyrazole (19.5 g, yield 82%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.57-1.74 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 3.80-3 .98 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.82-4.87 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.93 ( 1H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.23-7.35 (3H, m).
Reference Example 109
4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) -1-butanol (1.50 g), ethyl 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoate (1.35 g), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (2.76 g) was added to a mixture of tributylphosphine (2.73 ml) and tetrahydrofuran (110 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- {3- [4- (1-benzyl) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). Ethyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (1.33 g, yield 52%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.48-1.87 (4H, m), 1.59 (6H, s), 2.33-2.43 (2H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 4.16-4.29 (4H, m), 5.09 (2H S), 6.34-6.44 (2H, m), 6.48-6.56 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.04-7.20 (3H, m). ), 7.24-7.39 (3H, m).
Reference Example 110
To a solution of potassium tert-butoxide (3.79 g) in 1,2-dimethoxyethane (17 ml) was added dropwise a solution of toluenesulfonylmethyl isocyanide (3.29 g) in 1,2-dimethoxyethane (17 ml) at -78 ° C. added. Then, at the same temperature, a solution of 5- (benzyloxy) -2-methoxybenzaldehyde (3.90 g) in 1,2-dimethoxyethane (50 ml) was added dropwise and the reaction mixture was warmed to room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, methanol (85 ml) was added. The reaction mixture was heated to reflux and stirred at that temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [5- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] acetonitrile (3.63 g) was obtained as a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). , 89% yield).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.66 (2H, s), 3.81 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 ( 1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.28-7.44 (m, 5H).
[0229]
Reference Example 111
A mixture of [5- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] acetonitrile (3.63 g), 6N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml), tetrahydrofuran (40 ml) and methanol (40 ml) was stirred at 80 ° C. for 3 days. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ), And concentrated to obtain a pale yellow solid. Methyl iodide (1.78 ml) was added to a mixture of the obtained solid, potassium carbonate (3.95 g) and N, N-dimethylformamide (478 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), methyl [5- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] acetate (3.76 g, Yield 92%). Colorless crystals were obtained by recrystallization from ethyl acetate-hexane. 74-75 ° C.
Reference Example 112
A mixture of methyl [5- (benzyloxy) -2-methoxyphenyl] acetate (3.61 g), 5% palladium-carbon (800 mg) and ethanol (150 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 4.5 hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (5-hydroxy-2-methoxyphenyl) acetate (2.40 g, yield 97%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.58 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.21 (1H, s), 6.66-6.76 (3H, m) ).
Reference Example 113
Ethyl 2- {3- [3- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (9.47 g), 5% palladium-carbon (10. Formic acid (65 ml) was added to a mixture of 0 g) and ethanol (200 ml), and the mixture was stirred overnight while heating under reflux. The palladium-carbon was removed by filtration, and the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- {3- [3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Ethyl phenoxy 2-methylpropanoate (5.10 g, 69% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.60 (6H, s), 1.91-2. 09 (2H, m), 2.48-2.60 (2H, m), 3.85-3.96 (2H, m), 4.16-4.30 (4H, m), 6.34- 6.45 (2H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 7.04-7.17 (2H, m).
[0230]
Reference Example 114
A mixture of ethyl 3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (7.65 g), sodium hydride (60%, oily, 1.16 g) and N, N-dimethylformamide (120 ml) was prepared. After stirring at room temperature for 30 minutes, 2-fluoropyridine (2.48 ml) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazole- was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). Ethyl 4-yl] propanoate (1.52 g, 22% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57-2.65 (2H, m), 70-2.78 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 7.66-7.74 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.27-8.31 (1H, m).
Reference Example 115
To a solution of ethyl 3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (2.90 g) in tetrahydrofuran (100 ml) was added a 0.93 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride (22 ml). .0 ml) was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and a 0.93 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (11.0 ml) was added dropwise. After warming the reaction mixture to room temperature, it was stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). -1-Propanol (2.41 g, yield 97%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.90 (3H, m), 2.49-2.56 (2H, m), 3.64--3 .71 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.98-7.08 (1H, m), 7.67-7.75 (2H, m), 8.16 (1H, s), 8.28-8.32 (1H, m).
Reference Example 116
To a mixture of 2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyltetraphenylphosphonium bromide (53.2 g) and N, N-dimethylformamide (500 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily, 4.80 g) were added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and a solution of 1-benzyl-3- (benzyloxy) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (28.9 g) in N, N-dimethylformamide (100 ml) was added. And stirred at 70 ° C. for 5 hours overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (3.80 g) and ethanol (500 ml) was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) was obtained as a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [Propyl] -1H-pyrazol-3-ol (21.8 g, yield 76%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 93-94 ° C.
[0231]
Reference Example 117
1-benzyl-4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -3-ethoxy-1H-pyrazole (22.0 g), 1 N hydrochloric acid (150 ml), ethanol (150 ml) and tetrahydrofuran ( 150 ml) was stirred at room temperature for 2.5 hours and at 50 ° C. for 3 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Butanal (10.1 g, yield 53%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.79-1.91 (2H, m), 2.32-2.48 (4H, m), 4.22 (2H , Q, J = 6.9 Hz), 5.07 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.13-7.18 (2H, m), 7.24-7.36 ( 3H, m), 9.73 (1H, s).
Reference Example 118
Sodium borohydride (1.54 g) was added to a solution of 4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butanal (10.1 g) in ethanol (185 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). -1-butanol (9.44 g, 93% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52-1.69 (4H, m), 2.29-2.41 (2H, m), 3.60-3 0.71 (2H, brm), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.13-7.21 ( 2H, m), 7.22-7.39 (3H, m).
Reference Example 119
Ethyl 2- {3- [4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (950 mg), 5% palladium-carbon (950 mg) and ethanol (10 ml) was added to formic acid (3.3 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- {3- [4- (3-ethoxy-1H-pyrazole-4-) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Ethyl) butoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (740 mg, 93% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (3, t, J = 7.2 Hz), 1.59 (6H, s), 1.63-1. 89 (4H, m), 2.38-2.46 (2H, m), 3.89-3.95 (2H, m), 4.18-4.28 (4H, m), 6.35- 6.43 (2H, m), 6.49-6.55 (1H, m), 7.05-7.12 (1H, m), 7.15 (1H, s).
[0232]
Reference Example 120
4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) -1-butanol (1.50 g), methyl 3- (4-hydroxy-2-ethoxyphenyl) propanoate (1.35 g), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (2.76 g) was added to a mixture of tributylphosphine (2.73 ml) and tetrahydrofuran (110 ml) at room temperature, followed by stirring for 2.5 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). Formic acid (6.0 ml) was added to a mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (1.80 g) and ethanol (18 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 7 hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {2-ethoxy-4- [4- (3-ethoxy-1H-) was obtained as a brown oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Methyl (pyrazol-4-yl) butoxy] phenyl} propanoate (0.86 g, 60% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.35-1.45 (6H, m), 1.62-1.90 (4H, m), 2.38-2.48 (2H, m), 2.53-2.64 ( 2H, m), 2.81-2.92 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.90-4.06 (4H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.28-6.43 (2H, m), 6.94-7.04 (1H, m), 7.17 (1H, s).
Reference Example 121
4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) -1-butanol (1.01 g), 3- (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) propanoic acid To a mixture of ethyl (1.05 g), tributylphosphine (1.83 ml) and tetrahydrofuran (75 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (1.85 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). Formic acid (6 ml) was added to a mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (1.73 g) and ethanol (18 ml), and the mixture was stirred overnight while heating under reflux. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and as eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio), 3- {3- [4- (3-ethoxy-1H-pyrazole-4- as a yellow oil) was obtained. Ethyl) butoxy] -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl} propanoate (900 mg, yield 57%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64-1.87 (4H, m), 2. 36-2.47 (2H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 4.05-4.30 (6H, m), 5.65 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.28-7.50 (5H, m).
Reference Example 122
Ethyl 3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (5.00 g), 4- (trifluoromethyl) phenylboric acid (8.95 g), copper (II) acetate (6.42 g), A mixture of pyridine (3.42 ml) and methylene chloride (120 ml) was stirred at room temperature overnight. The precipitate was removed by filtration, and the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl]-as colorless crystals was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Ethyl 1H-pyrazol-4-yl} propanoate (2.41 g, 29% yield) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 47-48 [deg.] C.
[0233]
Reference Example 123
To a solution of ethyl 3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (4.31 g) in tetrahydrofuran (120 ml) was added 0.1 ml of diisobutylaluminum hydride. After a 93 M hexane solution (39 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (3.68 g, 97% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.68-1.92 (3H, m), 2.48-2.59 (2H, m), 3.62-3 .75 (2H, brm), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.58-7.70 (5H, m).
Reference Example 124
Methanesulfonyl chloride (677 μL) was added to a mixture of 4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) -1-butanol (2.00 g), triethylamine (1.22 ml) and tetrahydrofuran (70 ml) at room temperature. ) And stirred overnight. Triethylamine (2.03 ml) and methanesulfonyl chloride (1.13 ml) were added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazole-4) -methanesulfonate was obtained as a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). -Yl) butyl (2.46 g, 96% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 2.32-2 .40 (2H, m), 2.98 (3H, s), 4.18-4.26 (4H, m), 5.07 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7. 14-7.19 (2H, m), 7.24-7.36 (3H, m).
Reference Example 125
A mixture of ethyl 3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (662 mg), sodium hydride (60%, oily, 136 mg) and N, N-dimethylformamide (25 ml) was added at room temperature for 30 minutes. After stirring, a solution of 4- (1-benzyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butyl methanesulfonate (1.00 g) in N, N-dimethylformamide (5 ml) was added. After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into a 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Formic acid (3 ml) was added to a mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (1.00 g) and ethanol (10 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 4 hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. Dry (MgSO ₄ ), And then concentrated to give a colorless oil as ethyl 3- {3-ethoxy-1- [4- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butyl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate ( 680 mg, 63% yield).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.32-1.41 (6H, m), 1.44-1.56 (2H, m), 1.72-1 .84 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.48-2.56 (2H, m), 2.61-2.68 (2H, m), 3.84 -3.91 (2H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15-4.27 (4H, m), 6.96 (1H, s), 7. 10 (1H, s).
[0234]
Reference Example 126
To a solution of potassium tert-butoxide (5.22 g) in 1,2-dimethoxyethane (300 ml) was added dropwise a solution of toluenesulfonylmethyl isocyanide (4.54 g) in 1,2-dimethoxyethane (30 ml) at -78 ° C. added. After stirring at the same temperature for 10 minutes, a solution of 3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (4.79 g) in 1,2-dimethoxyethane (60 ml) was added dropwise. After that, the reaction mixture was warmed to room temperature. Next, methanol (120 ml) was added, and the mixture was stirred for 2.5 hours while heating under reflux. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and then dried (MgSO 4). ₄ ). The solvent was removed under reduced pressure to obtain [3- (benzyloxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] acetonitrile (5.08 g, quantitative) as a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.67 (2H, s), 3.73 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.73 (1H, s), 7.27-7.48 (5H, m) ).
[0235]
Reference Example 127
After stirring a mixture of 6-methoxysalicylaldehyde (11.20 g), benzyl bromide (8.8 ml), potassium carbonate (15.29 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) at room temperature overnight, the reaction mixture was stirred. Poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-6-methoxybenzaldehyde (15.64 g, yield 88%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.91 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.56-6.66 (2H, m), 7.28-7.49 (6H, m), 10.59 (1H, s).
Reference Example 128
Lithium aluminum hydride (1.23 g) was added to a solution of 2-benzyloxy-6-methoxybenzaldehyde (10.44 g) in tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (12.02 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-6-methoxybenzyl alcohol (10.21 g, yield 97%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.50 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.11 (2H, s), 6.54-6.66 (2H, m), 7.14-7.48 (6H, m).
Reference Example 129
A mixture of 2-benzyloxy-6-methoxybenzyl alcohol (12.53 g), acetone cyanohydrin (7.27 g), triphenylphosphine (27.32 g) and tetrahydrofuran (250 ml) was mixed with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate ( 44.65 g) was added dropwise at room temperature, followed by stirring overnight. After the reaction solution was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2-benzyloxy-6-methoxyphenyl) acetonitrile (11.46 g) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio) eluate. , 88% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 3.73 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.52-6.66 (2H, m), 7.17-7.50. (6H, m).
[0236]
Reference Example 130
A mixture of (2-benzyloxy-6-methoxyphenyl) acetonitrile (11.46 g), 8N aqueous sodium hydroxide solution (40 ml) and ethanol (200 ml) was stirred under reflux overnight. After cooling, the reaction mixture was acidified by slowly adding concentrated hydrochloric acid (30 ml). After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, a 10% hydrochloric acid-methanol solution (200 ml) and methanol (200 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), methyl (2-benzyloxy-6-methoxyphenyl) acetate (6.43 g, yield 50%) was obtained. Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.63 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.82 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.52-6.64 (2H, m) ), 7.12-7.40 (6H, m).
Reference Example 131
A mixture of methyl (2-benzyloxy-6-methoxyphenyl) acetate (6.43 g), 5% palladium-carbon (1.59 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (6-hydroxy-2-methoxyphenyl) acetate (4.20 g, yield 95%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.73 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.40-6.62 (2H, m), 6.94 (1H, s) ), 7.06-7.18 (1H, m).
Reference Example 132
To a mixture of 2-benzyloxy-6-methoxybenzaldehyde (3.30 g), ethyl diethylphosphonoacetate (3.60 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily). , 0.61 g) and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), ethyl (E) -3- (2-benzyloxy-6-methoxyphenyl) propenoate (3. 86 g, yield 91%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.18 (2H, s), 6.53-6.62 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.16-7.47 (6H, m), 8.20 (1H) , D, J = 16.2 Hz).
[0237]
Reference Example 133
(E) Ethyl-3- (2-benzyloxy-6-methoxyphenyl) propenoate (3.86 g), a mixture of 5% palladium-carbon (1.00 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stirred all night. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (6-hydroxy-2-methoxyphenyl) propionate (2.52 g, yield 90) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). %) As a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 2.83-2.93 (2H, m), 3.80 (3H) , S), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.0 Hz). ), 7.02-7.14 (1H, m), 7.86 (1H, s).
Reference Example 134
Diisobutyl hydride was added to a solution of ethyl 3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propionate (3.92 g) in tetrahydrofuran (25 ml). A 1.0 M hexane solution of aluminum (25 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (3.15 g, yield: 91%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 62-63 ° C.
Reference Example 135
Lithium aluminum hydride (0.40 g) was added to a solution of 3-benzyloxy-4-ethoxybenzaldehyde (5.34 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (4.02 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-benzyloxy-4-ethoxybenzyl alcohol (4.88 g, yield 91%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz) , 5.14 (2H, s), 6.78-6.99 (3H, m), 7.26-7.50 (5H, m).
[0238]
Reference Example 136
A mixture of ethyl 3-oxoheptanoate (10.16 g) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (9.53 g) was refluxed for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (250 ml), a solution of hydrazine monohydrate (3.06 g) in ethanol (50 ml) was slowly added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (11.35 g), potassium carbonate (13.0 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) was stirred at 100 ° C. overnight, and the reaction was continued. The mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-4-carboxylate (17.25 g, yield 86%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 58-59 ° C.
Reference Example 137
1.0 M hexane of diisobutylaluminum hydride in a solution of ethyl 3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (16.50 g) in tetrahydrofuran (100 ml) After the solution (100 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Pyrazol-4-yl] methanol (13.59 g, yield 94%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 110-111 ° C.
Reference Example 138
[3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (6.00 g), activated manganese dioxide (18.19 g) and tetrahydrofuran (100 ml) The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 4-Carboxaldehyde (5.16 g, 87% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.34-1.82 (4Hm), 2.90-3.04 (2H, m), 8.03-8. 17 (2H, m), 8.68-8.73 (1H, m), 9.03 (1H, s), 10.05 (1H, s).
[0239]
Reference Example 139
3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (4.33 g), ethyl diethylphosphonoacetate (3.95 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 0.64 g) was added to a mixture of formamide (50 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoic acid ethyl (4.81 g, yield 90%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 84-85 ° C.
Reference Example 140
(E) -3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethyl propenoate (3.50 g), 5% palladium-carbon ( A mixture of 0.73 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio), 3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]- Ethyl 1H-pyrazol-4-yl} propionate (3.31 g, yield 94%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 63-64 ° C.
Reference Example 141
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate (3.00 g) in tetrahydrofuran (50 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (2.43 g, yield: 91%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 93-94 ° C.
[0240]
Reference Example 142
To a solution of ethyl 3- [3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propionate (3.30 g) in N, N-dimethylformamide (40 ml) was added sodium hydride (60% , Oily, 0.57 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, 2,5-dichloropyridine (2.10 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] ethyl propionate (3.92 g, yield 81%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.86 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.86 (4H, m), 48-2.88 (5H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.6, 8.8 Hz), 7.84 -7.92 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8.26-8.39 (1H, m).
Reference Example 143
Ethyl 3- (3-propyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (1.30 g), 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (2.37 g), copper (II) acetate (1.69 g), A mixture of pyridine (0.9 ml) and N, N-dimethylformamide (50 ml) was stirred at room temperature overnight. The precipitate was removed by filtration, and the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Lithium aluminum hydride (0.23 g) was added to a solution of the obtained colorless oil in tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. After adding sodium sulfate decahydrate (2.10 g) to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-propyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). -4-yl] -1-propanol (0.87 g, yield 45%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.02 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (1H, brt), 1.64-1.98 (4H, m), 2.52-2.69 ( 4H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 7.60-7.80 (5H, m).
Reference Example 144
Ethyl 3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (5.00 g), 4- (trifluoromethyl) phenylboric acid (10.45 g), copper (II) acetate (7.50 g), pyridine (4.0 ml) ) And N, N-dimethylformamide (75 ml) were stirred at room temperature overnight. The precipitate was removed by filtration, and the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-l was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl carboxylate (6.93 g, yield 77%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 74-75 ° C.
[0241]
Reference Example 145
Lithium aluminum hydride (0.54 g) was added to a solution of ethyl 3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (6.00 g) in tetrahydrofuran (30 ml) at 0 ° C. ) And stirred for 1 hour at room temperature. After sodium sulfate decahydrate (5.10 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4 was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). [-Yl] methanol (4.86 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 84-85 ° C.
Reference Example 146
A mixture of [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (2.35 g), activated manganese dioxide (7.90 g) and tetrahydrofuran (50 ml) Stir at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-l was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Carboxaldehyde (2.25 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 81-82 ° C.
Reference Example 147
3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (2.10 g), ethyl diethylphosphonoacetate (2.50 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) ) Was added at 0 ° C with sodium hydride (60%, oily, 0.36 g), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] propenoate (2.47 g, yield 94%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 118-119 ° C.
[0242]
Reference Example 148
Ethyl (E) -3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl] propenoate (2.30 g), 5% palladium-carbon (0.82 g) ) And tetrahydrofuran (50 ml) were stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Ethyl-4-yl] propionate (2.30 g, 99%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.56-2.67 (2H, m), 79-2.90 (2H, m), 2.96-3.13 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.61-7.80 (5H, m) m).
Reference Example 149
Lithium hydride was added to a solution of ethyl 3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl] propionate (2.30 g) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0 ° C. After adding aluminum (0.25 g), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (2.30 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). -4-yl] -1-propanol (1.89 g, yield 93%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.80-1.98 (2H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 2.94-3 .13 (1H, m), 3.68-3.82 (2H, m), 7.61-7.80 (5H, m).
Reference Example 150
A mixture of ethyl 3-cyclohexyl-3-oxopropionate (12.60 g) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (11.33 g) was refluxed for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (150 ml), a solution of hydrazine monohydrate (3.20 g) in ethanol (150 ml) was slowly added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (12.06 g), potassium carbonate (15.94 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) was stirred at 100 ° C. overnight, followed by reaction. The mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-4-carboxylate (20.15 g, yield 86%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 99-100 [deg.] C.
[0243]
Reference Example 151
1.0 M hexane of diisobutylaluminum hydride in a solution of ethyl 3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (20.00 g) in tetrahydrofuran (150 ml) After the solution (120 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. Pyrazol-4-yl] methanol (16.39 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 138-139 ° C.
Reference Example 152
[3-Cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (7.10 g), activated manganese dioxide (22.90 g) and tetrahydrofuran (100 ml) The mixture was stirred overnight at room temperature. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 4-Carboxaldehyde (6.69 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 103-104 ° C.
Reference Example 153
3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (6.40 g), ethyl diethylphosphonoacetate (5.33 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 0.93 g) was added to a mixture of formamide (50 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoic acid ethyl (7.53 g, yield 96%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 132-133 ° C.
[0244]
Reference Example 154
(E) -3- {3-Cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoic acid ethyl (7.40 g), 5% palladium-carbon ( A mixture of 1.49 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio), 3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]- Ethyl 1H-pyrazol-4-yl} propionate (7.20 g, 97% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32-2.00 (13H, m), 2.58-2.88 (5H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.89-8 .05 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.56-8.64 (1H, m).
Reference Example 155
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate (7.20 g) in tetrahydrofuran (60 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (5.83 g, yield: 91%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 106-107 ° C.
Reference Example 156
In a mixture of 3-benzyloxy-4-ethoxybenzyl alcohol (4.80 g), acetone cyanohydrin (3.50 g), triphenylphosphine (9.86 g) and tetrahydrofuran (100 ml), a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate ( 16.16 g) was added dropwise at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) acetonitrile (3.68 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). , Yield 74%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.47 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.67 (2H, s), 4.12 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.15 (2H, s), 6.74-6.96 (3H, m), 7.28-7.47 (5H, m).
[0245]
Reference Example 157
A mixture of (3-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) acetonitrile (3.68 g), 4N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and ethanol (50 ml) was stirred under reflux overnight. After cooling, the reaction mixture was acidified by slowly adding concentrated hydrochloric acid (5 ml). After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, a 10% hydrochloric acid-methanol solution (20 ml) and methanol (50 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) acetate (2.99 g, yield 72%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0). Hz), 5.13 (2H, s), 6.70-6.88 (3H, m), 7.27-7.48 (5H, m).
Reference Example 158
A mixture of methyl (3-benzyloxy-4-ethoxyphenyl) acetate (2.99 g), 5% palladium-carbon (0.61 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (4-ethoxy-3-hydroxyphenyl) acetate (1.89 g, yield 90%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.0). Hz), 5.61 (1H, s), 6.72-6.89 (3H, m).
Reference Example 159
After stirring a mixture of 3-fluorosalicylaldehyde (5.20 g), benzyl bromide (4.5 ml), potassium carbonate (5.26 g) and N, N-dimethylformamide (75 ml) at room temperature overnight, the reaction mixture was added. Poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-3-fluorobenzaldehyde (8.24 g, yield 96%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 5.28 (2H, s), 7.07-7.16 (1H, m), 7.24-7.42 (6H, m), 7.56-7.60 (1H, m) , 10.25 (1H, s).
[0246]
Reference Example 160
Lithium aluminum hydride (0.45 g) was added to a solution of 2-benzyloxy-3-fluorobenzaldehyde (8.24 g) in tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (4.02 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-3-fluorobenzyl alcohol (8.18 g, yield 98%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.87 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 6.97-7. 13 (3H, m), 7.34-7.46 (5H, m).
Reference Example 161
A mixture of 2-benzyloxy-3-fluorobenzyl alcohol (8.10 g), acetone cyanohydrin (4.95 g), triphenylphosphine (18.57 g) and tetrahydrofuran (150 ml) was mixed with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate ( 30.36 g) was added dropwise at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-3-fluorophenylacetonitrile (7.20 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 85%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 3.56 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.98-7.18 (3H, m), 7.30-7.46 (5H, m).
Reference Example 162
A mixture of 2-benzyloxy-3-fluorophenylacetonitrile (7.20 g), 4N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) and ethanol (50 ml) was stirred under reflux overnight. After cooling, the reaction mixture was acidified by slowly adding concentrated hydrochloric acid (4 ml). After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, a 10% hydrochloric acid-methanol solution (50 ml) and methanol (50 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentration, the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-benzyloxy-3-fluorophenyl) acetate (6.63 g, yield 81%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Delta: 3.62 (5H, s), 5.12 (2H, s), 6.94-7.12 (3H, m), 7.26-7.47 (5H, m).
[0247]
Reference Example 163
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-fluorophenyl) acetate (6.63 g), 5% palladium-carbon (1.44 g) and tetrahydrofuran (150 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetate (4.53 g, yield 98%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.58 (1H, brt), 3.71 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.74-7.08 (3H, m).
Reference Example 164
A mixture of [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] methanol (2.00 g), activated manganese dioxide (6.08 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was added at room temperature. And stirred all night. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1- (5-chloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carbohydrate was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Aldehyde (1.84 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 69-70 [deg.] C.
Reference Example 165
1- (5-chloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (1.50 g), ethyl diethylphosphonoacetate (1.62 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) To this mixture was added sodium hydride (60%, oily, 0.27 g) at 0 ° C. and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-isopropyl was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl 1H-pyrazol-4-yl] propenoate (1.83 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 105-106 ° C.
[0248]
Reference Example 166
A mixture of 2-ethylbutanoic acid (7.03 g), 1,1'-carbonyldiimidazole (10.30 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, magnesium chloride (6.66 g) and ethyl potassium malonate (11.90 g) were added, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. The reaction solution was acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (15.00 g) was refluxed for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (100 ml), a solution of hydrazine monohydrate (3.03 g) in ethanol (30 ml) was slowly added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (9.83 g, (77% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 0.85 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.50-1.88 (4H, m), 28-3.50 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.96 (1H, s).
Reference Example 167
Ethyl 3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (5.00 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (4.35 g), potassium carbonate (4.84 g) and After stirring a mixture of N, N-dimethylformamide (75 ml) at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ] -1H-Pyrazole-4-carboxylate (7.45 g, yield 88%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 0.88 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.95 (4H, m), 20-3.40 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.98-8.17 (2H, m), 8.65-8.70 (1H, m), 8.99 (1H, s).
Reference Example 168
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (6.58 g) in tetrahydrofuran (50 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (5.16 g, yield 89%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.88 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.66-1.88 (4H, m), 60-2.80 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.93-8.11 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8 .61-8.65 (1H, m).
[0249]
Reference Example 169
[3- (1-Ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (5.00 g), activated manganese dioxide (15.18 g) and A mixture of tetrahydrofuran (50 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ] -1H-Pyrazole-4-carbaldehyde (4.75 g, yield 95%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.88 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.94 (4H, m), 3.08-3.20 (1H, m), 8.02-8 .17 (2H, m), 8.67-8.72 (1H, m), 9.03 (1H, s), 10.03 (1H, s).
Reference Example 170
3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (4.70 g), ethyl diethylphosphonoacetate (4.06 g) and Sodium hydride (60%, oily, 0.66 g) was added to a mixture of N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluted portion with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), (E) -3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (tri Ethyl [fluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoate (5.45 g, yield 95%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.88 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.66-1.90 (4H, m), 70-2.88 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.30 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.61 (1H, d) , J = 16.0 Hz), 7.97-8.14 (2H, m), 8.62-8.69 (1H, m), 8.78 (1H, s).
Reference Example 171
Ethyl (E) -3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoate (5.45 g), 5 A mixture of% palladium-carbon (1.02 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio), 3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl)- Ethyl 2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate (5.28 g, yield 97%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.87 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64-1.86 (4H, m), 51-2.68 (3H, m), 2.76-2.88 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.90-8.07 (2H, m) m), 8.29 (1H, s), 8.58-8.62 (1H, m).
[0250]
Reference Example 172
A solution of ethyl 3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate (5.20 g) in tetrahydrofuran (30 ml). To the mixture was added dropwise a 1.0 M solution of diisobutylaluminum hexane (30 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl)-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). 2-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (4.29 g, yield 93%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 79-80 ° C.
Reference Example 173
A mixture of 2-methylbutanoic acid (10.27 g), 1,1′-carbonyldiimidazole (16.48 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, magnesium chloride (10.58 g) and ethyl potassium malonate (18.92 g) were added, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. The reaction solution was acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (18.05 g) was refluxed for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (150 ml), a solution of hydrazine monohydrate (5.13 g) in ethanol (50 ml) was slowly added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (1-methylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (14.48 g, (73% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.50-1.82 (2H, m), 3.44-3.58 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.94 (1H, s) ).
Reference Example 174
Ethyl 3- (1-methylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (10.00 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (9.38 g), potassium carbonate (8.66 g) and After stirring a mixture of N, N-dimethylformamide (100 ml) at 100 ° C. overnight, the reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ] -1H-Pyrazole-4-carboxylate (15.39 g, yield 88%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 63-64 ° C.
[0251]
Reference Example 175
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (13.44 g) in tetrahydrofuran (100 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (10.86 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 76-77 ° C.
Reference Example 176
[3- (1-Methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (8.00 g), activated manganese dioxide (24.16 g) and A mixture of tetrahydrofuran (100 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ] -1H-Pyrazole-4-carbaldehyde (7.39 g, yield 93%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 82-83 ° C.
Reference Example 177
3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (6.50 g), ethyl diethylphosphonoacetate (5.06 g) and Sodium hydride (60%, oily, 0.88 g) was added to a mixture of N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the eluted portion of ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), (E) -3- {3- (1-methylpropyl) -1- [5- (tri Ethyl [fluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoate (7.59 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 75-76 ° C.
[0252]
Reference Example 178
Ethyl (E) -3- {3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoate (7.30 g), 5 A mixture of% palladium-carbon (1.48 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio), 3- {3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl)- Ethyl 2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate (7.21 g, yield 98%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.20-1.34 (6H, m), 1.54-1.90 (2H, m), 2.58-2 .68 (2H, m), 2.76-2.87 (3H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.90-8.05 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.57-8.63 (1H, m).
Reference Example 179
A solution of ethyl 3- {3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate (7.20 g) in tetrahydrofuran (50 ml). To the mixture was added dropwise a 1.0 M solution of diisobutylaluminum hexane (50 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl)-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). 2-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (6.09 g, yield 95%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 72-73 ° C.
Reference Example 180
A mixture of 2-methylpentanoic acid (11.65 g), 1,1'-carbonyldiimidazole (17.89 g) and tetrahydrofuran (200 ml) was refluxed for 1.5 hours. After cooling to room temperature, magnesium chloride (10.48 g) and potassium ethoxycarbonylacetate (18.75 g) were added, and the mixture was refluxed for 1.5 hours. The reaction solution was acidified with diluted hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (17.90 g) was refluxed for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (200 ml), a solution of hydrazine monohydrate (5.10 g) in ethanol (50 ml) was slowly added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and subsequently with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- (1-methylbutyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (16.85 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). 80%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.18-1.44 (6H, m), 1.48-1.80 (4H, m), 3.52-3 .70 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.94 (1H, s).
[0253]
Reference Example 181
Ethyl 3- (1-methylbutyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (6.50 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (5.85 g), potassium carbonate (5.09 g) and N , N-dimethylformamide (100 ml) was stirred at 100 ° C. overnight, then the reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (9.71 g, yield 88%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.92 (10H, m), 3.44-3.59 (1H, m), 4.32 (2H , Q, J = 7.2 Hz), 8.00-8.15 (2H, m), 8.65-8.69 (1H, m), 8.97 (1H, s).
Reference Example 182
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carboxylate (9.71 g) in tetrahydrofuran (100 ml). After a 1.0 M hexane solution (60 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) eluate. ] -1H-Pyrazol-4-yl] methanol (8.21 g, 96% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.91 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.27-1.90 (8H, m), 2.88-3.10 (1H, m), 4.65 (2H , D, J = 6.2 Hz), 7.93-8.10 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.60-8.66 (1H, m).
Reference Example 183
[3- (1-Methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (8.21 g), activated manganese dioxide (26.48 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 1H-pyrazole-4-carbaldehyde (7.56 g, 93% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 63-64 ° C.
[0254]
Reference Example 184
3- (1-Methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (7.40 g), ethyl diethylphosphonoacetate (5.50 g) and N , N-dimethylformamide (70 ml) was added with sodium hydride (60%, oily, 0.96 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- {3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoro) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Methyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoate (8.15 g, yield 90%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 to 1.45 (8H, m), 1.56-1.88 (2H, m), 2.98-3 .14 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.98-8.13 (2H, m), 8.64-8.70 (1H, m), 8.76 (1H, s).
Reference Example 185
Ethyl (E) -3- {3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propenoate (8.15 g), 5% A mixture of palladium-carbon (1.33 g) and tetrahydrofuran (75 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). [-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate ethyl (8.10 g, yield 99%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.90 (10H, m), 2.58-2.68 (2H, m), 2.76-2 .98 (3H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.90-8.06 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.58- 8.63 (1H, m).
Reference Example 186
To a solution of ethyl 3- {3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propionate (8.10 g) in tetrahydrofuran (50 ml). A 1.0 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride (50 ml) was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). -Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (6.63 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 72-73 ° C.
[0255]
Reference Example 187
In a solution of 3-isopropyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (0.90 g) in N, N-dimethylformamide (30 ml) at 0 ° C., sodium hydride (60%, oily, 0%). After stirring at room temperature for 15 minutes, 2,3-dichloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (0.93 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 4- [3- (Methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (1.59 g, yield 96%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.35 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.88-2.00 (2H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 2.97-3 .15 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.58-3.67 (2H, m), 4.65 (2H, s), 8.01 (1H, s), 8. 02-8.09 (1H, m), 8.57-8.61 (1H, m).
Reference Example 188
1- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (1.59 g), concentrated hydrochloric acid (0. 05 ml) and methanol (50 ml) were refluxed for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with saturated saline and dried (MgSO ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl]-was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 3-Isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (1.33 g, yield 94%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 66-67 ° C.
Reference Example 189
To a solution of 3-isopropyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (0.98 g) in N, N-dimethylformamide (30 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily, 0%). After stirring at room temperature for 15 minutes, 2,5-dibromopyridine (1.15 g) was added at room temperature and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1- (5-bromo-2-pyridyl) -3-isopropyl-4- [3- (methoxy) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Methoxy) propyl] -1H-pyrazole (1.63 g, 96% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.84-2.02 (2H, m), 2.52-2.64 (2H, m), 2.94-3 .10 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.55-3.36 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.81-7.85 (2H, m) ), 8.19 (1H, s), 8.36-8.39 (1H, m).
[0256]
Reference Example 190
1- (5-bromo-2-pyridyl) -3-isopropyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (1.63 g), concentrated hydrochloric acid (0.05 ml) and methanol (50 ml) The mixture was refluxed for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with saturated saline and dried (MgSO ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-bromo-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazole- was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). 4-yl] -1-propanol (1.32 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 96-97 ° C.
Reference Example 191
Mixture of ethyl 3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (41.42 g), benzyl bromide (25 ml), potassium carbonate (30.00 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio)) was eluted. 55.62 g, yield 94%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 0.84 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.88 (4H, m), 14-3.32 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 7.10-7.40 (5H, m), 7 .86 (1H, s).
Reference Example 192
Lithium aluminum hydride (5.38 g) was added to a solution of ethyl 1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (55.62 g) in tetrahydrofuran (200 ml) at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After sodium sulfate decahydrate (53.88 g) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol (47.18 g, 99% yield) was eluted from ethyl acetate. Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.22 (1H, brt), 1.60-1.82 (4H, m), 2.48-2.70 ( 1H, m), 4.52 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.26 (2H, s), 7.08-7.42 (6H, m).
[0257]
Reference Example 193
A mixture of [1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol (47.18 g), activated manganese dioxide (152.00 g) and tetrahydrofuran (300 ml) is stirred at room temperature overnight. Was. After removing insolubles by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (42) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). .25 g, yield 90%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.85 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.90 (4H, m), 2.88-3.10 (1H, m), 5.29 (2H) , S), 7.18-7.41 (5H, m), 7.76 (1H, s), 9.87 (1H, s).
Reference Example 194
To a mixture of 1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole-4-carbaldehyde (42.25 g), ethyl diethylphosphonoacetate (40.70 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) At 0 ° C., sodium hydride (60%, oily, 6.95 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- [1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-4-yl] propenoate (52.30 g, yield 97%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.83 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.84 (4H, m), 2. 64-2.78 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 15.6 Hz) ), 7.08-7.42 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 15.6 Hz).
Reference Example 195
Ethyl (E) -3- [1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propenoate (10.00 g), 5% palladium-carbon (10.26 g), formic acid ( A mixture of 50 ml) and ethanol (50 ml) was refluxed for 5 hours. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, and then with saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3- [3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propionate was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). (6.60 g, 91% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.82 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.82 (4H, m), 48-2.81 (5H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.36 (1H, s).
[0258]
Reference Example 196
In a solution of 3-isopropyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (0.90 g) in N, N-dimethylformamide (30 ml) at 0 ° C., sodium hydride (60%, oily, 0%). After stirring for 30 minutes at room temperature, 2,3,5-trichloropyridine (0.89 g) was added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio), 1- (3,5-dichloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-4- [3- (Methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (1.19 g, 78% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, d, J = 7 Hz), 1.85-2.00 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.62 (2H, t, J = 6 Hz), 4.65 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2 Hz).
Reference Example 197
1- (3,5-dichloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (1.18 g), concentrated hydrochloric acid (0.1 ml) and methanol (20 ml) )) Was refluxed for 2 hours. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with saturated saline and dried (MgSO ₄ )) And then concentrated to give 3- [1- (3,5-dichloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (1.02 g, yield 99%). Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, d, J = 7 Hz), 1.80-2.00 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.95-3.15 (1H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2 Hz).
Reference Example 198
A mixture of ethyl valerate (74.21 g) and ethyl formate (50.67 g) was added to a mixture of sodium ethoxide (39.58 g) and diisopropyl ether (800 ml) at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. Stirred. Acetic acid (66 ml) was added to the reaction mixture over 20 minutes, then hydrazine monohydrate (32.0 g) was added over 10 minutes, and the mixture was refluxed for 2 hours. Water (150 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with cold water and isopropyl ether, and dried to obtain off-white crystals. Di-tert-butyl dicarbonate (16.7 ml) was added to a mixture of the obtained crystals, triethylamine (10.1 ml) and tetrahydrofuran (70 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was concentrated, water was added to the residue, and the resulting crystals were collected by filtration, washed with water and hexane, dried, and tert-butyl 3-hydroxy-4-propyl-1H-pyrazole-1-carboxylate. (10.30 g, yield 66%) was obtained as white crystals. 70-71 ° C (decomposition).
¹ H-NMR (CDCl ₃ 6.) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.65 (11H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.4 Hz), 62 (1H, brs).
[0259]
Reference Example 199
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (660 mg), 3-hydroxy-4-propyl-1H-pyrazole To a mixture of tert-butyl-1-carboxylate (530 mg), tributylphosphine (860 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (1.06 g) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. . After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a portion eluted with diethyl ether-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil and a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (10 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous layer water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 4-propyl-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) 1H-pyrazole (700 mg, yield 79%) was obtained. 127-128 ° C.
Reference Example 200
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (1.00 g), 3-hydroxy-4-propyl-1H To a mixture of tert-butyl-pyrazole-1-carboxylate (790 mg), tributylphosphine (1.31 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (1.64 g) at room temperature. And stirred all night. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil and a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (20 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous layer water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -4-propyl 1H-pyrazole (1.19 g, 89% yield) was obtained. 121-122 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 (2H, sextet, J = 7.4 Hz), 2. 09 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 2.34 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.24 (2H, t) , J = 6.3 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.14 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.20 (1H, s), 8.53-8.55 (1H, m), 8.82 (1H, br s).
Reference example 201
A mixture of cyclohexylhydrazine hydrochloride (20.12 g), dimethyl acetylenedicarboxylate (19.00 g), potassium acetate (13.11 g), acetic acid (70 ml) and toluene (70 ml) was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. Toluene was added to the residue, and the resulting solid was removed by filtration. The filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H-pyrazole-5-carboxylate was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 6, volume ratio). (11.86 g, yield 40%) was obtained as colorless crystals. Melting point 195-196 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23-1.97 (10H, m), 3.87 (3H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6.14 (1H, s), 10.99 (1H, brs).
[0260]
Reference Example 202
Methyl 1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H-pyrazole-5-carboxylate (11.00 g), benzyl bromide (6.10 ml), potassium carbonate (6.80 g) and N, N-dimethylformamide (80 ml) The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), methyl 3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (15.40 g, Quantitative) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.18-1.48 (3H, m), 1.65-1.74 (1H, m), 1.82-1.97 (6H, m), 3.84 (3H, s) , 4.94-5.03 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.28-7.47 (5H, m).
Reference Example 203
In a mixture of lithium aluminum hydride (4.65 g) and tetrahydrofuran (100 ml), a solution of methyl 3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (15.40 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C. Was slowly added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Acetone (20 ml) was slowly added to decompose excess lithium aluminum hydride, and brine (13 ml) was further added. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (13.61 g) was eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). , 97% yield) as colorless crystals. Melting point 195-196 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.20-1.45 (3H, m), 1.55-1.73 (2H, m), 1.84-2.01 (6H, m), 3.97-4.07 ( 1H, m), 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.15 (2H, s), 5.59 (1H, s), 7.27-7.47 (5H, m) .
Reference Example 204
A mixture of (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-yl) methanol (12.50 g), activated manganese dioxide (50.0 g) and tetrahydrofuran (250 ml) was stirred at room temperature overnight. After removing insoluble matter by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). To a mixture of the obtained oil, ethyl diethylphosphonoacetate (6.75 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) was added sodium hydride (60%, oily, 1.20 g) at 0 ° C. And stirred all night. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-yl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ) Ethyl propenoate (7.72 g, 50% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.17-1.49 (6H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.83-2.02 (6H, m), 4.06-4.15 ( 1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.17 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 15. 9 Hz), 7.28-7.47 (5H, m), 7.55 (1H, d, J = 15.9 Hz).
[0261]
Reference Example 205
Ethyl (E) -3- (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-5-yl) propenoate (7.70 g), 5% palladium-carbon (1.0 g), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated to give ethyl 3- (1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H-pyrazol-5-yl) propanoate (5.54 g, yield 96%) as colorless. Obtained as crystals. 173-174 ° C.
Reference Example 206
Hydrazine monohydrate (10.30 g) was added to a mixture of methyl acetylenedicarboxylate (29.20 g) and methanol (200 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated to obtain yellow crystals (28.61 g). Di-tert-butyl dicarbonate (48.6 ml) was added to a mixture of the obtained crystals, triethylamine (29.5 ml) and tetrahydrofuran (200 ml), and the mixture was stirred overnight, and then the reaction mixture was concentrated. A mixture of the obtained residue, benzyl bromide, potassium carbonate (29.20 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue and a 4N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (100 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into saturated aqueous layer water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio), methyl 3-benzyloxy-1H-pyrazole-5-carboxylate (12.10 g, yield 26%) ) Was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.89 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.26 (1H, s), 7.22-7.47 (5H, m), 10.60 (1H, br) s).
Reference Example 207
To a mixture of methyl 3-benzyloxy-1H-pyrazole-5-carboxylate (12.10 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml) at 0 ° C. was added sodium hydride (60%, oily, 1.20 g). After stirring for 30 minutes, isopropyl iodide (5.70 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), methyl 3-benzyloxy-1- (1-methylethyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate was obtained. (7.34 g, 51% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (6H, d, J = 6.6 Hz), 3.84 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.41 (1H, septet, J = 6.6 Hz) ), 6.18 (1H, s), 7.27-7.47 (5H, m).
[0262]
Reference Example 208
To a mixture of lithium aluminum hydride (1.30 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. was added methyl 3-benzyloxy-1- (1-methylethyl) -1H-pyrazole-5-carboxylate (7.34 g). After slowly adding a tetrahydrofuran (5 ml) solution, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Acetone (20 ml) was slowly added to decompose excess lithium aluminum hydride, and then brine (4 ml) was added. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-benzyloxy-1- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-5-yl] methanol was eluted with acetone-hexane (2: 3, volume ratio). (2.63 g, yield 40%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.74 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.48 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.15 (2H, s), 5.58 (1H, s), 7.24-7.50 (5H, m).
Reference Example 209
A mixture of [3-benzyloxy-1- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-5-yl] methanol (2.60 g), activated manganese dioxide (8.0 g) and tetrahydrofuran (30 ml) was added at room temperature overnight. Stirred. After removing insoluble matter by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). To a mixture of the obtained oil, ethyl diethylphosphonoacetate (1.67 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was added sodium hydride (60%, oily, 0.30 g) at 0 ° C. And stirred all night. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (3-benzyloxy-1- (1-methylethyl) -1H-) was eluted from a portion eluted with diethyl ether-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl pyrazol-5-yl) propenoate (1.23 g, yield 37%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 3.) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (6H, d, J = 6.6 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4. 57 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 5.17 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.27− 7.50 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.8 Hz).
Reference Example 210
Ethyl (E) -3- (3-benzyloxy-1- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-5-yl) propenoate (1.23 g), 5% palladium-carbon (0.2 g) and tetrahydrofuran (10 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated and ethyl 3- (3-hydroxy-1- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-5-yl) propanoate (0.88 g, quantitative ) Was obtained as colorless crystals. 123-124 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.57-2.68 (2H, m), 2.80− 2.92 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (1H, septet, J = 6.6 Hz), 5.37 (1H, s).
[0263]
Reference Example 211
A mixture of methyl 4-methyl-3-oxopentanoate (20.00 g) and 1,1-dimethoxytrimethylamine (24.8 g) was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to give a yellow oil. Hydrazine monohydrate (7.30 g) was added to a mixture of the obtained oil and ethanol (200 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and brine, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give a brown oil. A mixture of the obtained oil, benzyl bromide (17.0 ml), potassium carbonate (20.0 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with diethyl ether-hexane (1: 4, volume ratio), methyl 1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate ( 29.93 g, yield 84%) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.30-3.60 (1H, m), 3.76 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7 .18-7.40 (5H, m), 7.69 (1H, s).
Reference Example 212
To a mixture of lithium aluminum hydride (5.50 g) and tetrahydrofuran (260 ml) was added tetrahydrofuran of methyl 1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate (29.93 g) at 0 ° C. (40 ml) The solution was slowly added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Acetone (20 ml) was slowly added to decompose excess lithium aluminum hydride, and then brine (15 ml) was added. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol (from a fraction eluted with acetone-hexane (2: 3, volume ratio)) 25.21 g, 94% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.45 (1H, brs), 3.08 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.54 (2H, br) s), 5.22 (2H, s), 7.14-7.40 (6H, m).
Reference Example 213
A mixture of [1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol (25.00 g), activated manganese dioxide (100.0 g) and tetrahydrofuran (350 ml) is stirred at room temperature overnight. Was. After removing insoluble matter by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Sodium hydride (60%, oily, 4.60 g) was added to a mixture of the obtained oil, ethyl diethylphosphonoacetate (25.80 g) and N, N-dimethylformamide (180 ml) at 0 ° C. And stirred all night. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl-4--4-yl) propenoate (30.25 g, yield 94%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.16 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 4. 21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.25 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.18-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 16.0 Hz).
[0264]
Reference example 214
To a mixture of 2-ethylphenol (12.22 g), tributylamine (7.41 g) and toluene (50 ml) was added tin tetrachloride (2.61 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then paraformaldehyde (6.60 g). ) And stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give 3-ethylsalicylaldehyde (8.20 g, yield 55%) as a colorless oil from a hexane eluate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.70 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.37-7.42 (2H, m), 9.89 (1H, s), 11.28 (1H, s).
Reference Example 215
To a mixture of lithium aluminum hydride (2.00 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at 0 ° C. was added ethyl 3- [1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (11). After slowly adding a solution of 0.73 g) in tetrahydrofuran (10 ml), the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Acetone (20 ml) was slowly added to decompose excess lithium aluminum hydride, and then brine (5.5 ml) was added. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] was eluted from acetone-hexane (2: 3, volume ratio). -1-Propanol (9.95 g, yield 98%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (1H, t, J = 5.3 Hz), 1.70-1.85 (2H, m), 2.49 ( 2H, t, J = 7.7 Hz), 2.98 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.22 (2H, s), 7.02 (1H, s), 7.13-7.39 (5H, m).
Reference Example 216
3- [1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (9.95 g), N-ethyldiisopropylamine (10.0 ml) and tetrahydrofuran (100 ml) After adding chloromethyl methyl ether (5.50 ml) to the mixture at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). ) -1H-Pyrazole (10.57 g, yield 91%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.70-1.88 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.98 ( 1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.34 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.61 (2H, s), 5.22 (2H, 2H, s) s), 7.01 (1H, s), 7.12-7.38 (5H, m).
[0265]
Reference Example 217
1-benzyl-4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (10.57 g), 5% palladium-carbon (2.0 g) and tetrahydrofuran (100 ml) The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 50 ° C. overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated to give 4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (7.44 g, quantitative) as yellow. Obtained as an oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.77-1.94 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.05 ( 1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.38 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.34 (1H, s) s).
Reference Example 218
Ethyl 3- [3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (1.00 g), 2-chloro-5-nitropyridine (0.79 g) and N, N-dimethylformamide ( Sodium hydride (60%, oily, 0.25 g) was added to the mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- (1-methylethyl) -1- (5-nitro-2-pyridyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] ethyl propanoate (1.26 g, yield 74%) was obtained as yellow crystals. 90-91 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.60-2.72 (2H, m), 2.78− 2.90 (2H, m), 3.04 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9) 8.0 Hz), 8.30 (1H, s), 8.50 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 9.20 (1H, dd, J = 2.6, 0.6 Hz) .
Reference Example 219
Ethyl 3- [3- (1-methylethyl) -1- (5-nitro-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (1.18 g), 5% palladium-carbon (0.15 g) ), Methanol (4 ml) and tetrahydrofuran (4 ml) were stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated and 3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoic acid. Ethyl (0.93 g, 94% yield) was obtained as yellow crystals. 75-76 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.57-2.65 (2H, m), 2.77− 2.85 (2H, m), 3.03 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, brs), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7. .09 (1H, dd, J = 8.9, 2.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 3.0) , 0.6 Hz), 8.09 (1H, s).
[0266]
Reference Example 220
Ethyl 3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (2.00 g), tetrafluoroboric acid (42%, 4 ml) ) And 1,4-dioxane (3 ml) were slowly added with a solution of sodium nitrite (0.50 g) in water (1 ml) at 0 ° C., followed by stirring for 30 minutes. Cold water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and air-dried. The obtained crystals were slowly added to toluene (15 ml) heated to 90 ° C, and then stirred at 100 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil (1.17 g) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). To a mixture of the obtained oil and tetrahydrofuran (15 ml) was slowly added a 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (6.5 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-fluoro-2-pyridyl) -3- (1-methylethyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.74 g, yield 42%) was obtained as colorless crystals. 78-79 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.83-1.98 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.02 ( 1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.6 Hz), 7.42-7.52 (1H, m), 7.88-7.95 (1H, m) ), 8.14-8.20 (2H, m).
Reference Example 221
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (0.50 g), 6-chloropyridine-3-carbonitrile (0.36 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 0.12 g) was added to the mixture of formamide (6 ml) at 0 ° C. and, after the evolution of hydrogen was completed, stirred at 80 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the resulting residue, concentrated hydrochloric acid (2 drops) and methanol (6 ml) was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried, and then dried with 6- [4- (3-hydroxypropyl) -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-1-yl. ] Pyridine-3-carbonitrile (550 mg, yield 90%) was obtained as colorless crystals. 105-106 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.47 (1H, brs), 1.82-2.00 (2H, m), 2.53-2.66 (2H , M), 3.03 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.6, 2.10). 0 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 8.25 (1H, t, J = 0.9 Hz), 8.61 (1H, dd, J = 2.0) , 1.0 Hz).
Reference Example 222
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.50 g), 2-chloro-5-nitropyridine (1.23 g) and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.37 g) was added to the mixture (10 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours after hydrogen evolution was completed. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the resulting residue, concentrated hydrochloric acid (2 drops) and methanol (6 ml) was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into aqueous sodium bicarbonate, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried, and then dried with 3- [3- (1-methylethyl) -1- (5-nitro-2-pyridyl) -1H-pyrazole-. 4-yl] -1-propanol (1.60 g, yield 80%) was obtained as colorless crystals. 130-131 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.36 (1H, t, J = 5.0 Hz), 1.84-2.00 (2H, m), 2.55- 2.67 (2H, m), 3.04 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9) .2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.51 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 9.20 (1H, dd, J = 2.5, 0.7 Hz) .
[0267]
Reference Example 223
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.52 g), 2-chloro-5-methylpyridine (1.83 g) and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.43 g) was added to the mixture of (15 ml) at 0 ° C. and stirred at 110 ° C. overnight after hydrogen evolution ceased. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained residue, concentrated hydrochloric acid (2 ml) and methanol (20 ml) was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3- (1-methylethyl) -1- (5-methyl-2-pyridyl) was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.80 g, yield 43%) was obtained as colorless crystals. 82-83 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.56 (1H, brs), 1.82-1.97 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.52-7 .60 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.14-8.16 (1H, m), 8.20 (1H, s).
Reference Example 224
3- [3- (1-methylethyl) -1- (5-nitro-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (1.18 g), (3-methoxy-2-hydroxy To a mixture of methyl (phenyl) acetate (800 mg), tributylphosphine (1.64 g) and tetrahydrofuran (40 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (2.05 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentration of the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-methoxy-2- {3- [3- (1- (1- Methyl ethyl) -1- (5-nitro-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy {phenyl) acetate (1.30 g, 50% yield) was obtained as yellow crystals. 108-109 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.35 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00-2.17 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.07 ( 1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.68 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.80-6. 90 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 7.4 Hz), 8.06 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.35 (1H, s), 8.51 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 9.20 (1H, d, J = 2.2 Hz).
Reference Example 225
Methyl (3-methoxy-2- {3- [3- (1-methylethyl) -1- (5-nitro-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl) acetate (0.88 g) ), A mixture of 5% palladium-carbon (0.1 g), methanol (4 ml) and tetrahydrofuran (4 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3- (1)) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). -Methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy {-3-methoxyphenyl) acetate (0.80 g, 95% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.97-2.15 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.05 ( 1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.63 (2H, brs), 3.66 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4. 06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.78-6.88 (2H, m), 6.95-7.27 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 8) .8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, s).
[0268]
Reference Example 226
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.00 g), 3-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridazine (1.03 g) and N, Sodium hydride (60%, oily, 0.28 g) was added to a mixture of N-dimethylformamide (15 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours after hydrogen evolution was completed. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. A mixture of the obtained wet crystals, concentrated hydrochloric acid (3 drops) and methanol (15 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried, and then subjected to silica gel column chromatography. From the ethyl acetate-chloroform (1: 3, volume ratio) eluate, 3- {3 -(1-Methylethyl) -1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (1.00 g, yield 68%) as colorless crystals. As obtained. 113-114 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.84-2.01 (2H, m), 2.63 ( 2H, t, J = 7.9 Hz), 3.05 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, q, J = 5.7 Hz), 7.83 (1H, d, J) = 9.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.50 (1H, s).
Reference Example 227
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.00 g), 3-chloro-6-methoxypyridazine (0.82 g) and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.24 g) was added to the mixture (15 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours after hydrogen evolution was completed. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. A mixture of the obtained wet crystals, concentrated hydrochloric acid (3 drops) and methanol (15 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried, and then subjected to silica gel column chromatography. From the acetone-chloroform (1: 4, volume ratio) eluate, 3- {1- [6-Methoxypyridazin-3-yl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (300 mg, yield 23%) was obtained as colorless crystals. 122-123 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.39 (1H, t, J = 5.3 Hz), 1.84-1.97 (2H, m), 2.60 ( 2H, t, J = 7.7 Hz), 3.03 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.75 (2H, q, J = 5.8 Hz), 4.12 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.32 (1H, s).
Reference Example 228
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.00 g), 6-chloropyridazine-3-carbonitrile (0.72 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 0.24 g) was added to a mixture of formamide (15 ml) at 0 ° C., and after the evolution of hydrogen was completed, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was poured into water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. A mixture of the obtained wet crystals, concentrated hydrochloric acid (3 drops) and methanol (15 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried, and then subjected to silica gel column chromatography. -(3-Hydroxypropyl) -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-1-yl] pyridazine-3-carbonitrile (950 mg, yield 74%) was obtained as colorless crystals. 140-141 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.37 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.84-2.01 (2H, m), 2.63 ( 2H, t, J = 7.9 Hz), 3.05 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.77 (2H, q, J = 5.6 Hz), 7.82 (1H, d, J) = 9.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.48-8.50 (1H, m).
[0269]
Reference Example 229
3- (1-ethylpropyl) -4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (2.20 g), 3-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridazine (2.17 g) and N, Sodium hydride (60%, oily, 0.48 g) was added to a mixture of N-dimethylformamide (30 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours after hydrogen evolution was completed. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the resulting residue, concentrated hydrochloric acid (3 drops) and methanol (50 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [6- (trifluoromethyl) pyridazine was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). -3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (1.73 g, 55% yield) was obtained as colorless crystals. 86-87 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.87 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.46 (1H, brs), 1.60-2.00 (6H, m), 2.53-2.70 (3H , M), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8. .51 (1H, s).
Reference Example 230
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.50 g), 2-methylthio-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (1.40 g) and N, Sodium hydride (60%, oily, 0.48 g) was added to a mixture of N-dimethylformamide (15 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours after generation of hydrogen was completed. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the resulting residue, concentrated hydrochloric acid (3 drops) and methanol (50 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3- (1-methylethyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyrimidine was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 3, volume ratio). -2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (240 mg, 11% yield) was obtained as colorless crystals. 98-99 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.38 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.85-2.01 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.11 ( 1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, t, J = 6.2 Hz), 8.34 (1H, s), 8.91 (2H, s).
Reference Example 231
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.00 g), 2-methylthiopyrimidine-5-carbonitrile (0.80 g) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 0.24 g) was added to a mixture of formamide (15 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours after the completion of hydrogen evolution. The reaction mixture was poured into water, the reaction mixture was poured into water, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the resulting residue, concentrated hydrochloric acid (3 drops) and methanol (20 ml) was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 4, volume ratio), 2- [4- (3-hydroxypropyl) -3- (1-methylethyl) -1H- [Pyrazol-1-yl] pyrimidine-5-carbonitrile (450 mg, yield 36%) was obtained as colorless crystals. 153-154 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.38 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.44 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.84-2.00 (2H, m), 2.62 ( 2H, t, J = 7.8 Hz), 3.10 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.77 (2H, q, J = 5.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.93 (2H, s).
[0270]
Reference Example 232
4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -3- (1-methylethyl) -1H-pyrazole (1.20 g), 2-chloro-5-ethylpyrimidine (0.89 g) and N, N-dimethylformamide Sodium hydride (60%, oily, 0.29 g) was added to the mixture (15 ml) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 3 hours after the evolution of hydrogen had ceased. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained residue, concentrated hydrochloric acid (1 ml) and methanol (20 ml) was refluxed for 5 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) -3- (1-methylethyl) was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (7: 3, volume ratio). ) -1H-Pyrazol-4-yl] -1-propanol (1.36 g, yield 88%) as colorless crystals. 70-71 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.73 (1H, brs), 1.83-2.00 (2H, m), 2.54-2.72 (4H, m), 3.11 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.75 (2H, t, J = 6.4 Hz), 8 .28 (1H, s), 8.53 (2H, s).
Reference Example 233
3- (1-Ethylpropyl) -4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (2.70 g), 2-methylthio-5- (trifluoromethyl) pyrimidine (2.62 g) and tetrahydrofuran ( Sodium hydride (60%, oily, 0.58 g) was added to the mixture (50 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature after hydrogen evolution was completed. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained residue, concentrated hydrochloric acid (3 drops) and methanol (50 ml) was refluxed for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyrimidine was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). -2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (1.19 g, 31% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.87 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-2.00 (6H, m), 2.55-2.80 (3H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.2 Hz), 8.35 (1H, s), 8.92 (2H, s).
Reference Example 234
A mixture of methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (1.00 g), benzyl alcohol (1.10 g), p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.10 g) and toluene (15 ml) was mixed with 90 The mixture was stirred at ℃ overnight while distilling off the methanol formed. After concentrating the reaction mixture, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio) eluted, and benzyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (1.35 g) was eluted. , 97% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.73 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.87 (1H, s), 6.80 (3H, s), 7. 28-7.40 (5H, m).
[0271]
Reference Example 235
Ethyl 3- [3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (10.57 g), benzyl bromide (4.40 ml), potassium carbonate (5.00 g) and N, N- A mixture of dimethylformamide (80 ml) was stirred at 70 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio).
To a mixture of lithium aluminum hydride (1.50 g) and tetrahydrofuran (20 ml) was slowly added a solution of the above oil in tetrahydrofuran (10 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Acetone (10 ml) was slowly added to decompose excess lithium aluminum hydride, and then brine (4 ml) was added. After removing the precipitate by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1-benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] was eluted from acetone-hexane (1: 2, volume ratio). -1-propanol (7.69 g, yield 80%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.83 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 1.60-1.85 (6H, m), 2.40− 2.65 (3H, m), 3.67 (2H, q, J = 5.9 Hz), 5.24 (2H, s), 7.03-7.40 (6H, m).
Reference Example 236
3- [1-Benzyl-3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (7.53 g), N-ethyldiisopropylamine (11.5 ml) and tetrahydrofuran (100 ml) After chloromethyl methyl ether (6.40 ml) was added to the mixture at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (0.8 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at 50 ° C. overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with acetone-hexane (2: 3, volume ratio). 3- (1-Ethylpropyl) -4- [3- (methoxymethoxy) propyl] -1H-pyrazole (4.93 g, yield 77%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.82 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.50-1.94 (6H, m), 2.44-2.70 (3H, m), 3.38 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.36 (1H, s).
Reference Example 237
A mixture of 3-ethylsalicylaldehyde (8.10 g), benzyl bromide (11.07 g), potassium carbonate (8.94 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-3-ethylbenzaldehyde (12.50 g, yield 96%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2:98, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.27 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.98 (2H, s), 7.22 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39-7.43 (5H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.70-7.72 (1H, m), 10 .28 (1H, m).
[0272]
Reference Example 238
A mixture of ethyl 3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (7.01 g), sodium hydride (60%, oily, 1.59 g) and N, N-dimethylformamide (165 ml) was prepared. After stirring at room temperature for 30 minutes, 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (6.00 g) was added, and the mixture was stirred overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl)-) was obtained as a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Ethyl 2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (9.05 g, yield 77%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.56-2.66 (2H, m), 70-2.81 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.18-7.24 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.0 Hz).
Reference Example 239
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (10.2 g) in tetrahydrofuran (280 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. 3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (9.07 g, quantitative) was obtained as a white solid. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 73-74 ° C.
Reference Example 240
A mixture of ethyl 3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (12.8 g), sodium hydride (60%, oily, 3.08 g) and N, N-dimethylformamide (350 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. After that, 2,5-dichloropyridine (11.4 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a white solid was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio). To a solution of the obtained solid in tetrahydrofuran (230 ml) was added dropwise a 1.0 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride (176 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazole was obtained as a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). -4-yl] methanol (12.6 g, yield 71%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 135-136 ° C.
[0273]
Reference Example 241
Ethyl (E) -3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propenoate (1.35 g), platinum oxide (100 mg) and ethanol (100 ml) Was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. After removing the platinum oxide by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H was obtained as a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio). [-Pyrazol-4-yl] propanoate (1.09 g, yield 68%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 70-71 ° C.
Reference Example 242
0.93 M of diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propanoate (1.08 g) in tetrahydrofuran (30 ml). A hexane solution (9.8 ml) was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. 3- [1- (5-Chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.92 g, quantitative) was obtained as a white solid. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 93-95 ° C.
Reference Example 243
To a solution of ethyl hydrazine oxalate (42.6 g) in toluene (150 ml) -acetic acid (150 ml) -water (100 ml) was added diethyl ethoxymethylenemalonate (56.9 ml), and the mixture was added at room temperature for 1 hour. Stirred overnight at ° C. The reaction solution was cooled to room temperature, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was washed with diisopropyl ether to give a pale yellow solid. After stirring a mixture of the obtained solid, benzyl bromide (29.0 ml), potassium carbonate (33.7 g) and N, N-dimethylformamide (350 ml) at room temperature for 2.5 days, saturated ammonium chloride was added to the reaction mixture. An aqueous solution was added, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3-benzyloxy-1-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate was obtained as a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). (34.0 g, yield 43%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.01 (2H, q, J = 7.4 Hz) , 4.27 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.34 (2H, s), 7.22-7.42 (3H, m), 7.46-7.54 (2H, m ), 7.72 (1H, s).
[0274]
Reference Example 244
Lithium aluminum hydride (4.70 g) was slowly added to a mixture of ethyl 3-benzyloxy-1-ethyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (34.0 g) and tetrahydrofuran (500 ml) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 1.5 hours. 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 2, volume ratio). (19.9 g, yield 69%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.47 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.27-7.39 (3H, m), 7.40-7.46 (2H, m).
Reference Example 245
(3-benzyloxy-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (1.40 g), acetone cyanohydrin (1.10 ml), tributylphosphine (3.00 ml) and tetrahydrofuran (60 ml) in a mixture After adding 1'-azodicarbonyldipiperidine (3.04 g) at room temperature, the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and as a yellow oil, (3-benzyloxy-1-ethyl-1H-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). (Pyrazol-4-yl) acetonitrile (0.72 g, yield 49%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.43 (2H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.23-7.46 (6H, m).
Reference Example 246
A mixture of (3-benzyloxy-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetonitrile (720 mg), 6N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was refluxed for 2 days. Stirred. After cooling, the reaction mixture was acidified by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, a 10% hydrochloric acid-methanol solution (30 ml) and methanol (30 ml) was stirred at room temperature for 2.5 hours. After concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-ethyl-1H-pyrazole-4- as a yellow oil) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). (Il) methyl acetate (470 mg, yield 57%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.40 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.98 (2H, q, J = 7.2). Hz), 5.22 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.27-7.39 (3H, m), 7.40-7.47 (2H, m).
[0275]
Reference Example 247
A mixture of methyl (3-benzyloxy-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (11.0 g), 5% palladium-carbon (2.19 g) and ethanol (300 ml) was added at room temperature under a hydrogen atmosphere. Stirred all night. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (1-ethyl-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl) acetate (7.17 g, yield 97%) was obtained as a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate. Obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 72-73 ° C.
Reference Example 248
Sodium acetate (16.3 g) was added to a solution of cyclohexylhydrazine hydrochloride (30.0 g) in toluene (100 ml) -acetic acid (100 ml) and reacted at room temperature for 10 minutes. After adding diethyl ethoxymethylenemalonate (39.8 ml) to the reaction solution, the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, the resulting precipitate was removed by filtration. After concentration of the filtrate, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H-pyrazole-4- as a purple solid was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl carboxylate (46.2 g, 97% yield) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 91-92 ° C.
Reference Example 249
Ethyl 1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H-pyrazole-4-carboxylate (46.0 g), benzyl bromide (24.1 ml), potassium carbonate (28.1 g) and N, N-dimethylformamide (400 ml) After stirring the mixture at room temperature overnight, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a saturated ammonium chloride aqueous solution and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (yellow oil) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio) ( 61.5 g, 97% yield).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.10-1.28 (3H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.49 (2H, m), 1.56-1 .82 (5H, m), 3.81-3.92 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.41 (2H, s), 7.32- 7.39 (5H, m), 7.77 (1H, s).
[0276]
Reference Example 250
To a mixture of ethyl 3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazole-4-carboxylate (31.5 g) and tetrahydrofuran (300 ml) was slowly added lithium aluminum hydride (2.73 g) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 1.5 hours. Lithium aluminum hydride (1.81 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). (16.5 g, yield 60%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.14-1.35 (3H, m), 1.40-1.86 (1H, brm), 1.59-1.86 (7H, m), 3.87-4.00 ( 1H, m), 4.48 (2H, d, J = 4.5 Hz), 5.24 (2H, s), 7.31-7.41 (6H, m).
Reference Example 251
Azodicarbonate was added to a mixture of (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl) methanol (16.5 g), acetone cyanohydrin (8.77 ml), tributylphosphine (21.5 ml) and tetrahydrofuran (350 ml). After a 40% toluene solution of diethyl acid (39.1 ml) was added at room temperature, the mixture was stirred overnight. The reaction solution was concentrated, diisopropyl ether was added to the residue, and generated unnecessary substances were removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 6N aqueous sodium hydroxide solution (100 ml), tetrahydrofuran (100 ml) and ethanol (100 ml) was stirred under reflux all day. After cooling the reaction solution to room temperature, it was concentrated. The residue was diluted with water (300ml) and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. There was obtained (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid (7.86 g, yield 44%) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.14-1.28 (3H, m), 1.54-1.84 (7H, m), 3.40 (2H, s), 3.76-3.92 (1H, m) , 5.05 (2H, s), 7.32-7.41 (6H, m).
Reference Example 252
A mixture of (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid (7.86 g), a 10% hydrochloric acid-methanol solution (125 ml) and methanol (125 ml) was stirred at room temperature overnight. After concentration of the reaction solution, the residue was diluted with ethyl acetate. The diluted solution is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl) acetic acid was obtained as a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Methyl (1.98 g, 24% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.12-1.30 (3H, m), 1.52-1.84 (7H, m), 3.38 (2H, s), 3.70 (3H, s), 3.76 -3.89 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.33-7.42 (6H, m).
[0277]
Reference Example 253
A mixture of methyl (3-benzyloxy-1-cyclohexyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (1.98 g), 5% palladium-carbon (400 mg) and ethanol (60 ml) was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. Was. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and as a white solid, methyl (1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl) acetate (ethyl acetate-hexane (3: 1, volume ratio)) was eluted. 1.24 g, yield 92%). Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 135-136 ° C.
Reference Example 254
To a solution of diethyl 2-formylsuccinate (2.02 g) in ethanol (15 ml) was added dropwise a solution of methylhydrazine (580 μL) in ethanol (5 ml) at 0 ° C. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 1 hour, and then heated to 80 ° C. After stirring at that temperature overnight, the reaction solution was concentrated. The obtained brown solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give ethyl (5-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) acetate (1.42 g, yield 77%) as colorless crystals. . 104-105 ° C.
Reference Example 255
Sodium ethoxide (3.70 g) was added to a solution of ethyl hydrazine oxalate (4.08 g) in ethanol (30 ml) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, a solution of diethyl 2-formylsuccinate (5.00 g) in ethanol (30 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 2 hours, and then heated to reflux. After stirring at that temperature overnight, the reaction solution was cooled to room temperature, and the resulting precipitate was removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), (1-ethyl-5-hydroxy-1H- as a brown solid) was obtained. Ethyl pyrazol-4-yl) acetate (2.36 g, 48% yield) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 107-108 ° C.
[0278]
Reference Example 256
To a solution of ethyl hydrazinoacetate / hydrochloride (3.56 g) in ethanol (25 ml) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (23.1 ml) at 0 ° C. After stirring the reaction solution at room temperature for 1 hour, a solution of ethyl 2-formylpropanoate (3.00 g) in ethanol (75 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux. After stirring overnight, the reaction solution was cooled to room temperature and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and (5-hydroxy-4-methyl-1H-pyrazol-1-yl) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with methanol-ethyl acetate (1: 7, volume ratio). ) Ethyl acetate (3.35 g, 79% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25-1.32 (3H, m), 1.39 (1.0H, d, J = 8.1 Hz), 1.89 (2H, s), 3.22 (0.3H , T, J = 8.1 Hz), 4.17-4.26 (2H, m), 4.45 (0.6H, s), 4.58 (1.4H, s), 7.22- 7.24 (0.7H, m), 7.29-7.31 (0.3H, m).
Reference Example 257
To a solution of ethyl hydrazinoacetate / hydrochloride (1.64 g) in ethanol (10 ml) was added dropwise a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (10.6 ml) at 0 ° C. After stirring the reaction solution at room temperature for 1 hour, a solution of ethyl 2-formylbutanoate (2.13 g) in ethanol (30 ml) was added dropwise at 0 ° C. The reaction solution was stirred at room temperature for 2.5 hours and then at 80 ° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and (4-ethyl-5-hydroxy-1H-pyrazol-1-yl) was obtained as a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (19: 1, volume ratio). Ethyl acetate (1.54 g, yield 81%) was obtained. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 77-78 ° C.
Reference Example 258
Ethyl (E) -3- [1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propenoate (30.25 g), 5% palladium-carbon (3.5 g) and tetrahydrofuran ( (200 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1-benzyl-3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). Ethyl propanoate (11.73 g, yield 39%) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.44-2.55 (2H, m), 2.68- 2.79 (2H, m), 2.99 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.23 (2H, s), 7. 12-7.40 (6H, m).
[0279]
Reference Example 259
In the silica gel column chromatography described in Reference Example 258, ethyl 3- [3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate was eluted after the compound eluted following the compound described in Reference Example 258. (10.06 g, 47% yield) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 2.72- 2.83 (2H, m), 3.06 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.34 (1H, s).
Reference Example 260
To a mixture of 2-benzyloxy-3-ethylbenzaldehyde (12.40 g), methyl (methylthio) methylsulfoxide (12.82 g) and tetrahydrofuran (100 ml), a 40% benzyltrimethylammonium hydroxide methanol solution (2.00 ml) was added. After addition at room temperature, the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. After the reaction solution was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- (2-benzyloxy-3-ethylphenyl) -1-ethyl was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). (Methylthio) vinyl methyl sulfoxide (15.20 g, yield 85%) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.29 (3H, s), 2.72 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.72 (3H, s), 4.79-4.82 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz) , 7.32-7.42 (3H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 7.95 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.03 ( 1H, s).
Reference Example 261
A mixture of 2- (2-benzyloxy-3-ethylphenyl) -1- (methylthio) vinyl methyl sulfoxide (14.90 g), a 10% methanol solution of hydrogen chloride (100 ml) and methanol (100 ml) was refluxed for 16 hours. After the reaction solution was concentrated, the residue was extracted with ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-benzyloxy-3-ethylphenyl) acetate (9.60 g, yield 79%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (4:96, volume ratio). Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.73 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.66 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.32-7.43 (3H, m), 7.46-7.48 (2H, m).
[0280]
Reference Example 262
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-ethylphenyl) acetate (9.20 g), 5% palladium-carbon (1.00 g) and methanol (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) acetate (5.40 g, yield 86%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.68 (2H, s), 3.75 (3H, s), 6.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7. 6, 1.2 Hz), 7.53 (1H, s).
Reference Example 263
A mixture of 2-coumaranone (25.00 g), 10% methanolic hydrogen chloride solution (30 ml) and methanol (30 ml) was stirred at 50 ° C. for 30 minutes. After the reaction solution was concentrated, the residue was extracted with ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (30.60 g, yield 99%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with diethyl ether.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.68 (2H, s), 3.74 (3H, s), 6.86-6.93 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 7.2, 1. 6 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.35 (1H, brs).
Reference Example 264
N-bromosuccinimide (5.34 g) was slowly added to a mixture of methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (4.99 g), diisopropylamine (610 mg) and methylene chloride (300 ml) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with saturated saline and dried (MgSO ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-bromo-2-hydroxyphenyl) acetate (5.60 g, yield 76%) was obtained as a colorless oil from a chloroform eluate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.71 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.32 (1H, s), 6.78 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 ( 1H, dt, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz).
[0281]
Reference Example 265
A mixture of methyl (3-bromo-2-hydroxyphenyl) acetate (4.30 g), benzyl bromide (3.30 g), potassium carbonate (4.84 g) and acetone (50 ml) was refluxed for 1 hour. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-benzyloxy-3-bromophenyl) acetate (4.96) was eluted with ethyl acetate-hexane (4:96, volume ratio). (10 g, yield 70%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.65 (3H, s), 3.66 (2H, s), 5.01 (2H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.23 ( 1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.49-7.54 (3H, m).
Reference Example 266
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-bromophenyl) acetate (2.01 g), cuprous cyanide (2.14 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) was stirred at 190 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of ferric chloride and dilute hydrochloric acid, stirred for 1 hour, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), methyl (2-benzyloxy-3-cyanophenyl) acetate (1.20 g, yield 71%) was obtained. Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.62 (2H, s), 3.64 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.34− 7.42 (3H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz).
Reference Example 267
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-cyanophenyl) acetate (1.10 g), 5% palladium-carbon (110 mg) and methanol (15 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-cyano-2-hydroxyphenyl) acetate (700 mg, yield 94%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). Obtained as a product.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.73 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, dt, J = 7.6). , 0.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz).
[0282]
Reference Example 268
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-bromophenyl) acetate (1.90 g), cuprous chloride (2.24 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at 190 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-benzyloxy-3-chlorophenyl) acetate (740 mg, yield 45%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2:98, volume ratio). Obtained as a product.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.64 (2H, s), 3.65 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 ( 1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.34-7.42 (4H, m), 7.46-7.51 (2H, m).
Reference Example 269
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-chlorophenyl) acetate (680 mg), 5% palladium-carbon (70 mg) and methanol (15 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-chloro-2-hydroxyphenyl) acetate (300 mg, yield 64%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Obtained as a product.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.70 (2H, s), 3.73 (3H, s), 6.28 (1H, s), 6.84 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.08 ( 1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz).
Reference Example 270
Ethyl 3- [3- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (1.50 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazole (1 Sodium hydride (60%, oily, 0.34 g) was added to a mixture of .50 g) and N, N-dimethylformamide (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour after hydrogen evolution was completed. . The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), 3- {3- (1-methylethyl) -1- [5- (trifluoromethyl)- Ethyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (1.29 g, yield 50%) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.57-2.90 (4H, m), 3.01 ( 1H, septet, J = 7.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.13 (1H, s).
[0283]
Reference Example 271
Ethyl 3- {3- (1-methylethyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (1. To a solution of 29 g) in tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise a 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (5.7 ml) at 0 ° C, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio), 3- {3- (1-methylethyl) -1- [5- (trifluoromethyl)- [1,3,4-thiadiazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (0.82 g, yield 73%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 89-90 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.30 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.45 (1H, brs), 1.82-1.98 (2H, m), 2.62 (2H, t, J) = 7.8 Hz), 3.00 (1H, septet, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.0 Hz), 8.13 (1H, s).
Reference Example 272
A mixture of 1-benzyl-4- [3- (1,3-dioxolan-2-yl) propyl] -1H-pyrazol-3-ol (21.8 g) and N, N-dimethylformamide (150 ml) was mixed with potassium carbonate. (16.7 g) and diethyl sulfate (17.3 ml) were added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-4- [3- (1,3-dioxolan-) was obtained as a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). 2-yl) propyl] -3-ethoxy-1H-pyrazole (19.5 g, yield 82%) was obtained.
¹ H NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.57-1.74 (4H, m), 2.32-2.39 (2H, m), 3.80-3 .98 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.82-4.87 (1H, m), 5.07 (2H, s), 6.93 ( 1H, s), 7.13-7.17 (2H, m), 7.23-7.35 (3H, m).
Reference Example 273
A mixture of 3,3-dimethyl-2-butanone (6.19 ml) and bis (dimethylamino) methoxymethane (6.61 g) was heated under reflux for 10 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Hydrazine monohydrate (1.60 g) and n-butyl alcohol (24.9 ml) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 7 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to give 3-tert-butyl-1H-pyrazole (3.79 g, yield 61%) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (9H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.3 (1H, s) brs).
[0284]
Reference Example 274
A mixture of 3-tert-butyl-1H-pyrazole (3.72 g), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (5.45 g) and N-methylpyrrolidone (18.6 ml) was stirred at room temperature. While adding sodium hydroxide (1.80 g). After the reaction as it was for 8 hours, water (38 ml) and 6N hydrochloric acid (80 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane and then with toluene to give 2- (3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (7.04 g, (87% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 7.) δ: 1.37 (9H, s), 6.37 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8. 08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.6-8.7 (1H, m).
Reference Example 275
While stirring a solution of 2- (3-tert-butyl-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (6.93 g) in acetonitrile (139 ml) at room temperature, iodine (3.91 g). Subsequently, cerium (IV) diammonium nitrate (844 mg) was added, and the reaction was allowed to proceed for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and dried (MgSO ₄ ) And concentrated under reduced pressure to give 2- (3-tert-butyl-4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (9.82 g, yield 96%) as a yellow oil. Obtained as a product.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.49 (9H, s), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8. 59 (1H, s), 8.6-8.7 (1H, m).
Reference Example 276
2- (3-tert-butyl-4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (8.68 g), palladium acetate (494 mg), triphenylphosphine (1.15 g) , Sodium acetate (3.61 g), benzyltriethylammonium chloride (5.01 g), methyl acrylate (7.89 ml) and N-methylpyrrolidone (86.8 ml) at 80 ° C. under nitrogen flow at an external temperature of 80 ° C. Stir for 17 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles were removed by filtration. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (19: 1, volume ratio) to give (E) -3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) ) -2-Pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -2-propenoate methyl (5.43 g, 70% yield) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (9H, s), 3.80 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.8). Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.65 (1H, d, J = 2) .2 Hz), 8.77 (1H, s).
[0285]
Reference Example 277
(E) -3- {3-tert-Butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -2-propenoic acid methyl (3.00 g), 5 Formic acid (25 ml) was added to a mixture of% palladium-carbon (9.00 g), ethanol (50 ml) and tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was stirred under heating and reflux for 2 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, palladium-carbon was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried (MgSO 4). ₄ ), And then concentrated to obtain a white solid. To a solution of the obtained solid in tetrahydrofuran (100 ml) was added dropwise a 0.93 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride (26.9 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1N hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl) was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ] -1H-Pyrazol-4-yl} -1-propanol (2.74 g, 98% yield) as a white solid. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. Melting point 69-70 [deg.] C.
Reference Example 278
After stirring a mixture of 3-tert-butyl-1H-pyrazole (2.00 g), sodium hydride (60%, oily, 773 mg) and N, N-dimethylformamide (80 ml) at room temperature for 30 minutes, benzyl bromide was added. (2.11 ml) was added and stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-3-tert-butyl-1H-pyrazole (3.44 g, quantitative) was colorless from an ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. Obtained as an oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (9H, s), 5.27 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14-7.19 (3H, m), 7.24-7.37 (3H, m).
Reference Example 279
A mixture of 1-benzyl-3-tert-butyl-1H-pyrazole (3.44 g), iodine (2.44 g), ceric ammonium dinitrate (IV) (5.28 g) and acetonitrile (80 ml) was stirred at room temperature overnight. Was. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrosulfite solution and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give 1-benzyl-3-tert-butyl-4-iodo-1H-pyrazole (5.34 g, yield 97%) as a green oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.44 (9H, s), 5.21 (2H, s), 7.18-7.26 (3H, m), 7.27-7.38 (3H, m).
[0286]
Reference Example 280
1-benzyl-3-tert-butyl-4-iodo-1H-pyrazole (5.34 g), palladium (II) acetate (353 mg), triphenylphosphine (824 mg), benzyltriethylammonium chloride (3.58 g), acrylic Sodium acetate (2.58 g) was added to a mixture of methyl acrylate (5.63 ml) and 1-methyl-2-pyrrolidone (62.8 ml) at room temperature, heated to 80 ° C. under an argon atmosphere, and stirred at that temperature overnight. Was. After cooling the reaction mixture to room temperature, insolubles were removed by filtration. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated aqueous sodium hydrosulfite solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), (E) -3- (1-benzyl-3-tert-butyl-1H-pyrazole-4- Methyl (yl) -2-propenoate (3.24 g, 69% yield) was obtained as a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.40 (9H, s), 3.75 (3H, s), 5.23 (2H, s), 5.93 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.20− 7.28 (2H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 15.8 Hz).
Reference Example 281
(E) -3- (1-Benzyl-3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-propenoic acid methyl (3.24 g), 5% palladium-carbon (9.00 g), ethanol ( Formic acid (25 ml) was added to a mixture of 50 ml) and tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was stirred overnight while heating under reflux. After cooling the reaction mixture to room temperature, palladium-carbon was removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give methyl 3- (3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (2.08 g, yield 91%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.38 (9H, s), 2.57-2.65 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.33 (1H, s).
Reference Example 282
Benzyl bromide (15.9 ml) was added to a mixture of 3-hydroxy-2-methylisonicotinic acid (4.52 g), potassium carbonate (18.6 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) at room temperature, and 3 Stir for 5 days. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water and saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and benzyl 3- (benzyloxy) -2-methylisonicotinate (4.18 g, 43% yield) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). ) Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.55 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.30-7.44 (10H, m), 7.48 (1H, d) , J = 5.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.1 Hz).
[0287]
Reference Example 283
To a solution of benzyl 3- (benzyloxy) -2-methylisonicotinate (4.18 g) in tetrahydrofuran (100 ml), a 0.93 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride (45.0 ml) was added dropwise at 0 ° C. Thereafter, the mixture was stirred at that temperature for 1 hour. Sodium sulfate decahydrate (13.5 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3- (benzyloxy) -2-methyl-4-pyridinyl] methanol (2.50 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (4: 1, volume ratio). 87%) as a white solid. Recrystallization from ethyl acetate-hexane gave colorless crystals. 130-131 ° C.
Reference Example 284
[1,3- (benzyloxy) -2-methyl-4-pyridinyl] 1,1 ′ was added to a mixture of methanol (2.40 g), acetone cyanohydrin (2.14 ml), tributylphosphine (5.23 ml) and tetrahydrofuran (200 ml). After adding -azodicarbonyldipiperidine (5.30 g) at room temperature, the mixture was stirred for 1 hour. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain an orange oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, potassium hydroxide (2.95 g), water (25 ml) and ethanol (100 ml) was stirred overnight while heating under reflux. After concentration of the reaction mixture, the residue was diluted with water. The resulting aqueous solution was washed with ether, carefully neutralized with concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give [3- (benzyloxy) -2-methyl-4-pyridinyl] acetic acid (1.41 g, yield 52%) as a brown solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.54 (3H, s), 3.69 (2H, s), 4.90 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.30 − 7.48 (5H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.1 Hz).
Reference Example 285
Methyl iodide (1.02 ml) was added to a mixture of [3- (benzyloxy) -2-methyl-4-pyridinyl] acetic acid (1.41 g), potassium carbonate (2.28 g) and N, N-dimethylformamide (50 ml). ) At room temperature and stirred for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio), methyl [3- (benzyloxy) -2-methyl-4-pyridinyl] acetate (1.46 g, (98% yield) as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.57 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 5) .2 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 8.25 (1H, d, J = 5.2 Hz).
[0288]
Reference Example 286
A mixture of methyl [3- (benzyloxy) -2-methyl-4-pyridinyl] acetate (1.46 g), 5% palladium-carbon (500 mg) and ethanol (60 ml) was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. . After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (3-hydroxy-2-methyl-4-pyridinyl) acetate (671 mg, yield 69%) was eluted from a portion eluted with methanol-ethyl acetate (1: 9, volume ratio). Was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.51 (3H, s), 3.70 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.01 ( 1H, d, J = 5.0 Hz).
Reference Example 287
[3-Isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (3.34 g), acetone cyanohydrin (2.20 g), tributylphosphine (4.76 g) ) And tetrahydrofuran (50 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (5.90 g) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio) was eluted with [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl)- 2-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] acetonitrile (3.30 g, 96% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.04 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, s), 7.95-8. 10 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.62-8.65 (1H, m).
Reference Example 288
[3-Isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] acetonitrile (3.30 g), 6N aqueous sodium hydroxide solution (11 ml), ethanol (20 ml) And a mixture of tetrahydrofuran (20 ml) was refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated, water (80 ml) was added, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained oil, concentrated sulfuric acid (0.1 ml) and ethanol (40 ml) was refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated, aqueous sodium bicarbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). Ethyl pyrazol-4-yl] acetate (2.78 g, 73% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.02 (1H, septet, J = 6.9 Hz) , 3.53 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.91-7.97 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 8) .4 Hz), 8.46 (1H, s), 8.60-8.62 (1H, m).
[0289]
Reference Example 289
Hydrogenation at 0 ° C. to a mixture of ethyl [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] acetate (2.68 g) and tetrahydrofuran (35 ml). After a 1.5 M toluene solution of diisobutylaluminum (13.0 ml) was slowly added, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ), And then concentrated to give 2- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-ethanol (1.21 g, yield 51%). ) Was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 74-75 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.58 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.78 (2H, td, J = 6.6, 0) 2.8 Hz), 3.05 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.87 (2H, q, J = 6.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.0). , 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.59-8.61 (1H, m).
Reference Example 290
Ethyl 3- [3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (3.34 g), 2,5-dibromopyridine (3.65 g) and N, N-dimethylformamide (20 ml) To this mixture was added 60% sodium hydride (0.67 g), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. Ethanol (20 ml) and concentrated sulfuric acid (0.1 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] ethyl propanoate (3.90 g, yield 71%) was obtained as a white powder.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.86 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.64-1.80 (4H, m), 56-2.64 (3H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.82-7.83 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.38-8.39 (1H, m).
Reference Example 291
Diisobutyl hydride was added to a solution of ethyl 3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (3.80 g) in tetrahydrofuran (50 ml). A 1.0 M hexane solution of aluminum (30 ml) was added dropwise at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (2.60 g, yield 77%) was obtained as a white powder.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.86 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.30 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.66-1.80 (4H, m), 1.87 -1.91 (2H, m), 2.54-2.60 (3H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 7.83 (2H, m), 8.20 (1H , S), 8.38-8.39 (1H, m).
[0290]
Reference Example 292
Tin tetrachloride (1.18 ml) was added to a mixture of 2-isopropylphenol (13.62 g), tributylamine (7.41 g) and toluene (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then paraformaldehyde (6.60 g) ) And stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-hydroxy-3-isopropylbenzaldehyde (9.90 g, yield 60%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with hexane.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 6.) δ: 1.25 (6H, t, J = 6.8 Hz), 3.30-3.40 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7. 40 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 9.89 (1H, s), 11.37 (1H, s).
Reference Example 293
A mixture of 2-hydroxy-3-isopropylbenzaldehyde (8.10 g), benzyl bromide (10.12 g), potassium carbonate (8.18 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) was stirred at 50 ° C. for 1 hour. . The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2-benzyloxy-3-isopropylbenzaldehyde (11.70 g, yield 93%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2:98, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 4.97 (2H, s), 7.25 (1H, t, J) = 7.8 Hz), 7.36-7.44 (5H, m), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7) .8, 1.8 Hz), 10.30 (1H, s).
Reference Example 294
To a mixture of 2-benzyloxy-3-isopropylbenzaldehyde (11.50 g), methyl (methylthio) methylsulfoxide (11.23 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was added a 40% benzyltrimethylammonium hydroxide methanol solution (2.00 ml). After addition at room temperature, the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- (benzyloxy) -3-isopropylphenyl]-was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). 1- (Methylthio) vinyl methyl sulfoxide (13.50 g, yield 83%) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.22 (6H, dd, J = 6.8, 0.8 Hz), 2.30 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.35-3.43 (1H , M), 4.76-4.82 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32-7.43 (4H, m), 7.49- 7.52 (2H, m), 7.93 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.05 (1H, s).
[0291]
Reference Example 295
A mixture of 2- [2- (benzyloxy) -3-isopropylphenyl] -1- (methylthio) vinyl methyl sulfoxide (13.30 g) and a 10% methanol solution of hydrogen chloride (100 ml) was refluxed for 2 hours. After the reaction solution was concentrated, the residue was extracted with ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (4:96, volume ratio), methyl (2-benzyloxy-3-isopropylphenyl) acetate (8.90 g, yield 80%) was obtained. Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.32-3.44 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.84 (2H, s), 7.11-7.14 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 6.4, 3.2 Hz), 7.35-7.43 ( 3H, m), 7.47-7.49 (2H, m).
Reference Example 296
A mixture of methyl (2-benzyloxy-3-isopropylphenyl) acetate (8.40 g), 5% palladium-carbon (0.80 g) and methanol (80 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and methyl (2-hydroxy-3-isopropylphenyl) acetate (4.80 g, yield 82%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Obtained as a colorless oil
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.24 (6H, d, J = 6.8 Hz), 3.32-3.43 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.75 (3H, s), 6.83 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.66 (1H, s).
Reference Example 297
Ethyl 3- (3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (0.50 g), 2-chloro-3- (trifluoromethyl) pyridine (0.43 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) )), 60% sodium hydride (0.19 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. Ethanol (10 ml) and concentrated sulfuric acid (0.05 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Ethyl 1H-pyrazol-4-yl] propanoate (0.60 g, 71% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 82-2.86 (2H, m), 2.99-3.06 (1H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 7.96 (1H, s), 8.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4) .8, 1.6 Hz).
[0292]
Reference Example 298
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- [3-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (0.60 g) in tetrahydrofuran (10 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio), 3- [3-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]- [1H-Pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.44 g, yield 83%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.88-1.95 (2H, m), 2.58-2.62 (2H, m), 2.98-3 0.05 (1H, m), 3.73-3.76 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.14 (1H, dd) , J = 8.2, 1.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
Reference Example 299
Ethyl 3- (3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (0.50 g), 2-chloro-4- (trifluoromethyl) pyridine (0.43 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) )), 60% sodium hydride (0.19 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. Ethanol (10 ml) and concentrated sulfuric acid (0.05 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), 3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]- Ethyl 1H-pyrazol-4-yl] propanoate (0.54 g, yield 64%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.62-2.66 (2H, m), 81-2.85 (2H, m), 3.01-3.08 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz).
Reference example 300
Diisobutylaluminium hydride was added to a solution of ethyl 3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (0.45 g) in tetrahydrofuran (6 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio), 3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]- [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.37 g, yield 93%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 2.58-2.62 (2H, m), 3.01-3. 08 (1H, m), 3.75 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz).
[0293]
Reference example 301
Ethyl 3- (3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (0.63 g), 2-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridine (0.55 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml) )), 60% sodium hydride (0.20 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. Ethanol (10 ml) and concentrated sulfuric acid (0.05 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio), 3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]- Ethyl 1H-pyrazol-4-yl] propanoate (0.67 g, 63% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.63-2.67 (2H, m), 83 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.01-3.07 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, d) , J = 7.6 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s).
Reference Example 302
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (0.47 g) in tetrahydrofuran (5 ml). Was added dropwise at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio), 3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]- [1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.38 g, yield 92%) was obtained as a white powder.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.33 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.89-1.96 (2H, m), 2.57-2.61 (2H, m), 3.00-3 0.07 (1H, m), 3.73-3.78 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.88-7.91 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.30 (1H, s).
Reference Example 303
To a mixture of 2-benzyloxy-3-methylbenzaldehyde (37.00 g), methyl (methylthio) methylsulfoxide (40.60 g) and tetrahydrofuran (400 ml), a 40% benzyltrimethylammonium hydroxide methanol solution (8.00 ml) was added. After addition at room temperature, the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- (benzyloxy) -3-methylphenyl]-was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). 1- (Methylthio) vinyl methyl sulfoxide (47.00 g, 86% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.28 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.72 (3H, s), 4.81 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 7) 7.6 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.33-7.42 (3H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.93-7. 96 (1H, m), 8.02 (1H.s).
[0294]
Reference Example 304
To a mixture of 2-benzyloxy-3-methoxybenzaldehyde (55.00 g), methyl (methylthio) methylsulfoxide (57.10 g) and tetrahydrofuran (400 ml), a 40% benzyltrimethylammonium hydroxide methanol solution (10.00 ml) was added. After the addition at room temperature, the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 2- [2- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl]-was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). 1- (Methylthio) vinyl methylsulfoxide (72.80 g, yield 91%) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.17 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.03-5.04 (2H, m), 6.97 (1H, dd) , J = 8.0, 1.6 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (3H, m), 7.44-7.46 ( 2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.92 (1H.s).
Reference Example 305
Methyl 3- (3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (0.75 g), 3-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridazine (0.98 g) and N, N-dimethylformamide (10 ml), 60% sodium hydride (0.17 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazine-3-l was eluted with ethyl acetate-hexane (1:10, volume ratio). Methyl [l] -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (1.08 g, 85% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.41 (9H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s) s), 7.83 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.50 (1H, s).
Reference Example 306
Hydrogen was added to a solution of methyl 3- [3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (1.08 g) in tetrahydrofuran (50 ml). A 0.93 M solution of diisobutylaluminum in hexane (8.1 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazine-3-l was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). [Ill] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.66 g, 66% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.41 (9H, s), 1.92-2.06 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.80 (2H, t, J) = 6.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.52 (1H, s).
[0295]
Reference Example 307
To a solution of methyl 3- (3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (580 mg) in N, N-dimethylformamide (15 ml) was added 60% sodium hydride (132 mg), and the mixture was added at room temperature for 30 minutes. Stir for a minute. 2,5-Dibromopyridine (784 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 100 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. Ethanol (10 ml) and concentrated sulfuric acid (0.05 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was poured into aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the crystals obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) were recrystallized from hexane to give 3- [1- (5-bromo-2-). Ethyl (pyridinyl) -3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl] propanoate (560 mg, 55% yield) was obtained. 94-95 ° C.
Reference Example 308
1.0 M of diisobutylaluminum hydride was added to a solution of ethyl 3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl] propanoate (550 mg) in tetrahydrofuran (20 ml). After a hexane solution (5 ml) was added dropwise at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio), 3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3-tert-butyl-1H- Pyrazol-4-yl] -1-propanol (455 mg, yield 90%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.40 (9H, s), 1.9-2.05 (2H, m), 2.65-2.8 (2H) , M), 3.7-3.85 (2H, m), 7.83 (1H, brs), 7.84 (1H, s), 8.2-8.22 (1H, m), 8 .35-8.4 (1H, m).
Reference Example 309
To a solution of methyl 3- (3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (0.75 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was added 60% sodium hydride (0.17 g). Stir at room temperature for 30 minutes. 2,5-Dichloropyridine (0.80 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred at 90 ° C. for 4 hours. 0.1 N hydrochloric acid was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-tert-butyl-1- (5-chloropyridin-2-yl) -1H was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (5:95, volume ratio). Methyl [pyrazol-4-yl] propanoate (0.95 g, 81% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.40 (9H, s), 2.64-2.73 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.71 (3H, s), 7.69 (1H, dd). , J = 8.8, 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2. 6 Hz).
[0296]
Reference Example 310
Diisobutylaluminum hydride was added to a solution of methyl 3- [3-tert-butyl-1- (5-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (0.95 g) in tetrahydrofuran (50 ml). After a 0.93 M hexane solution (8.0 ml) was added dropwise at 0 ° C, the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. 1N hydrochloric acid was poured into the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-tert-butyl-1- (5-chloropyridin-2-yl) -1H was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). -Pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.48 g, 55% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (1H, t, J = 5.2 Hz), 1.40 (9H, s), 1.87-2.02 (2H, m), 2.68-2.76 (2H , M), 3.72-3.82 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.8). Hz), 8.21 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 2.5 Hz).
Reference Example 311
To a mixture of sodium ethoxide (391 g) and diisopropyl ether (2 L) at 60 ° C. was added a mixture of diethyl succinate (500 g) and ethyl trifluoroacetate (836 g) over 3 hours. The reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into ice water (2 L), concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 2, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) Then, the mixture was concentrated to obtain an oily substance (796.2 g). A mixture of the obtained oil (796.2 g) and a 40% aqueous sulfuric acid solution (3.3 L) was refluxed overnight. The reaction mixture was added to ice (2 kg) and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) Then, the mixture was concentrated to give an oil (401.6 g). To a mixture of the obtained oil (401.6 g) and ethanol (1.5 L) was added hydrazine monohydrate (200 ml) at 0 ° C., and the mixture was refluxed overnight. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 4,5-dihydro-6- (trifluoromethyl) -3-pyridazinone (209.57 g, yield) was eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). 44%) as yellow crystals. 94-95 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 2.57-2.85 (4H, m), 9.15 (1H, brs).
Reference Example 312
A mixture of 4,5-dihydro-6- (trifluoromethyl) -3-pyridazinone (90.0 g), bromine (30.5 ml) and acetic acid (270 ml) was stirred at 80 ° C. for 1 hour. Ice water (500 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and water, and dried, and 6- (trifluoromethyl) -3-pyridazinone (58.74 g, yield 66%). ) Was obtained as white crystals. 129-130 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 7.14 (1H, dd, J = 9.9, 0.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 10.0 Hz), 12.64 (1H, brs).
[0297]
Reference Example 313
A mixture of 6- (trifluoromethyl) -3-pyridazinone (1.41 g), thionyl chloride (1.5 ml) and N, N-dimethylformamide (0.3 ml) was refluxed for 2 hours. After excess thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, aqueous sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with diethyl ether. The diethyl ether layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridazine (1.45 g, yield 92%) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). Obtained as white crystals. Melting point 51-52 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.0 Hz).
Reference Example 314
A mixture of 3-methyl-2-butanone (10.7 ml) and bis (dimethylamino) methoxymethane (6.61 g) was heated to reflux for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. Hydrazine monohydrate (5.80 g) and n-butyl alcohol (29 ml) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (1: 1, volume ratio) to give 3-isopropyl-1H-pyrazole (4.26 g, yield 59%) as a colorless oil. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ 6.) δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.84-3.24 (1H, m), 6.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7. 49 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.3 (1H, brs).
Reference Example 315
In the same manner as in Reference Example 314, 3- (1-ethylpropyl) pyrazole (91% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.84 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.8 (4H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 6.06 (1H , D, J = 1.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
[0298]
Reference Example 316
To a mixture of 3-isopropyl-1H-pyrazole (3.74 g), 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine (6.17 g) and N-methylpyrrolidone (18.7 ml) was added NaOH (trade name) while stirring at room temperature. Name: Tosoh Pearl, 2.03 g). After the reaction as it was for 9 hours, water (38 ml) and 6N hydrochloric acid (85 ml) were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane and then with toluene to elute 2- (3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (6.94 g, yield 80%). ) Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 6.) δ: 1.33 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7. 97 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.6-8.7 (1H, m).
Reference Example 317
In the same manner as in Reference Example 316, 2- [3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyridine (61% yield) was obtained as a colorless oil. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.87 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.8 (4H, m), 2.6-2.7 (1H, m), 6.28 (1H , D, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.6-8.7 (1H, m).
Reference Example 318
While stirring a solution of 2- (3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (1.55 g) in acetonitrile (31 ml) at room temperature, iodine (924 mg), Cerium (IV) diammonium nitrate (2.00 g) was added and reacted for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and dried (MgSO ₄ ) Then, the mixture was concentrated under reduced pressure to give 2- (4-iodo-3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (2.19 g, yield 95%) as crystals. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.38 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.0-3.2 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz) ), 8.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.57 (1H, s), 8.6-8.7 (1H, m).
[0299]
Reference Example 319
In the same manner as in Reference Example 318, 2- [3- (1-ethylpropyl) -4-iodo-1H-pyrazol-1-yl] -5- (trifluoromethyl) pyridine (95% yield) was obtained as a colorless oil. Obtained as
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.87 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.6-1.9 (4H, m), 2.7-2.8 (1H, m), 7.99 (1H , Dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.59 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 2.1 Hz).
Reference Example 320
2- (4-Iodo-3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (841 mg), palladium acetate (49.6 mg), triphenylphosphine (116 mg), potassium acetate ( 434 mg), a mixture of benzyltriethylammonium chloride (504 mg), methyl acrylate (0.793 ml) and N-methylpyrrolidone (8.41 ml) was stirred at room temperature under a nitrogen stream for 1 hour. After heating to an external temperature of 90 ° C. for 20 minutes, insolubles were removed by filtration and washed with ethyl acetate. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water, and dried (MgSO 4). ₄ )did. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (95: 5, volume ratio) to give 3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridine-2]. -Yl] -1H-pyrazol-4-yl} -2-propenoate methyl (653 mg, yield 87%) was obtained as crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.37 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.1-3.3 (1H, m), 3.81 (3H, s), 6.29 (1H, d, J) = 16.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 16.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d) , J = 8.7 Hz), 8.6-8.7 (1H, m), 8.75 (1H, s).
Reference Example 321
Ethyl acrylate was used in place of methyl acrylate used in Reference Example 320, and 3- {3- (2-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl was prepared in the same manner. ] -1H-Pyrazol-4-yl} -2-propenoate (70% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.87 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.6-1.9 (4H, m), 7-2.8 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.31 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.61 (1H, d) , J = 16.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.6-8 0.7 (1H, m), 8.77 (1H, s).
[0300]
Reference Example 322
Iodine (230 g) was added to a mixture of 3-isopropyl-1H-pyrazole (167 g), cerium (IV) nitrate (IV) (497 g) and acetonitrile (1200 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) Followed by concentration to give 4-iodo-3-isopropyl-1H-pyrazole (254 g, 71% yield) as a dark brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.31 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.00-3.17 (1H, m), 7.52 (1H, s).
Reference Example 323
Benzyl bromide (134 ml) was added to a mixture of 4-iodo-3-isopropyl-1H-pyrazole (254 g), potassium tert-butoxide (156 g) and tetrahydrofuran (1000 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-4-iodo-3-isopropyl-1H-pyrazole (320 g, yield 92%) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Was obtained as a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.01-7.07 (1H) , M), 7.16-7.36 (5H, m).
Reference Example 324
Benzyl bromide (125 ml) was added to a mixture of 3-isopropyl-1H-pyrazole (92.5 g), potassium tert-butoxide (123 g) and tetrahydrofuran (840 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-3-isopropyl-1H-pyrazole (114 g, yield 68%) was obtained as a brown oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.27 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.96-3.07 (1H, m), 5.26 (2H, s), 6.06-6.09 (1H) , M), 7.02-7.07 (1H, m), 7.14-7.36 (5H, m).
[0301]
Reference Example 325
1-benzyl-4-iodo-3-isopropyl-1H-pyrazole (110 g), palladium (II) acetate (7.56 g), triphenylphosphine (17.7 g), benzyltriethylammonium chloride (76.8 g), acrylic After sodium acetate (55.3 g) was added to a mixture of methyl acid (121 ml) and 1-methyl-2-pyrrolidone (1000 ml) at room temperature, the mixture was stirred overnight at 80 ° C. under an argon atmosphere. After cooling the reaction mixture to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with diluted hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and water, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (1-benzyl-3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). Methyl-2-propenoate (81.1 g, 81% yield) was obtained as a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.08-3.21 (1H, m), 3.75 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.04-7.09 (1H, m), 7.20-7.38 (4H, m), 7.46 (1H, s) , 7.59 (1H, d, J = 16.2 Hz).
Reference Example 326
(E) -3- (1-Benzyl-3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) -2-propenoic acid methyl (52.5 g), 5% palladium-carbon (100 g) and a mixture of ethanol (500 ml) Formic acid (250 ml) was added to the mixture, and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After cooling the reaction mixture to room temperature, palladium-carbon was removed by filtration. The filtrate was concentrated and the residue was diluted with ethyl acetate. The obtained ethyl acetate solution was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated saline solution, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give methyl 3- (3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (31.5 g, yield 87%) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.29 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.54-2.61 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 2.98-3 .13 (1H, m), 3.68 (3H, s), 7.33 (1H, s).
Reference Example 327
Methyl 3- (3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (70.0 g), 3-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridazine (71.6 g) and N, N-dimethylformamide (700 ml) ) Was added to the mixture at 0 ° C. at 60 ° C., oily, 16.4 g, and the mixture was stirred at that temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into diluted hydrochloric acid, and the organic layer was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with diluted hydrochloric acid and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] was extracted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (92.6 g, yield 76%) was obtained as a pale yellow solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.33 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.64-2.71 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.00-3 .10 (1H, m), 3.71 (3H, s), 7.84 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8 .49 (1H, s).
[0302]
Reference Example 328
A solution of methyl 3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (92.6 g) in tetrahydrofuran (400 ml) was added at 0 ° C. A 1.5 M solution of diisobutylaluminum hydride in toluene (396 ml) was added dropwise, followed by stirring at that temperature for 30 minutes. Sodium sulfate decahydrate (87.0 g) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. Dilute hydrochloric acid was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with diluted hydrochloric acid and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). The obtained solid was washed with hexane, and 3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (57.8 g) , 68% yield) as a white solid.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.33 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (1H, t, J = 5.1 Hz), 1.84-2.01 (2H, m), 63 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.05 (1H, septet, J = 6.8 Hz), 3.77 (2H, q, J = 5.7 Hz), 7.83 ( 1H, d, J = 9.0 Hz), 8.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.50 (1H, s).
Reference Example 329
To a solution of 4- (benzyloxy) -2-hydroxybenzaldehyde (16.5 g) in ethylene glycol (90 ml) was added potassium hydroxide (12.2 g) and hydrazine monohydrate (10.6 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 120 ° C for 3 hours and at 199 ° C overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, 2N hydrochloric acid (110 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated to give 5- (benzyloxy) -2-methylphenol (14.8 g, yield 95%) as a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.17 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.43-6.51 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.43 (5H, m).
Reference Example 330
A mixture of 5- (benzyloxy) -2-methylphenol (14.8 g), methyl chloromethyl ether (7.82 ml) and tetrahydrofuran (250 ml) was treated with sodium hydride (60%, oily, 4.12 g) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline and dried (MgSO ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio), 4- (benzyloxy) -2- (methoxymethoxy) -1-methylbenzene (12.8 g, (72% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.17 (3H, s), 3.47 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2) .4, 8.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.45 (5H , M).
[0303]
Reference Example 331
A mixture of 4- (benzyloxy) -2- (methoxymethoxy) -1-methylbenzene (12.8 g), 5% palladium-carbon (2.56 g) and ethanol (200 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. Was. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated to give 3- (methoxymethoxy) -4-methylphenol (7.98 g, yield 96%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.15 (3H, s), 3.48 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Reference Example 332
A mixture of 3- (methoxymethoxy) -4-methylphenol (7.98 g), ethyl 2-bromoisobutyrate (50 ml), potassium carbonate (48.7 g) and N, N-dimethylformamide (200 ml) was added at 80 ° C for 2 hours. Stir for hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution and a saturated saline solution, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- [3- (methoxymethoxy) -4-methylphenoxy] -2-methylpropanoate (ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio)) was eluted. 10.6 g, yield 79%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.57 (6H, s), 2.16 (3H, s), 3.46 (3H, s), 4.23 ( 2H, q, J = 6.9 Hz), 5.13 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 6.65 (1H, d, J) = 2.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Reference Example 333
A few drops of concentrated hydrochloric acid were added to a solution of ethyl 2- [3- (methoxymethoxy) -4-methylphenoxy] -2-methylpropanoate (10.6 g) in ethanol (150 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 4 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- (3-hydroxy-4-methylphenoxy) -2-methylpropanoate (7.56 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3:17, volume ratio). , 85%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2) Hz), 4.77 (1H, s), 6.30-6.37 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz).
[0304]
Reference Example 334
To a mixture of 2 ′, 4′-dihydroxyacetophenone (25.0 g), potassium carbonate (24.9 g) and acetone (500 ml), benzyl bromide (21.4 ml) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. Stirred. After removing insoluble matter by filtration, concentration was performed to obtain a pale yellow solid. The obtained solid was recrystallized from ethanol to give 1- [4- (benzyloxy) -2-hydroxyphenyl] ethanone (33.8 g, yield 85%) as colorless crystals. 107-108 ° C.
Reference Example 335
To a solution of 1- [4- (benzyloxy) -2-hydroxyphenyl] ethanone (32.8 g) in tetrahydrofuran (400 ml) was added methyl chloromethyl ether (24.8 ml) and potassium tert-butoxide (36.6 g) at 0 ° C. And stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1- [4- (benzyloxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] ethanone (18.6 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). , 48% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.61 (3H, s), 3.51 (3H, s), 5.10 (2H, s), 5.26 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 2) 0.22, 8.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.32-7.48 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz). 8 Hz).
Reference Example 336
In a solution of 1- [4- (benzyloxy) -2- (methoxymethoxy) phenyl] ethanone (10.0 g) in ethylene glycol (50 ml), potassium hydroxide (5.88 g) and hydrazine monohydrate (5 .11 ml) at room temperature and stirred at 120 ° C. for 2 hours at 199 ° C. overnight. The reaction solution was cooled to room temperature, neutralized with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 5- (benzyloxy) -2-ethylphenol (4.43 g, yield 56%) was yellowed from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Obtained as an oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.21 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.56 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.68 (1H, s), 5.01 (2H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8). .4 Hz), 7.27-7.44 (5H, m).
[0305]
Reference Example 337
To a solution of 3- (benzyloxy) -4-methoxybenzaldehyde (10.0 g) in methylene chloride (200 ml) was added m-chloroperbenzoic acid (24.4 g) at 0 ° C, and the mixture was stirred at that temperature for 2 hours. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, 2N ammonia-methanol solution (100 ml) and methanol (100 ml) was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), 3- (benzyloxy) -4-methoxyphenol (8.78 g, yield 92%) was obtained as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 3.84 (3H, s), 4.51 (1H, s), 5.12 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 3.0, 8.8 Hz), 6.47 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28-7.50 (5H, m).
Reference Example 338
Sodium hydride (60%, oily, 1.16 g) was added to a solution of 5- (benzyloxy) -2-ethylphenol (4.43 g) in tetrahydrofuran (90 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. Methyl chloromethyl ether (2.21 ml) was added to the mixture at room temperature, and the mixture was stirred overnight. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio), 4- (benzyloxy) -1-ethyl-2- (methoxymethoxy) benzene (4.57 g, (86% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.17 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.48 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7. 05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.48 (5H, m).
Reference Example 339
A mixture of 3- (benzyloxy) -4-methoxyphenol (8.78 g), ethyl 2-bromoisobutyrate (28.0 ml), potassium carbonate (26.3 g) and N, N-dimethylformamide (190 ml) was heated at 80 ° C. And stirred for 5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- [3- (benzyloxy) -4-methoxyphenoxy] -2-methylpropanoate (ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio)) was eluted. 11.0 g, 83% yield) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.47 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.0). Hz), 5.10 (2H, s), 6.41 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6. 74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24-7.46 (5H, m).
[0306]
Reference Example 340
A mixture of 4- (benzyloxy) -1-ethyl-2- (methoxymethoxy) benzene (4.57 g), 5% palladium-carbon (1.00 g) and ethanol (90 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. Was. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated to give 4-ethyl-3- (methoxymethoxy) phenol (3.06 g, quantitative) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.58 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.48 (3H, s), 4.69 (1H, s), 5.17 (2H, s), 6.42 (1H, dd, J = 2.6, 8.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7. 00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Reference Example 341
A mixture of ethyl 2- [3- (benzyloxy) -4-methoxyphenoxy] -2-methylpropanoate (11.0 g), 5% palladium-carbon (2.19 g) and ethanol (160 ml) was placed under a hydrogen atmosphere. Stir at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- (3-hydroxy-4-methoxyphenoxy) -2-methylpropanoate (8.00 g, yield 99%) was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate. As obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (6H, s), 3.84 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.2). Hz), 5.57 (1H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.0, 8.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6. 69 (1H, d, J = 8.7 Hz).
Reference Example 342
A mixture of 4-ethyl-3- (methoxymethoxy) phenol (3.06 g), ethyl 2-bromoisobutyrate (9.86 ml), potassium carbonate (9.28 g) and N, N-dimethylformamide (85 ml) was heated to 80 ° C. And stirred all night. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract is washed with a saturated saline solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- [4-ethyl-3- (methoxymethoxy) phenoxy] -2-methylpropanoate (ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio)) was eluted. 4.93 g, yield 99%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.16 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.58 (6H, s), 2.57 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.46 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.14 (2H, s), 6.39 (1H, s) dd, J = 2.6, 8.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[0307]
Reference Example 343
A few drops of concentrated hydrochloric acid were added to a solution of ethyl 2- [4-ethyl-3- (methoxymethoxy) phenoxy] -2-methylpropanoate (4.93 g) in ethanol (85 ml), and the mixture was stirred overnight while heating under reflux. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and ethyl 2- (4-ethyl-3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoate (3.72 g) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3:37, volume ratio). , 89% yield) as a pale yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 (6H, s), 2.55 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.75 (1H, s), 6.33-6.39 (2H, m), 6. 96 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Reference Example 344
Iodine (171 g) was added to a mixture of 1-benzyl-3-isopropyl-1H-pyrazole (224 g), cerium (IV) dinitrate (368 g) and acetonitrile (1000 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. . Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate and saturated saline, and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and 1-benzyl-4-iodo-3-isopropyl-1H-pyrazole (340 g, yield 93%) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Was obtained as a brown oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.30 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.94-3.04 (1H, m), 5.24 (2H, s), 7.01-7.07 (1H) , M), 7.16-7.36 (5H, m).
Reference Example 345
2- {3- (1-ethylpropyl) -4-iodo-1H-pyrazol-1-yl} -5- (trifluoromethyl) pyridine (4.09 g), palladium acetate (112 mg), triphenylphosphine (262 mg) ), Sodium carbonate (2.12 g), benzyltriethylammonium chloride (2.28 g), allyl alcohol (1.02 ml), water (4.09 ml) and N, N-dimethylformamide (40.9 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour under a nitrogen stream. Then, the mixture was heated at an external temperature of 60 ° C. for 8 hours. The insolubles were removed by filtration and washed with ethyl acetate. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, and dried (Na ₂ SO ₄ ) And concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1, volume ratio) to give 3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) [Pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanal (1.17 g, yield 35%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.7-0.9 (6H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.5-2.6 (1H, m), 2.7-2.8 ( 4H, m), 7.9-8.1 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.5-8.6 (1H, m), 9.86 (1H, s).
[0308]
Reference Example 346
3- {3- (1-Ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanal (1.15 g) in methanol (25.2 ml) ) Sodium borohydride (492 mg) was added to the solution while stirring under ice-cooling in a nitrogen stream. After stirring at the same temperature for 0.5 hour, water (50 ml) and 6 N hydrochloric acid (13 mmol) were added, and the mixture was stirred as it was for 1 hour. After neutralization with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried (Na ₂ SO ₄ ) And concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with hexane-ethyl acetate (4: 1, volume ratio) to give 3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyridine- 2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propan-1-ol (669 mg, yield 58%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.87 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.6-1.9 (6H, m), 2.5-2.7 (3H, m), 3.6-3 .8 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.5-8.6 (1H, m).
Reference Example 347
2- (4-iodo-3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) pyridine (7.62 g), palladium acetate (225 mg), triphenylphosphine (525 mg), sodium hydrogen carbonate (3.28 g), a mixture of benzyltriethylammonium chloride (4.56 g), allyl alcohol (2.05 ml), water (7.62 ml) and N-methylpyrrolidone (76.2 ml) at room temperature under a nitrogen stream. Stir for 1 hour. Then, the mixture was heated at an external temperature of 60 ° C. for 6 hours. The insolubles were removed by filtration and washed with ethyl acetate. Water was added to the filtrate and extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate, and dried (Na ₂ SO ₄ ) And concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1, volume ratio) to give 3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl]. ] -1H-Pyrazol-4-yl} propanal (3.93 g, yield 63%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.7-3.1 (5H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz) ), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.26 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.86 (1H, s) ).
Reference Example 348
To a solution of 3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanal (3.89 g) in methanol (77.8 ml) was added nitrogen. Sodium borohydride (1.66 g) was added while stirring in an air stream under ice cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, water (50 ml) and 6N hydrochloric acid (44 ml) were added, and the mixture was stirred as it was for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, and 3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propan-1-ol (3.73 g, (95% yield).
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.9 Hz), 0-3.1 (1H, m), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.28 (1H, s), 8.6-8.7 (1H, m).
[0309]
Reference Example 349
To a mixture of 3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propan-1-ol (470 mg) and toluene (9.4 ml). While stirring under ice-cooling, triethylamine (258 mg) and then methanesulfonyl chloride (258 mg) were added. After stirring at room temperature for 30 minutes, water (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with toluene. The organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure. To the residue, o-vanillin (342 mg), potassium carbonate (353 mg), ethanol (4.7 ml) and toluene (4.7 ml) were added, and the mixture was reacted under reflux for 5.5 hours. After completion of the reaction, water (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 3N aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with hexane-ethyl acetate (9: 1, volume ratio) to give 2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridine-2]. -Yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) -3-methoxybenzaldehyde (450 mg, yield 67%) as colorless crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 1.34 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.7 Hz), 0-3.1 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7 .4-7.5 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8. 33 (1H, s), 8.6-8.7 (1H, m), 10.5 (1H, s).
Reference Example 350
To a mixture of 3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propan-1-ol (470 mg) and tetrahydrofuran (13.8 ml). While stirring under ice-cooling, triethylamine (0.927 ml) and then methanesulfonyl chloride (0.511 ml) were added. After stirring for 1.5 hours under ice cooling, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and concentrated under reduced pressure. O-Vaniline (1.21 g), potassium carbonate (1.09 g) and acetonitrile (27.6 ml) were added to the residue, and the mixture was reacted under reflux for 25 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a 3N aqueous solution of sodium hydroxide and water in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Hexane was added to the residue, and 2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxybenzaldehyde ( 1.21 g) were obtained as crystals. The mother liquor was concentrated and subjected to silica gel column chromatography, eluting with hexane-ethyl acetate (9: 1, volume ratio) to give 2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) Pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) -3-methoxybenzaldehyde (401 mg, total yield 77%) was obtained as colorless crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 1.34 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.7 Hz), 0-3.1 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7 .4-7.5 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8. 33 (1H, s), 8.6-8.7 (1H, m), 10.5 (1H, s).
Reference Example 351
In the same manner as in Reference Example 350, 2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-Methoxybenzaldehyde (67% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.34 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.8 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.3-2 .8 (3H, m), 3.90 (3H, s), 4.1-4.3 (2H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.6-8.7 (1H, m), 10.5 (1H, s).
[0310]
Example 1
3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (450 mg), methyl 4-hydroxyphenylacetate (500 mg), A mixture of potassium carbonate (440 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain [4- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) phenyl] acetic acid (300 mg, yield 25%). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 127-128 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.18-2.32 (2H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.98-4.08 (2H, m) , 6.37 (1H, s), 6.82-6.90 (2H, m), 7.15-7.24 (2H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 7 .86-7.94 (2H, m).
Example 2
3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (450 mg), methyl 4-hydroxybenzoate (460 mg), A mixture of potassium carbonate (450 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give 4- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) benzoic acid (840 mg, yield 72%). Recrystallized from acetone-hexane. Melting point 221-222 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.20-2.38 (2H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 4.05-4.18 (2H, m), 6.39 (1H, s) , 6.86-6.96 (2H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 7.86-8.08 (4H, m).
Example 3
3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (450 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (500 mg), A mixture of potassium carbonate (450 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain [3- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) phenyl] acetic acid (630 mg, yield 52%). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 126-127 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.16-2.34 (2H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.63 (2H, s), 4.00-4.10 (2H, m) , 6.38 (1H, s), 6.76-6.94 (3H, m), 7.18-7.32 (1H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 7 .86-7.96 (2H, m).
[0311]
Example 4
3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (520 mg), methyl 3-hydroxybenzoate (460 mg), A mixture of potassium carbonate (450 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give 3- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) benzoic acid (860 mg, yield 74%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 133-134 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 2.20-2.37 (2H, m), 3.02-3.14 (2H, m), 4.06-4.17 (2H, m), 6.39 (1H, s). , 7.10-7.20 (1H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.58-7.76 (4H, m), 7.86-7.96 (2H, m).
Example 5
3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (520 mg), 3- (4-hydroxyphenyl) propionic acid A mixture of ethyl (600 mg), potassium carbonate (450 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) phenyl] propionic acid (520 mg, yield 42%). Got. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 174-175 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.16-2.34 (2H, m), 2.59-2.72 (2H, m), 2.84-3.12 (4H, m), 3.98-4.08 ( 2H, m), 6.37 (1H, s), 6.78-6.88 (2H, m), 7.07-7.18 (2H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 7.86-7.96 (2H, m).
Example 6
3- [3- [4- (Trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (500 mg), methyl salicylate (460 mg), potassium carbonate (500 mg) ) And N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give 2- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) benzoic acid (710 mg, yield 61%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 132-133 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.34-2.52 (2H, m), 3.03-3.16 (2H, m), 4.18-4.42 (2H, m), 6.43 (1H, s) , 7.00-7.24 (2H, m), 7.50-7.64 (1H, m), 7.65-7.76 (2H, m), 7.85-7.96 (2H, m) m), 8.16-8.24 (1H, m).
[0312]
Example 7
3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (500 mg), 3-hydroxy-1-methyl-1H- A mixture of methyl pyrazole-5-carboxylate (470 mg), potassium carbonate (500 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 1-methyl-3- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid (870 mg) , Yield 74%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 162-163 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.16-2.34 (2H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 4.04 (3H, s), 4.17-4.28 (2H, m) , 6.30 (1H, s), 6.39 (1H, s), 7.67-7.77 (2H, m), 7.87-7.97 (2H, m).
Example 8
3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-propyl methanesulfonate (1.04 g), sodium iodide (500 mg), 3-hydroxy-1-phenyl-1H- A mixture of methyl pyrazole-5-carboxylate (650 mg), potassium carbonate (500 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 1-phenyl-3- (3- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] propoxy) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid (1 .16 g, 85% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 145-146 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.16-2.36 (2H, m), 2.96-3.10 (2H, m), 4.24-4.36 (2H, m), 6.40 (1H, s) , 6.50 (1H, s), 7.36-7.47 (5H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.84-7.94 (2H, m).
Example 9
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (500 mg), methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propionate (370 mg), tri A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (900 mg) was added dropwise to a mixture of phenylphosphine (530 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- (4- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] phenyl) propionic acid (620 mg) , 79% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 195-196 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.39 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.87-6.97 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.61-8.66 (1H, m).
[0313]
Example 10
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (900 mg), methyl (4-hydroxyphenoxy) acetate (650 mg), triphenylphosphine ( A mixture of 930 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.59 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and (4- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] phenoxy) acetic acid (610 mg, yield). 43%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 138-139 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.39 (3H, s), 4.64 (2H, s), 4.94 (2H, s), 6.87-6.97 (4H, m), 7.96-8.06 (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.61-8.66 (1H, m).
Example 11
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (740 mg), ethyl 3- (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) propionate (670 mg), a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.20 g) was added dropwise to a mixture of triphenylphosphine (700 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [1-phenyl-3- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) -1H-pyrazol-5-yl. ] Propionic acid (930 mg, yield 72%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 139-140 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.76-2.06 (4H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 2.84-3.02 (4H, m), 4.18-4.32 ( 2H, m), 5.68 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.28-7.48 (5H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 7 .85-7.94 (2H, m).
Example 12
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butyl methanesulfonate (700 mg), sodium iodide (300 mg), methyl 4-hydroxybenzoate (290 mg), potassium carbonate (460 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at 90 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to give 4- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) benzoic acid (630 mg, yield 81%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 170-171 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.82-2.12 (4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 6.36 (1H, s) , 6.88-6.98 (2H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 8.00-8.10 (2H, m) m).
[0314]
Example 13
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (700 mg), methyl 4-hydroxyphenylacetate (400 mg), triphenylphosphine (660 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.10 g) was added dropwise to the mixture at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain [4- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) phenyl] acetic acid (810 mg, yield 80%). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 125-126 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.78-2.07 (4H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.94-4.06 (2H, m) , 6.36 (1H, s), 6.79-6.91 (2H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 7 .84-7.96 (2H, m).
Example 14
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (700 mg), methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propionate (440 mg), triphenylphosphine (650 mg) and A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.25 g) was added dropwise to a mixture of tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) phenyl] propionic acid (760 mg, yield 72%). Got. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 130-131 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.80-2.04 (4H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 2.82-2.98 (4H, m), 3.94-4.06 ( 2H, m), 6.36 (1H, s), 6.77-6.88 (2H, m), 7.07-7.17 (2H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 7.85-7.96 (2H, m).
Example 15
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (700 mg), methyl 2- (4-hydroxyphenoxy) -2-methylpropionate (500 mg), triphenylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) were added dropwise with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.10 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 2-methyl-2- [4- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) phenoxy] propionic acid (860 mg, yield 78%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 103-104 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.53 (6H, s), 1.80-2.06 (4H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m) , 6.36 (1H, s), 6.72-6.95 (4H, m), 7.66-7.75 (2H, m), 7.85-7.94 (2H, m).
[0315]
Example 16
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (700 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (420 mg), triphenylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.13 g) was added dropwise to the mixture at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain [3- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) phenyl] acetic acid (800 mg, yield 78%). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.80-2.08 (4H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.96-4.06 (2H, m) , 6.36 (1H, s), 6.76-6.91 (3H, m), 7.18-7.30 (1H, m), 7.64-7.76 (2H, m), 7 .85-7.96 (2H, m).
Example 17
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (700 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (420 mg), triphenylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.10 g) was added dropwise to the mixture at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration to obtain [2- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) phenyl] acetic acid (800 mg, yield 78%). . Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 122-123 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.78-2.06 (4H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.96-4.07 (2H, m) , 6.36 (1H, s), 6.80-6.96 (2H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.64-7.74 (2H, m), 7 .84-7.94 (2H, m).
Example 18
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (330 mg), 2- (4-hydroxyphenoxy) -2- A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (550 mg) was added dropwise to a mixture of methyl methyl propionate (250 mg), triphenylphosphine (310 mg) and tetrahydrofuran (7 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and 2- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenoxy is used. ] -2-Methylpropionic acid (370 mg, yield 71%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 91-92 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54 (6H, s), 2.00-2.18 (2H, m), 2.54-2.66 (2H , M), 3.98 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.76-6.96 (4H, m), 7 .81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 2.0 Hz).
[0316]
Example 19
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (250 mg), ethyl 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propionate ( 250 mg), a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (480 mg) was added dropwise to a mixture of triphenylphosphine (280 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 3- (2-ethoxy-4- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] phenyl) Propionic acid (310 mg, yield 71%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 151-152 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.39 (3H, s), 2.60-2.71 (2H, m), 2.84-2.95 (2H , M), 4.01 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.45-6.54 (2H, m), 7.06-7.14 ( 1H, m), 7.94-8.08 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.61-8.68 (1H, m).
Example 20
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (1.10 g), methyl 3- (3-hydroxyphenyl) propionate (780 mg), triphenylphosphine (1 .10 g) and tetrahydrofuran (15 ml) was added dropwise with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (1.75 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml), tetrahydrofuran (7 ml) and methanol (7 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1 N hydrochloric acid (7 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) phenyl] propionic acid (1.26 g, yield 75) %). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 131-132 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.80-2.08 (4H, m), 2.60-2.74 (2H, m), 2.85-3.00 (4H, m), 3.96-4.06 ( 2H, m), 6.36 (1H, s), 6.72-6.84 (3H, m), 7.15-7.27 (1H, m), 7.67-7.76 (2H, m), 7.86-7.95 (2H, m).
Example 21
4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] -1-butanol (570 mg), ethyl 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propionate (480 mg), triphenylphosphine (550 mg) and a mixture of tetrahydrofuran (10 ml) were added dropwise with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (950 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2-ethoxy-4- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) phenyl] propionic acid (260 mg, yield 27%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 105-106 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.78-2.08 (4H, m), 2.54-2.72 (2H, m), 2.82-2 .97 (4H, m), 3.92-4.08 (4H, m), 6.32-6.44 (3H, m), 6.98-7.10 (1H, m), 7.66 -7.76 (2H, m), 7.85-7.95 (2H, m).
[0317]
Example 22
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (410 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (230 mg), tri A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (630 mg) was added dropwise to a mixture of phenylphosphine (370 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (330 mg, yield 56%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 82-83 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.47 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.02-2.21 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2. 94-3.12 (1H, m), 3.64 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.80-6.92 (3H, m), 7 .19-7.30 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8. 29 (1H, s), 8.57-8.64 (1H, m).
Example 23
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (380 mg), methyl 3- (3-hydroxyphenyl) propionate (220 mg), tributylphosphine (260 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) were mixed with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (350 mg) at room temperature, and then stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 3- [3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl ] Propionic acid (380 mg, yield 68%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 102-103 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00-2.20 (2H, m), 2.62-2.76 (4H, m), 2.87-3 .13 (3H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.73-6.86 (3H, m), 7.15-7.26 (1H, m), 7.91-8.08 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.57-8.63 (1H, m).
Example 24
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (520 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (650 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (440 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (420 mg, yield 48%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 139-140 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.00-2.20 (2H, m), 2.56-2.76 (4H, m), 2.88-3 .12 (3H, m), 4.27 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.72 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.95 ( 1H, dd, J = 2.6, 9.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.54-8.61 (1H , M).
[0318]
Example 25
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (550 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (670 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (360 mg), tributylphosphine (530 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- 1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (630 mg, yield 77%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 131-132 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.31 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.98-2.16 (2H, m), 2.58-3.12 (7H, m), 3.66 (3H , S), 4.16 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5.49 (1Hs), 7.94 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 8. 04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.56-8.62 (1H, m).
Example 26
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazole-5-carbaldehyde (1.10 g), Sodium hydride (60%, oily, 120 mg) was added to a mixture of ethyl diethylphosphonoacetate (690 mg) and N, N-dimethylformamide (15 ml) at 0 ° C, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (E) -3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ) -2-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) ethyl propenoate (1.03 g, yield 79%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 105-106 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.36 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.07-3.24 (1H, m), 83 (3H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.14 (2H, s), 5.95 (1H, s), 6.28 (1H, d, J) = 15.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.07 (1H, d) , J = 8.4 Hz), 8.56 (1H, s), 8.60-8.66 (1H, m).
Example 27
(E) -3- (3- [3-Isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl ) A mixture of ethyl propenoate (900 mg), 5% palladium-carbon (260 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H. -Pyrazol-5-yl) propionic acid (780 mg, yield 92%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 141-142 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.62-2.94 (4H, m), 3.06-3.24 (1H, m), 3.69 (3H , S), 5.10 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 2.2, 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.58-8.67 (1H, m).
[0319]
Example 28
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (1.20 g), 2- (3-hydroxyphenoxy)- To a mixture of methyl 2-methylpropionate (830 mg), tributylphosphine (1.60 g) and tetrahydrofuran (20 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (2.01 g) at room temperature, followed by stirring overnight. . After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 2- [3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenoxy. ] -2-methylpropionic acid (1.32 g, 70% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 101-102 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.63 (6H, s), 2.00-2.18 (2H, m), 2.69 (2H, t, J) = 7.2 Hz), 2.94-3.12 (1H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.50-6.70 (3H, m), 7 7.11-7.24 (1H, m), 7.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8. 26 (1H, s), 8.54-8.63 (1H, m).
Example 29
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (550 mg), 2- (3-hydroxyphenoxy) -2- To a mixture of methyl methyl propionate (380 mg), tributylphosphine (730 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (910 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and 2- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenoxy is used. ] -2-methylpropionic acid (530 mg, yield 62%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 120-121 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62 (6H, s), 1.96-2.18 (2H, m), 2.62 (2H, t, J) = 7.0 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.48-6.68 (3H, m ), 7.08-7.23 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz) , 8.16 (1H, s), 8.51-8.56 (1H, m).
Example 30
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (650 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (380 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (1.16 g) was added to a mixture of phosphine (930 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (490 mg, yield 53%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02-2.14 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 62 (2H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.78-6.88 (3H, m ), 7.18-7.28 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz) , 8.17 (1H, s), 8.52-8.57 (1H, m).
[0320]
Example 31
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (620 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (340 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (1.00 g) was added to a mixture of phosphine (800 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (310 mg, yield 35%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 83-84 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.00-2.18 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 68 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.80-6.96 (2H, m ), 7.14-7.28 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz) , 8.20 (1H, s), 8.49-8.56 (1H, m).
Example 32
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (500 mg), methyl 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropionate ( 430 mg), triphenylphosphine (570 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) were added dropwise with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (980 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 2-methyl-2- (3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] phenoxy) Propionic acid (600 mg, yield 71%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 152-153 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.64 (6H, s), 2.38 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.52-6.68 (3H, m), 7.15 (1H, t) , J = 8.1 Hz), 7.98-8.08 (2H, m), 8.58-8.68 (2H, m).
Example 33
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (550 mg), methyl 3- (3-hydroxyphenyl) propionate (330 mg), tributylphosphine (700 mg), and tetrahydrofuran (10 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (880 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl ] Propionic acid (590 mg, yield 73%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 88-89 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.00-2.18 (2H, m), 2.54-2.76 (4H, m), 2.88-3 .02 (2H, m), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.71-6.88 (3H, m), 7.14-7.24 (1H, m), 7.77-7.96 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.52-8.60 (1H, m) .
[0321]
Example 34
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (520 mg), methyl 2- (4-hydroxyphenoxy) -2-methylpropionate ( 430 mg), triphenylphosphine (580 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) were added dropwise with a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (980 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 2-methyl-2- (4- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] phenoxy) Propionic acid (330 mg, yield 38%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 106-107 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.55 (6H, s), 2.39 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.85-6.99 (4H, m), 7.95-8.07. (2H, m), 8.55 (1H, s), 8.61-8.66 (1H, m).
Example 35
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (820 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (460 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. [Propoxy) phenyl] propionic acid (540 mg, yield 67%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 96-97 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.37-1.48 (6H, m), 2.02-2.16 (2H, m), 2.56-2.69 (4H, m), 2.83-2.94 ( 2H, m), 3.93-4.06 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.34-6.47 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76-7.94 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.50-8.58 (1H, m).
Example 36
1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazole-5-carbaldehyde (2.00 g); Sodium hydride (60%, oily, 240 mg) was added to a mixture of ethyl diethylphosphonoacetate (1.35 g) and N, N-dimethylformamide (30 ml) at 0 ° C, followed by stirring at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with dilute hydrochloric acid and then with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), (E) -3- (1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- Ethyl (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazol-5-yl) propenoate (2.14 g, yield 80%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 173-174 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.40 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.2). Hz), 5.11 (2H, s), 5.94 (1H, s), 6.27 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 15.9). Hz), 7.94-8.04 (2H, m), 8.57 (1H, s), 8.60-8.65 (1H, m).
[0322]
Example 37
(E) -3- (1-Methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazol-5-yl ) A mixture of ethyl propenoate (600 mg), a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at 60 ° C for 2 hours, and 1N hydrochloric acid (10 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (E) -3- (1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-). [Illmethoxy] -1H-pyrazol-5-yl) propenoic acid (520 mg, yield 93%) was obtained. Recrystallized from acetone-hexane. 208-209 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.41 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.28 (1H, d, J = 15) .8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.93-8.07 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.60-8.66. (1H, m).
Example 38
(E) -3- (1-Methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazol-5-yl ) A mixture of ethyl propenoate (1.25 g), 5% palladium-carbon (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- (1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H. -Pyrazol-5-yl) propionic acid (1.13 g, 96% yield) was obtained. Recrystallized from acetone-hexane. Mp 154-155 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 2.39 (3H, s), 2.64-2.77 (2H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 3.68 (3H, s), 5.07 (2H, s), 5.51 (1H, s), 7.94-8.07 (2H, m), 8.54 (1H, s), 8.60-8.65 (1H, m).
Example 39
[3-Isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (1.50 g), 3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-5 To a mixture of methyl carboxylate (830 mg), triphenylphosphine (1.40 g) and tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (2.35 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). ) -2-Pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1-methyl-1H-pyrazole-5-carboxylate (2.00 g, yield 90%) as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 114-115 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.36 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.10-3.24 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.21 (1H, s), 7.94-8.10 (2H, m), 8.57 (1H, s), 8.61-8.66 (1H, m).
[0323]
Example 40
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (3.95 g), 3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-5 A 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (7.60 g) was added dropwise to a mixture of methyl carboxylate (2.39 g), triphenylphosphine (4.50 g) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and from the eluate of ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio), 1-methyl-3- [3-methyl-1- [5- Methyl (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] -1H-pyrazole-5-carboxylate (4.90 g, 81% yield) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 130-131 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 2.40 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.05 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7. 94-8.06 (2H, m), 8.57 (1H, s), 8.59-8.67 (1H, m).
Example 41
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (0.40 g), 2- (3-hydroxyphenoxy)- To a mixture of methyl 2-methylpropionate (280 mg), tributylphosphine (500 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 2-methyl-2- [3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. [Propoxy) phenoxy] propionic acid (300 mg, 48% yield) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 99-100 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61 (6H, s), 1.60-1.83 (2Hm), 1.98-2.10 (2H, m), 2.55-2.76 (4H, m), 3.98 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.50-6.70 (3H, m), 7.11-7 .24 (1H, m), 7.90-8.08 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.55-8.64 (1H, m).
Example 42
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (810 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (440 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (460 mg, 55% yield) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 121-122 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.96-2.18 (2H, m), 2.52-2.71 (4H, m), 2.88-3 0.000 (2H, m), 4.17-4.28 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.71 (1H, s), 7.27- 7.50 (5H, m), 7.76-7.95 (2H, m), 8.17 (1H, s), 8.50-8.56 (1H, m).
[0324]
Example 43
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (540 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (860 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (450 mg), tributylphosphine (700 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [1-phenyl-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (630 mg, yield 69%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 149-150 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.62-1.85 (2H, m), 1.98-2.18 (2H, m), 2.55-2 0.71 (6H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 4.18-4.30 (2H, m), 5.71 (1H, s), 7.27-7.51 (5H, m), 7.89-8.06 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.55-8.62 (1H, m).
Example 44
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (550 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (300 mg), tributyl To a mixture of phosphine (740 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (890 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (630 mg, 80% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 106-107 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.00 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.82 (2Hm), 2.00-2.18 (2H, m), 2.55-2. 74 (4H, m), 3.62 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.70-6.92 (3H, m), 7.17-7 0.32 (1H, m), 7.90-8.05 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.58-8.64 (1H, m).
Example 45
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (800 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (320 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [1-methyl-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (550 mg, 74% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 80-81 ° C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.84 (2H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.54-2 .93 (8H, m), 3.66 (3H, s), 4.08-4.20 (2H, m), 5.48 (1H, s), 7.90-8.06 (2H, m) ), 8.28 (1H, s), 8.57-8.64 (1H, m).
[0325]
Example 46
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (550 mg), methyl 4-hydroxyphenylacetate (300 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (890 mg) was added to a mixture of phosphine (750 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [4- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (590 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 101-102 [deg.] C.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.84 (2Hm), 2.01-2.19 (2H, m), 2.55-2. 73 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.96-4.06 (2H, m), 6.82-6.92 (2H, m), 7.14-7.24 ( 2H, m), 7.90-8.06 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.57-8.64 (1H, m).
Example 47
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (550 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (300 mg), tributyl 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (900 mg) was added to a mixture of phosphine (750 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid is used. (620 mg, yield 79%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 100-101 ° C.
Example 48
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (800 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (346 mg), tributylphosphine (790 μL) and tetrahydrofuran (53 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Ill @ propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (370 mg, yield 50%) was obtained. 137-138 ° C.
[0326]
Example 49
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (437 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. (Ilbutoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (594 mg, yield 72%) was obtained. 137-138 ° C.
Example 50
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (333 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. (Illbutoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (366 mg, yield 50%) was obtained. 113-114 ° C.
Example 51
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (279 mg), tributyl To a mixture of phosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (771 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:20, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 6 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and then ethyl acetate. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from diisopropyl ether-hexane to give [3- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. (Butoxy) phenyl] acetic acid (165 mg, yield 23%) was obtained. 114-115 ° C.
[0327]
Example 52
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (279 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of phosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (80 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. (Butoxy) phenyl] acetic acid (376 mg, yield 53%) was obtained. 125-126 ° C.
Example 53
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), methyl 4-hydroxyphenylacetate (279 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of phosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, 1N hydrochloric acid (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [4- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. (Butoxy) phenyl] acetic acid (335 mg, 47% yield) was obtained. 130-131 ° C.
Example 54
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), 2- (3-hydroxyphenoxy) -2- To a mixture of methyl methylpropanoate (353 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (771 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [3- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Ilbutoxy) phenoxy] -2-methylpropanoic acid (258 mg, yield 33%) was obtained. 81-82 ° C.
[0328]
Example 55
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propanoate (303 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (771 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (50 ml), tetrahydrofuran (50 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (50 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Illbutoxy) phenyl] propanoic acid (231 mg, yield 32%) was obtained. 144-145 ° C.
Example 56
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (300 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazole 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (503 mg) was added to a mixture of ethyl-5-yl) propanoate (285 mg), tributylphosphine (496 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (15 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Ill @ ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (372 mg, yield 72%) was obtained. 155-156 ° C. Example 57
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (300 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (183 mg), tributylphosphine (496 μL) ) And tetrahydrofuran (50 ml), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (502 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. [Ethoxy) phenyl] acetic acid (242 mg, yield 56%) was obtained. 134-135 ° C.
[0329]
Example 58
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (437 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [1-phenyl-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-). Pyrazol-4-yl {butoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (505 mg, yield 61%) was obtained. 123-124 ° C.
Example 59
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (508 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of phosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3.5 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and then acetic acid was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. (Butoxy) phenyl] acetic acid (330 mg, yield 47%) was obtained. 96-97 ° C.
Example 60
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (279 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of phosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. (Butoxy) phenyl] acetic acid (236 mg, yield 33%) was obtained. 95-97 ° C.
[0330]
Example 61
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (286 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-methyl-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-). 4-yl {butoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (340 mg, yield 48%) was obtained. 95-97 ° C.
Example 62
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (460 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (507 mg), tributylphosphine (761 μL) ) And tetrahydrofuran (76 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. [Ethoxy) phenyl] acetic acid (206 mg, 31% yield) was obtained. 128-130 ° C.
Example 63
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), methyl 3-hydroxy-4-methoxyphenylacetate ( 899 mg), tributylphosphine (1.14 ml) and tetrahydrofuran (76 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (1.16 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [4-methoxy-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-). 4-yl {butoxy) phenyl] acetic acid (388 mg, yield 52%) was obtained. 147-148 ° C.
[0331]
Example 64
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), 3- (4-hydroxy-2-methylphenyl ) To a mixture of ethyl propanoate (350 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (771 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-methyl-4- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-). Pyrazol-4-yl {butoxy) phenyl] propanoic acid (323 mg, yield 43%) was obtained. 105-107 ° C.
Example 65
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (480 mg), 3- (4-hydroxy-2-methylphenyl) ) To a mixture of ethyl propanoate (351 mg), tributylphosphine (763 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (773 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-methyl-4- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-). Pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] propanoic acid (147 mg, yield 20%) was obtained. 124-126 ° C.
Example 66
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), (3-hydroxy-1-phenyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (390 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-phenyl-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-). 4-yl {butoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (600 mg, yield 74%) was obtained. 114-115 ° C.
[0332]
Example 67
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (480 mg), (3-hydroxy-1-phenyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (773 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (391 mg), tributylphosphine (763 μL) and tetrahydrofuran (77 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-phenyl-3- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-). 4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (601 mg, yield 76%) was obtained. 123-124 ° C.
Example 68
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), (3-hydroxy-1-phenyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (390 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. (Butoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (471 mg, yield 58%) was obtained. 119-120 ° C.
Example 69
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (350 mg), 3- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) ) To a mixture of methyl propanoate (674 mg), tributylphosphine (799 μL) and tetrahydrofuran (53 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (809 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. (Illbutoxy) -2-methoxyphenyl] propanoic acid (319 mg, yield 59%) was obtained. 125-126 ° C.
[0333]
Example 70
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (771 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (333 mg), tributylphosphine (761 μL) and tetrahydrofuran (76 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [1-methyl-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-). Pyrazol-4-yl {butoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (345 mg, 47% yield) was obtained. 122-123 ° C.
Example 71
3- {3- (benzyloxy) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), 3- (3-hydroxy-1 After adding 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (399 mg) to a mixture of ethyl-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) propanoate (247 mg), tributylphosphine (394 μL) and tetrahydrofuran (40 ml) at room temperature. And stirred all night. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (3- {3- (benzyloxy) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole. -4-yl {propoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (378 mg, yield 81%) was obtained. Melting point 159-161 [deg.] C.
Example 72
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (400 mg), (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazole-4 -Yl) Methyl acetate (339 mg), tributylphosphine (662 µL) and tetrahydrofuran (66 ml) were mixed with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (670 mg) at room temperature, and then stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. Ethoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (544 mg, yield 82%) was obtained. 135-137 ° C.
[0334]
Example 73
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (400 mg), methyl 4-hydroxyphenylacetate (243 mg), tributylphosphine (662 μL) ) And tetrahydrofuran (66 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (670 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained white solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [4- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl}. Ethoxy) phenyl] acetic acid (123 mg, 21% yield) was obtained. 142-143 ° C.
Example 74
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (400 mg), 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoic acid To a mixture of methyl (335 mg), tributylphosphine (662 μL) and tetrahydrofuran (66 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (670 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [3- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Ill {ethoxy) phenoxy] -2-methylpropanoic acid (169 mg, yield 26%) was obtained. 89-90 ° C.
Example 75
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (350 mg), 3- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) propanoic acid To a mixture of methyl (733 mg), tributylphosphine (868 μL) and tetrahydrofuran (58 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (879 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 days, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1.5, volume ratio). The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Ill @ ethoxy) -2-methoxyphenyl] propanoic acid (337 mg, yield 61%) was obtained. 147-148 ° C.
[0335]
Example 76
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethanol (400 mg), 3- (4-hydroxy-2-methylphenyl) propanoic acid To a mixture of ethyl (332 mg), tributylphosphine (662 μL) and tetrahydrofuran (66 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (670 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Ill @ ethoxy) -2-methylphenyl] propanoic acid (210 mg, yield 34%) was obtained. 117-119 ° C.
Example 77
4- [3-Propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] butyl methanesulfonate (500 mg), sodium hydride (60%, oily, 74. 0 mg) and N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at room temperature for 30 minutes, followed by ethyl 3- [3- (4-fluorophenyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (350 mg). A solution of N, N-dimethylformamide (2 ml) was added. After stirring overnight, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (4-fluorophenyl) -1- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-]. Pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yldibutyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoic acid (395 mg, yield 59%) was obtained. 119-121 ° C.
Example 78
A mixture of ethyl 3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propanoate (500 mg), sodium hydride (60%, oily, 113 mg) and N, N-dimethylformamide (22 ml) was added at room temperature for 1 hour. After stirring, 4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] butyl methanesulfonate (870 mg) was added. After stirring the resulting mixture overnight, a 0.1 N aqueous hydrochloric acid solution (100 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained residue, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained colorless oil, a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.39 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3-ethoxy-1- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-). Sodium pyrazol-4-yl @ butyl) -1H-pyrazol-4-yl] propanoate (657 mg, 59% yield) was obtained. 250-251 ° C.
[0336]
Example 79
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (470 mg), ethyl 4-hydroxy-3-methoxyphenylacetate ( 320 mg), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (760 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (610 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-methoxy-4- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) was used. ) Phenyl] acetic acid (550 mg, yield 77%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 121-122 ° C.
Example 80
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (510 mg), methyl 3-hydroxy-4-methoxyphenylacetate ( 799 mg), tributylphosphine (1.01 ml) and tetrahydrofuran (100 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (1.03 g) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [4-methoxy-3- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-). 4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (451 mg, yield 58%) was obtained. 124-126 ° C.
Example 81
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (560 mg), 3- (5-hydroxy-2-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (903 mg) was added to a mixture of ethyl propanoate (441 mg), tributylphosphine (892 µL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-methoxy-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-). Pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] propanoic acid (407 mg, yield 46%) was obtained. 104-106 ° C.
[0337]
Example 82
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl 3- (4-hydroxyphenyl) propionate (300 mg), tributylphosphine (700 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 3- [4- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl ] Propionic acid (650 mg, yield 88%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 118-119 ° C.
Example 83
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl 3- (2-hydroxyphenyl) propionate (300 mg), tributylphosphine (700 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (800 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 3- [2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl ] Propionic acid (420 mg, 57% yield) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 87-88 ° C.
Example 84
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl 3- (3-hydroxyphenyl) propionate (300 mg), tributylphosphine (700 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (800 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl ] Propionic acid (520 mg, yield 71%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 97-98 ° C.
[0338]
Example 85
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 3- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (810 mg) was added to a mixture of methyl propionate (340 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- 2-methoxyphenyl] propionic acid (530 mg, yield 67%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 120-121 ° C.
Example 86
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (510 mg), 3- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (810 mg) was added to a mixture of methyl propionate (360 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [2-methoxy-4- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) phenyl] propionic acid (520 mg, 65% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 114-115 ° C.
Example 87
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (510 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (860 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (290 mg), tributylphosphine (680 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [1-methyl-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy). ) -1H-Pyrazol-4-yl] acetic acid (570 mg, 77% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 119-120 ° C.
[0339]
Example 88
4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-butanol (500 mg), methyl 4-hydroxyphenylacetate (270 mg), tributyl 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (780 mg) was added to a mixture of phosphine (620 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [4- (4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] butoxy) phenyl] acetic acid was used. (410 mg, yield 58%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 121-122 ° C.
Example 89
4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-butanol (510 mg), 3- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (790 mg) was added to a mixture of methyl propionate (330 mg), tributylphosphine (630 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [2-methoxy-4- (4- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). [Butoxy) phenyl] propionic acid (510 mg, yield 65%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 91-92 ° C.
Example 90
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (190 mg), methyl 2-fluoro-5-hydroxyphenylacetate ( 110 mg), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (310 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (250 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [2-fluoro-5- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy is used. ) Phenyl] acetic acid (220 mg, yield 79%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 111-112 [deg.] C.
[0340]
Example 91
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (390 mg), methyl 4-fluoro-3-hydroxyphenylacetate ( 230 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (640 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [4-fluoro-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy was used. ) Phenyl] acetic acid (220 mg, yield 79%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 88-89 ° C.
Example 92
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-5-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (650 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (380 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and ethanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3-methoxy-5- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) phenyl] propionic acid (380 mg, 48% yield) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 98-99 ° C.
Example 93
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (810 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (360 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (35 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4-methoxy-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). [Propoxy) phenyl] propionic acid (280 mg, yield 70%) was obtained. 147-148 ° C.
[0341]
Example 94
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (650 mg), methyl 4-hydroxy-2-methylphenylacetate ( 390 mg), tributylphosphine (840 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (1050 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2-methyl-4- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) was used. ) Phenyl] acetic acid (590 mg, yield 62%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
Example 95
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (470 mg), methyl 4-hydroxy-2-methoxyphenylacetate ( 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (760 mg) was added to a mixture of 300 mg), tributylphosphine (610 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2-methoxy-4- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy). ) Phenyl] acetic acid (580 mg, yield 81%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 135-136 ° C.
Example 96
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (470 mg), 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (760 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (350 mg), tributylphosphine (610 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3-methoxy-4- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) phenyl] propionic acid (590 mg, 80% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 126-127 ° C.
[0342]
Example 97
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (580 mg), (5-hydroxy-2-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (400 mg), tributylphosphine (924 μL) and tetrahydrofuran (90 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (936 mg) at room temperature, followed by stirring for 3 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale yellow solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2-methoxy-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-) as colorless crystals. 1H-Pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (483 mg, yield 55%) was obtained. 135-136 ° C.
Example 98
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 3- (4-hydroxy-2-ethoxyphenyl) ) To a mixture of methyl propanoate (395 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (80 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (807 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-ethoxy-4- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoic acid (442 mg, yield 55%) was obtained. 119-120 ° C.
Example 99
3- {3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), 3- (4-hydroxy-2-ethoxyphenyl) ) 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (600 mg) was added to a mixture of methyl propanoate (260 mg), tributylphosphine (480 μL) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml), tetrahydrofuran (30 ml) and ethanol (30 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (30 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-ethoxy-4- (3- {3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoic acid (373 mg, yield 60%) was obtained. 135-136 ° C.
[0343]
Example 100
Ethyl 2- {3- [3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (300 mg), sodium hydride (60%, oily, 63.6 mg) and After a mixture of N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, cyclopentane iodide (184 μL) was added. After stirring overnight, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained residue, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (645 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (25 ml) was added slightly calcium chloride (69.0 mg) dissolved in water, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration, and amorphous 2- {3- [3- (1-cyclopentyl-3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (256 mg) was obtained as amorphous. , Yield 74%).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, s), 1.52-1.61 (2H, m), 1.67-2.00 (8H , M), 2.32-2.39 (2H, m), 3.83-3.90 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.34- 4.45 (1H, m), 6.34-6.44 (3H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.35 (1H, s).
Example 101
3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (420 mg), ethyl 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoate (419 mg), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (858 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (847 μL) and tetrahydrofuran (34 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- (3- {3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenoxy) -2. -Methylpropanoic acid (291 mg, yield 40%) was obtained. Melting point 99-101 [deg.] C.
Example 102
Ethyl 2- {3- [4- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (740 mg), sodium hydride (60%, oily, 90.8 mg) and After a mixture of N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (412 mg) was added. After stirring the reaction mixture overnight, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 2.5 days, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and ethyl acetate was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (893 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (25 ml) was added slightly dissolved calcium chloride (90.8 mg) in water, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration, and amorphous as 2- [3- (4- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} butoxy. ) Phenoxy] -2-methylpropanoate (394 mg, yield 39%) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, s), 1.62-1.78 (4H, m), 2.36-2.46 (2H) , M), 3.85-3.94 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.34-6.44 (3H, m), 6.95- 7.04 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.20-8.27 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.69 -8.74 (1H, m).
[0344]
Example 103
3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) To a mixture of ethyl propanoate (346 mg), tributylphosphine (603 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (611 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (3- {3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -1-phenyl. 1H-pyrazol-5-yl) propanoic acid (483 mg, yield 87%) was obtained. 156-157 ° C.
Example 104
Ethyl 3- {3- [4- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butoxy] -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl} propanoate (900 mg), sodium hydride (60%, A mixture of oily (101 mg) and N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, and then 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (459 mg) was added. After stirring the resulting mixture overnight, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained yellow oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, then 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (4- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-) as colorless crystals. 4-yl {butoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (640 mg, yield 56%) was obtained. 138-139 ° C.
Example 105
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (512 mg), 2- (3-hydroxyphenoxy) -2-methylpropanoic acid To a mixture of ethyl (401 mg), tributylphosphine (812 μL) and tetrahydrofuran (35 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (823 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (995 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (50 ml), calcium chloride (110 mg) dissolved in water (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration, and amorphous as 2- [3- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenoxy] Calcium-2-methylpropanoate (440 mg, yield 53%) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.28-1.48 (3H, m), 1.41 (6H, s), 1.87-2.08 (2H, m), 2.41-2.56 (2H, m) , 3.86-4.00 (2H, m), 4.20-4.39 (2H, m), 6.31-6.52 (3H, m), 6.93-7.10 (1H, m), 7.69-7.96 (4H, m), 8.38 (1H, s).
[0345]
Example 106
3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (402 mg), tributylphosphine (603 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) )), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (611 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless oil is crystallized from diisopropyl ether-hexane to give (3- {3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl) acetic acid as colorless crystals. (247 mg, yield 53%) was obtained. 66-67 ° C.
Example 107
Methyl 3- {2-ethoxy-4- [4- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butoxy] phenyl} propanoate (860 mg), sodium hydride (60%, oily, 106 mg) and N, After stirring a mixture of N-dimethylformamide (25 ml) at room temperature for 30 minutes, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (479 mg) was added. After stirring overnight, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained yellow oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-ethoxy-4- (4- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} butoxy) phenyl] propanoic acid (718 mg, yield 63%) was obtained. Melting point 101-102 [deg.] C.
Example 108
3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), methyl 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propanoate (298 mg), To a mixture of tributylphosphine (603 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (611 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (2-ethoxy-4- {3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy}. Phenyl) propanoic acid (323 mg, yield 61%) was obtained. 110-111 ° C.
[0346]
Example 109
3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), ethyl 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propanoate (298 mg), To a mixture of tributylphosphine (603 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (611 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- (4- {3- [3-ethoxy-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxy. Phenyl) propanoic acid (416 mg, yield 81%) was obtained. 92-93 ° C.
Example 110
Ethyl 3- {3-ethoxy-1- [4- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butyl] -1H-pyrazol-4-yl} propanoate (680 mg), sodium hydride (60%, After stirring a mixture of oily (86.4 mg) and N, N-dimethylformamide (20 ml) at room temperature for 30 minutes, 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (391 mg) was added. After stirring the obtained mixture for 7 hours, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained yellow oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. did. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (50 ml) was added slightly dissolved calcium chloride (134 mg) in water, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration, and amorphous as 3- [3-ethoxy-1- (4- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4). -Yl @ butyl) -1H-pyrazol-4-yl] calcium propanoate (654 mg, yield 71%) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.22 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40-1.54 (2H, m), 1. 66-1.78 (2H, m), 2.26-2.44 (4H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.93 (1H, s), 7.71 (1H, d, J) = 8.4 Hz), 7.79-7.85 (1H, m), 8.05 (1H, s), 8.44-8.49 (1H, m).
Example 111
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (157 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl-1H-pyrazole To a mixture of ethyl (-5-yl) propanoate (130 mg), tributylphosphine (249 μL) and tetrahydrofuran (20 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (252 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-) as colorless crystals. [Ill @ propoxy) -1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (99.5 mg, yield 38%) was obtained. 126-127 ° C.
[0347]
Example 112
3- [2- (benzyloxy) -4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoic acid A mixture of ethyl (250 mg), 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2- (benzyloxy) -4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2] as colorless crystals. -Pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] propanoic acid (237 mg, yield 99%) was obtained. 128-130 ° C.
Example 113
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (422 mg), tributylphosphine (633 μL) ) And tetrahydrofuran (25 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (641 mg) was added at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl. Acetic acid (424 mg, yield 74%) was obtained. 108-109 ° C.
Example 114
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) propanoic acid To a mixture of methyl (314 mg), tributylphosphine (633 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (641 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-ethoxy-4- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-] as colorless crystals. Pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] propanoic acid (420 mg, yield 65%) was obtained. 131-132 ° C.
[0348]
Example 115
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propanoic acid To a mixture of ethyl (314 mg), tributylphosphine (633 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (641 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4-) as colorless crystals. [Il {propoxy) -3-methoxyphenyl] propanoic acid (423 mg, yield 68%) was obtained. 125-126 ° C.
Example 116
Ethyl 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -2-hydroxyphenyl] propanoate (300 mg) ), Isopropanol (49.5 μL), tributylphosphine (294 μL) and tetrahydrofuran (15 ml) were mixed with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (298 mg) at room temperature and then stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole) as colorless crystals. 4-yl {propoxy) -2-isopropoxyphenyl] propanoic acid (76.0 mg, yield 25%) was obtained. 104-105 ° C.
Example 117
Ethyl 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -2-hydroxyphenyl] propanoate (400 mg) ), Propanol (119 μL), tributylphosphine (393 μL) and tetrahydrofuran (10 ml) were mixed with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (399 mg) at room temperature, followed by stirring for 2.5 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole) as colorless crystals. 4-yl {propoxy) -2-propoxyphenyl] propanoic acid (259 mg, 63% yield) was obtained. 126-127 ° C.
[0349]
Example 118
Ethyl 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -2-hydroxyphenyl] propanoate (470 mg) ), Butanol (170 μL), tributylphosphine (461 μL) and tetrahydrofuran (20 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (467 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-butoxy-4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoic acid (235 mg, yield 47%) was obtained. 123-124 ° C.
Example 119
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (463 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (764 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-5-yl) acetate (250 mg), tributylphosphine (728 μL) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale yellow solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-) as colorless crystals. 4-yl {propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] acetic acid (255 mg, yield 39%) was obtained. 151-152 ° C.
Example 120
[3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (250 mg), methyl 3- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) propionate ( 180 mg), a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (460 mg) was added dropwise to a mixture of triphenylphosphine (280 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [2-methoxy-4-([3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methoxy ) Phenyl] propionic acid (210 mg, 53% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 153-154 ° C.
[0350]
Example 121
[3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (410 mg), ethyl 3- (4-hydroxy-2-methylphenyl) propionate ( 300 mg), a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (750 mg) was added dropwise to a mixture of triphenylphosphine (450 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2-methyl-4-([3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methoxy) was used. ) Phenyl] propionic acid (460 mg, yield 72%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 129-130 ° C.
Example 122
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (220 mg), methyl 3- (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) propionate ( 180 mg), a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (450 mg) was added dropwise to a mixture of triphenylphosphine (260 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [2-methoxy-4-([3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methoxy ) Phenyl] propionic acid (220 mg, 59% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 158-159 ° C.
Example 123
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (380 mg), ethyl 3- (4-hydroxy-2-methylphenyl) propionate ( 300 mg), a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (450 mg) was added dropwise to a mixture of triphenylphosphine (450 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2-methyl-4-([3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methoxy) was used. ) Phenyl] propionic acid (380 mg, 63% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 144-145 ° C.
[0351]
Example 124
3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (200 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (600 mg) was added to a mixture of phosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3- (3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (520 mg, 94% yield) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 132-133 ° C.
Example 125
3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (420 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (630 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (320 mg), tributylphosphine (500 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [1-phenyl-3- (3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (640 mg, 94% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 175-176 [deg.] C.
Example 126
3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (420 mg), 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) ) To a mixture of methyl propionate (330 mg), tributylphosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (750 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) phenyl] propionic acid (510 mg, yield 73%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 129-130 ° C.
[0352]
Example 127
3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (240 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (750 mg) was added to a mixture of phosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3- (3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (550 mg, 93% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 96-97 ° C.
Example 128
3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (420 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (750 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (390 mg), tributylphosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3- (3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (700 mg, yield 95%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 125-126 ° C.
Example 129
3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (420 mg), 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) To a mixture of ethyl propionate (330 mg), tributylphosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (750 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3-methoxy-4- (3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) phenyl] propionic acid (510 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 136-137 ° C.
[0353]
Example 130
3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (420 mg), 2- (3-hydroxyphenoxy) -2- To a mixture of ethyl methyl propionate (340 mg), tributylphosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (750 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 2-methyl-2- [3- (3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. [Propoxy) phenoxy] propionic acid (520 mg, yield 76%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 107-108 ° C.
Example 131
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (460 mg), ethyl 3-hydroxy-4-methoxyphenylacetate ( 310 mg), tributylphosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (750 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -4- [Methoxyphenyl] acetic acid (560 mg, yield 80%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 142-143 ° C.
Example 132
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl 2-hydroxy-5-methoxyphenylacetate ( 250 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -5- Methoxyphenyl] acetic acid (560 mg, yield 92%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 138-139 ° C.
[0354]
Example 133
3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), 2- (3-hydroxyphenoxy) -2- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (600 mg) was added to a mixture of ethyl methyl propionate (260 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 2-methyl-2- [3- (3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. [Propoxy) phenoxy] propionic acid (540 mg, yield 80%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 141-142 ° C.
Example 134
3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (240 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (750 mg) was added to a mixture of phosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- [3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (510 mg, yield 74%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 133-134 ° C.
Example 135
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- To a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (220 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -1- Methyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (440 mg, yield 76%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 115-116 ° C.
[0355]
Example 136
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), (3-hydroxy-1-phenyl-1H- 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (650 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (300 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -1- [Phenyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (580 mg, yield 89%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 117-118 ° C.
Example 137
[2- [4- (3-Ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butoxy] phenyl] methyl acetate (550 mg), 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine (300 mg) and N, N-dimethyl Sodium hydride (60%, oily, 70 mg) was added to a mixture of formamide (5 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (4- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] butoxy) phenyl] acetic acid was used. (100 mg, 13% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 109-110 ° C.
Example 138
[2- [4- (3-Ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) butoxy] phenyl] methyl acetate (1.52 g), 4- (trifluoromethyl) phenyl boric acid (1.74 g), copper acetate (II) ) (1.25 g), pyridine (0.67 ml) and N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred at room temperature for 3 days. The reaction mixture was poured into diluted hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml), tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (10 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (10 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (4 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration, water (15 ml) was added, and a solution of calcium chloride (350 mg) in water (5 ml) was slowly added with stirring at room temperature. The obtained colorless amorphous was collected by filtration, and [2- (4- [3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl] butoxy) phenyl] calcium acetate (830 mg) , Yield 38%).
[0356]
Example 139
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl 5-chloro-2-hydroxyphenylacetate ( 260 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [5-chloro-2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy). ) Phenyl] acetic acid (580 mg, yield 94%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 130-131 ° C.
Example 140
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), 3- (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (650 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (290 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [5-Methoxyphenyl] propionic acid (470 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 104-105 ° C.
Example 141
3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl 2-hydroxyphenylacetate (240 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (720 mg) was added to a mixture of phosphine (580 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- [3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid was used. (410 mg, yield 70%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 128-129 ° C.
[0357]
Example 142
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), methyl 2-hydroxy-4-methoxyphenylacetate ( 190 mg), tributylphosphine (400 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (510 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -4- Methoxyphenyl] acetic acid (310 mg, yield 68%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 147-148 ° C.
Example 143
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), 3- (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (510 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (220 mg), tributylphosphine (400 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- 4-methoxyphenyl] propionic acid (340 mg, yield 73%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 115-116 ° C.
Example 144
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), methyl 3- (2-hydroxyphenyl) propionate (180 mg), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (510 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (400 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 3- [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl ] Propionic acid (360 mg, yield 82%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 93-94 ° C.
[0358]
Example 145
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), 3- (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (510 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (220 mg), tributylphosphine (400 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [3-methoxyphenyl] propionic acid (360 mg, yield 77%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 87-88 ° C.
Example 146
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (200 mg), tributylphosphine (400 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (510 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3- [Methoxyphenyl] acetic acid (190 mg, yield 42%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 122-123 ° C.
Example 147
[3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (300 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (190 mg), tributylphosphine (430 mg) and 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (550 mg) was added to a mixture of tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-([3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methoxy) phenyl] acetic acid (340 mg) , Yield 77%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 77-78 ° C.
[0359]
Example 148
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), 3- (2-hydroxy-6-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (510 mg) was added to a mixture of ethyl propionate (220 mg), tributylphosphine (400 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [6-Methoxyphenyl] propionic acid (170 mg, yield 36%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 110-111 ° C.
Example 149
[3-Methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (300 mg), methyl 3-hydroxyphenylacetate (250 mg), tributylphosphine (480 mg) and To a mixture of tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (600 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-([3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methoxy) phenyl] acetic acid (330 mg) , Yield 72%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 142-143 ° C.
Example 150
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) To a mixture of ethyl propanoate (310 mg), tributylphosphine (530 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [3-methoxyphenyl] propanoic acid (440 mg, yield 69%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 131-132 ° C.
[0360]
Example 151
Methyl 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-hydroxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate (500 mg) ) A mixture of 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and then concentrated. 1N Hydrochloric acid (3 ml) was added, and the obtained colorless crystals were collected by filtration, washed with water and acetonitrile, dried and dried to give 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-hydroxy-1- [5 -(Trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoic acid (470 mg, yield 97%) was obtained. Melting point 192-194 [deg.] C.
Example 152
Methyl 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-hydroxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate (600 mg) ), Methyl iodide (0.11 ml) and N, N-dimethylformamide (6 ml) were added at 0 ° C. with sodium hydride (60%, oily, 58 mg) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-methoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). [Propoxy) phenyl] propanoic acid (350 mg, yield 58%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 145-146 ° C.
Example 153
Methyl 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-hydroxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate (600 mg) ), 1-iodopropane (0.14 ml) and N, N-dimethylformamide (6 ml) were added at 0 ° C. with sodium hydride (60%, oily, 58 mg) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain colorless crystals from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-propoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). [Propoxy) phenyl] propanoic acid (380 mg, yield 60%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 112-113 ° C.
[0361]
Example 154
Methyl 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-hydroxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate (600 mg) ), 2-propanol (0.15 ml), triphenylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) were added with diisopropyl azodicarboxylate (370 mg) at room temperature, followed by stirring for 3 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain colorless crystals from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1 N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-isopropoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-). [Ill] propoxy) phenyl] propanoic acid (520 mg, yield 82%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 128-129 ° C.
Example 155
Methyl 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-hydroxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate (600 mg) ), 1-iodobutane (0.17 ml) and N, N-dimethylformamide (6 ml) were added at 0 ° C with sodium hydride (60%, oily, 58 mg) and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain colorless crystals from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (3- [3-butoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [2-Ethoxyphenyl] propanoic acid (320 mg, yield 49%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 102-103 ° C.
Example 156
Methyl 3- [4- (3- [3-benzyloxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -2-ethoxyphenyl] propanoate ( 600 mg), a mixture of 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. did. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and 3- [4- (3- [3-benzyloxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy). 2-ethoxyphenyl] propanoic acid (380 mg, yield 65%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 106-107 ° C.
[0362]
Example 157
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 2- (4-hydroxyphenyl) -2- To a mixture of ethyl methylpropanoate (370 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 4N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) and methanol (10 ml) was refluxed for 15 hours. After cooling, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 2-methyl-2- [4- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. [{Propoxy) phenyl] propanoic acid (250 mg, yield 54%) was obtained. Recrystallized from hexane. 84-85 ° C.
Example 158
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 2- (4-hydroxyphenyl) -2- To a mixture of ethyl methylpropanoate (360 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 4N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml) and methanol (10 ml) was refluxed for 15 hours. After cooling, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And then concentrated to give 2- [4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] -2- Methylpropanoic acid (410 mg, 84% yield) was obtained as a yellow oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 (6H, s), 2.08 (2H, quintet, J = 7.3 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.84-6.89 ( 2H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.H). 3 Hz), 8.19 (1H, s), 8.54-8.56 (1H, m).
Example 159
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 2- (3-hydroxyphenyl) -2- To a mixture of methyl methylpropanoate (370 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 4 N aqueous solution of sodium hydroxide (1 ml) and methanol (10 ml) was refluxed for 15 hours. After cooling, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 2-methyl-2- [3- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. [{Propoxy) phenyl] propanoic acid (320 mg, yield 42%) was obtained. Recrystallized from hexane. 82-83 ° C.
[0363]
Example 160
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 2- (3-hydroxyphenyl) -2- To a mixture of methyl methylpropanoate (370 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 4 N aqueous solution of sodium hydroxide (1 ml) and methanol (10 ml) was refluxed for 15 hours. After cooling, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and 2- [3- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl is used. ] -2-methylpropanoic acid (420 mg, yield 87%). Recrystallized from hexane. 131-132 ° C.
Example 161
Ethyl 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-hydroxyphenyl] propanoate (500 mg) ), A mixture of 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [3-Hydroxyphenyl] propanoic acid (330 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 124-125 ° C.
Example 162
Ethyl 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-hydroxyphenyl] propanoate (500 mg) ), Potassium carbonate (160 mg), iodoethane (0.3 ml) and N, N-dimethylformamide (8 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3-ethoxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). [Propoxy) phenyl] propanoic acid (370 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 114-115 ° C.
[0364]
Example 163
Ethyl 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-hydroxyphenyl] propanoate (500 mg) ), Potassium carbonate (160 mg), 1-iodopropane (0.2 ml) and N, N-dimethylformamide (8 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [3-propoxyphenyl] propanoic acid (440 mg, yield 86%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 106-107 ° C.
Example 164
Ethyl 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-hydroxyphenyl] propanoate (200 mg ), 2-propanol (0.11 ml), tributylphosphine (400 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (500 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [3-Isopropoxyphenyl] propanoic acid (320 mg, yield 62%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 93-94 ° C.
Example 165
Ethyl 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-hydroxyphenyl] propanoate (500 mg) ), Potassium carbonate (160 mg), 1-iodobutane (0.3 ml) and N, N-dimethylformamide (8 ml) were stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and colorless crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3-butoxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) phenyl] propanoic acid (450 mg, 86% yield). Recrystallized from isopropyl ether-hexane. 92-93 ° C.
[0365]
Example 166
Ethyl 3- [3-benzyloxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate ( 665 mg), a mixture of 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1 N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3-benzyloxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-). [Ill] propoxy) phenyl] propanoic acid (460 mg, yield 71%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 115-116 ° C.
Example 167
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-5-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (810 mg) was added to a mixture of ethyl propanoate (380 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [5- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy)- [3-Methoxyphenyl] propanoic acid (430 mg, 55% yield) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether-hexane. Melting point 99-100 [deg.] C.
Example 168
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl 3-hydroxy-5-methoxyphenylacetate ( 345 mg), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [5- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3- Methoxyphenyl] acetic acid (370 mg, yield 49%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 125-126 ° C.
[0366]
Example 169
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl 3-hydroxy-5-methoxyphenylacetate ( 345 mg), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-methoxy-5- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) was used. ) Phenyl] acetic acid (410 mg, yield 54%) was obtained. Recrystallized from isopropyl ether. 139-140 ° C.
Example 170
3- [3-benzyloxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (9.04 g), 3- (2-ethoxy-4) To a mixture of methyl- (hydroxyphenyl) propanoate (6.42 g), triphenylphosphine (7.51 g) and tetrahydrofuran (150 ml) was added diisopropyl azodicarboxylate (5.79 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [4- (3- [3-benzyloxy-1-) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). Methyl [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -2-ethoxyphenyl] propanoate (13.03 g, 94% yield) was obtained as a pale yellow oil. Was.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.55-2.66 (4H, m), 86 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.65 (3H, s), 3.93-4.00 (4H, m), 5.35 (2H, s), 6.35 (1H) , Dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31. 7.49 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.91-7.95 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8. 55-8.57 (1H, m).
Example 171
Methyl 3- [4- (3- [3-benzyloxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -2-ethoxyphenyl] propanoate ( A mixture of 12.67 g), 5% palladium-carbon (1.3 g) and ethanol (150 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing the palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated and 3- [2-ethoxy-4- (3- [3-hydroxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-). Methyl pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate was obtained as colorless crystals. 147-148 ° C.
[0367]
Example 172
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (3.00 g), 3- (3-benzyloxy-4 -Hydroxyphenyl) ethyl propanoate (2.90 g), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (4.80 g) were added to a mixture of tributylphosphine (3.84 g) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature. Stirred all night. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [3-benzyloxy-4- (3- [3- Ethyl ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate (4.14 g, 73% yield) was obtained as a colorless oil. .
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.13 (2H, quintet, J = 6.9 Hz) , 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4 0.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.11 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27-7.47 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.7) , 2.3 Hz), .19 (1H, s), 8.53-8.55 (1H, m).
Example 173
Ethyl 3- [3-benzyloxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propanoate ( A mixture of 4.14 g), 5% palladium-carbon (0.4 g), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and from a fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1:20, volume ratio), 3- [4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) Ethyl-2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-hydroxyphenyl] propanoate (3.25 g, yield 92%) was obtained as colorless crystals. 92-93 ° C.
Example 174
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (2.69 g), 3- [2- (benzyloxy) To a mixture of ethyl-4-hydroxyphenyl] propanoate (2.56 g), tributylphosphine (4.24 ml) and tetrahydrofuran (180 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (4.29 g) at room temperature. Then, it was stirred for 3 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 3- [2- (benzyloxy) -4- (as a white solid) was eluted from an ethyl acetate-hexane (1: 6, volume ratio) eluate. Ethyl 3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoate (2.79 g, 55% yield) was obtained. Was. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain colorless crystals. 80-81 ° C.
[0368]
Example 175
3- [2- (benzyloxy) -4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoic acid A mixture of ethyl (2.44 g), 5% palladium-carbon (1.00 g), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing the palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated and 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-) was obtained as a colorless oil. Ethyl pyrazol-4-yl {propoxy) -2-hydroxyphenyl] propanoate (1.63 g, 79% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.23 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.01-2.12 (2H, m), 54-2.62 (2H, m), 2.64-2.71 (2H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 6.40-6.48 (2H, m), 6.94 (1H) , D, J = 8.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86-7.92 (1H, m), 8 .17 (1H, s), 8.52-8.54 (1H, m).
[0369]
Example 176
[3-Isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methanol (400 mg), methyl (3-hydroxyphenyl) acetate (300 mg), tributylphosphine (570 mg) ) And tetrahydrofuran (30 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (720 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] methoxyphenylacetic acid (380 mg, yield 65). %). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 114-115 ° C.
Example 177
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (6-hydroxy-2-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (540 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (670 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration and [6- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -2- Methoxyphenyl] acetic acid (490 mg, yield 80%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 150-151 ° C.
Example 178
{3-Isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (400 mg), methyl (3-hydroxyphenyl) acetate (350 mg), tributylphosphine (570 mg) and tetrahydrofuran (30 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (720 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-({3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxy) phenyl] acetic acid (360 mg, yield). 61%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 92-93 ° C.
[0370]
Example 179
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (380 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (210 mg) To a mixture of tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] acetic acid. (440 mg, yield 81%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 132-133 ° C.
Example 180
4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (430 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (4- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} butoxy) -3- Methoxyphenyl] acetic acid (550 mg, yield 85%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 144-145 ° C.
Example 181
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3- Methoxyphenyl] acetic acid (460 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 142-143 ° C.
[0371]
Example 182
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (230 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] acetic acid (430 mg, Yield 76%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 114-115 ° C.
Example 183
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -4- Methoxyphenyl] acetic acid (590 mg, yield 97%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 122-123 ° C.
Example 184
3- {3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (450 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (250 mg), tributylphosphine (590 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (750 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- {3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy] phenylacetic acid (560 mg, yield Recrystallization from ethyl acetate-hexane, mp 89-90 ° C.
[0372]
Example 185
3- {3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (330 mg) ), Tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [2- (3- {3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] is obtained. Acetic acid (730 mg, yield 96%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 114-115 ° C.
Example 186
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (380 mg), (2-fluoro-3-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (240 mg), tributylphosphine (490 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (620 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -2- Fluorophenyl] acetic acid (430 mg, yield 76%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 120-121 ° C.
Example 187
{3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (380 mg), methyl (3-hydroxyphenyl) acetate (200 mg), tributylphosphine (490 mg) ) And tetrahydrofuran (30 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (610 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-({3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxy) phenyl] acetic acid (480 mg) , 89% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 129-130 ° C.
[0373]
Example 188
{3-Cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (430 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (230 mg), tributylphosphine (530 mg) ) And tetrahydrofuran (30 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (670 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2-({3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxy) phenyl] acetic acid (310 mg) , 51% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 131-132 ° C.
Example 189
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), 3- (3-hydroxy-1-phenyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (590 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propionate (300 mg), tributylphosphine (470 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy)- 1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl] propionic acid (190 mg, yield 30%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 182-183 [deg.] C.
Example 190
{3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (400 mg), methyl (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) acetate (250 mg), To a mixture of tributylphosphine (530 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (660 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-({3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxy-4-methoxy) phenyl Acetic acid (240 mg, yield 40%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 145-146 ° C.
[0374]
Example 191
{3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (400 mg), methyl 3- (3-hydroxyphenyl) propionate (230 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (660 mg) was added to a mixture of phosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxyphenyl) propionic acid ( (300 mg, yield 52%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 94-95 ° C.
Example 192
{3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (400 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-5 -Il) Ethyl propionate (250 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were mixed with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (640 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxy-1-methyl- 1H-pyrazol-5-yl)] propionic acid (380 mg, yield 65%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 162-163 ° C.
Example 193
{3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (400 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl-1H-pyrazole-4 -Il) Ethyl propionate (250 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were mixed with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (640 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- (3- {3-cyclohexyl-1-[(5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxy-1-methyl). 1H-Pyrazol-4-yl) propionic acid (410 mg, yield 70%) was obtained and recrystallized from ethyl acetate-hexane, mp 143-144 ° C.
[0375]
Example 194
3- {3- (1-methylethyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg ), Methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (270 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml), and 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) was added at room temperature. And stirred all night. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-methoxy-2- (3- {3- (1-methylethyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazole-2] was used. -Yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (130 mg, yield 22%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 144-145.
Example 195
{3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methanol (400 mg), ethyl 4- (3-hydroxyphenyl) butanoate (260 mg), tributyl 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (640 mg) was added to a mixture of phosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and ethanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 4- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} methoxyphenyl) butanoic acid ( 390 mg, 65% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 128-129 ° C.
Example 196
3- {3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (240 mg), tributylphosphine (470 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (590 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-methoxy-2- (3- {3-phenyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy). ) Phenylacetic acid (290 mg, yield 50%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
[0376]
Example 197
3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (250 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3- Methoxyphenyl] acetic acid (420 mg, yield 70%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 121-122 ° C.
Example 198
3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (210 mg) Then, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] acetic acid. (420 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 106-107 ° C.
Example 199
3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (350 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (570 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (190 mg), tributylphosphine (450 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After concentrating the filtrate, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1- Methyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (420 mg, yield 84%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 125-126 ° C.
[0377]
Example 200
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (4-ethoxy-3-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (340 mg), tributylphosphine (650 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (810 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [4-ethoxy-3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy. ) Phenyl] acetic acid (580 mg, yield 74%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 116-117 [deg.] C.
Example 201
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), (4-ethoxy-3-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (250 mg), tributylphosphine (460 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (580 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -4- [Ethoxyphenyl] acetic acid (510 mg, yield 85%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
Example 202
3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (4-ethoxy-3-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -4- [Ethoxyphenyl] acetic acid (510 mg, yield 83%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 105-106 ° C.
[0378]
Example 203
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (5-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -5- was obtained. Methoxyphenyl] acetic acid (530 mg, yield 87%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 109-110 ° C.
Example 204
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (4-ethoxy-3-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (270 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [4-ethoxy-3- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy. ) Phenyl] acetic acid (540 mg, yield 86%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 124-125 ° C.
Example 205
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-4-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -4- Methoxyphenyl] acetic acid (460 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 143-144 ° C.
[0379]
Example 206
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-5-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (270 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -5- was obtained. Methoxyphenyl] acetic acid (460 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 143-144 ° C.
Example 207
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (240 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-fluoro-2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy. ) Phenyl] acetic acid (560 mg, yield 94%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 140-141 ° C.
Example 208
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (6-hydroxy-2-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (260 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -6- was obtained. Methoxyphenyl] acetic acid (460 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 183-184 ° C.
[0380]
Example 209
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), methyl 5-hydroxy-2-methoxyphenylacetate ( 260 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy)]-2. [-Methoxyphenyl] acetic acid (510 mg, yield: 84%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 127-128 ° C.
Example 210
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (220 mg), tributylphosphine (460 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (580 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3- Fluorophenyl] acetic acid (520 mg, yield: 91%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 149-150 ° C.
Example 211
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (240 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (690 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-fluoro-2- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy). ) Phenyl] acetic acid (510 mg, 86% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 105-106 ° C.
[0381]
Example 212
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3 To a mixture of -methoxyphenyl) methyl acetate (240 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (600 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl}}. Propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (510 mg, yield 86%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 100-101 ° C.
Example 213
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3 -Methylphenyl) methyl acetate (220 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were mixed with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (600 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl}}. (Propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (430 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 125-126 ° C.
Example 214
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-fluoro-2 To a mixture of -hydroxyphenyl) methyl acetate (220 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (600 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl}}. (Propoxy) -3-fluorophenyl] acetic acid (390 mg, yield 60%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 102-103 ° C.
[0382]
Example 215
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (200 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (600 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl}}. Propoxy) phenyl] acetic acid (370 mg, yield 66%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 65-66 ° C.
Example 216
3- {3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3 To a mixture of -methoxyphenyl) methyl acetate (250 mg), tributylphosphine (500 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-methoxy-2- (3- {3- (1-methylpropyl) -1-] 5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole- 4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (510 mg, yield 85%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 117-118 ° C.
Example 217
3- {1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (2-hydroxy-3- To a mixture of methyl (methoxyphenyl) acetate (300 mg), tributylphosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (750 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl} propoxy). ) -3-Methoxyphenyl] acetic acid (610 mg, yield 83%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 96-97 ° C.
[0383]
Example 218
3- [1- (5-Bromo-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (310 mg) , 1′-azodicarbonyldipiperidine (790 mg) was added to a mixture of, tributylphosphine (630 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and (2- [3- [1- (5-bromo-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl) acetic acid was obtained. (720 mg, 95% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 152-153 ° C.
Example 219
3- {3- (1-methylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3 -Methylphenyl) methyl acetate (230 mg), tributylphosphine (500 mg), and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-methyl-2- (3- {3- (1-methylpropyl) -1-] 5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole- 4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (380 mg, yield 66%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
Example 220
3- {3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3- To a mixture of methyl methoxyphenyl) acetate (240 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (600 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [3-methoxy-2- (3- {3- (1-methylbutyl) -1-] 5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4. [-Yl @ propoxy) phenyl] acetic acid (480 mg, yield 81%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 107-108 ° C.
[0384]
Example 221
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-ethoxy-2) To a mixture of (-hydroxyphenyl) methyl acetate (250 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (600 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-ethoxy-2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1-] 5- [trifluoromethyl] -2-pyridyl] -1H-pyrazole- 4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (540 mg, yield 89%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 83-84 ° C.
Example 222
3- {3- (1-methylbutyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (600 mg) was added to a mixture of methyl (methylphenyl) acetate (210 mg), tributylphosphine (480 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring at 50 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-methyl-2- (3- {3- (1-methylbutyl) -1-] 5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4. [-Yl {propoxy) phenyl] acetic acid (360 mg, yield 63%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 147-148 ° C.
Example 223
3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (670 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (430 mg), tributylphosphine (910 mg) and tetrahydrofuran (40 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (1.15 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (40 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and used for (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3. -Methoxyphenyl) acetic acid (760 mg, yield 74%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 85-86 ° C.
[0385]
Example 224
3- [1- (5-Chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), (2-hydroxy-3-methylphenyl) To a mixture of methyl acetate (300 mg), tributylphosphine (660 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (820 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and used for (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3. (Methylphenyl) acetic acid (280 mg, yield 46%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 106-107 ° C.
Example 225
3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), (3-ethoxy-2-hydroxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (350 mg), tributylphosphine (660 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (820 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and used for (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3. (Ethoxyphenyl) acetic acid (590 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 92-93 ° C.
Example 226
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (380 mg), (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (240 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (400 mg, yield 68%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.23 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.17 (2H, m), 67 (2H, q, J = 6.8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.00-3.10 (1H, m), 3.68 (2H, s) ), 3.68 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, dd) , J = 7.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.94-7.97 (1H, m), 8.04 ( 1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, m).
[0386]
Example 227
Methyl [3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (400 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy was used. ) Phenyl] acetic acid (370 mg, yield 96%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 155-156 ° C.
Example 228
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (380 mg), (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (240 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-ethyl-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (490 mg, yield 83%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.73-1.80 (2H, m), 11-2.17 (2H, m), 2.64-2.73 (6H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.61 (1H, m).
Example 229
Methyl [3-ethyl-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (490 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-ethyl-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) was used. ) Phenyl] acetic acid (450 mg, yield 96%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 146-147 ° C.
[0387]
Example 230
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (570 mg), (3-cyano-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (360 mg), tributylphosphine (790 mg) and tetrahydrofuran (40 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (980 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio) eluate, Methyl [3-cyano-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (680 mg, yield 75%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.35 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.14-2.21 (2H, m), 2.72-2.76 (2H, m), 3.03-3 0.09 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.69 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7. 95 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, m).
Example 231
Methyl [3-cyano-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (650 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [3-cyano-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy is used. ) Phenyl] acetic acid (590 mg, yield 95%). Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 144-145 ° C.
Example 232
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (320 mg), (3-cyano-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (200 mg), tributylphosphine (440 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (550 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-cyano-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (360 mg, yield 71%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 2.12-2.19 (2H, m), 2.65 (2H , T, J = 8.0 Hz), 2.72 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.69 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.31 (2H) , T, J = 6.0 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.4). Hz), 8.34 (1H, s), 8.61-8.62 (1H, m).
[0388]
Example 233
Methyl [3-cyano-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (330 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-cyano-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy was used. ) Phenyl] acetic acid (270 mg, yield 86%). Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 146-147 ° C.
Example 234
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (570 mg), (3-bromo-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (460 mg), tributylphosphine (790 mg) and tetrahydrofuran (40 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (980 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-bromo-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (750 mg, yield 76%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.14-2.21 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 8.4 Hz), 2. 60-3.10 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.71 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.97 (1H) , T, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) , 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.60 − 8.61 (1H, m).
Example 235
Methyl [3-bromo-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (700 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-bromo-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy was used. ) Phenyl] acetic acid (610 mg, yield 89%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 146-147 ° C.
[0389]
Example 236
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (430 mg), (3-bromo-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (340 mg), tributylphosphine (590 mg) and tetrahydrofuran (40 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (730 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-bromo-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (570 mg, yield 78%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.66 (2H) , T, J = 8.0 Hz), 2.73 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.69 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.03 (2H) , T, J = 6.4 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.8). Hz), 8.34 (1H, s), 8.61-8.62 (1H, m).
Example 237
Methyl [3-bromo-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (500 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-bromo-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy). ) Phenyl] acetic acid (380 mg, yield 78%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 145-146 ° C.
Example 238
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (430 mg), (3-chloro-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (280 mg), tributylphosphine (580 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (730 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-chloro-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (590 mg, yield 85%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 2.) δ: 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.11-2.30 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3. 04-3.10 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.70 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.02 (1H) , T, J = 8.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) , 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.60− 8.61 (1H, m).
[0390]
Example 239
Methyl [3-chloro-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (510 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-chloro-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy was used. ) Phenyl] acetic acid (400 mg, 81% yield). Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 141-142 ° C.
Example 240
3- [3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (460 mg), (3-ethyl-2 -Hydroxyphenyl) methyl acetate (270 mg), tributylphosphine (580 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (730 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). , [3-ethyl-2- (3- [3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid Methyl (510 mg, 73% yield) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.89 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.88 (4H, m), 2. 09-2.16 (2H, m), 2.50-2.72 (5H, m), 3.69 (2H, s), 3.69 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.61 (1H, m).
Example 241
Methyl [3-ethyl-2- (3- [3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (480 mg), a mixture of 1N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, 1N hydrochloric acid (7 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-ethyl-2- (3- [3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-) was used. 4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid (350 mg, yield 75%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 130-131 ° C.
[0391]
Example 242
3- [1- (5-Chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (70 mg), methyl (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) acetate (50 mg) , Tributylphosphine (110 mg) and tetrahydrofuran (10 ml) were added with 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (140 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetate (80 mg, 69% yield) Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.05-2.20 (2H, m), 56-2.80 (4H, m), 3.04-3.10 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.8) , 2.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.29 (1H, m).
Example 243
Methyl (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetate (80 mg), 1 N sodium hydroxide After stirring a mixture of an aqueous solution (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and methanol (2 ml) at room temperature for 4 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetic acid. (50 mg, yield 62%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 142-143 ° C.
Example 244
3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (190 mg), tributylphosphine (410 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (520 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (250 mg, (53% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.10-2.19 (2H, m), 65-2.72 (2H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.05-3.11 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3 .69 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30 ( 1H, d, J = 9.2 Hz), 8.55 (1H, s).
[0392]
Example 245
Methyl [3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (220 mg), A mixture of a 1N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, 1N hydrochloric acid (7 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] is obtained. Propoxy) phenyl] acetic acid (140 mg, yield 67%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 126-127 ° C.
Example 246
3- [1- (5-Bromo-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (250 mg), methyl (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) acetate (150 mg) Then, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (410 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (330 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl (2- [3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetate (210 mg, 54% yield) Was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.05-2.17 (2H, m), 64-2.74 (4H, m), 3.02-3.09 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.84-7.85 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.38-8.39 (1H, m).
Example 247
Methyl (2- [3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetate (190 mg), 1 N sodium hydroxide After stirring a mixture of an aqueous solution (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and methanol (2 ml) at room temperature for 4 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and (2- [3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetic acid is obtained. (140 mg, yield 76%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 152 ° C.
[0393]
Example 248
3- [1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (250 mg), (3-ethyl-2- To a mixture of methyl (hydroxyphenyl) acetate (140 mg), tributylphosphine (310 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (390 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [2- (3- [1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-ethylphenyl] acetate (180 mg, yield 48%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.24 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.02-2.18 (2H, m), 64-2.77 (4H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10-7.12 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.6) , 2.0 Hz), 8.08 (2H, m), 8.62 (1H, m).
Example 249
Methyl [2- (3- [1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-ethylphenyl] acetate ( 160 mg), a mixture of 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and methanol (2 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, 1 N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- [1- [3-chloro-5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy was used. ) -3-Ethylphenyl] acetic acid (90 mg, yield 58%). Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 93-95 ° C.
Example 250
3- [1- (3,5-Dichloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (250 mg), methyl (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) acetate ( 160 mg), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (430 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (340 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl (2- [3- [1- (3,5-dichloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetate (260 mg, yield 67) %) As a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.10-2.16 (2H, m), 67 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.74 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.06-3.13 (1H, m), 3.68 (2H, s) ), 3.68 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd) , J = 7.6, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7 .89 (1H, s), 8.35-8.36 (1H, m).
[0394]
Example 251
Methyl (2- [3- [1- (3,5-dichloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl) acetate (230 mg), 1 N water After stirring a mixture of aqueous sodium oxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (3 ml) and methanol (3 ml) for 4 hours at room temperature, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and used for (2- [3- [1- (3,5-dichloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-ethylphenyl. ) Acetic acid (180 mg, yield 81%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 93-95 ° C.
Example 252
3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (530 mg), (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (340 mg), tributylphosphine (740 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (920 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl (2- {3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-ethylphenyl) acetate (440 mg, (53% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.88 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.79 (4H, m), 2. 10-2.13 (2H, m), 2.55-2.71 (5H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.8, 0.10). 4 Hz), 8.24 (1H, s), 8.29-8.30 (1H, m).
Example 253
Methyl (2- {3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-ethylphenyl) acetate (440 mg), After stirring a mixture of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (3 ml) and methanol (3 ml) at room temperature for 4 hours, 1 N hydrochloric acid (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and (2- {3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3. (Ethylphenyl) acetic acid (300 mg, yield 70%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 114-115 ° C.
[0395]
Example 254
4-propyl-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -1H-pyrazole (400 mg) N, To a solution of N-dimethylformamide (6 ml) was added sodium hydride (60%, oily, 46 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then methyl bromoacetate (0.10 ml) was added at 0 ° C. And stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and white crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [4-propyl-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy). ) -1H-Pyrazol-1-yl] acetic acid (310 mg, yield 69%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 138-139 ° C.
Example 255
3- (3- [3-Ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -4-propyl-1H-pyrazole (400 mg) N, To a solution of N-dimethylformamide (6 ml) was added sodium hydride (60%, oily, 46 mg) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then methyl bromoacetate (0.10 ml) was added at 0 ° C. And stirred for 1 hour. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and white crystals were obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). A mixture of the obtained crystals, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -4- Propyl-1H-pyrazol-1-yl] acetic acid (330 mg, yield 72%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
Example 256
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), 3- (1-cyclohexyl-3-hydroxy- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (640 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (370 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [1-cyclohexyl-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (240 mg, 35% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Melting point 164-165 [deg.] C.
[0396]
Example 257
3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), 3- (1-cyclohexyl-3-hydroxy- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (640 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (370 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [1-cyclohexyl-3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (270 mg, 40% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 89-90 ° C.
Example 258
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (230 mg), (2-fluoro-3-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of ethyl (140 mg), tributylphosphine (280 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (350 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2-fluoro-3- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy was used. ) Phenyl] acetic acid (220 mg, 68% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 109-110 ° C.
Example 259
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (310 mg), tributylphosphine (640 mg) and tetrahydrofuran (35 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (800 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1 N hydrochloric acid (2.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-methoxy-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy). ) Phenyl] acetic acid (590 mg, yield 78%). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 122-123 ° C.
[0397]
Example 260
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (620 mg), (3-ethoxy-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (420 mg), tributylphosphine (800 mg) and tetrahydrofuran (35 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (1.00 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (3 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [3-ethoxy-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy is used. ) Phenyl] acetic acid (880 mg, yield 90%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 133-134 ° C.
Example 261
3- [3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), 3- (1-cyclohexyl-3-hydroxy- 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (570 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (300 mg), tributylphosphine (460 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [1-cyclohexyl-3- (3- [3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (300 mg, 46% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 190-191 ° C.
Example 262
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), 3- (1-cyclohexyl-3-hydroxy- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (650 mg) was added to a mixture of ethyl 1H-pyrazol-5-yl) propanoate (340 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and 3- [1-cyclohexyl-3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl) was used. ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (230 mg, 34% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 166-167 ° C.
[0398]
Example 263
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (350 mg), 3- [3-hydroxy-1-isopropyl- [1H-pyrazol-5-yl] propanolate (250 mg), tributylphosphine (440 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (560 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (1 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [1-isopropyl-3- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl). ] Propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propanoic acid (200 mg, 36% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 130-131 ° C.
Example 264
Methyl (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (390 mg), 1 N sodium hydroxide A mixture of an aqueous solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (10 ml) was added a solution of calcium chloride (0.20 g) in water (1 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration and (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetic acid. Calcium (300 mg, yield 81%) was obtained as amorphous. ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ 1.) δ: 1.23 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.85-1.98 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.37 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2 Hz), 5. 29 (2H, brs), 6.75-6.90 (3H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.6, 2.9 Hz), 7.51 (1H, d, J) = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, s).
Example 265
Methyl (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (390 mg) and N, N-dimethyl Acetic anhydride (0.10 ml) was added to a mixture of formamide (6 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. Water (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a sodium bicarbonate solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained residue, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (2- {3- [1- (5-acetylamino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) Acetic acid (320 mg, yield 78%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 158-159 ° C.
[0399]
Example 266
Methyl (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (400 mg) and N, N-dimethyl To the mixture of formamide (6 ml) was added propionyl chloride (0.12 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. Water (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a sodium bicarbonate solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (3-methoxy-2- {3- [3-isopropyl-1- (5-propanoylamino-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl ) Acetic acid (340 mg, yield 78%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 147-148 ° C.
Example 267
Methyl (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (400 mg) and N, N-dimethyl Butyryl chloride (0.14 ml) was added to a mixture of formamide (6 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. Water (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a sodium bicarbonate solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (2- {3- [1- (5-butyrylamino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetic acid. (350 mg, 83% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 119-120 ° C.
Example 268
Methyl (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (400 mg) and N, N-dimethyl Isobutyryl chloride (0.15 ml) was added to a mixture of formamide (6 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. Water (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with a sodium bicarbonate solution and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-methoxy-2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (2-methylpropanoylamino) -2-pyridyl] -1H-pyrazole-4-). [Il {propoxy) phenyl] acetic acid (370 mg, yield 82%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 122-123 ° C.
[0400]
Example 269
Methyl (2- {3- [1- (5-amino-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (400 mg), pyridine (0.10 ml) ) And acetonitrile (6 ml) were added with methanesulfonyl chloride (0.10 ml) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 1 hour. Water (15 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (3-methoxy-2- {3- [3-isopropyl-1- (5-methylsulfonylamino-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl ) Acetic acid (270 mg, yield 58%) was obtained. Recrystallized from ethanol. Melting point 176-177 [deg.] C.
Example 270
Methyl (3-methoxy-2- {3- [3-isopropyl-1- (5-nitro-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl) acetate (400 mg), 1 N sodium hydroxide A mixture of an aqueous solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (3-methoxy-2- {3- [3-isopropyl-1- (5-nitro-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl) acetic acid. (240 mg, 62% yield). Recrystallized from ethanol. Melting point 161-162 [deg.] C.
Example 271
6- [4- (3-hydroxypropyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl] pyridine-3-carbonitrile (520 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (380 mg), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (970 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (780 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) After concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2- {3- [1- (5-cyano-2-) was eluted from an ethyl acetate-hexane (3: 1, volume ratio) eluted portion. Pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy {-3-methoxyphenyl) acetic acid (460 mg, yield 67%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 144-145 ° C.
[0401]
Example 272
3- [3-Isopropyl-1- (5-methyl-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (300 mg) Then, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (780 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (620 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1 N hydrochloric acid (2.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (3-methoxy-2- {3- [3-isopropyl-1- (5-methyl-2-pyridyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl) acetic acid. (470 mg, yield 72%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 132-133 ° C.
Example 273
3- [1- (5-Fluoro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (410 mg) Was added to a mixture of tributylphosphine (770 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1 N hydrochloric acid (2.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (2- {3- [1- (5-fluoro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetic acid. (180 mg, yield 22%) was obtained. Recrystallized from ethanol-hexane. 125-126 ° C.
Example 274
3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (280 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (640 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3. [-Methoxyphenyl] acetic acid (490 mg, yield 80%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 92-93 ° C.
[0402]
Example 275
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) To a mixture of benzyl acetate (450 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (640 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 5% palladium-carbon (0.1 g) and tetrahydrofuran (8 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [3-methoxy-2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoro)] was eluted from an ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio) eluted portion. Methyl) pyrimidin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (390 mg, yield 65%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 131-132 ° C.
Example 276
3- [1- (5-Ethylpyrimidin-2-yl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (310 mg) ), Tributylphosphine (590 mg) and tetrahydrofuran (30 ml), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (740 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (2- {3- [1- (5-ethylpyrimidin-2-yl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) Acetic acid (430 mg, yield 68%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 103-104 ° C.
Example 277
3- [1- (6-Methoxypyridazin-3-yl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (240 mg) ), Tributylphosphine (440 mg) and tetrahydrofuran (30 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (550 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (3-methoxy-2- {3- [1- (6-methoxypyridazin-3-yl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl) Acetic acid (400 mg, 84% yield) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 124-125 ° C.
[0403]
Example 278
3- {1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of ethyl (280 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [3-methoxy-4- (3- {1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl} propoxy). ) Phenyl] acetic acid (250 mg, 41% yield). Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 134-135 ° C.
Example 279
3- {1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) To a mixture of ethyl propanoate (300 mg), tributylphosphine (520 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (650 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) was added. Extracted with ethyl. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and 3- [3-methoxy-4- (3- {1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl). [{Propoxy) phenyl] propanoic acid (220 mg, yield 35%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 118-119 ° C.
Example 280
6- [4- (3-hydroxypropyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl] pyridazine-3-carbonitrile (400 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (320 mg), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (740 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (600 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And after concentration, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and 6- (4- {3- [2-methoxy-6- ( Methoxycarbonylmethyl) phenoxy] propyl} -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl) pyridazine-3-carboxylic acid (220 mg, yield 32%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 146-147 ° C.
[0404]
Example 281
3- [3-isopropyl-1- (5-chloro-2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (261 mg), tributylphosphine ( 713 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (722 mg) at room temperature, followed by stirring for 2.5 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1:12, volume ratio) as a pale yellow oil (2- [3- [1- (5 -Chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] phenyl) methyl acetate (470 mg, yield 77%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.02-2.18 (2H, m), 2.62-2.71 (2H, m), 2.95-3 .10 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.67 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 6.80-6.94 (2H, m) ), 7.15-7.27 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz). , 8.19 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz).
Example 282
3- [3-isopropyl-1- (5-chloro-2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (308 mg) Then, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (722 mg) was added to a mixture of, tributylphosphine (713 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and as a colorless oil (2- [3- [1- (5-) Chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl) methyl acetate (550 mg, 84% yield) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.01-2.12 (2H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.97-3 .12 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.02-4.09 (2H, m), 6. 78-6.86 (2H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.88 (1H, m) d, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 2.7 Hz).
Example 283
3- {3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (367 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (596 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-5-yl) acetate (200 mg), tributylphosphine (588 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale red solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-methyl-3- (3- {3-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-5-yl] acetic acid (222 mg, yield: 44%) was obtained. 143-144 ° C.
[0405]
Example 284
2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-ethanol (356 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (596 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-5-yl) acetate (200 mg), tributylphosphine (588 μL) and tetrahydrofuran (25 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (7: 3, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (2- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-) as colorless crystals. [Ill @ ethoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-5-yl] acetic acid (104 mg, yield 20%) was obtained. 156-158 ° C.
Example 285
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 3- (2-ethoxy-4-hydroxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (802 mg) was added to a mixture of methyl propanoate (392 mg), tributylphosphine (792 µL) and tetrahydrofuran (32 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from an ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-ethoxy-4- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-] as colorless crystals. There was obtained methyl 1H-pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] propanoate (174 mg, yield 34%). 79-81 ° C.
Example 286
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), methyl (3-hydroxyphenyl) acetate (529 mg) Then, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (802 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (792 μL) and tetrahydrofuran (32 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from an ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. -Yl {propoxy) phenyl] acetic acid (524 mg, yield 73%) was obtained. 128-130 ° C.
[0406]
Example 287
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 3- (3-ethoxy-4-hydroxyphenyl ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (802 mg) was added to a mixture of ethyl propanoate (393 mg), tributylphosphine (792 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and a white solid was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [4- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole) as colorless crystals. -4-yl {propoxy) -3-methoxyphenyl] propanoic acid (403 mg, 51% yield) was obtained. Melting point 111-112 [deg.] C.
Example 288
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (291 mg) Then, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (802 mg) was added to a mixture of, tributylphosphine (792 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from an ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4) as colorless crystals. [-Yl {propoxy) phenyl] acetic acid (479 mg, yield 67%) was obtained. 121-122 ° C.
Example 289
3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 2- (3-hydroxyphenoxy) -2- To a mixture of ethyl methylpropaneacetate (393 mg), tributylphosphine (792 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (802 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). The obtained oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give 2- [3- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-) as colorless crystals. 4-yl {propoxy) phenoxy] -2-methylpropanoic acid (140 mg, 18% yield) was obtained. 98-99 ° C.
[0407]
Example 290
Ethyl 2- {3- [3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (400 mg), 2-chloro-3- (trifluoromethyl) pyridine (240 mg) ) And N, N-dimethylformamide (20 ml) were added with sodium hydride (60%, oily, 52.8 mg) at 0 ° C., followed by stirring at room temperature for 3 hours. Thereafter, ethyl iodide (106 μL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 2.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the obtained colorless oil, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (325 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. Calcium chloride (36.0 mg) dissolved in a little water was added to a mixture of the obtained residue and water (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration to give amorphous 2- [3- (3- {3-ethoxy-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy. ) Phenoxy] -2-methylpropanoate calcium (166 mg, 31% yield) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (6H, s), 1.92-2.04 (2H, m), 2.45-2.55 (2H , M), 3.88-3.96 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.36-6.45 (3H, m), 6.96- 7.04 (1H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.29-8.35 (1H, m), 8.63-8. 68 (1H, m).
Example 291
Ethyl 2- {3- [3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (400 mg), 3- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (418 mg), acetic acid A mixture of copper (II) (300 mg), pyridine (160 μL) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (610 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (50 ml) was added slightly calcium chloride (67.6 mg) dissolved in water, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration and amorphous as 2- [3- (3- {3-ethoxy-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenoxy]. Calcium-2-methylpropanoate (343 mg, 63% yield) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (6H, s), 1.90-2.07 (2H, m), 2.42-2.54 (2H , M), 3.88-4.00 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.36-6.46 (3H, m), 6.96- 7.07 (1H, m), 7.45-7.53 (1H, m), 7.59-7.70 (1H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 8. 41 (1H, s).
Example 292
Ethyl 2- {3- [3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (400 mg), 2- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (418 mg), acetic acid A mixture of copper (II) (300 mg), pyridine (160 μL) and N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (265 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (50 ml) was added calcium chloride (29.3 mg) dissolved in a little water, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration and amorphous as 2- [3- (3- {3-ethoxy-1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenoxy]. Calcium-2-methylpropanoate (109 mg, 20% yield) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (6H, s), 1.86-2.04 (2H, m), 2.42-2.54 (2H , M), 3.86-3.98 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.35-6.47 (3H, m), 6.96- 7.06 (1H, m), 7.53-7.65 (2H, m), 7.68-7.90 (3H, m).
[0408]
Example 293
Ethyl 2- {3- [3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (400 mg), 4-ethylphenylboronic acid (318 mg), copper acetate (II ) (289 mg), pyridine (154 μL) and N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (600 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the obtained residue and water (50 ml) was added slightly dissolved calcium chloride (66.2 mg) in water, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration to give amorphous 2- (3- {3- [3-ethoxy-1- (4-ethylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenoxy) -2-methyl. Calcium propanoate (274 mg, 55% yield) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.18 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (6H, s), 1.88-2. 06 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.86-3.98 (2H, m), 4 .25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.35-6.46 (3H, m), 6.95-7.07 (1H, m), 7.23 (2H, d, J) = 8.8 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.13 (1H, s).
[0409]
Example 294
Ethyl 2- {3- [3- (3-ethoxy-1H-pyrazol-4-yl) propoxy] phenoxy} -2-methylpropanoate (400 mg), 4-methylphenylboronic acid (288 mg), copper acetate (II ) (289 mg), pyridine (154 μL) and N, N-dimethylformamide (10 ml) were stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 8, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (775 μL), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. Calcium chloride (86.0 mg) dissolved in a little water was added to a mixture of the obtained residue and water (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. The resulting white precipitate was collected by filtration to give amorphous 2- (3- {3- [3-ethoxy-1- (4-methylphenyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenoxy) -2-methyl. Calcium propanoate (353 mg, 73% yield) was obtained.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (6H, s), 1.88-2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.40-2.53 (2H, m), 3.86-3.98 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.35-6.47 ( 3H, m), 6.95-7.08 (1H, m), 7.21 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.13 (1H, s).
Example 295
4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-butanol (500 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (330 mg), tributylphosphine (762 μL) and tetrahydrofuran (120 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (772 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3-methoxy-2- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H) as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {butoxy) phenyl] acetic acid (451 mg, yield 60%) was obtained. Melting point 111-112 [deg.] C.
Example 296
3- {3-propyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (234 mg), tributylphosphine (638 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (646 mg) at room temperature, followed by stirring for 2 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 2.5 days, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and ethyl acetate was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [2- (3- {3-propyl-1- [4- (trifluoro)] was obtained as a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Methyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (340 mg, yield 59%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.82 (2H, m), 1.91-2.08 (2H, m), 2.54-2 .68 (4H, m), 3.65 (2H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 6.74-6.92 (2H, m), 7.08-7.26 (2H, m), 7.54-7.73 (5H, m).
[0410]
Example 297
3- {3-propyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (420 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (290 mg) ), Tributylphosphine (668 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (676 mg) at room temperature, followed by stirring for 2.5 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from diisopropyl ether-hexane to give [3-methoxy-2- (3- {3-propyl-1- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. [-Yl {propoxy) phenyl] acetic acid (472 mg, yield 74%) was obtained. 95-96 ° C.
Example 298
Methyl 3- [2-ethoxy-4- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoate (86 0.3 mg), a mixture of 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 8 hours, 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2-ethoxy-4- (3- {3-ethoxy-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) phenyl] propanoic acid (67.3 mg, yield 80%) was obtained. 119-120 ° C.
Example 299
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (646 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (240 mg), tributylphosphine (638 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. -Yl {propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (441 mg, yield 76%) was obtained. 122-123 ° C.
[0411]
Example 300
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-ethoxy-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (424 mg), tributylphosphine (638 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (646 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3-ethoxy-2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H] as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (455 mg, yield 72%) was obtained. 141-142 ° C.
Example 301
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-ethoxy-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (420 mg), tributylphosphine (633 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (641 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3-ethoxy-2- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H] as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (415 mg, yield 66%) was obtained. 114-115 ° C.
Example 302
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), methyl (2-hydroxyphenyl) acetate (206 mg) Then, 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (570 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (563 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4) as colorless crystals. [-Yl @ propoxy) phenyl] acetic acid (345 mg, yield 63%) was obtained. 127-128 ° C.
[0412]
Example 303
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-hydroxy-1-methyl-1H- To a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (211 mg), tributylphosphine (563 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (570 mg) at room temperature, followed by stirring for 3 days. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. -Yl {propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (457 mg, yield 82%) was obtained. 157-158 ° C.
Example 304
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of ethyl (261 mg), tributylphosphine (563 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (570 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 7, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. -Yl {propoxy) -4-methoxyphenyl] acetic acid (268 mg, yield 46%) was obtained. 117-118 ° C.
Example 305
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (170 mg), (1-ethyl-3-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (275 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (100 mg), tributylphosphine (272 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from an ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio) eluate. A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml) and ethanol (15 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (15 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-ethyl-3- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H] as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (117 mg, yield 46%) was obtained. 105-106 ° C.
[0413]
Example 306
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (3-ethoxy-2-hydroxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (466 mg), tributylphosphine (703 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (712 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:12, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4) as colorless crystals. -Yl {propoxy) -3-ethoxyphenyl] acetic acid (537 mg, yield 72%) was obtained. 156-157 ° C.
Example 307
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (243 mg), tributylphosphine (563 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (570 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from an eluate of ethyl acetate-hexane (1:12, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4) as colorless crystals. -Yl {propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (427 mg, yield 73%) was obtained. 140-141 ° C.
Example 308
Methyl (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] phenyl) acetate (230 mg), 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) , Tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) were stirred at room temperature overnight, 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy as colorless crystals. ] Phenyl) acetic acid (182 mg, yield 82%) was obtained. 141-142 ° C.
[0414]
Example 309
Methyl (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] phenyl) acetate (240 mg), 5% palladium-carbon (100 mg) and A mixture of ethanol (50 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 days. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (2- {3- [3-isopropyl-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} phenyl) acetic acid as colorless crystals. (92.4 mg, yield 43%). 140-142 ° C.
Example 310
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (354 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (570 mg) was added to a mixture of methyl 1H-pyrazol-4-yl) propanoate (246 mg), tributylphosphine (563 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, and then overnight. Stirred. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole as colorless crystals. -4-yl {propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] propanoic acid (307 mg, yield 58%) was obtained. 124-125 ° C.
Example 311
Methyl (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl) acetate (260 mg), 1 N sodium hydroxide After stirring a mixture of an aqueous solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) at room temperature overnight, 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy as colorless crystals. ] -3-methoxyphenyl) acetic acid (214 mg, yield 85%). 148-149 ° C.
[0415]
Example 312
Methyl (2- {3- [1- (5-chloro-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (290 mg), 5% palladium-carbon (300 mg) and ethanol (50 ml) were stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature overnight. After removing palladium-carbon by filtration, the mother liquor was concentrated. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to give a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (20 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless oil was crystallized from diisopropyl ether-hexane to give (2- {3- [3-isopropyl-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3- as colorless crystals. (Methoxyphenyl) acetic acid (82.0 mg, yield 32%) was obtained. 102-104 ° C.
Example 313
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (170 mg), (1-ethyl-3-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (275 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (100 mg), tributylphosphine (272 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, 1 N hydrochloric acid (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a white solid was obtained from an ethyl acetate-hexane (3: 2, volume ratio) extraction part. The obtained solid was recrystallized from diisopropyl ether-hexane to give [1-ethyl-3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (105 mg, yield 42%) was obtained. Melting point 99-100 [deg.] C.
Example 314
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), 3- (3-hydroxy-1-methyl- To a mixture of methyl 1H-pyrazol-4-yl) propanoate (278 mg), tributylphosphine (638 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (646 mg) at room temperature and then overnight. Stirred. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [1-methyl-3- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]] as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] propanoic acid (436 mg, yield 73%) was obtained. 103-104 ° C.
[0416]
Example 315
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (313 mg), (2-hydroxy-3-methylphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (541 mg), tributylphosphine (748 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (757 mg) at room temperature, followed by heating to 50 ° C. and stirring at that temperature for 1 hour. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:19, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a white solid was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (7:13, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4- as colorless crystals. [Ill @ propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (135 mg, yield 29%) was obtained. 159-160 ° C.
Example 316
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (2-hydroxy-3-methylphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (305 mg), tributylphosphine (703 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (712 mg) at room temperature, followed by heating to 50 ° C. and stirring at that temperature overnight. . After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-) as colorless crystals. [Ill @ propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (193 mg, yield 27%) was obtained. 184-185 ° C.
Example 317
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (329 mg), (1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (530 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-4-yl) acetate (250 mg), tributylphosphine (523 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred overnight at that temperature. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). The obtained oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-cyclohexyl-3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-) as colorless crystals. Pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (145 mg, yield 27%) was obtained. Melting point 116-117 [deg.] C.
[0417]
Example 318
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (450 mg), (5-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (727 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-4-yl) acetate (292 mg), tributylphosphine (716 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred overnight at that temperature. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. -Yl {propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (246 mg, yield 38%) was obtained. 146-148 ° C.
Example 319
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (2-hydroxy-3-methylphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (344 mg), tributylphosphine (792 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (802 mg) at room temperature, followed by heating to 50 ° C. and stirring at that temperature overnight. . After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3-methyl-2- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H) as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (268 mg, yield 37%) was obtained. 134-135 ° C.
Example 320
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (1-cyclohexyl-3-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (646 mg) was added to a mixture of ethyl (pyrazol-4-yl) acetate (336 mg), tributylphosphine (638 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred overnight at that temperature. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a pale yellow solid was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-cyclohexyl-3- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-) as colorless crystals. Pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (453 mg, yield 68%) was obtained. 127-128 ° C.
[0418]
Example 321
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (450 mg), (5-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (727 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-4-yl) acetate (291 mg), tributylphosphine (718 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred overnight at that temperature. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-methyl-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H) as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (274 mg, yield 42%) was obtained. 136-138 ° C.
Example 322
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (1-ethyl-5-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (807 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-4-yl) acetate (381 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred overnight at that temperature. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a pale yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a white solid was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-ethyl-5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-) as colorless crystals. Pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (187 mg, yield 25%) was obtained. 120-121 ° C.
Example 323
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 3- (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) To a mixture of ethyl propanoate (395 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (807 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole) as colorless crystals. 4-yl {propoxy) -3-methoxyphenyl] propanoic acid (429 mg, yield 55%) was obtained. 112-113 ° C.
[0419]
Example 324
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 3- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (807 mg) was added to a mixture of ethyl propanoate (395 mg), tributylphosphine (797 µL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 3- [3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole as colorless crystals. 4-yl {propoxy) -4-methoxyphenyl] propanoic acid (447 mg, yield 57%) was obtained. 93-94 ° C.
Example 325
3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (5-hydroxy-1-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (712 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-4-yl) acetate (286 mg), tributylphosphine (703 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale yellow solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [5- (3- {3-cyclohexyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-) as colorless crystals. 4-yl {propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (538 mg, yield 78%) was obtained. 137-138 ° C.
Example 326
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (1-ethyl-5-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (807 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-4-yl) acetate (349 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature overnight, and 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale yellow solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [1-ethyl-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl]-) as colorless crystals. [1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (431 mg, yield 58%) was obtained. 125-126 ° C.
[0420]
Example 327
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (5-hydroxy-4-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (690 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-1-yl) acetate (240 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a brown solid from a fraction eluted with methanol-ethyl acetate (1:19, volume ratio). The obtained solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-) as colorless crystals. [Ill @ propoxy) -4-methyl-1H-pyrazol-1-yl] acetic acid (222 mg, yield 37%) was obtained. 123-124 ° C.
Example 328
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (4-ethyl-5-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (807 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-1-yl) acetate (349 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, and the mixture was heated to 50 ° C. And stirred all night. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [4-ethyl-5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H) as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-1-yl] acetic acid (635 mg, yield 85%) was obtained. Melting point 111-112 [deg.] C.
Example 329
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (5-hydroxy-4-methyl-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (690 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-1-yl) acetate (240 mg), tributylphosphine (550 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [4-methyl-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H] as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-1-yl] acetic acid (433 mg, yield 75%) was obtained. 145-146 ° C.
[0421]
Example 330
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (4-ethyl-5 -Hydroxy-1H-pyrazol-1-yl) ethyl acetate (318 mg), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (737 mg) were added to a mixture of tributylphosphine (728 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature. Heat to 50 ° C. and stir overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless oil was crystallized from ethyl acetate-hexane to give [4-ethyl-5- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1-] [5- (trifluoromethyl) -2] as colorless crystals. [-Pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-1-yl] acetic acid (389 mg, yield 54%). 124-125 ° C.
Example 331
3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (4-ethyl-5-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (646 mg) was added to a mixture of ethyl pyrazol-1-yl) acetate (279 mg), tributylphosphine (638 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by heating to 50 ° C. And stir for 8 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [4-ethyl-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H] as colorless crystals. -Pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-1-yl] acetic acid (420 mg, yield 71%) was obtained. 135-136 ° C.
Example 332
1- {6- [4- (3-hydroxypropyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl] -3-pyridinyl} ethanone (320 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate ( 239 mg), tributylphosphine (553 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) were added with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (560 mg) at room temperature, and then stirred for 3 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give (2- {3- [1- (5-acetyl-2-pyridinyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy) as colorless crystals. (-3-Methoxyphenyl) acetic acid (299 mg, yield 60%) was obtained. 148-149 ° C.
[0422]
Example 333
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (1-ethyl-3 -Hydroxy-1H-pyrazol-4-yl) acetate (297 mg), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (737 mg) were added to a mixture of tributylphosphine (728 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature. Stirred all night. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [1-ethyl-3- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1] was obtained as an amorphous substance from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (2: 3, volume ratio). -[5- (Trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (520 mg, yield 72%) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.85 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.83 (4H, m), 2. 01-2.13 (2H, m), 2.52-2.67 (3H, m), 3.44 (2H, s), 3.96 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4 .21-4.28 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.90-7.96 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.56-8.60 (1H, m).
Example 334
3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (1-ethyl-3-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (772 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (310 mg), tributylphosphine (762 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a white solid from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained solid, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. [-Yl @ propoxy) -1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (403 mg, 55% yield). 109-110 ° C.
Example 335
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (1-ethyl-3-hydroxy-1H- 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (802 mg) was added to a mixture of methyl pyrazol-4-yl) acetate (322 mg), tributylphosphine (792 μL) and tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give [3- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4] as colorless crystals. [-Yl @ propoxy) -1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl] acetic acid (398 mg, yield 54%) was obtained. 108-109 ° C.
[0423]
Example 336
3- [1- (3,5-Dichloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (500 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate ( 315 mg), 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (805 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (645 mg) and tetrahydrofuran (60 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether (20 ml) was added to the residue, and insolubles were removed by filtration. After the filtrate was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and methanol (6 ml) was stirred at 50 ° C. for 2 hours, poured into water, and 2N hydrochloric acid (3 ml) was added. Extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and then used as (2- [3- [1- (3,5-dichloro-2-pyridyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl. ) Acetic acid (550 mg, yield 72%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 105-106 ° C.
Example 337
6- [4- (3-hydroxypropyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl] pyridazine-3-carbonitrile (500 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (430 mg), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (930 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (740 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oily substance, 2N hydrochloric acid (3 ml) and 1,4-dioxane (6 ml) was stirred with heating under reflux for 6 hours, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2- {3- [1- (6-cyanopyridazin-3-yl) -3-isopropyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetic acid (300 mg, yield 37%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 132-133 ° C.
Example 338
2- [4- (3-hydroxypropyl) -3-isopropyl-1H-pyrazol-1-yl] pyrimidine-5-carbonitrile (330 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (280 mg), 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (930 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (490 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 3, volume ratio). A mixture of the obtained oily substance, 2N hydrochloric acid (3 ml) and 1,4-dioxane (6 ml) was stirred with heating under reflux for 6 hours, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2- {3- [1- (5-cyanopyrimidin-2-yl) -3-isopropyl) was eluted from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 1, volume ratio). [-1H-pyrazol-4-yl] propoxy {-3-methoxyphenyl) acetic acid (140 mg, yield 28%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 167-168 ° C.
[0424]
Example 339
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (700 mg), (2-hydroxy- To a mixture of methyl 3-methoxyphenyl) acetate (480 mg), tributylphosphine (820 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (1.03 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and methanol (6 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (4 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1-] 6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl. [{Propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (760 mg, yield 76%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 81-82 ° C.
Example 340
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (700 mg), (2-hydroxy- To a mixture of methyl 3- (methylphenyl) acetate (440 mg), tributylphosphine (820 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (1.03 g) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (4 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and methanol (6 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (4 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1-] 6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl. {Propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (730 mg, yield 73%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. Mp 76-77 ° C.
Example 341
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (280 mg), (3-ethyl- To a mixture of methyl 2-hydroxyphenyl) acetate (180 mg), tributylphosphine (330 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (410 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [3-ethyl-2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1-] 6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazole was used. 4-yl {propoxy) phenyl] acetic acid (250 mg, yield 60%) was obtained. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 93-94 ° C.
[0425]
Example 342
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanol (550 mg), (2-hydroxy-3-methoxy To a mixture of methyl (phenyl) acetate (350 mg), tributylphosphine (710 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (930 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oily substance, 2N hydrochloric acid (3 ml) and 1,4-dioxane (6 ml) was stirred with heating under reflux for 6 hours, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (tri Fluoromethyl) pyrimidin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (180 mg, yield 22%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 163-164 ° C.
Example 343
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propanol (610 mg), (2-hydroxy-3-methyl To a mixture of methyl phenyl) acetate (360 mg), tributylphosphine (720 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (900 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oily substance, 2N hydrochloric acid (3 ml) and 1,4-dioxane (6 ml) was stirred with heating under reflux for 6 hours, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (tri Fluoromethyl) pyrimidin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (260 mg, yield 30%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 110-111 ° C.
Example 344
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (400 mg), (2- To a mixture of methyl hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (270 mg), tributylphosphine (510 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (630 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -1,3,4-thiadiazol-2-yl] -1H-pyrazole-4] was obtained. -Yl {propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (131 mg, yield 22%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 114-115 ° C.
[0426]
Example 345
3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (772 mg) was added to a mixture of methyl acetate (330 mg), tributylphosphine (762 µl) and tetrahydrofuran (75 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After the reaction solution was concentrated, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and a pale yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless oil was crystallized from hexane to give [2- (3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy. ) -3-Methoxyphenyl] acetic acid (511 mg, yield 68%) was obtained as colorless crystals. 94-95 ° C.
Example 346
3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (380 mg), (2-hydroxy-3-methylphenyl ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (585 mg) was added to a mixture of methyl acetate (230 mg), tributylphosphine (578 µl) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale yellow oil was crystallized from hexane to give [2- (3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl]}. Propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (236 mg, yield 43%) was obtained as colorless crystals. 86-87 ° C.
Example 347
3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), (3-ethyl-2-hydroxyphenyl ) 1,1'-Azodicarbonyldipiperidine (772 mg) was added to a mixture of methyl acetate (326 mg), tributylphosphine (762 µl) and tetrahydrofuran (75 ml) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale yellow oil was crystallized from hexane to give [2- (3- {3-tert-butyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl]}. Propoxy) -3-ethylphenyl] acetic acid (370 mg, yield 49%) was obtained as colorless crystals. 98-99 ° C.
[0427]
Example 348
3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (330 mg), (3-hydroxy-2 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (488 mg) was added to a mixture of methyl-methyl-4-pyridinyl) acetate (175 mg), tributylphosphine (538 μl) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature. Stir for hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a yellow oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml) and ethanol (15 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, 1N hydrochloric acid (15 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from a fraction eluted with methanol-ethyl acetate (1: 3, volume ratio). The obtained yellow oil was crystallized from hexane to give [3- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4-. [Ill @ propoxy) -2-methyl-4-pyridinyl] acetic acid (53.0 mg, yield 11%) was obtained as pale yellow crystals. 78-79 ° C.
Example 349
2- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-ethanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (315 mg), tributylphosphine (540 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (670 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 4, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (4 ml) and methanol (4 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (2 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and (2- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} ethoxy-3-methoxyphenyl) acetic acid. (535 mg, yield 86%) was obtained as colorless crystals. Recrystallized from ethyl acetate-hexane. 165-166 ° C.
Example 350
3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (230 mg), tributylphosphine (490 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (610 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (520 mg, (86% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 0.87 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.79 (4H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.57-2 .67 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.82-6.87 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.83-7.84 (2H, m), 8.25 (1H, s) ), 8.38-8.39 (1H, m).
[0428]
Example 351
Methyl (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetate (500 mg), After stirring a mixture of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (7 ml) at room temperature for 4 hours, 1 N hydrochloric acid (7 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3. -Methoxyphenyl) acetic acid (430 mg, yield 88%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 94-95 ° C.
Example 352
3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), (2-hydroxy-3-methylphenyl) To a mixture of methyl acetate (210 mg), tributylphosphine (490 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (610 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methylphenyl) acetate (380 mg, (65% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.87 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.78 (4H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 2.30 (3H , S), 2.57-2.70 (3H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.09-7.11 (2H, m), 7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.24. 38-8.39 (1H, m).
Example 353
Methyl (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methylphenyl) acetate (360 mg), After stirring a mixture of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (7 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (7 ml) at room temperature for 4 hours, 1 N hydrochloric acid (7 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3. -Methylphenyl) acetic acid (310 mg, yield 89%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 120-121 ° C.
[0429]
Example 354
3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (400 mg), (3-ethyl-2-hydroxyphenyl) To a mixture of methyl acetate (230 mg), tributylphosphine (490 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (610 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-ethylphenyl) acetate (280 mg, (47% yield) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 0.88 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.79 (4H, m), 08-2.15 (2H, m), 2.58-2.70 (5H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd) , J = 7.6, 2.0 Hz), 7.84 (2H, m), 8.24 (1H, s), 8.39 (1H, m).
Example 355
Methyl (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-ethylphenyl) acetate (220 mg), After stirring a mixture of a 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) at room temperature for 4 hours, 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and (2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3. -Ethylphenyl) acetic acid (180 mg, yield 84%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 123 ° C.
Example 356
3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (410 mg), (2-hydroxy-3-isopropylphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (280 mg), tributylphosphine (560 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (700 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-isopropyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (430 mg, yield 66%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.36 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.12-2.18 (2H, m), 74 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.04-3.10 (1H, m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3 .69 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.95 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.60-8 .61 (1H, m).
[0430]
Example 357
Methyl [3-isopropyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (420 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [3-isopropyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy is used. ) Phenyl] acetic acid (310 mg, yield 76%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 108-109 ° C.
Example 358
3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (410 mg), (2-hydroxy-3-isopropylphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (280 mg), tributylphosphine (560 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (700 mg) at room temperature, followed by stirring at 65 ° C overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [3-isopropyl-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (430 mg, yield 66%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.21 (6H, d, J = 7.2 Hz), 1.73-1.81 (2H, m), 11-2.17 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.71 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.25-3.31 (1H, m), 3.68 (2H, s), 3.68 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 7.0, 2.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d) , J = 8.4 Hz), 8.34 (1H, s), 8.61 (1H, m).
Example 359
Methyl [3-isopropyl-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetate (420 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (5 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (5 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (5 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals are collected by filtration, and [3-isopropyl-2- (3- [3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy is used. ) Phenyl] acetic acid (350 mg, yield 86%) was obtained. Recrystallized from hexane-ethyl acetate. 102-103 ° C.
[0431]
Example 360
3- [3-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (190 mg), tributylphosphine (410 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (520 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [2- (3- [3-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-methoxyphenyl] acetate (440 mg, yield 94%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.33 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.05-2.12 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 3.01-3 0.08 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.82-6.86 (2H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.01. (1H, s), 8.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
Example 361
Methyl [2- (3- [3-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-methoxyphenyl] acetate (420 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (6 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (6 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (6 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration, and [2- (3- [3-isopropyl-1- [3- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3- [Methoxyphenyl] acetic acid (370 mg, yield: 91%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ 1.) δ: 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2. 96-3.03 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.83 (3H, s), 4.05-4.09 (2H, m), 6.82-6.86 ( 2H, m), 7.00 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 8.07 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
Example 362
3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (190 mg), tributylphosphine (410 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (520 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl, [2- (3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-methoxyphenyl] acetate (400 mg, yield 85%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.05-2.12 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 3.03-3 .10 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.83-6.86 (2H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.16 (1H, s) ), 8.31 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 5.2 Hz).
[0432]
Example 363
Methyl [2- (3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-methoxyphenyl] acetate (310 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (6 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (6 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (6 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- [3-isopropyl-1- [4- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3- [Methoxyphenyl] acetic acid (260 mg, yield 86%) was obtained. 127-128 ° C.
Example 364
3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (300 mg), (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid To a mixture of methyl (190 mg), tributylphosphine (410 mg) and tetrahydrofuran (20 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (520 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. overnight. After concentrating the reaction solution, isopropyl ether was added and the insolubles were removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). Methyl [2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-methoxyphenyl] acetate (390 mg, yield 83%) as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) [Delta]: 1.34 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.05-2.12 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 3.03-3 .09 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 6.83-6.87 (2H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.88-7.92. (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.35 (1H, s).
Example 365
Methyl [2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-methoxyphenyl] acetate (360 mg), 1 A mixture of a normal aqueous sodium hydroxide solution (6 ml), tetrahydrofuran (5 ml) and methanol (6 ml) was stirred at room temperature for 4 hours, and 1N hydrochloric acid (6 ml) was added, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The resulting colorless crystals were collected by filtration and [2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3- Methoxyphenyl] acetic acid (290 mg, yield 83%) was obtained. 95-97 ° C.
[0433]
Example 366
3- {3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (300 mg), (2-hydroxy-3-methoxy To a mixture of methyl phenyl) acetate (215 mg), tributylphosphine (454 μL) and tetrahydrofuran (60 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (460 mg) at room temperature, and the mixture was stirred overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and a pale yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:10, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and methanol (6 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (6 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) was concentrated and then crystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-tert-butyl- 1- [6- (Trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid (261 mg, yield 58%) was obtained as colorless crystals. 131-132 ° C.
Example 367
3- {3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (350 mg), (2-hydroxy-3-methyl To a mixture of methyl phenyl) acetate (202 mg), tributylphosphine (558 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (565 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and a yellow oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1:10, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml), tetrahydrofuran (6 ml) and methanol (6 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, 1 N hydrochloric acid (6 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and the fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio) was concentrated and then crystallized from ethyl acetate-hexane to give [2- (3- {3-tert-butyl- 1- [6- (Trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl {propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid (219 mg, yield 43%) was obtained as colorless crystals. 96-97 ° C.
Example 368
3- [1- (5-Bromo-2-pyridinyl) -3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (200 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate ( 120 mg), tributylphosphine (240 mg), and tetrahydrofuran (40 ml), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (300 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. After concentrating the reaction solution, the precipitated crystals were separated by filtration using diethyl ether, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and an oil (244 mg) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (2 ml), tetrahydrofuran (3 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C to 60 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, made acidic with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2- [3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3-tert-) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Butyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl) acetic acid (210 mg, yield 71%) was obtained as a colorless oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.37 (9H, s), 2.1-2.35 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.73 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.8-7.05 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 1. 4 Hz), 8.33 (1H, brs), 8.36 (1H, t, J = 1.4 Hz).
[0434]
Example 369
3- [1- (5-Bromo-2-pyridinyl) -3-tert-butyl-1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (250 mg), methyl (2-hydroxy-3-methylphenyl) acetate ( To a mixture of 200 mg), tributylphosphine (450 mg) and tetrahydrofuran (30 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (560 mg) at room temperature, followed by stirring at 100 ° C. for 6 hours. After concentrating the reaction solution, the precipitated crystals were separated by filtration using diethyl ether, and the filtrate was concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and an oil (250 mg) was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 5, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and methanol (2 ml) was stirred at 50 to 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into water, made acidic with 2N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2- [3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3-tert-) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 2, volume ratio). Butyl-1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methylphenyl) acetic acid (190 mg, yield 53%) was obtained as crystals. Recrystallized from diethyl ether-hexane. 62-63 ° C.
Example 370
3- [3-tert-butyl-1- (5-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (240 mg), methyl (2-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetate (190 mg), tributylphosphine (320 mg) and tetrahydrofuran (60 ml) were mixed with 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (400 mg) at room temperature, and then stirred for 15 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and ethanol (2 ml) was stirred at 50 ° C. for 30 minutes, 1N hydrochloric acid (2 ml) and water were added, and ethyl acetate was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and (2- (3- [3-tert-butyl-1- (5-chloropyridine-2-)) was eluted with ethyl acetate-hexane (1: 1, volume ratio). Il) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -3-methoxyphenyl) acetic acid (230 mg, yield 61%) was obtained as colorless crystals. Recrystallization from hexane-diethyl ether gave colorless prism crystals. 87-88 ° C.
Example 371
3- [3-tert-butyl-1- (5-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] -1-propanol (240 mg), methyl (2-hydroxy-3-methylphenyl) acetate (180 mg), 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (800 mg) was added to a mixture of tributylphosphine (640 mg) and tetrahydrofuran (50 ml) at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 4 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (0: 100 to 5:95, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) and ethanol (2 ml) was stirred at 50 ° C. for 30 minutes, 1N hydrochloric acid (2 ml) and water were added, and ethyl acetate was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And then concentrated to give (2- [3- [3-tert-butyl-1- (5-chloropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methylphenyl) acetic acid ( (150 mg, yield 42%) as colorless crystals. Recrystallization from hexane-diethyl ether gave colorless prism crystals. 112-113 ° C.
[0435]
Example 372
[3-Methyl-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol (2.30 g), ethyl 3- (4-hydroxyphenyl) propionate (2.58 g), tributylphosphine (4. To a mixture of 93 g) and tetrahydrofuran (100 ml) was added 1,1'-azodicarbonyldipiperidine (6.16 g) at room temperature, followed by stirring at room temperature overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (10:90, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml), tetrahydrofuran (15 ml) and ethanol (15 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, 1N hydrochloric acid (15 ml) and water were added, and ethyl acetate was added. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) Then, the mixture was concentrated to give 3- [4- [3-methyl-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] phenyl] propionic acid (3.05 g, yield 74%) as colorless crystals. As obtained. Recrystallized from ethanol-water. 129-130 ° C.
Example 373
[3-Methyl-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-yl] methanol (3.14 g), methyl (4-hydroxyphenyl) acetate (3.00 g), tributylphosphine (6.71 g) and 1,1′-Azodicarbonyldipiperidine (8.36 g) was added to a mixture of tetrahydrofuran (100 ml) at room temperature, followed by stirring at room temperature overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (10:90, volume ratio). A mixture of the obtained oil, 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml), tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) was stirred at room temperature for 2 hours, 1N hydrochloric acid (20 ml) and water were added, and the mixture was added with ethyl acetate. Extracted. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) Then, the mixture was concentrated to give [4- [3-methyl-1- (2-pyridinyl) -1H-pyrazol-4-ylmethoxy] phenyl] acetic acid (3.15 g, yield 59%) as colorless crystals. . Recrystallized from ethanol-water. Melting point 161-162 [deg.] C.
Example 374
3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 2- (3-hydroxy-4-methylphenoxy) ) To a mixture of ethyl-2-methylpropanoate (455 mg), tributylphosphine (792 μL) and tetrahydrofuran (60 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (802 mg) at room temperature, followed by stirring for 3 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and a colorless oil was obtained from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3: 7, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (1.20 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. To a mixture of the residue and water (50 ml) was added calcium chloride (127 mg) dissolved in a little water, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The resulting white precipitate was collected by filtration, and 2- [3- (3- {3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy)-. 4-Methylphenoxy] -2-methylpropanoate calcium (521 mg, yield 62%) was obtained as an amorphous.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.38 (6H, s), 1.92-2.09 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.46-2.61 (2H, m), 3.85-3.97 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.31-6.39 ( 1H, m), 6.41-6.47 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.22-8.30 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.70-8.76 (1H, m).
[0436]
Example 375
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 2- (3-hydroxy-4-methylphenoxy) ) To a mixture of ethyl-2-methylpropanoate (458 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (807 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 3 hours, 1 N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. A mixture of the residue, a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (1.50 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated. Calcium chloride (158 mg) dissolved in a little water was added to a mixture of the residue and water (50 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The resulting white precipitate was collected by filtration, and 2- [3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy)-. 4-Methylphenoxy] -2-methylpropanoate calcium (647 mg, yield 77%) was obtained as an amorphous.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ: 1.26 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.39 (6H, s), 1.92-2.12 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.56-2.72 (2H, m), 2.92-3.10 (1H, m), 3.87-4.02 (2H, m), 6.32-6.41 (1H, m ), 6.43-6.49 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.39 (1H, s), 8.74-8.82 (1H, m).
Example 376
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 2- (3-hydroxy-4-methoxyphenoxy) ) To a mixture of ethyl-2-methylpropanoate (488 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (807 mg) at room temperature, followed by stirring overnight. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (1: 9, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained pale yellow solid was recrystallized from diisopropyl ether-hexane to give 2- [3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazole-4. -Yl {propoxy) -4-methoxyphenoxy] -2-methylpropanoic acid (610 mg, yield 73%) was obtained as colorless crystals. 106-107 ° C.
Example 377
3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} -1-propanol (500 mg), 2- (4-ethyl-3-hydroxyphenoxy) ) To a mixture of ethyl-2-methylpropanoate (484 mg), tributylphosphine (797 μL) and tetrahydrofuran (50 ml) was added 1,1′-azodicarbonyldipiperidine (807 mg) at room temperature, followed by stirring for 1.5 days. Was. After concentrating the reaction solution, the residue was subjected to silica gel column chromatography to obtain a colorless oil from a fraction eluted with ethyl acetate-hexane (3:37, volume ratio). A mixture of the obtained oil, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml), tetrahydrofuran (25 ml) and ethanol (25 ml) was stirred at room temperature for 5 hours, 1N hydrochloric acid (25 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. . The ethyl acetate layer was washed with saturated saline and dried (MgSO 4). ₄ ) And concentrated. The obtained white solid was recrystallized from diisopropyl ether-hexane to give 2- [4-ethyl-3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-). Pyrazol-4-yl {propoxy) phenoxy] -2-methylpropanoic acid (565 mg, yield 68%) was obtained as colorless crystals. 115-116 ° C.
[0437]
Example 378
2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxybenzaldehyde (0.4 g), tetrahydrofuran ( 4 ml), a mixture of methylmethylthiomethylsulfoxide (0.14 ml) and sodium hydroxide (0.04 g) was reacted under reflux for about 5 hours. After cooling to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed twice with water. The organic layer was concentrated. A mixture of the residue, ethanol (8 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.74 ml) was stirred at 80 ° C. for about 14 hours. After cooling to room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution (10.7 ml) and ethanol (20 ml) were added, and the mixture was stirred at about 70 ° C. for about 1 hour. After cooling to room temperature, water (10 ml) and toluene (10 ml) were added. A 1N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added to the organic layer, and the mixture was separated. The aqueous layers were combined, concentrated hydrochloric acid was added dropwise to adjust the pH to 2.0, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water, heptane (2 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for about 0.5 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with heptane, and washed with [2- (3- {3-isopropyl-1- (5-trifluoromethylpyridin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl} propoxy)- 3-methoxyphenyl] acetic acid (0.30 g, yield 70.3%) was obtained as slightly yellowish white crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 1.32 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.1-2.2 (2H, m), 2.6-2.7 (2H, m), 3.0-3 .1 (1H, m), 3.71 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.0-4.2 (2H, m), 6.8-7.1 (3H, m) ), 7.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.36 (1H, s), 8.5 -8.6 (1H, m).
Example 379
2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxybenzaldehyde (585 mg) , Tetrahydrofuran (5.85 ml), methylmethylthiomethylsulfoxide (0.193 ml) and sodium hydroxide (0.049 g) were stirred under reflux for about 5 hours. After cooling to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water, and then concentrated. A mixture of the residue, ethanol (10.5 ml) and 4N hydrochloric acid-ethyl acetate (3.05 ml) was stirred at about 80 ° C. for about 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and [2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1-] 5- [trifluoromethyl) pyridin-2-yl]. ] -1H-Pyrazol-4-yl {propoxy) -3-methoxyphenyl] ethyl acetate (537 mg, 82% yield) was obtained as an oil.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) Δ: 0.8-0.9 (6H, m), 1.2-1.3 (3H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.0-2.1 ( 2H, m), 2.6-2.7 (3H, m), 3.68 (2H, s), 3.85 (3H, s), 4.0-4.2 (2H, m), 6 0.8-6.9 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.04 (1H , D, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, s), 8.6-8.7 (1H, m).
[0438]

1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into a gelatin capsule.

The total amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, dried under vacuum, and sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the sized powder and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 1 per tablet are obtained.
[0439]
【The invention's effect】
The compound of the present invention is excellent in blood sugar lowering action, blood lipid lowering action, blood insulin lowering action, insulin resistance improving action, insulin sensitivity enhancing action and retinoid-related receptor function regulating activity, for example, diabetes (eg, type 1 diabetes) Prophylactic / therapeutic agents for type 2 diabetes, gestational diabetes mellitus, etc.); preventive / therapeutic agents for hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hypoHDL HDL, postprandial hyperlipidemia, etc.); It can be used as an insulin sensitizer; an insulin sensitivity enhancer; a prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance [IGT (Impaired Glucose Tolerance)]; and an inhibitor for the transition from impaired glucose tolerance to diabetes.
[0440]
[Sequence list]

Claims (33)

formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted Or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic ring).
However,
{Circle around (1)} When the 1,2-azole ring represented by ring B is pyrazole, ring C is not thiadiazole or oxadiazole;
(2) When the 1,2-azole ring represented by ring B is isoxazole, ring C is not pyridone which may be substituted;
(3) when the 1,2-azole ring represented by ring B is pyrazole and Xa and Xb are a bond, then ring C is not a benzene ring] or a salt thereof. The compound according to claim 1, wherein the ring represented by ring A is an aromatic ring. The compound according to claim 2, wherein the aromatic ring is a benzene ring, a pyridine ring or a pyridazine ring. The compound according to claim 1, wherein the 1,2-azole ring represented by ring B is pyrazole. The compound according to claim 1, wherein the substituent which ring B may further have is a hydrocarbon group. The compound according to claim 1, wherein the substituent which ring B may further have is an alkoxy group. The compound according to claim 1, wherein Ya is _C1-6 alkylene or _C2-6 alkenylene. Xb is _{-O -, - S -, -} SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR 3 -, - CONR 3 - or ^-NR 3 CO — (R ¹ is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R ² is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R ³ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an amino group. A protecting group). The compound according to claim 1, wherein the monocyclic aromatic ring represented by ring C is a benzene ring. The compound according to claim 1, wherein the monocyclic aromatic ring represented by ring C is pyrazole. R is -OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) A compound according to claim 1 wherein the. The compound according to claim 1, wherein Xa is a bond. The compound according to claim 1, wherein Xb is -O-. 2. The compound according to claim 1, wherein Yb is a bond. The compound according to claim 1, wherein Xc is a bond or -O-. Yc is a compound of claim 1 wherein the _{C 1-6} alkylene or _{C 2-6} alkenylene. 3- [1-phenyl-3- (4- [3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -5-isoxazolyl] butoxy) -1H-pyrazol-5-yl] propionic acid;
2- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenoxy] -2-methylpropionic acid;
3- [2-ethoxy-4- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] propionic acid;
3- [3- (3- [3-ethoxy-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) -1-phenyl-1H-pyrazole-5 Yl] propionic acid;
[1-Phenyl-3- (4- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} butoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
[2- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid;
[2- (3- {3- (1-ethylpropyl) -1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid;
(2- [3- [1- (5-chloro-2-pyridyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy] -3-methoxyphenyl) acetic acid;
[3-ethyl-2- (3- [3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl] propoxy) phenyl] acetic acid;
[2- (3- {3-isopropyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methoxyphenyl] acetic acid;
[3- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1-methyl-1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
[1-Ethyl-5- (3- {3-isopropyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
[1-Ethyl-5- (3- {3-propyl-1- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -1H-pyrazol-4-yl] Acetic acid;
(2- {3- [1- (5-bromo-2-pyridinyl) -3- (1-ethylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] propoxy} -3-methoxyphenyl) acetic acid; (3- {3-tert-butyl-1- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -1H-pyrazol-4-yl} propoxy) -3-methylphenyl] acetic acid. Compound. A prodrug of the compound according to claim 1 or a salt thereof. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1, a salt thereof, or a prodrug thereof. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). An agent for preventing or treating diabetes comprising a compound, a salt thereof, or a prodrug thereof. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). An agent for preventing or treating hyperlipidemia comprising a compound or a salt thereof or a prodrug thereof. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted Or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic ring).
However, when the 1,2-azole ring represented by ring B is isoxazole, ring C is not pyridone which may be substituted] or a salt thereof or a prodrug thereof. Agent for prevention and treatment of sclerosis. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). A prophylactic / therapeutic agent for impaired glucose tolerance comprising a compound or a salt thereof or a prodrug thereof. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). A retinoid-related receptor function modulator comprising a compound, a salt thereof, or a prodrug thereof. The agent according to claim 24, which is a peroxisome proliferator-activated receptor ligand. 25. The agent according to claim 24, which is a retinoid X receptor ligand. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). An insulin sensitizer comprising a compound, a salt thereof, or a prodrug thereof. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). A method for preventing or treating diabetes in a mammal, comprising administering the compound, a salt thereof, or a prodrug thereof to the mammal. Formula for producing a prophylactic / therapeutic agent for diabetes

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). Use of a compound or a salt thereof or a prodrug thereof. formula

[Wherein ring A is a ring optionally having 1 to 3 substituents;
Ring B is a 1,2-azole ring which may further have 1 to 3 substituents;
Xa, Xb and Xc are the same or different, a _{bond, -O -, - S -,} - SO -, - SO 2 -, - CO -, - CS -, - CR 1 (OR 2) -, - NR ³ -, - CONR ³ - or ^-NR 3 CO- ^{(R 1} is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, ^{R 2} represents a hydrogen atom or a protective group for a hydroxyl group, ^{R 3} is a hydrogen atom, a substituted Represents a protecting group for a hydrocarbon group or an amino group which may be substituted);
Ya is a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Yb and Yc are the same or different and each represent a bond or a divalent aliphatic hydrocarbon residue having 1 to 20 carbon atoms;
Ring C is a monocyclic aromatic ring which may further have 1 to 3 substituents;
R is ^-OR 4 ^{(R 4} represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) or ^-NR 5 ^R 6 ^{(R 5} and ^{R 6} are the same or different, a hydrogen atom, substituted A hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R ⁵ and R ⁶ together with an adjacent nitrogen atom form an optionally substituted heterocyclic group). A GPR40 receptor function modulator comprising a compound, a salt thereof, or a prodrug thereof. formula

[Wherein, R ¹² represents an optionally substituted hydrocarbon group, and other symbols have the same meanings as in claim 1] or a salt thereof is subjected to a hydrolysis reaction. The expression

[The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof. formula

[Wherein, n is an integer of 0 to 5, R ¹¹ is CHO or COOR ¹³ (R ¹³ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and the other symbols are as defined in claim 1. Wherein the compound or a salt thereof is subjected to a reduction reaction.

[The symbols in the formula are as defined above] or a method for producing a salt thereof. formula

[Wherein, n is an integer of 0 to 5, R ^13a is CH ₂ OH, CHO or COOR ¹⁴ (R ¹⁴ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), and other symbols are as defined in claim 1. Or a salt thereof.