DE10351663A1 - Stable, accurately dosable inhalable powder medicament for treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease, containing tiotropium, specific form of salmeterol xinafoate and auxiliary - Google Patents

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Rainer Soyka
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Abstract

In an inhalable powder (A) comprising tiotropium (I), salmeterol xinafoate (II) and an adjuvant, (II) is in a form having a melting point of 124degreesC. Independent claims are included for: (a) capsules containing (A); and (b) an inhalation kit consisting of an (A)-containing capsule and an inhaler for administration of powders from capsules by inhalation.

Description

Die Erfindung betrifft pulverförmige Zubereitungen für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma.The invention relates to powdered preparations for the Inhalation containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, Process for their production and their use for production a medicine for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronic obstructive pulmonary disease) and asthma.

Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention

Tiotropiumbromid ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 A1 bekannt und weist die folgende chemische Struktur auf:

Figure 00010001
Tiotropium bromide is from the European patent application EP 418 716 A1 known and has the following chemical structure:
Figure 00010001

Tiotropiumbromid, wie auch die anderen Salze des Tiotropiums, stellen ein hoch wirksames Anticholinergikum mit langanhaltender Wirkdauer dar, welches zur Therapie von Atemwegserkrankungen, insbesondere von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma Verwendung finden kann. Unter Tiotropium ist das freie Ammoniumkation zu verstehen.Tiotropium bromide, like the others Tiotropium salts are a highly effective anticholinergic with a long-lasting duration of action, which is used to treat respiratory diseases, especially COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronic obstructive pulmonary disease) and asthma. Tiotropium is the free ammonium cation.

Das Betamimetikum Salmeterol ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt. Es gelangt beispielsweise bei der Therapie des Asthma zur Anwendung.The beta mimetic is salmeterol also known from the prior art. For example, it arrives for the treatment of asthma.

In der WO 00/69468 werden Arzneimittelkombination von langwirksamen Betamimetika mit langwirksamen Anticholinergika offenbart, die durch eine synergistische Wirkung der beiden Arzneimittelbestandteile gekennzeichnet sind. Eine der in der WO 00/69468 offenbarten spezifischen Arzneimittelkombinationen ist die Kombination von Tiotropiumbromid mit Salmeterolxinafoat.In WO 00/69468 drug combination of long-acting betamimetics with long-acting anticholinergics disclosed, which is characterized by a synergistic effect of the two pharmaceutical components are. One of the specific drug combinations disclosed in WO 00/69468 is the combination of tiotropium bromide with salmeterol xinafoate.

Die Applikation der Wirkstoffe Salmeterol und Tiotropium erfolgt auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver zum Einsatz kommen.The application of the active ingredients salmeterol and tiotropium is inhaled. Suitable ones can be used here Inhalable powder are used.

Die richtige Herstellung der vorgenannten, zur inhalativen Verabreichung eines Arzneiwirkstoffes verwendbaren Zusammensetzungen stützt sich auf verschiedene Parameter, die mit der Beschaffenheit des Arzneiwirkstoffes selbst verbunden sind. Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der vorgenannten Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte so rein wie möglich sein, und seine Stabilität bei Langzeitlagerung muß unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, daß Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in Kapseln vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.The correct manufacture of the above, usable for inhalation administration of a drug Compositions supports refer to various parameters related to the nature of the Medicinal substance itself are connected. Without limitation are examples of these parameters under the active stability of the starting material various environmental conditions, the stability in the course of manufacture the pharmaceutical formulation as well as the stability in the Final compositions of the drug. The one for making the Drug used in the aforementioned drug compositions should as pure as possible be, and its stability long-term storage must be under different environmental conditions. This is imperative required to prevent drug compositions Find use in which, in addition to the actual active ingredient, for example Degradation products of the same are included. In such a case, a active substance content in capsules may be lower than specified.

Eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Formulierung ist ferner ein kritischer Faktor, insbesondere wenn eine niedrige Dosierung des Arzneimittels erforderlich ist. Dies ist insbesondere dann bedeutsam, wenn eine Mischung von Wirkstoffen zum Einsatz gelangen soll. Ein weiterer Aspekt, der bei inhalativ, mittels eines Pulvers zu applizierenden Wirkstoffen bedeutsam ist, ist durch den Umstand bedingt, daß nur Teilchen einer bestimmten Teilchengröße bei der Inhaltion in die Lunge gelangen. Die Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Submicronbereich. Um Wirkstoffe mit entsprechender Teilchengröße zu erhalten, ist ebenfalls ein Mahlvorgang (sogenanntes Mikronisieren) erforderlich. Da als Begleiterscheinung des Mahlens (bzw. Mikronisierens) trotz der beim Verfahrensablaufs erforderlichen harten Bedingungen ein Abbau des Arzneimittelwirkstoffs weitestgehend vermieden werden muß, stellt eine hohe Stabilität des Wirkstoffs gegenüber dem Mahlvorgang eine unabdingbare Notwendigkeit dar. Nur eine ausreichend große Stabilität des Wirkstoffs beim Mahlvorgang erlaubt die Herstellung einer homogenen Arzneimittelformulierung, in der stets in reproduzierbarer Art und Weise die festgelegte Menge an Wirkstoff enthalten ist.An even distribution of the drug in the formulation is also a critical factor, in particular if a low dose of the drug is required. This is particularly important when a mixture of active ingredients should be used. Another aspect of inhalation, by means of of a powder to be administered active ingredients is significant the fact that only particles a certain particle size at the Inhalation into the lungs. The particle size of these respirable particles (inhalable fraction) is in the submicron range. To active ingredients with the appropriate particle size, a grinding process (so-called micronizing) is also required. Because as a side effect of grinding (or micronizing) despite the harsh conditions required in the course of the process Degradation of the drug ingredient can be largely avoided must, poses high stability of the active ingredient the grinding process is an essential necessity. Only a sufficient one size stability of the active ingredient in the grinding process allows the production of a homogeneous Drug formulation that is always reproducible and Way the specified amount of active ingredient is included.

Eine weitere Problematik, die beim Mahlvorgang zur Herstellung der gewünschten Arzneimittelformulierung auftreten kann, ist die durch diesen Prozess erfolgende Energiezufuhr und die Belastung der Oberfläche der Kristalle. Dies kann unter Umständen zu polymorphen Veränderungen, zu einer Umwandlung zur amorphen Gestalt hin oder zu einer Änderung des Kristallgitters führen. Dafür die pharmazeutische Qualität einer Arzneimittelformulierung stets dieselbe kristalline Morphologie des Wirkstoffs gewährleistet sein muß, sind auch vor diesem Hintergrund an die Stabilität und Eigenschaften des kristallinen Wirkstoffs erhöhte Anforderungen zu stellen.Another problem that can arise during the grinding process to produce the desired pharmaceutical formulation is the energy input resulting from this process and the loading of the surface surface of the crystals. Under certain circumstances, this can lead to polymorphic changes, to a conversion to the amorphous shape or to a change in the crystal lattice. In order to ensure that the pharmaceutical quality of a pharmaceutical formulation always has the same crystalline morphology of the active ingredient, increased demands must be made on the stability and properties of the crystalline active ingredient.

Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen ist generell zu berücksichtigen, dass jede Änderung des Feststoffzustandes eines Arzneimittels, welche dessen physikalische und chemische Stabilität verbessern kann, gegenüber weniger stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil ergibt.In addition to the above It is generally necessary to consider that every change the solid state of a drug, which its physical and chemical stability can improve over less stable forms of the same medicine Advantage.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimittelformulierung enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat bereitzustellen, in denen beide Wirkstoffe, den vorstehend genannten Anforderungen genügen. Insbesondere ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimittelformulierung enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat bereitzustellen, die durch eine möglichst hohe Stabilität der beiden Wirkstoffe in der Formulierung gekennzeichnet ist.It is an object of the present invention a pharmaceutical formulation containing a tiotropium salt and Salmeterolxinafoat provide, in which both active substances, the the aforementioned requirements are sufficient. One is in particular another object of the present invention, a pharmaceutical formulation containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, through one if possible high stability of the two active substances is marked in the formulation.

Die Wirkstoffe Tiotropium und Salmeterol weisen eine besonders hohe Wirksamkeit auf. Bei Wirkstoffen, die eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen, sind pro Einzeldosis zur Erzielung des therapeutisch erwünschten Effekts nur geringe Mengen des Wirkstoffs erforderlich. In solchen Fällen ist es notwendig, zur Herstellung des Inhalationspulvers den Wirkstoff mit geeigneten Hilfsstoffen zu verdünnen. Aufgrund des hohen Anteils an Hilfsstoff werden die Eigenschaften des Inhalationspulvers maßgeblich durch die Wahl des Hilfsstoffs beeinflußt. Bei der Wahl des Hilfsstoffs kommt dessen Korngröße eine besondere Bedeutung zu. Je feiner der Hilfsstoff, desto schlechter sind in der Regel dessen Fließeigenschaften. Gute Fließeigenschaften sind allerdings Voraussetzung für eine hohe Dosiergenauigkeit bei der Abfüllung und Abteilung der einzelnen Präparatedosen, wie etwa bei der Herstellung von Kapseln (Inhaletten) zur Pulverinhalation oder der Dosierung eines Einzelhubes durch den Patienten vor der Anwendung eines Mehrdosisinhalators. Des weiteren ist die Korngröße des Hilfsstoffs von großer Bedeutung für das Entleerungsverhalten von Kapseln in einem Inhalator bei der Anwendung. Es hat sich ferner gezeigt, daß die Korngröße des Hilfsstoffs starken Einfluß auf den ausgebrachten inhalierbaren Wirkstoffanteil des Inhalationspulvers hat. Unter inhalierbarem bzw. inhalierfähigem Wirkstoffanteil werden die Teilchen des Inhalationspulvers verstanden, die beim Inhalieren mit der Atemluft tief in die Verästelungen der Lunge transportiert werden. Die hierzu erforderliche Teilchengröße liegt zwischen 1 und 10 μm, vorzugsweise unter 6 μm.The active ingredients tiotropium and salmeterol are particularly effective. For active substances that have a particularly high effectiveness are per single dose only slight to achieve the therapeutically desired effect Amounts of active ingredient required. In such cases, it is necessary to Production of the inhalable powder the active ingredient with suitable Dilute auxiliaries. Due to the high proportion of excipient, the properties of inhalation powder is decisive influenced by the choice of excipient. When choosing the excipient comes its grain size one special meaning too. The finer the excipient, the worse are usually its flow properties. Good flow properties are a prerequisite for high dosing accuracy in the filling and department of the individual Doses of preparation, such as in the manufacture of capsules (inhalers) for powder inhalation or the dosage of a single stroke by the patient before Use of a multi-dose inhaler. Furthermore, the grain size of the excipient of great Meaning of the emptying behavior of capsules in an inhaler at the Application. It has also been shown that the particle size of the auxiliary strong influence on the applied inhalable active ingredient portion of the inhalation powder Has. Inhalable or inhalable active ingredient understand the particles of the inhalation powder that occur when inhaling with the air deep in the branches the lungs. The particle size required for this lies between 1 and 10 μm, preferably less than 6 μm.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhaltionspulver bereitzustellen, welches bei guter Dosiergenauigkeit (betreffend die pro Kapsel herstellerseitig abgefüllte Menge an Wirkstoff und Pulvermischung wie auch die pro Kapsel durch den Inhalationsvorgang ausgebrachte und lungengängige Wirkstoffmenge) und geringer chargenweisen Variabilität die Applikation des Wirkstoffs mit hohem inhalierfähigen Anteil erlaubt. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhaltionspulver bereitzustellen, welches ein gutes Entleerungsverhalten der Kapseln gewährleistet, sollte es z.B. mittels eines Inhalators, wie er beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben wird, am Patienten oder in vitro über einen Impaktor oder Impinger zur Anwendung gelangen.It is an object of the invention an inhalation powder containing tiotropium salt and salmeterol xinafoate to provide, which with good dosing accuracy (regarding the amount of active ingredient filled per capsule by the manufacturer and Powder mixture as well as that per capsule through the inhalation process deployed and respirable Amount of active ingredient) and less batch-wise variability the application of the active ingredient with a high inhalable content allowed. It is further object of the present invention, a tiotropium salt and to provide inhalation powder containing salmeterol xinafoate, which ensures good emptying behavior of the capsules, should it e.g. by means of an inhaler, as for example in WO 94/28958 is described, on the patient or in vitro via a Impactor or impinger are used.

Daß insbesondere Tiotropiumsalze, aber auch Salmeterolxinafoat, bereits in sehr geringen Dosen eine hohe therapeutische Wirksamkeit aufweisen, stellt weitere Anforderungen an ein mit hoher Dosiergenauigkeit einzusetzendes Inhalationspulver welches beide der genannten Wirkstoffe enthält. Aufgrund der geringen, zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderlichen Konzentration der Wirkstoffe im Inhalationspulver, muß ein hohes Maß an Homogenität der Pulvermischung und eine geringe Schwankung im Dispergierverhalten von Pulverkapsel- zu Pulverkapselcharge gewährleistet werden. Die Homogenität der Pulvermischung wie auch gering schwankende Dispergiereigenschaften tragen entscheidend dazu bei, daß die Freisetzung des inhalierfähigen Anteils der Wirkstoffe reproduzierbar in gleichbleibend- hohen Mengen und somit möglichst geringer Variabilität erfolgt.That in particular tiotropium salts, but also salmeterol xinafoate, a high one even in very low doses Having therapeutic efficacy places further demands to an inhalation powder to be used with high dosing accuracy which contains both of the active ingredients mentioned. Because of the low concentration required to achieve the therapeutic effect The active ingredients in the inhalation powder must have a high degree of homogeneity in the powder mixture and a slight fluctuation in the dispersion behavior of powder capsule guaranteed to powder capsule batch become. The homogeneity the powder mixture as well as slightly fluctuating dispersing properties contribute decisively to the release of the inhalable portion of active ingredients reproducible in consistently high amounts and thus if possible low variability he follows.

Dementsprechend ist es ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhalationspulver bereitzustellen, welches durch eine hohes Maß an Homogenität und Gleichförmigkeit der Dispergierbarkeit gekennzeichnet ist. Ferner zielt die vorliegende Erfindung auf die Bereitstellung eines Inhalationspulvers, welches die Applikation des inhalierfähigen Wirkstoffanteils bei möglichst geringer Variabilität erlaubt.Accordingly, it is also a task of the present invention, a tiotropium salt and salmeterol xinafoate Providing inhaled powder, which by a high level of homogeneity and uniformity the dispersibility is marked. Furthermore, the present aims Invention for the provision of an inhalation powder which the application of the inhalable Active ingredient proportion at possible low variability allowed.

Wenn auch nicht ausschließlich, so aber doch insbesondere bei der Applikation von Inhalationspulvern mittels pulver-haltiger Kapseln, spielt das Entleerungsverhalten aus dem Pulverreservoir (das Behältnis, aus dem heraus das wirkstoffhaltige Inhalationspulver zur inhalativen Applikation freigesetzt wird) eine bedeutsame Rolle. Wird die Pulverformulierung aus dem Pulverreservoir aufgrund eines nur geringen bzw. schlechten Entleerungsverhaltens nur in geringem Maße freigesetzt, bleiben bedeutsame Mengen des wirkstoffhaltigen Inhalationspulvers im Pulverreservoir (z.B. der Kapsel) zurück und können durch den Patienten nicht therapeutisch nutzbar gemacht werden. Dies hat zur Konsequenz, daß die Dosierung des Wirkstoffs in der Pulvermischung erhöht werden muß, damit die ausgebrachte Wirkstoffmenge zur Erzielung des therapeutisch gewünschten Effekts ausreichend hoch ist.The emptying behavior from the powder reservoir (the container from which the active ingredient-containing inhalation powder is released for inhalation administration) plays an important role, although not exclusively, but especially when applying inhalation powders using powder-containing capsules. If the powder formulation is released from the powder reservoir only to a small extent due to the poor or poor emptying behavior, significant amounts of the active ingredient-containing inhalation powder remain in the powder reservoir (for example the capsule) and cannot be used therapeutically by the patient. This has the consequence that the dosage of the active ingredient in the powder mixture must be increased so that the amount of active ingredient applied to achieve the therapeutically ge desired effect is sufficiently high.

Vor diesem Hintergrund ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhalationspulver bereitzustellen, welches ferner durch ein sehr gutes Entleerungsverhalten gekennzeichnet ist.With this in mind, it's one another object of the present invention, a tiotropium salt and To provide inhalation powder containing salmeterol xinafoate, which is also characterized by very good emptying behavior is.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Überraschenderweise wurde gefunden, daß die eingangs genannten Aufgaben durch die nachstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen pulverförmigen Zubereitungen für die Inhalation (Inhalationspulver) enthaltend eine Tiotropiumsalz 1 und Salmeterolxinafoat 2 gelöst werden.Surprisingly, it was found that the objects mentioned at the outset are described in the following according to the invention in powder form for inhalation (inhalation powder) containing a tiotropium salt 1 and salmeterol xinafoate 2 be solved.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Tiotropiumsalzen 1 Salze verstanden, die durch von dem pharmakologisch wirksamen Kation Tiotropium 1' gebildet werden. Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine explizite Bezugnahme auf das Kation Tiotropium durch Verwendung der Bezeichnung 1' erkennbar.In the context of the present invention, tiotropium salts 1 Salts understood by the pharmacologically active cation Tiotropium 1' be formed. Within the scope of the present patent application there is an explicit reference to the cation tiotropium by using the name 1' recognizable.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten Tiotropium 1' und Salmeterolxinafoat 2, welches durch einen Schmelzpunkt von etwa 124°C gekennzeichnet ist, im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff.The inhalable powders according to the invention contain tiotropium 1' and salmeterol xinafoate 2 , which is characterized by a melting point of about 124 ° C, in a mixture with a physiologically acceptable auxiliary.

Der oben genannte Schmelzpunkt wurde über DSC (Differential Scanning Calorimetry) mittels eines Mettler DSC 820 erhalten und mit dem Mettler Software-Paket STAR ausgewertet. Die Daten wurden bei einer Heizrate von 10 K/min erhoben.The above melting point was determined by DSC (Differential Scanning Calorimetry) using a Mettler DSC 820 received and evaluated with the Mettler software package STAR. The Data were collected at a heating rate of 10 K / min.

Vorzugsweise weist das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 im Röntgenpulverdiagramm unter anderem die charakteristischen Werte d = 21,5 Å; 8,41 Å; 5,14 Å; 4,35 Å; 4,01 Å und 3,63 Å auf. Detaillierte Angaben zur Bestimmung dieser charakteristischen Röntgenpulverdiagrammdaten sind dem experimentellen Teil der vorliegenden Erfindung zu entnehmen. Das Röntgenpulverdiagramm des erfindungsgemäß bevorzugt zum Einsatz gelangenden Salmeterolxinafoats ist in 1 dargestellt.The salmeterol xinafoate 2 used in the inhalable powders according to the invention preferably has the characteristic values d = 21.5 Å in the X-ray powder diagram; 8.41 Å; 5.14 Å; 4.35 Å; 4.01 Å and 3.63 Å. Detailed information on the determination of these characteristic X-ray powder diagram data can be found in the experimental part of the present invention. The X-ray powder diagram of the salmeterol xinafoate which is preferably used according to the invention is shown in FIG 1 shown.

Besonders bevorzugt weist das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 ein Stampfvolumen ≥ 0,134 g/cm3 , bevorzugt von ≥ 0,14 g/cm3, besonders bevorzugt von ≥ 0,145 g/cm3 auf.The salmeterol xinafoate used in the inhalable powders according to the invention particularly preferably has 2 a tamped volume ≥ 0.134 g / cm 3 , preferably ≥ 0.14 g / cm 3 , particularly preferably ≥ 0.145 g / cm 3 .

Das Stampfvolumen wird dabei nach der Testmethode der Europäischen Pharmakopöe 4 (2002): „apparent density after settling"/„density of settled product", identisch mit „tapped density", gemessen in Gramm pro Milliliter) bzw. als „Carr packed bulk density" nach der ASTM-Norm (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Charakterizaion by Carr Indices), gemessen in Gramm pro cm3 bestimmt. Das Stampfvolumen ist dabei ein Maß für das Volumen, welches feste, zerkleinerte Materialien nach Verdichtung derselben unter definierten Bedingungen einnehmen.The tamped volume is determined according to the test method of the European Pharmacopoeia 4 (2002): "apparent density after settling" / "density of settled product", identical to "tapped density", measured in grams per milliliter) or as "Carr packed bulk density" according to the ASTM standard (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Characterizaion by Carr Indices), measured in grams per cm 3 . The ramming volume is a measure of the volume that solid, crushed materials take up after compression of the same under defined conditions.

Die besondere Eignung des Salmeterolxinafoats, welches durch die vorstehend genannten Parameter gekennzeichnet ist, ist sowohl für das Ausgangsmaterial eines Mikronisierverfahrens als auch bei der Verwendung eines Mikronisats dieser Substanz mit obigen physikalischen Eigenschaften im Rahmen der Herstellung eines Pulverinhalativums gegeben. Insbesondere ist sowohl das nach Mikronisierung erhaltene Produkt als auch das in die Mikronisierung eingesetzte Salmeterolxinafoat durch die vorstehend genannten Parameter gekennzeichnet.The special suitability of salmeterol xinafoate, which is characterized by the above parameters is, is both for the starting material of a micronizing process as well as at Use of a micronisate of this substance with the above physical Properties in the context of the manufacture of a powder inhalant given. In particular, both that obtained after micronization Product as well as the salmeterol xinafoate used in the micronization characterized by the above parameters.

In den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern ist das vorstehend beschriebene Salmeterolxinafoat 2 vorzugsweise in einer Menge von 0,002 bis 15% enthalten.The salmeterol xinafoate described above is in the inhalable powders according to the invention 2 preferably contained in an amount of 0.002 to 15%.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationspulver, die 0,01 bis 10% 2 enthalten. Besonders bevorzugte Inhalationspulver enthalten 2 in einer Menge von 0,05 bis 5%, bevorzugt 0,1 bis 3%, besonders bevorzugt 0,125 bis 2%, ferner bevorzugt 0,25 bis 2%.Inhalable powders are preferred according to the invention, that contain 0.01 to 10% 2. Particularly preferred inhalation powder contain 2 in an amount of 0.05 to 5%, preferably 0.1 to 3%, particularly preferably 0.125 to 2%, further preferably 0.25 to 2%.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten ferner bevorzugt 0,001 bis 5% Tiotropium 1'. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationspulver, die 0,01 bis 3% Tiotropium 1' enthalten. Besonders bevorzugte Inhalationspulver enthalten Tiotropium 1' in einer Menge von 0,02 bis 2,5%, bevorzugt 0,03 bis 2,5%, besonders bevorzugt 0,04 bis 2%.The inhalable powders according to the invention also preferably contain 0.001 to 5% tiotropium 1' , Inhalation powders containing 0.01 to 3% tiotropium are preferred according to the invention 1' contain. Particularly preferred inhalation powders contain tiotropium 1' in an amount of 0.02 to 2.5%, preferably 0.03 to 2.5%, particularly preferably 0.04 to 2%.

Unter Tiotropium 1' ist das freie Ammoniumkation zu verstehen. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Bezeichnung 1 verwendet, so ist dies als Bezugnahme auf Tiotropium in Kombination mit einem entsprechenden Gegenion zu verstehen. Als Gegenion (Anion) kommen bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder para-Toluolsulfonat in Betracht. Von diesen Anionen ist das Bromid bevorzugt. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung bevorzugt Inhalationspulver, die zwischen 0,0012 bis 6%, bevorzugt 0,012 bis 3,6% Tiotropiumbromid 1 enthalten. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Inhalationspulver, die etwa 0,024 bis 3%, bevorzugt etwa 0,036 bis 3%, besonders bevorzugt etwa 0,048 bis 2,4% Tiotropiumbromid 1 enthalten.Under tiotropium 1' is the free ammonium cation. In the context of the present invention, the designation 1 used, this is to be understood as a reference to tiotropium in combination with a corresponding counterion. The preferred counterion (anion) is chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate. Of these anions, bromide is preferred. Accordingly, the present invention preferably relates to inhalation powder containing between 0.0012 to 6%, preferably 0.012 to 3.6% tiotropium bromide 1 contain. Of particular interest according to the invention are inhalable powders which contain about 0.024 to 3%, preferably about 0.036 to 3%, particularly preferably about 0.048 to 2.4% tiotropium bromide 1 contain.

Das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern bevorzugt enthaltene Tiotropiumbromid kann bei der Kristallisation Lösungsmittelmoleküle mit einschließen. Bevorzugt werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tiotropium-haltigen Inhalationspulver die Hydrate des Tiotropiumbromids eingesetzt. Besonders bevorzugt wird dabei das aus der WO 02/30928 bekannte kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat verwendet. Dieses kristalline Tiotropiumbromid-Monohydrat ist gekennzeichnet durch ein bei der thermischen Analyse mittels DSC auftretendes endothermes Maximum bei 230 ± 5°C bei einer Heizrate von 10K/min. Ferner ist es dadurch gekennzeichnet daß es im IR-Spektrum unter anderem bei den Wellenzahlen 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 und 720 cm–1 Banden aufweist. Schließlich weist dieses kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat, wie mittels Einkristallröntgenstrukturanalyse bestimmt, eine einfache monoklinische Zelle mit folgenden Dimensionen auf: a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, ß = 102.691°, V = 2096.96 Å3.The tiotropium bromide preferably contained in the inhalable powders according to the invention can include solvent molecules during the crystallization. Are preferred for the preparation of the Invention According to inhalation powder containing tiotropium, the hydrates of tiotropium bromide are used. The crystalline tiotropium bromide monohydrate known from WO 02/30928 is particularly preferably used. This crystalline tiotropium bromide monohydrate is characterized by an endothermic maximum occurring at 230 ± 5 ° C at a heating rate of 10K / min. Further, it is characterized in that in the IR spectrum, inter alia, at the wave numbers 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 and 720 cm -1 bands. Finally, this crystalline tiotropium bromide monohydrate, as determined by single crystal X-ray structure analysis, has a simple monoclinic cell with the following dimensions: a = 18.0774 Å, b = 11.9711 Å, c = 9.9321 Å, ß = 102.691 °, V = 2096.96 Å 3 .

Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung bevorzugt Inhaltionspulver, die zwischen 0,00125 bis 6,25%, bevorzugt 0,0125 bis 3,75% kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat enthalten. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Inhalationspulver, die etwa 0,025 bis 3,125%, bevorzugt etwa 0,0375 bis 3,125%, besonders bevorzugt etwa 0,05 bis 2,5% Tiotropiumbromid-monohydrat enthalten.Accordingly, the present concerns Invention prefers inhalable powder containing between 0.00125 to 6.25%, preferably 0.0125 to 3.75% crystalline tiotropium bromide monohydrate contain. According to the invention, particularly Inhalation powders are preferred, which are about 0.025 to 3.125% about 0.0375 to 3.125%, particularly preferably about 0.05 to 2.5% tiotropium bromide monohydrate contain.

Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Gewichtsprozent, soweit nichts Gegenteiliges spezifisch hervorgehoben wird.In the context of the present Percentage information mentioned invention, it is always by weight percent, unless specifically stated otherwise becomes.

Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß das Tiotropium 1' und Salmeterolxinafoat 2 gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, bevorzugt von 10 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 15 bis 1000μg, ferner bevorzugt von 20 bis 500μg, erfindungsgemäß bevorzugt von 25 bis 250μg, bevorzugt von 30 bis 125μg, besonders bevorzugt 40 bis 70μg pro Einmalgabe enthalten sind.The use of the medicaments according to the invention containing the combinations of 1 and 2 usually takes place so that the tiotropium 1' and salmeterol xinafoate 2 together in doses of 5 to 5000μg, preferably from 10 to 2000μg, particularly preferably from 15 to 1000μg, further preferably from 20 to 500μg, according to the invention preferably from 25 to 250μg, preferably from 30 to 125μg, particularly preferably 40 to 70μg per single dose ,

Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium 1' und Salmeterolxinyfoat 2 enthalten, daß pro Einmalgabe beispielsweise 4,5μg 1' und 25μg 2, 4,5μg 1' und 30μg 2, 4,5μg 1' und 35μg 2, 4,5μg 1' und 40μg 2, 4,5μg 1' und 43,5μg 2, 4,5μg 1' und 50μg 2, 4,5μg 1' und 60μg 2, 4,5μg 1' und 70μg 2, 4,5μg 1' und 80μg 2, 4,5μg 1' und 90μg 2, 4,5μg 1' und 100μg 2, 4,5μg 1' und 110μg 2, 10μg 1' und 25μg 2, 10μg 1' und 30μg 2, 10μg 1' und 35μg 2, 10μg 1' und 40μg 2, 10μg 1' und 50μg 2, 10μg 1' und 60μg 2, 10μg 1' und 70μg 2, 10μg 1' und 80μg 2, 10μg 1' und 90μg 2, 10μg 1' und 100μg 2, 10μg 1' und 110μg 2, 18μg 1' und 25μg 2, 18μg 1' und 30μg 2, 18μg 1' und 35μg 2, 18μg 1' und 40μg 2, 18μg 1' und 50μg 2, 18μg 1' und 60μg 2, 18μg 1' und 70μg 2, 18μg 1' und 80μg 2, 18μg 1' und 90μg 2, 18μg 1' und 100μg 2, 18μg 1' und 110μg 2, 36μg 1' und 25μg 2, 36μg 1' und 30μg 2, 36μg 1' und 35μg 2, 36μg 1' und 40μg 2, 36μg 1' und 50μg 2, 36μg 1' und 60μg 2, 36μg 1' und 70μg 2, 36μg 1' und 80μg 2, 36μg 1' und 90μg 2, 36μg 1' und 100μg 2, 36μg 1' und 110μg 2 appliziert werden.For example and without restricting the scope of the invention thereto, the combinations according to the invention can be 1 and 2 such an amount of tiotropium 1' and salmeterol xinyfoat 2 contain that, for example, 4.5μg per single dose 1 'and 25μg 2 , 4.5μg 1' and 30μg 2 , 4.5μg 1' and 35μg 2 , 4.5μg 1' and 40μg 2 , 4.5μg 1' and 43.5μg 2 , 4.5μg 1' and 50μg 2 , 4.5μg 1' and 60μg 2 , 4.5μg 1' and 70μg 2 , 4.5μg 1' and 80μg 2 , 4.5μg 1' and 90μg 2 , 4.5μg 1' and 100μg 2 , 4.5μg 1' and 110μg 2 , 10μg 1' and 25μg 2 , 10μg 1' and 30μg 2 , 10μg 1' and 35μg 2 , 10μg 1' and 40μg 2 , 10μg 1' and 50μg 2 , 10μg 1' and 60μg 2 , 10μg 1' and 70μg 2 , 10μg 1' and 80μg 2 , 10μg 1' and 90μg 2 , 10μg 1' and 100μg 2 , 10μg 1' and 110μg 2 , 18μg 1' and 25μg 2 , 18μg 1' and 30μg 2 , 18μg 1' and 35μg 2 , 18μg 1' and 40μg 2 , 18μg 1' and 50μg 2 , 18μg 1' and 60μg 2 , 18μg 1' and 70μg 2 , 18μg 1' and 80μg 2 , 18μg 1' and 90μg 2 , 18μg 1' and 100μg 2 , 18μg 1' and 110μg 2 , 36μg 1' and 25μg 2 , 36μg 1' and 30μg 2 , 36μg 1' and 35μg 2 , 36μg 1' and 40μg 2 , 36μg 1' and 50μg 2 , 36μg 1' and 60μg 2 , 36μg 1' and 70μg 2 , 36μg 1' and 80μg 2 , 36μg 1' and 90μg 2 , 36μg 1' and 100μg 2 , 36μg 1' and 110μg 2 be applied.

Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der als Salz 1 das Bromid verwendet wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1' und 2 etwa den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 5,4μg 1 und 25μg 2, 5,4μg 1 und 30μg 2, 5,4μg 1 und 35μg 2, 5,4μg 1 und 40μg 2, 5,4μg 1 und 50μg 2, 5,4μg 1 und 60μg 2, 5,4μg 1 und 70μg 2, 5,4μg 1 und 80μg 2, 5,4μg 1 und 90μg 2, 5,4μg 1 und 100μg 2, 5,4μg 1 und 110μg 2, 12μg 1 und 25μg 2, 12μg 1 und 30μg 2, 12μg 1 und 35μg 2, 12μg 1 und 40μg 2, 12μg 1 und 50μg 2, 12μg 1 und 60μg 2, 12μg 1 und 70μg 2, 12μg 1 und 80μg 2, 12μg 1 und 90μg 2, 12μg 1 und 100μg 2, 12μg 1 und 110μg 2, 21,7μg 1 und 25μg 2, 21,7μg 1 und 30μg 2, 21,7μg 1 und 35μg 2, 21,7μg 1 und 40μg 2, 21,7μg 1 und 50μg 2, 21,7μg 1 und 60μg 2, 21,7μg 1 und 70μg 2, 21,7μg 1 und 80μg 2, 21,7μg 1 und 90μg 2, 21,7μg 1 und 100μg 2, 21,7μg 1 und 110μg 2, 43,3μg 1 und 25μg 2, 43,3μg 1 und 30μg 2, 43,3μg 1 und 35μg 2, 43,3μg 1 und 40μg 2, 43,3μg 1 und 50μg 2, 43,3μg 1 und 60μg 2, 43,3μg 1 und 70μg 2, 43,3μg 1 und 80μg 2, 43,3μg 1 und 90μg 2, 43,3μg 1 und 100μg 2, 43,3μg 1 und 110μg 2.Used as a preferred combination according to the invention 1 and 2 the drug combination used in the as salt 1 the bromide is used, corresponds to the amounts of active ingredient applied per example given above 1' and 2 about the following amounts applied per single dose 1 and 2 : 5.4μg 1 and 25μg 2 , 5.4μg 1 and 30μg 2 , 5.4μg 1 and 35μg 2 , 5.4μg 1 and 40μg 2 , 5.4μg 1 and 50μg 2 , 5.4μg 1 and 60μg 2 , 5.4μg 1 and 70μg 2 , 5.4μg 1 and 80μg 2 , 5.4μg 1 and 90μg 2 , 5.4μg 1 and 100μg 2 , 5.4μg 1 and 110μg 2 , 12μg 1 and 25μg 2 , 12μg 1 and 30μg 2 , 12μg 1 and 35μg 2 , 12μg 1 and 40μg 2 , 12μg 1 and 50μg 2 , 12μg 1 and 60μg 2 , 12μg 1 and 70μg 2 , 12μg 1 and 80μg 2 , 12μg 1 and 90μg 2 , 12μg 1 and 100μg 2 , 12μg 1 and 110μg 2 , 21.7μg 1 and 25μg 2 , 21.7μg 1 and 30μg 2 , 21.7μg 1 and 35μg 2 , 21.7μg 1 and 40μg 2 , 21.7μg 1 and 50μg 2 , 21.7μg 1 and 60μg 2 , 21.7μg 1 and 70μg 2 , 21.7μg 1 and 80μg 2 , 21.7μg 1 and 90μg 2 , 21.7μg 1 and 100μg 2 , 21.7μg 1 and 110μg 2 , 43.3μg 1 and 25μg 2 , 43.3μg 1 and 30μg 2 , 43.3μg 1 and 35μg 2 , 43.3μg 1 and 40μg 2 , 43.3μg 1 and 50μg 2 , 43.3μg 1 and 60μg 2 , 43.3μg 1 and 70μg 2 , 43.3μg 1 and 80μg 2 , 43.3μg 1 and 90μg 2 , 43.3μg 1 and 100μg 2 , 43.3μg 1 and 110μg 2 ,

Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der als Salz 1 das kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat verwendet wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1 und 2 etwa den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an Tiotropiumbromidmonohydrat 1 und 2: 5,6μg 1 und 25μg 2, 5,6μg 1 und 30μg 2, 5,6μg 1 und 35μg 2, 5,6μg 1 und 40μg 2, 5,6μg 1 und 50μg 2, 5,6μg 1 und 60μg 2, 5,6μg 1 und 70μg 2, 5,6μg 1 und 80μg 2, 5,6μg 1 und 90μg 2, 5,6μg 1 und 100μg 2, 5,6μg 1 und 110μg 2, 12,5μg 1 und 25μg 2, 12,5μg 1 und 30μg 2, 12,5μg 1 und 35μg 2, 12,5μg 1 und 40μg 2, 12,5μg 1 und 50μg 2, 12,5μg 1 und 60μg 2, 12,5μg 1 und 70μg 2, 12,5μg 1 und 80μg 2, 12,5μg 1 und 90μg 2, 12,5μg 1 und 100μg 2, 12,5μg 1 und 110μg 2, 22,5μg 1 und 25μg 2, 22,5μg 1 und 30μg 2, 22,5μg 1 und 35μg 2, 22,5μg 1 und 40μg 2, 22,5μg 1 und 50μg 2, 22,5μg 1 und 6μg 2, 22,5μg 1 und 70μg 2, 22,5μg 1 und 80μg 2, 22,5μg 1 und 90μg 2, 22,5μg 1 und 100μg 2, 22,5μg 1 und 110μg 2, 45μg 1 und 25μg 2, 45μg 1 und 30μg 2, 45μg 1 und 35μg 2, 45μg 1 und 40μg 2, 45μg 1 und 50μg 2, 45μg 1 und 60μg 2, 45μg 1 und 70μg 2, 45μg 1 und 80μg 2, 45μg 1 und 90μg 2, 45μg 1 und 100μg 2, 45μg 1 und 110μg 2.Used as a preferred combination according to the invention 1 and 2 the drug combination used in the as salt 1 the crystalline tiotropium bromide monohydrate is used, correspond to the amounts of active substance applied per example given above 1 and 2 approximately the following amounts of tiotropium bromide monohydrate applied per single dose 1 and 2 : 5.6μg 1 and 25μg 2 , 5.6μg 1 and 30μg 2 , 5.6μg 1 and 35μg 2 , 5.6μg 1 and 40μg 2 , 5.6μg 1 and 50μg 2 , 5.6μg 1 and 60μg 2 , 5.6μg 1 and 70μg 2 , 5.6μg 1 and 80μg 2 , 5.6μg 1 and 90μg 2 , 5.6μg 1 and 100μg 2 , 5.6μg 1 and 110μg 2 , 12.5μg 1 and 25μg 2 , 12.5μg 1 and 30μg 2 , 12.5μg 1 and 35μg 2 , 12.5μg 1 and 40μg 2 , 12.5μg 1 and 50μg 2 , 12.5μg 1 and 60μg 2 , 12.5μg 1 and 70μg 2 , 12.5μg 1 and 80μg 2 , 12.5μg 1 and 90μg 2 , 12.5μg 1 and 100μg 2 , 12.5μg 1 and 110μg 2 , 22.5μg 1 and 25μg 2 , 22.5μg 1 and 30μg 2 , 22.5μg 1 and 35μg 2 , 22.5μg 1 and 40μg 2 , 22.5μg 1 and 50μg 2 , 22.5μg 1 and 6μg 2 , 22.5μg 1 and 70μg 2 , 22.5μg 1 and 80μg 2 , 22.5μg 1 and 90μg 2 , 22.5μg 1 and 100μg 2 , 22.5μg 1 and 110μg 2 , 45μg 1 and 25μg 2 , 45μg 1 and 30μg 2 , 45μg 1 and 35μg 2 , 45μg 1 and 40μg 2 , 45μg 1 and 50μg 2 , 45μg 1 and 60μg 2 , 45μg 1 and 70μg 2 , 45μg 1 and 80μg 2 , 45μg 1 and 90μg 2 , 45μg 1 and 100μg 2 , 45μg 1 and 110μg 2 ,

Als physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe, die zur Darstellung der im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Anwendung gelangenden Inhalationspulver Verwendung finden können seien beispielsweise genannt Monosaccharide (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit) oder auch Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat). Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt als Hilfsstoff Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat zur Anwendung.Examples of physiologically acceptable auxiliaries which can be used to prepare the inhalable powders used in the pharmaceuticals according to the invention are monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose), oligo- and polysaccharides (e.g. Dextrans), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol) or also Salts (e.g. sodium chloride, calcium carbonate). Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being preferred, in particular, but not exclusively, in the form of their hydrates. Lactose is used as an auxiliary, particularly preferably lactose monohydrate, as particularly preferred in the sense of the invention.

Besonders bevorzugt werden Hilfsstoffe verwendet, die eine mittlere Teilchengröße von 10 bis 50 μm aufweisen. Dabei wird unter der mittleren Teilchengröße im hier verwendeten Sinne der 50 %-Wert aus der Volumenverteilung, gemessen mit einem Laserdiffraktometer nach der Trockendispersionsmethode verstanden. In besonders bevorzugten Inhalationspulvern ist der Hilfsstoff durch eine mittlere Teilchengröße von 12 bis 35 μm, besonders bevorzugt von 13 bis 30 μm gekennzeichnet.Auxiliaries are particularly preferred used, which have an average particle size of 10 to 50 microns. It is below the average particle size in the sense used here the 50% value from the volume distribution, measured with a laser diffractometer understood by the dry dispersion method. In particularly preferred Inhalation powder is the excipient due to an average particle size of 12 up to 35 μm, characterized particularly preferably from 13 to 30 μm.

Besonders bevorzugt werden ferner solche Hilfsstoffe verwendet, die einen 10%-Feinanteil von 0,5 bis 6 μm aufweisen. Dabei ist unter dem 10 %-Feinanteil im hier verwendeten Sinne der 10 %-Wert aus der mit einem Laserdiffraktometer gemessenen Volumenverteilung zu verstehen. Mit anderen Worten steht im Sinne der vorliegenden Erfindung der 10%-Feinanteil-Wert für die Teilchengröße, unterhalb derer 10% der Teilchenmenge liegt (bezogen auf Volumenverteilung). Ferner sind insbesondere solche Inhalationspulver besonders bevorzugt, in denen der 10%-Feinanteil etwa 1 bis 4 μm, bevorzugt etwa 1,5 bis 3 μm beträgt.Are also particularly preferred such auxiliaries are used which have a 10% fine fraction of 0.5 to 6 microns. Here is below the 10% fine fraction in the sense used here 10% value from the volume distribution measured with a laser diffractometer to understand. In other words, stands in the sense of the present Invention of the 10% fine fraction value for particle size, below which is 10% of the amount of particles (based on volume distribution). Furthermore, such inhalable powders are particularly preferred, in which the 10% fine fraction is approximately 1 to 4 μm, preferably approximately 1.5 to 3 μm.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner solche Inhalationspulver, in denen der Hilfsstoff eine spezifische Oberfläche zwischen 0,2 und 1,5 m2/g, bevorzugt zwischen 0,3 und 1,0 m2/g besitzt.Inhalation powders in which the excipient has a specific surface area between 0.2 and 1.5 m 2 / g, preferably between 0.3 and 1.0 m 2 / g, are also preferred according to the invention.

Für die erfindungsgemäßen Pulverformulierungen werden bevorzugt Hilfsstoffe hoher Kristallinität verwendet. Diese Kristallinität kann anhand der beim Lösen des Hilfsstoffs freiwerdenden Enthalpie (Lösungsenthalpie) beurteilt. Im Falle des erfindungsgemäß besonders bevorzugt zum Einsatz gelangenden Hilfsstoffs Lactosemonohydrat, wird vorzugsweise Lactose verwendet, die durch eine Lösungsenthalpie von ≥ 45 J/g, bevorzugt von ≥ 50 J/g, besonders bevorzugt von ≥ 52 J/g gekennzeichnet ist.For the powder formulations according to the invention excipients of high crystallinity are preferably used. This crystallinity can be determined from the one when loosening of the enthalpy released (auxiliary enthalpy of solution). In the case of the invention particularly preferably used auxiliary lactose monohydrate, lactose is preferably used, which is caused by an enthalpy of solution from ≥ 45 J / g, preferably of ≥ 50 J / g, particularly preferably of ≥ 52 J / g is marked.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind entsprechend der der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe gekennzeichnet durch ein hohes Maß an Homogenität im Sinne der Einzeldosierungsgenauigkeit. Diese liegt in einem Bereich von < 8%, bevorzugt < 6%, besonders bevorzugt < 4%.The inhalable powders according to the invention are according to the object underlying the present invention characterized by a high degree of homogeneity in the sense the single dose accuracy. This is in a range of <8%, preferably <6%, particularly preferably <4%.

Gegebenenfalls kann es hilfreich sein, alternativ zu den vorstehend genannten Hilfsstoffen Hilfsstoffgemische zu verwenden, die aus einem Gemisch von gröberem Hilfsstoff mit einer mittleren Teilchengröße von 17 bis 50μm, bevorzugt von 20 bis 40μm, besonders bevorzugt 25 bis 35μm und feinerem Hilfststoff mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 8μm, bevorzugt von 2 bis 7μm, besonders bevorzugt 3 bis 6μm bestehen. Auch hier wird unter der mittleren Teilchengröße der 50%-Wert aus der Volumenverteilung gemessen mittels Laserbeugung nach der Trockendispersionsmethode verstanden. Werden vorstehend genannte Hilfsstoffgemische verwendet, liegt der 10%-Feinanteil der gröberen Hilfsstoffkomponente bei etwa 2 bis 5 μm, bevorzugt etwa 3 bis 4 μm, und der der feineren Hilfsstoffkomponente bei etwa 0,5 bis 1,5 μm. Bevorzugt sind Inhalationspulver bei denen der Anteil von feinerem Hilfsstoff an der Gesamtformulierung 2 bis 10%, bevorzugt 3 bis 7%, besonders bevorzugt 4 bis 6% beträgt. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf die Bezeichnung Hilfsstoffgemisch Bezug genommen, so ist hierbei stets eine Mischung zu verstehen, die durch Mischen zuvor klar definierter Komponenten erhalten wurde. Entsprechend sind beispielsweise als Hilfsstoffgemisch aus gröberen und feineren Hilfsstoffanteilen nur solche Gemische zu verstehen, die durch Mischen einer gröberen Hilfsstoffkomponente mit einer feineren Hilfsstoffkomponente erhalten werden. Die gröberen und feineren Hilfsstoffanteile können aus dem chemisch gleichen oder aus chemisch verschiedenen der bereits vorstehend als Hilfsstoff genannten Substanzen bestehen, wobei Inhalationspulver, bei denen der gröbere Hilfsstoffanteil und der feinere Hilfsstoffanteil aus der selben chemischen Verbindung bestehen, bevorzugt sind. Wird beispielsweise als Hilfsstoff Lactosemonohydrat verwendet, gelangt im Falle des spezifischen Zusatzes einer Hilfsstoffraktion mit vorstehend genannter kleineren mittleren Teilchengröße vorzugsweise ebenfalls Lactosemonohydrat zum Einsatz.It can be helpful if necessary be, as an alternative to the above-mentioned excipients, excipient mixtures to use, which consists of a mixture of coarser excipient with a average particle size of 17 up to 50μm, preferably from 20 to 40 μm, particularly preferably 25 to 35 μm and finer auxiliary with an average particle size of 1 up to 8μm, preferably from 2 to 7 μm, particularly preferably 3 to 6 μm consist. Here, too, the 50% value is below the average particle size from the volume distribution measured by laser diffraction after the Understanding the dry dispersion method. Are mentioned above Auxiliary mixtures used, the 10% fine fraction of the coarser auxiliary component at about 2 to 5 μm, preferably about 3 to 4 μm, and that of the finer auxiliary component at about 0.5 to 1.5 μm. Prefers are inhalation powders in which the proportion of finer excipient in the total formulation 2 to 10%, preferably 3 to 7%, particularly is preferably 4 to 6%. Is in the context of the present invention on the term auxiliary mixture Referenced, a mixture is always to be understood here, which was obtained by mixing previously clearly defined components. Correspondingly, for example, as an auxiliary mixture of coarser and finer excipient proportions to understand only those mixtures that by mixing a coarser auxiliary component can be obtained with a finer excipient component. The coarser and finer proportions of excipients from the chemically the same or from the chemically different of the already Substances mentioned above as excipients, where inhalation powder, where the coarser Auxiliary component and the finer auxiliary component from the same chemical compound exist, are preferred. For example Lactose monohydrate is used as an adjuvant specific addition of an auxiliary fraction with the aforementioned smaller average particle size preferred also lactose monohydrate used.

Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es zunächst erforderlich, Salmeterolxinafoat 2 in einer Form bereitzustellen, die den vorstehend genannten Spezifikationen für 2 genügt.To prepare the medicaments according to the invention, it is first necessary to use salmeterol xinafoate 2 to be provided in a form that meets the above specifications for 2 enough.

Hierzu wird erfindungsgemäß bevorzugt wie folgt vorgegangen.This is preferred according to the invention proceeded as follows.

Die aus dem Stand der Technik bekannte freie Base des Salmeterols wird gemeinsam mit 1-Hydroxy-2-Naphthoesäure in einem Lösemittelgemisch bestehend aus einem Alkohol und einem Ether aufgenommen. Pro Mol eingesetztes Salmeterol wird wenigstens 1 Mol 1-Hydroxy-2-Naphthoesäure, vorzugsweise 1 bis 1,1 Mol 1-Hydroxy- 2-Naphthoesäure, besonders bevorzugt 1 Mol 1-Hydroxy-2-Naphthoesäure eingesetzt. Als Alkohol kommen erfindungsgemäße niederkettige Alkohole, bevorzugt Ethanol, n-Propanol oder Iso-Propanaol, besonders bevorzugt Ethanol in Betracht. Als Ether werden erfindungsgemäß besonders bevorzugt Diethylether, Methylethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert-Butylmethylether, verwendet, wobei der tert-Butylmethylether erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Das Verhältnis von Alkohol zu Ether (Volumenverhältnis) liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von etwa 1:2 bis 2:1, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 1:1,5 bis 1,5:1. Besonders bevorzugt ist das Verhältnis von Alkohol zu Ether 1:1. Die Gesamtmenge an eingesetztem Lösemittel bestimmt sich naturgemäß nach der Größe des Ansatzes. Pro Mol eingesetzte Salmeterolbase werden vorzugsweise etwa 5 bis 20 Liter, besonders bevorzugt etwa 7 bis 15 Liter Lösemittel verwendet. Besonders bevorzugt gelangen pro Mol eingesetztes Salmeterol etwa 9 bis 12 Liter Lösemittel zum Einsatz, wobei in besagtem Lösemittel die beiden Komponenten Alkohol und Ether in den vorstehend genannten Volumenverhältnissen vorliegen können. Die erhaltene Suspension wird nach Zugabe aller vorstehend genannten Komponenten auf eine Temperatur von ≥ 40°C, bevorzugt auf eine Temperatur von > 50°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 55–56°C erwärmt und dabei gerührt. Die Erwärmung wird solange durchgeführt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird anschließend filtriert, und der Filter gegebenenfalls mit einer kleinen Menge (pro Mol eingesetztes Salmeterol etwa 1 bis 1,5 Liter) des vorstehend genanntem Lösemittel ausgespült. Anschließend wird das erhaltene Filtrat auf eine Temperatur von etwa 30 bis 40°C, bevorzugt etwa 35–38°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gerührt, bis die Kristallisation des Salmeterolxinafoats einsetzt. Gegebenenfalls kann an dieser Stelle der Zusatz von Salmeterolxinafoat-Impfkristallen hilfreich sein. Nach Einsetzen der Kristallisation wird die Suspension unter Rühren weiter abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa –10°C bis etwa 10°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C. Nach etwa 20 bis 60 Minuten ist die Kristallisation vollständig und das erhaltene Produkt wird über einen geeigneten Filter abgetrennt und gegebenenfalls mit Alkohol und/oder Ether gewaschen. Das so erhaltene Salmeterolxinafoat entspricht den vorstehend genannten Spezifikation, durch die die erfindungsgemäßen Inhalationspulver gekennzeichnet sind.The free base of salmeterol known from the prior art is taken up together with 1-hydroxy-2-naphthoic acid in a solvent mixture consisting of an alcohol and an ether. At least 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid, preferably 1 to 1.1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid, particularly preferably 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid, is used per mol of salmeterol used. Suitable low-chain alcohols according to the invention, preferably ethanol, n-propanol or isopropanol, particularly preferably ethanol, are suitable as alcohol. According to the invention, diethyl ether, methyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or tert-butyl methyl ether are particularly preferably used according to the invention, the tert-butyl methyl ether being particularly preferred according to the invention. The ratio of alcohol to ether (volume ratio) according to the invention is preferably in a range from about 1: 2 to 2: 1, particularly preferably in a range from about 1: 1.5 to 1.5: 1. The ratio of alcohol to ether is particularly preferred 1: 1. The total amount of solvent used is naturally determined by the size of the batch. Per mole of salmeterol base used are preferably about 5 to 20 liters, particularly preferably about 7 to 15 liters Solvent used. It is particularly preferred to use about 9 to 12 liters of solvent per mole of salmeterol used, it being possible for the two components alcohol and ether to be present in the aforementioned volume ratios in said solvent. After all of the above-mentioned components have been added, the suspension obtained is heated to a temperature of 40 40 ° C., preferably to a temperature of> 50 ° C., particularly preferably to a temperature of approximately 55-56 ° C., and stirred in the process. The heating is carried out until a clear solution is obtained. The solution is then filtered and the filter is optionally rinsed with a small amount (about 1 to 1.5 liters per mole of salmeterol used) of the above-mentioned solvent. The filtrate obtained is then cooled to a temperature of about 30 to 40 ° C., preferably about 35 to 38 ° C., and stirred at this temperature until the crystallization of the salmeterol xinafoate begins. If necessary, the addition of salmeterol xinafoate seed crystals can be helpful here. After the onset of crystallization, the suspension is cooled further with stirring, preferably to a temperature of about -10 ° C to about 10 ° C, particularly preferably to a temperature of about 0 ° C to about 5 ° C. After about 20 to 60 minutes, the crystallization is complete and the product obtained is separated off using a suitable filter and, if appropriate, washed with alcohol and / or ether. The salmeterol xinafoate obtained in this way corresponds to the above-mentioned specification by which the inhalable powders according to the invention are characterized.

Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, Inhalationspulver, enthaltend neben Tiotropium 1' Salmeterolxinafoat 2, welches gemäß vorstehend beschriebenem Verfahren erhältlich ist.Accordingly, a further aspect of the present invention relates to inhalation powder containing in addition to tiotropium 1' salmeterol 2 , which is obtainable according to the method described above.

Nach Einwaage der Ausgangsmaterialien erfolgt die Herstellung der Inhalationspulver aus dem Hilfsstoff und dem Wirkstoff unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren an. Hierbei sei beispielsweise auf die Offenbarung der WO 02/30390 verwiesen. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind dementsprechend beispielsweise gemäß der nachfolgend beschriebenen Vorgehensweise erhältlich. Bei den nachstehend beschriebenen Herstellverfahren werden die genannten Komponenten in den Gewichtsanteilen eingesetzt, wie sie in den zuvor beschriebenen Zusammensetzungen der Inhalationspulver beschrieben wurden.After weighing the raw materials the inhalable powder is produced from the auxiliary and the active ingredient using those known in the art Procedure. Here, for example, the disclosure of Referred to WO 02/30390. The inhalable powders according to the invention are accordingly for example according to the following described procedure available. In the manufacturing processes described below, the mentioned Components used in parts by weight as in the previous ones described compositions of the inhalation powder were.

Zunächst werden der Hilfsstoff und Tiotropiumsalz 1 in einen geeigneten Mischbehälter eingebracht. Der verwendete Wirkstoff 1 weist eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, vorzugsweise von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 2 bis 5 μm auf. Die Zugabe von 1 und des Hilfsstoffs erfolgt vorzugsweise über ein Sieb oder einen Siebgranulator mit einer Maschenweite von 0,1 bis 2 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 1 mm, höchst bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm. Vorzugsweise wird der Hilfsstoff vorgelegt und anschließend der Wirkstoff in den Mischbehälter eingebracht. Bevorzugt erfolgt bei diesem Mischverfahren die Zugabe der beiden Komponenten portionsweise. Besonders bevorzugt ist das abwechselnde, schichtweise Einsieben der beiden Komponenten. Der Mischvorgang des Hilfsstoffs mit dem Wirkstoff 1 kann bereits während der Zugabe der beiden Komponenten Hilfsstoff und 1 erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der beiden Bestandteile gemischt.First, the excipient and tiotropium salt 1 placed in a suitable mixing container. The active ingredient used 1 has an average particle size of 0.5 to 10 μm, preferably 1 to 6 μm, particularly preferably 2 to 5 μm. The addition of 1 and the auxiliary is preferably carried out via a sieve or a sieve granulator with a mesh size of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm. The auxiliary is preferably introduced and then the active ingredient is introduced into the mixing container. In this mixing process, the two components are preferably added in portions. Alternating, layer-by-layer sieving of the two components is particularly preferred. The mixing process of the excipient with the active ingredient 1 can already during the addition of the two components auxiliary and 1 respectively. However, it is preferred to mix only after the two components have been sieved in layers.

Wird als Hilfsstoff ein Hilfsstoffgemisch, bestehend aus gröberem Hilfsstoff mit einer mittleren Teilchengröße von 17 bis 50μm, besonders bevorzugt von 20 bis 35μm und feinerem Hilfststoff mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 8μm, bevorzugt von 2 bis 7μm, besonders bevorzugt 3 bis 6μm verwendet, so erfolgt zunächst die Herstellung des Hilfsstoffgemischs durch abwechselndes schichtweises Einsieben der beiden Hilfsstoffkomponenten und anschließendes Mischen.If an auxiliary mixture is used as an auxiliary, consisting of coarser Excipient with an average particle size of 17 to 50μm, especially preferably from 20 to 35 μm and finer auxiliary with an average particle size of 1 up to 8μm, preferably from 2 to 7 μm, particularly preferably 3 to 6 μm used, so it is done first the production of the auxiliary mixture by alternating layers Sieve in the two auxiliary components and then mix.

Nach Erhalt der den Wirkstoff 1 enthaltenden vorstehend beschriebenen Pulvermischung erfolgt auf analoge Art und Weise die Zugabe des Salmeterolxinafoats 2. Auch 2 weist hierbei eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, vorzugsweise von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 2 bis 5 μm auf. Die Zugabe von 2 und der die Komponente 1 enthaltenden Pulvermischung erfolgt vorzugsweise über ein Sieb oder einen Siebgranulator mit einer Maschenweite von 0,1 bis 2 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 1 mm, höchst bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm. Vorzugsweise wird die die Komponente 1 enthaltende Pulvermischung vorgelegt und anschließend 2 in den Mischbehälter eingebracht. Bevorzugt erfolgt bei diesem Mischverfahren die Zugabe der beiden Komponenten portionsweise. Besonders bevorzugt ist das abwechselnde, schichtweise Einsieben der beiden Komponenten. Der Mischvorgang der die Komponente 1 enthaltenden Pulvermischung mit dem Wirkstoff 2 kann bereits während der Zugabe der beiden Komponenten erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der beiden Bestandteile gemischt.After receiving the active ingredient 1 containing the powder mixture described above is carried out in an analogous manner, the addition of Salmeterolxinafoats 2 , Also 2 has an average particle size of 0.5 to 10 μm, preferably 1 to 6 μm, particularly preferably 2 to 5 μm. The addition of 2 and the the component 1 containing powder mixture is preferably carried out via a sieve or a sieve granulator with a mesh size of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm. Preferably the component 1 Contained powder mixture presented and then 2 introduced into the mixing container. In this mixing process, the two components are preferably added in portions. Alternating, layer-by-layer sieving of the two components is particularly preferred. The mixing process of the component 1 containing powder mixture with the active ingredient 2 can already be done while adding the two components. However, it is preferred to mix only after the two components have been sieved in layers.

In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Inhalationspulver auch dadurch erhalten werden, daß in Analogie zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise zunächst eine Pulvermischung bestehend aus Hilfsstoff und 2 dargestellt wird, zu der sodann die Komponente 1 entsprechend der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise zugegeben wird.In an alternative embodiment of the invention, the inhalable powder according to the invention can also be obtained by first presenting, in analogy to the procedure described above, a powder mixture consisting of auxiliary and 2, to which the component is then added 1 is added according to the procedure described above.

In einer weiteren alternativen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Inhalationspulver auch dadurch erhalten werden, daß zunächst eine Hilfsstoffportion vorgelegt wird, anschließend die erste Portion 1 oder die erste Portion 2 zugegeben wird, danach wieder das Einsieben einer Hilfsstoffportion erfolgt und schließlich die erste Portion der zweiten Wirkstoffkomponente 1 oder 2 zugegeben wird. Diese Zugabesequenz der Komponenten Hilfststoff, 1 und 2 wird sodann solange wiederholt, bis alle Bestandteile in der gewünschten Menge zugegeben worden sind. Besonders bevorzugt ist auch hier das abwechselnde, schichtweise Einsieben der 3 Komponenten. Der Mischvorgang kann bereits während der Zugabe der 3 Komponenten erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der 3 Bestandteile gemischt.In a further alternative embodiment of the invention, the inhalable powder according to the invention can also be obtained by initially introducing a portion of adjuvant, then the first portion 1 or the first serving 2 is added, then an auxiliary portion is sieved again and finally the first portion of the second active ingredient 1 or 2 is added. This too dispensing sequence of components auxiliary material, 1 and 2 is then repeated until all the ingredients have been added in the desired amount. The alternating, layer-by-layer sieving of the 3 components is also particularly preferred here. The mixing process can take place while the 3 components are being added. Preferably, however, the three components are mixed only after the layers have been sieved in layers.

Sofern die in das oben beschriebene Verfahren eingesetzten Wirkstoffe 1 und 2 nicht bereits nach ihrer chemischen Herstellung in einer kristallinen Form erhältlich sind, die vorstehend genannte Teilchengrößen aufweist, können sie durch Mahlen in die Teilchengrößen überführt werden, die den vorstehend genannten Parametern genügen (sogenanntes Mikronisieren). Entsprechende Mikronisierverfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt.If the active ingredients used in the process described above 1 and 2 are not already available after their chemical production in a crystalline form which has the above-mentioned particle sizes, they can be converted by grinding to the particle sizes which satisfy the above-mentioned parameters (so-called micronization). Corresponding micronizing processes are known from the prior art.

Wird als Wirkstoff 1 das erfindungsgemäß besonders bevorzugte kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat eingesetzt, welches durch die WO 02/30928 offenbart wird, hat sich zur Mikronisierung dieser kristallinen Wirkstoffmodifikation 1 insbesondere die nachstehende Vorgehensweise bewährt. Zur Durchführung des Prozesses können gängige Mühlen zum Einsatz gelangen. Bevorzugt wird die Mikronisierung dabei unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt, besonders bevorzugt unter Einsatz eines entsprechenden Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff. Als besonders bevorzugt hat sich die Verwendung von Luftstrahlmühlen erwiesen, in denen die Zerkleinerung des Mahlguts durch Aufeinanderprallen der Partikel miteinender sowie Aufprall der Partikel auf die Wände des Mahlbehälters erfolgt. Als Mahlgas gelangt erfindungsgemäß bevorzugt Stickstoff zur Anwendung. Das Mahlgut wird mittels des Mahlgases unter spezifischen Drücken (Mahldruck) gefördert. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Mahldruck üblicherweise auf einen Wert zwischen etwa 2 und etwa 8 bar, bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 7 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und etwa 6,5 bar eingestellt. Der Eintrag des Mahlgutes in die Luftstrahlmühle erfolgt mittels des Speisegases unter spezifischen Drücken (Speisedruck). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich eine Speisedruck zwischen etwa 2 und etwa 8 bar, bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 7 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und etwa 6 bar bewährt. Als Speisegas gelangt vorzugsweise ebenfalls ein Inertgas, besonders bevorzugt ebenfalls Stickstoff zur Anwendung. Die Zufuhr des Mahlguts (kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat 1) kann dabei in einer Förderrate von etwa 5–35 g/min, vorzugsweise mit etwa 10–30 g/min erfolgen.Used as an active ingredient 1 The crystalline tiotropium bromide monohydrate which is particularly preferred according to the invention and which is disclosed by WO 02/30928 has been used to micronize this crystalline active ingredient modification 1 in particular the procedure below has proven itself. Common mills can be used to carry out the process. The micronization is preferably carried out with exclusion of moisture, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen. The use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container. According to the invention, nitrogen is preferably used as the grinding gas. The ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure). In the context of the present invention, the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6.5 bar. The ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure). In the context of the present invention, a feed pressure between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6 bar, has proven successful. An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas. The supply of the millbase (crystalline tiotropium bromide monohydrate 1 ) can take place at a delivery rate of about 5-35 g / min, preferably at about 10-30 g / min.

Beispielsweise und ohne den Gegenstand der Erfindung darauf zu beschränken, hat sich als eine mögliche Ausführungsform einer Luftstrahlmühle das folgende Gerät bewährt: 2-Zoll Microniser mit Mahlring 0,8 mm-Bohrung, Firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Unter Verwendung dieses Geräts wird der Mahlprozess vorzugsweise mit folgenden Mahlparametern durchgeführt:
Mahldruck: etwa 4,5–6,5 bar; Speisedruck: etwa 4,5–6,5 bar: Zufuhr des Mahlguts: etwa 17–21 g/min.For example, and without restricting the subject matter of the invention, the following device has proven to be a possible embodiment of an air jet mill: 2-inch microniser with grinding ring 0.8 mm bore, from Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239 , UNITED STATES. Using this device, the grinding process is preferably carried out with the following grinding parameters:
Grinding pressure: about 4.5-6.5 bar; Feed pressure: approx. 4.5–6.5 bar: Grist feed: approx. 17–21 g / min.

Das so erhaltene Mahlgut wird anschließend unter den nachfolgend genannten spezifischen Bedingungen weiterverarbeitet. Hierzu wird das Mikronisat bei einer Temperatur von 15–40 °C, vorzugsweise 20–35 °C, besonders bevorzugt bei 25–30 °C Wasserdampf einer relativen Feuchte von wenigstens 40% ausgesetzt. Vorzugsweise wird die Feuchte auf einen Wert von 50–95% r.F., bevorzugt auf 60–90 % r.F., besonders bevorzugt auf 70–80 % r.F. eingestellt.The ground material thus obtained is then under processed according to the specific conditions listed below. For this purpose, the micronizate at a temperature of 15-40 ° C. is preferred 20-35 ° C, especially preferably at 25-30 ° C water vapor exposed to a relative humidity of at least 40%. Preferably the moisture is adjusted to a value of 50-95% RH, preferably to 60-90% RH, particularly preferred to 70-80 % r.F. set.

Unter relativer Feuchte (r.F.) wird hier der Quotient des Partialdruckes des Wasserdampfs und des Dampfdruckes des Wassers bei der betreffenden Temperatur verstanden. Vorzugsweise wird das aus vorstehend beschriebenem Mahlprozess erhältliche Mikronisat den oben genannten Raumbedingungen wenigstens über einen Zeitraum von 6 Stunden ausgesetzt. Bevorzugt wird das Mikronisat den genannten Raumbedingungen allerdings für etwa 12 bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 bis etwa 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 28 Stunden ausgesetzt.Under relative humidity (RH) here the quotient of the partial pressure of water vapor and the vapor pressure understood the water at the relevant temperature. Preferably becomes that obtainable from the grinding process described above Mikronisat the above room conditions at least one Exposed for 6 hours. The micronisate is preferred the room conditions mentioned, however, for about 12 to about 48 hours, preferably about 18 to about 36 hours, particularly preferably about Exposed for 20 to about 28 hours.

Das gemäß vorstehender Vorgehensweise erhältliche erfindungsgemäße Mikronisat des Tiotropiumbromids 1 weist eine mittlere Teilchengröße von zwischen 1,0 μm und 3,5 μm, bevorzugt zwischen 1,1μm und 3,3 μm, besonders bevorzugt zwischen 1,2 μm und 3,0μm und Q(5.8) von größer 60%, bevorzugt größer 70 %, besonders bevorzugt größer 80% auf. Dabei bezeichnet der Kennwert Q(5 .8) die Teilchenmenge der Partikel, die bezogen auf die Volumenverteilung der Partikel unterhalb von 5.8 μm liegt. Die Partikelgrößen wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung mittels Laserbeugung (Fraunhoferbeugung) bestimmt. Detailliertere Angaben dazu sind den experimentellen Beschreibungen der Erfindung zu entnehmen.The micronizate of tiotropium bromide according to the invention obtainable according to the above procedure 1 has an average particle size of between 1.0 μm and 3.5 μm, preferably between 1.1 μm and 3.3 μm, particularly preferably between 1.2 μm and 3.0 μm and Q (5.8) of greater than 60%, preferably greater 70%, particularly preferably greater than 80%. The characteristic value Q ( 5.8 ) denotes the particle quantity of the particles, which is below 5.8 μm in relation to the volume distribution of the particles. The particle sizes were determined in the context of the present invention by means of laser diffraction (Fraunhofer diffraction). More detailed information can be found in the experimental descriptions of the invention.

Ebenso charakteristisch für das erfindungsgemäß bevorzugt zum Einsatz gelangende Tiotropium-Mikronisat, das nach obigem Prozeß dargestellt wurde, sind spezifische Oberflächenwerte im Bereich zwischen 2 m2/g und 5 m2/g, im besonderen Maße Werte zwischen 2,5 m2/g und 4,5 m2/g und in besonders herausragendem Maße zwischen 3,0 m2/g und 4,0 m2/g.Also characteristic of the tiotropium micronizate that is preferably used according to the invention and was produced according to the above process are specific surface values in the range between 2 m 2 / g and 5 m 2 / g, in particular values between 2.5 m 2 / g and 4.5 m 2 / g and particularly outstandingly between 3.0 m 2 / g and 4.0 m 2 / g.

Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die durch einen Gehalt an vorstehend beschriebenem Tiotropiumbromidmonohydrat-Mikronisat als Komponente 1 gekennzeichnet sind.A particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention which, as a component, contain tiotropium bromide monohydrate micronizate as described above 1 Marked are.

Für die Mikronisierung des erfindungsgemäß zum Einsatz gelangenden Salmeterolxinafoats 2 hat sich insbesondere die nachstehende Vorgehensweise bewährt. Dabei können zur Durchführung des Prozesses gängige Mühlen zum Einsatz gelangen. Bevorzugt wird die Mikronisierung dabei unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt, besonders bevorzugt unter Einsatz eines entsprechenden Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff. Als besonders bevorzugt hat sich die Verwendung von Luftstrahlmühlen erwiesen, in denen die Zerkleinerung des Mahlguts durch Aufeinanderprallen der Partikel miteinender sowie Aufprall der Partikel auf die Wände des Mahlbehälters erfolgt. Als Mahlgas gelangt erfindungsgemäß bevorzugt Stickstoff zur Anwendung. Das Mahlgut wird mittels des Mahlgases unter spezifischen Drücken (Mahldruck) gefördert. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Mahldruck üblicherweise auf einen Wert zwischen etwa 2 und etwa 12 bar, bevorzugt zwischen etwa 5 und etwa 10 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 5 und etwa 8,5 bar eingestellt. Der Eintrag des Mahlgutes in die Luftstrahlmühle erfolgt mittels des Speisegases unter spezifischen Drücken (Speisedruck). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich eine Speisedruck zwischen etwa 2 und etwa 12 bar, bevorzugt zwischen etwa 5,5 und etwa 10,5 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 5,5 und etwa 9 bar bewährt. Als Speisegas gelangt vorzugsweise ebenfalls ein Inertgas, besonders bevorzugt ebenfalls Stickstoff zur Anwendung. Die Zufuhr des Mahlguts (kristallines Salmeterolxinafoat) kann dabei in einer Förderrate von etwa 5–100 g/min, vorzugsweise mit etwa 10–60 g/min erfolgen.For the micronization of the salmeterol xinafoate used according to the invention 2 the following procedure has proven itself in particular. Common mills can be used to carry out the process. Micronization is preferred with exclusion of moisture carried out, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen. The use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container. According to the invention, nitrogen is preferably used as the grinding gas. The ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure). In the context of the present invention, the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5 and approximately 10 bar, particularly preferably between approximately 5 and approximately 8.5 bar. The ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure). In the context of the present invention, a feed pressure between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5.5 and approximately 10.5 bar, particularly preferably between approximately 5.5 and approximately 9 bar, has proven successful. An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas. The regrind (crystalline salmeterol xinafoate) can be fed in at a conveying rate of approximately 5-100 g / min, preferably approximately 10-60 g / min.

Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die durch einen Gehalt an Salmeterolxinafoatmikronisat 2 gekennzeichnet sind, welches gemäß vorstehend beschriebenem Mikronisierungsverfahren erhalten wurde.A particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention which contain a salmeterol xinafoate micronizate 2 are characterized, which was obtained according to the micronization method described above.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma.The present invention relates to furthermore the use of the inhalable powder according to the invention for the production a medicine for the treatment of respiratory diseases, in particular to treat COPD and / or asthma.

Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer (z.B. gemäß US 4570630A ) oder über andere apparative Vorrichtungen (z.B. gemäß DE 36 25 685 A ) dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.The inhalable powders according to the invention can be applied, for example, by means of inhalers which take a single dose from a supply by means of a measuring chamber (for example according to US 4570630A ) or other equipment (e.g. according to DE 36 25 685 A ) dose. However, the inhalable powders according to the invention are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.

Besonders bevorzugt werden die das erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltenden Kapseln mit einem Inhalator appliziert, wie er in 2 dargestellt ist.The capsules containing the inhalable powder according to the invention are particularly preferably administered with an inhaler as described in US Pat 2 is shown.

Dieser Inhalator ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes.This inhaler is characterized by a housing 1 , containing two windows 2 , a deck 3 , in which there are air inlet openings and which with a screen housing 4 attached strainer 5 is provided, one with deck 3 connected inhalation chamber 6 , on the one with two ground needles 7 provided, against a spring 8th movable pusher 9 is provided, via an axis 10 foldable with the housing 1 , the deck 3 and a cap 11 connected mouthpiece 12 , and air passage holes 13 for setting the flow resistance.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma, dadurch gekennzeichnet, daß der vorstehend beschriebene, in 2 dargestellte Inhalator zur Anwendung gelangt.The present invention further relates to the use of the inhalable powder according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma, characterized in that the above described in 2 inhaler shown is used.

Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mittels pulverhaltiger Kapseln werden besonders bevorzugt solche Kapseln verwendet, deren Material ausgewählt ist aus der Gruppe der synthetischen Kunststoffe, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen und Polyethylenterephthalat. Besonders bevorzugt sind als synthetische Kunststoffmaterialien Polyethylen, Polycarbonat oder Polyethylenterephthalat. Wird Polyethylen als eines der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kapselmaterialien verwendet, gelangt vorzugsweise Polyethylen mit einer Dichte zwischen 900 und 1000 kg/m3, bevorzugt von 940–980 kg/m3, besonders bevorzugt von etwa 960–970 kg/m3 (high-density Polyethylen) zur Anwendung.Capsules whose material is selected from the group of synthetic plastics, particularly preferably selected from the group consisting of polyethylene, polycarbonate, polyester, polypropylene and polyethylene terephthalate, are particularly preferably used for the application of the inhalable powder according to the invention by means of capsules containing powder. Polyethylene, polycarbonate or polyethylene terephthalate are particularly preferred as synthetic plastic materials. If polyethylene is used as one of the capsule materials particularly preferred according to the invention, polyethylene with a density of between 900 and 1000 kg / m 3 , preferably of 940-980 kg / m 3 , particularly preferably of about 960-970 kg / m 3 (high- density polyethylene) for use.

Die synthetischen Kunststoffe im Sinne der Erfindung können vielseitig mittels dem im Stand der Technik bekannten Herstellverfahren verarbeitet werden. Bevorzugt im Sinne der Erfindung wird die spritzgusstechnische Verarbeitung der Kunststoffe. Besonders bevorzugt wird die Spritzgusstechnik unter Verzicht auf die Verwendung von Formtrennmitteln. Dieses Herstellverfahren ist wohldefiniert und durch eine besonders gute Reproduzierbarkeit gekennzeichnet.The synthetic plastics in Can sense of the invention versatile using the manufacturing process known in the prior art are processed. Injection molding is preferred for the purposes of the invention Processing of plastics. Injection molding technology is particularly preferred without the use of mold release agents. This manufacturing process is well defined and due to its particularly good reproducibility characterized.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Kapseln, die vorstehend genanntes erfindungsgemäßes Inhalationspulver enthalten. Diese Kapseln können etwa 1 bis 20mg, bevorzugt etwa 3 bis 15, besonders bevorzugt etwa 4 bis 12 mg Inhalationspulver enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugte Formulierungen enthalten 4 bis 6 mg Inhalationspulver. Von erfindungsgemäß gleichrangiger Bedeutung sind Inhaltionskapseln, die die erfindungsgemäßen Formulierungen in einer Menge von 8 bis 12 mg, besonders bevorzugt 9 bis 11 mg enthalten.Another aspect of the present Invention relates to the aforementioned capsules, the aforementioned Inhalable powder according to the invention contain. These capsules can about 1 to 20 mg, preferably about 3 to 15, particularly preferably about Contain 4 to 12 mg inhalation powder. Preferred according to the invention Formulations contain 4 to 6 mg inhalation powder. Of equal rank according to the invention Inhalation capsules are of importance, the formulations according to the invention in an amount of 8 to 12 mg, particularly preferably 9 to 11 mg contain.

Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Inhalationskit, bestehend aus einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver gekennzeichneten Kapseln in Verbindung mit dem Inhalator gemäß 2.Furthermore, the present invention relates to an inhalation kit, consisting of one or more of the capsules described above, characterized by a content of inhalable powder according to the invention, in conjunction with the inhaler according to 2 ,

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver gekennzeichneten Kapseln, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma.The present invention further relates to the use of the capsules mentioned above, characterized by the content of inhalable powder according to the invention, for the production of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.

Die Darstellung von befüllten Kapseln, die die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten, erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren durch Befüllung der leeren Kapseln mit den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern.The representation of filled capsules, the inhalable powder according to the invention contain, is carried out according to methods known in the art by filling the empty capsules with the inhalable powders according to the invention.

Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.The following examples serve one further explanation of the present invention, but without the scope of the invention to be limited to the following exemplary embodiments.

Ausgangsmaterialienraw materials

I) Hilfsstoff:I) Excipient:

Ia.:Ia .:

In den nachfolgenden Beispielen 1 bis 24 wird als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat verwendet. Dieser kann beispielsweise von der Firma Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL unter der Produktbezeichnung Lactochem Extra Fine Powder bezogen werden. Die erfindungsgemäßen Spezifikationen für die Teilchengröße und die spezifische Oberfläche werden von dieser Lactosequalität erfüllt. Ferner weist diese Lactose die vorstehend genannten, für Lactose erfindungsgemäß bevorzugten Lösungsenthalpie-Werte auf. Beispielsweise wurden in den nachfolgenden Beispielen Lactosechargen verwendet, die die folgenden Spezifikationen aufwiesen:

  • a): mittlere Teilchengröße: 17,9 μm; 10 %-Feinanteil: 2,3 μm; spezifische Oberfläche: 0,61 m2/g; oder
  • b) mittlere Teilchengröße: 18,5 μm; 10 %-Feinanteil: 2,2 μm; spezifische Oberfläche: 0,83 m2/g;
  • c) mittlere Teilchengröße: 21,6 μm; 10 %-Feinanteil: 2,5 μm; spezifische Oberfläche: 0,59 m2/g;
  • d) mittlere Teilchengröße: 16,0 μm; 10 %-Feinanteil: 2,0 μm; spezifische Oberfläche: 0,79 m2/g
In Examples 1 to 24 below, lactose monohydrate is used as auxiliary. This can be obtained, for example, from Borculo Domo Ingredients, Borculo / NL under the product name Lactochem Extra Fine Powder. The specifications for particle size and specific surface area according to the invention are met by this lactose quality. Furthermore, this lactose has the above-mentioned solution enthalpy values preferred for lactose according to the invention. For example, the following examples used lactose batches that had the following specifications:
  • a): average particle size: 17.9 μm; 10% fine fraction: 2.3 μm; specific surface area: 0.61 m 2 / g; or
  • b) average particle size: 18.5 μm; 10% fine fraction: 2.2 μm; specific surface area: 0.83 m 2 / g;
  • c) average particle size: 21.6 μm; 10% fine fraction: 2.5 μm; specific surface area: 0.59 m 2 / g;
  • d) average particle size: 16.0 μm; 10% fine fraction: 2.0 μm; specific surface area: 0.79 m 2 / g

Ib.:ib .:

In den nachfolgenden Beispielen 25 bis 36 wird als gröberer Hilfsstoff Lactose-Monohydrat (200M) verwendet. Dieser kann beispielsweise von der Firma DMV International, 5460 Veghel/NL unter der Produktbezeichnung Pharmatose 200M bezogen werden. Diese Lactose ist gekennzeichnet durch eine mittlere Teilchengröße von etwa 30 bis 35 μm. Verwendete Lactosechargen 200M wiesen beispielsweise eine mittlere Teilchengröße von 31μm bei einem 10%-Feinanteil von 3,2μm oder auch eine mittlere Teilchengröße von 34μm bei einem 10%-Feinanteil von 3,5μm auf.In Examples 25 below to 36 is considered coarser Excipient lactose monohydrate (200M) used. This can, for example, from DMV International, 5460 Veghel / NL under the product name Pharmatose 200M become. This lactose is characterized by an average particle size of approximately 30 to 35 μm. Lactose batches 200M used, for example, had a medium one Particle size of 31μm with a 10% fine fraction of 3.2μm or also an average particle size of 34 μm with a 10% fine fraction of 3.5μm.

In den nachfolgenden Beispielen 25 bis 36 wird als feinerer Hilfsstoff Lactose-Monohydrat mit einer mittleren Teilchengöße von 3–4μm verwendet. Dieses kann durch gängige Verfahren (Mikronisieren) aus kommerziell erhältlichem Lactose-Monohydrat, beispielsweise der vorstehend genannten Lactose 200M erhalten werden. Verwendete mikronisierte Lactosechargen wiesen beispielsweise eine mittlere Teilchengröße von 3,7μm bei einem 10%-Feinanteil von 1,1μm oder auch eine mittlere Teilchengröße von 3,2μm bei einem 10%-Feinanteil von 1,0μm auf.In Examples 25 below to 36 is a finer excipient lactose monohydrate with a medium Particle size of 3-4 microns used. This can be done through common Process (micronizing) from commercially available lactose monohydrate, for example, the above-mentioned lactose 200M can be obtained. Micronized lactose batches used had, for example average particle size of 3.7μm at a 10% fine fraction of 1.1μm or also an average particle size of 3.2 μm with a 10% fine fraction of 1.0μm.

II) Darstellung von erfindungsgemäßem Salmeterolxinafoat:II) Preparation of Salmeterol Xinafoate According to the Invention:

20 g Salmeterol-Base und 9,1 g 1-Hydroxy-2-Naphthoesäure werden in 260 ml Ethanol abs. und 260 ml tert.Butylmethylether suspendiert. Die Suspension wird auf 55–56°C erwärmt und gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird filtriert und der Filter mit 30 ml Ethanol abs. und 30 ml tert.Butylmethylether ausgespült. Das Filtrat wird auf 38°C abgekühlt und mit einigen Kristallen Salmeterolxinafoat angeimpft. Die Lösung wird 1 h bei 34–37°C gerührt, wobei die Kristallisation einsetzt. Die Suspension wird auf 1–3°C abgekühlt und ca. 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird über einen Nutschfilter abgesaugt und mit 20 ml Ethanol und 120 ml tert.Butylmethylether gewaschen. Der Feststoff wird bei 45°C im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute: 26 g (89,5%) Das so erhaltene kristalline Salmeterolxinafoat weist ein Stampfvolumen von 0,27 g/cm3 auf.20 g of salmeterol base and 9.1 g of 1-hydroxy-2-naphthoic acid are abs. In 260 ml of ethanol. and 260 ml of tert-butyl methyl ether. The suspension is warmed to 55-56 ° C and stirred until a clear solution is formed. The solution is filtered and the filter with 30 ml of abs. and 30 ml of tert-butyl methyl ether rinsed out. The filtrate is cooled to 38 ° C. and inoculated with a few crystals of salmeterol xinafoate. The solution is stirred at 34-37 ° C for 1 h, whereupon crystallization begins. The suspension is cooled to 1-3 ° C. and stirred at this temperature for about 30 minutes. The precipitate is filtered off with a suction filter and washed with 20 ml of ethanol and 120 ml of tert-butyl methyl ether. The solid is dried at 45 ° C. in a stream of nitrogen. Yield: 26 g (89.5%). The crystalline salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.27 g / cm 3 .

III) Mikronisierung von Salmeterolxinafoat:III) Micronization of salmeterol:

Das gemäß der vortshenden Vorgehensweise erhältliche Salmeterolxinafoat wird mit einer Luftstrahlmühle vom Typ MC JETMILL 50 Firma Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a/c, 6828-Balerna, Schweiz, mikronisiert. Unter Verwendung von Stickstoff als Mahlgas werden dabei beispielsweise die folgenden Mahlparameter eingestellt: Mahldruck 7,5 bar, Speisedruck 8,0 bar.
Zufuhr (des kristallinen Salmeterolxinafoats) bzw. Fließgeschwindigkeit) 40 g/min.The salmeterol xinafoate obtainable according to the above procedure is blown with an air jet mill of the type MC JETMILL 50 from Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a / c, 6828-Balerna, Switzerland, micronized. Using nitrogen as the grinding gas, the following grinding parameters are set, for example: grinding pressure 7.5 bar, feed pressure 8.0 bar.
Feed (of the crystalline salmeterol xinafoate) or flow rate) 40 g / min.

Das so erhaltene mikronisierte Salmeterolxinafoat weist ein Stampfvolumen von 0,19 g/cm3 auf.The micronized salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.19 g / cm 3 .

IV) Mikronisierung von kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat:IV) Micronization of crystalline tiotropium bromide monohydrate:

Das gemäß der WO 02/30928 erhältliche kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat wird mit einer Luftstrahlmühle vom Typ 2-Zoll Microniser mit Mahlring 0,8 mm-Bohrung, Firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA mikronisiert. Unter Verwendung von Stickstoff als Mahlgas werden dabei beispielsweise die folgenden Mahlparameter eingestellt:
Mahldruck: 5,5 bar; Speisedruck: 5,5 bar;
Zufuhr (des kristallinen Monohydrats) bzw. Fließgeschwindigkeit: 19 g/min.The crystalline tiotropium bromide monohydrate obtainable according to WO 02/30928 is micronized with an air jet mill of the type 2-inch microniser with grinding ring 0.8 mm bore, from Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. The following grinding parameters are set, for example, using nitrogen as the grinding gas:
Grinding pressure: 5.5 bar; Supply pressure: 5.5 bar;
Feed (of the crystalline monohydrate) or flow rate: 19 g / min.

Das erhaltene Mahlgut wird anschließend auf Hordenblechen in einer Schichtdicke von etwa 1 cm ausgebreitet und für 24–24,5 Stunden den folgenden Klimabedingungen unterworfen:
Temperatur: 25–30 °C; Relative Feuchte: 70–80%.The regrind obtained is then spread out on tray trays in a layer thickness of approximately 1 cm and subjected to the following climatic conditions for 24-24.5 hours:
Temperature: 25-30 ° C; Relative humidity: 70-80%.

Meßmethoden:measurement methods:

I) Röntgenstrukturanalyse von Salmeterolxinafoat:I) X-ray structure analysis of salmeterol xinafoate:

Messgerät und Einstellungen:Measuring device and settings:

Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines BRUKER D8 ADVANCED – Diffraktometers, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (= OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuKα – Strahlung, λ = 1.5418 Å, 40 kV, 40 mA).The X-ray powder diagram was recorded in the context of the present invention using a BRUKER D8 ADVANCED diffractometer, equipped with a location-sensitive detector (= OED) and a Cu anode as X-ray source (CuK α radiation, λ = 1.5418 Å, 40 kV, 40 mA) ,

Das für das erfindungsgemäße Salmeterolxinafoat erhaltene Röntgenpulverdiagramm ist in 1 dargestellt. Nachstehende Tabelle 1 fasst die bei dieser spektroskopischen Analyse erhaltenen Daten zusammen:The X-ray powder diagram obtained for the salmeterol xinafoate according to the invention is shown in 1 shown. Table 1 below summarizes the data obtained from this spectroscopic analysis:

Tabelle 1: Intensitäten (normalisiert) der Röntgenreflexe

Figure 00220001
Table 1: Intensities (normalized) of the X-ray reflexes
Figure 00220001

Figure 00230001
Figure 00230001

In vorstehender Tabelle steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "d [Å]" für die bestimmten Gitterebenenabstände in Å.The table above shows the Value "2 Θ [°]" for the diffraction angle in degrees and the value "d [Å] "for the specific Lattice spacings in Å.

II) Partikelgrößenbestimmung von Tiotropium Monohydrat, mikronisiert:II) Particle size determination of tiotropium monohydrate, micronized:

Messgerät und Einstellungen:Measuring device and settings:

Die Bedienung der Geräte erfolgte in Übereinstimmung mit den Bedienungsanleitungen des Herstellers. Messgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Sympatec (Partikelgrößenbestimmung mittels Fraunhoferbeugung) Dispergiereinheit: Trockendispergierer RODOS mit Saugtrichter, Sympatec Probenmenge: 200 mg ± 150 mg Produktzufuhr: Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec Frequenz d. Vibrationsrinne: bis 100 % ansteigend Dauer der Probenzufuhr: 15 bis 25 sek. (im Fall von 200 mg) Brennweite: 100 mm (Messbereich: 0,9–175 μm) Messzeit/Wartezeit: ca. 15 s (im Fall von 200 mg) Zykluszeit: 20 ms Start/Stop bei: 1 % auf Kanal 28 Dispergiergas: Druckluft Druck: 3 bar Unterdruck: maximal Auswertemodus: HRLD The devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions. gauge: Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec (particle size determination using Fraunhofer diffraction) dispersing unit: Dry disperser RODOS with suction funnel, Sympatec Sample volume: 200 mg ± 150 mg Product Feed: Vibri trough Vibri, Sympatec Frequency d. Vibrating channel: increasing up to 100% Duration of sample delivery: 15 to 25 sec. (in the case of 200 mg) Focal length: 100 mm (measuring range: 0.9–175 μm) Measuring time / wait time: approx. 15 s (in the case of 200 mg) Cycle time: 20 ms Start / stop at: 1% on channel 28 Dispersing: compressed air Print: 3 bar Vacuum: maximum Evaluation method: HRLD

Probenvorbereitung/Produktzufuhr:Sample Preparation / Product Feed:

Ca. 200 mg der Prüfsubstanz werden auf einem Kartenblatt eingewogen. Mit einem weiteren Kartenblatt werden alle größeren Agglomerate zerstoßen. Das Pulver wird dann auf der vorderen Hälfte der Schwingrinne (ab ca. 1 cm vom vorderen Rand) fein verteilt aufgestreut.Approximately 200 mg of the test substance are on a Weighed in the map sheet. With another map sheet, everyone larger agglomerates pound. The powder is then on the front half of the vibrating trough (from approx. 1 cm from the front edge) sprinkled finely.

Nach dem Start der Messung wird die Frequenz der Schwingrinne so variiert, dass die Zufuhr der Probe möglichst kontinuierlich erfolgt. Die Produktmenge darf aber auch nicht zu groß sein damit eine ausreichende Dispergierung erreicht wird.After starting the measurement, the Frequency of the vibrating trough varies so that the supply of the sample preferably done continuously. The amount of product is also not allowed be great so that sufficient dispersion is achieved.

III) Partikelgrößenbestimmung von Laktose:III) Particle size determination of lactose:

Messgerät und EinstellungenMeter and settings

Die Bedienung der Geräte erfolgte in Übereinstimmung mit den Bedienungsanleitungen des Herstellers. Messgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Sympatec (Partikelgrößenbestimmung mittels Fraunhoferbeugung) Dispergiereinheit: Trockendispergierer RODOS mit Saugtrichter, Sympatec Probenmenge: 200 mg ± 100 mg Produktzufuhr: Vibrationsrinne Typ VIBRI, Sympatec Frequenz d. Vibrationsrinne: 100 % ansteigend Brennweite: 200 mm (Messbereich: 1,8–350 μm) Messzeit/Wartezeit: ca. 10 s (im Falle von 200 mg) Zykluszeit: 10 ms Start/Stop bei: 1 % auf Kanal 28 Dispergiergas: Druckluft Druck: 3 bar Unterdruck: maximal Auswertemodus: HRLD The devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions. gauge: Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec (particle size determination using Fraunhofer diffraction) dispersing unit: Dry disperser RODOS with suction funnel, Sympatec Sample volume: 200 mg ± 100 mg Product Feed: Vibration channel type VIBRI, Sympatec Frequency d. Vibrating channel: 100% increasing Focal length: 200 mm (measuring range: 1.8–350 μm) Measuring time / wait time: approx. 10 s (in the case of 200 mg) Cycle time: 10 ms Start / stop at: 1% on channel 28 Dispersing: compressed air Print: 3 bar Vacuum: maximum Evaluation method: HRLD

Probenvorbereitung/Produktzufuhr:Sample Preparation / Product Feed:

Ca. 200 mg der Prüfsubstanz werden auf einem Kartenblatt eingewogen. Mit einem weiteren Kartenblatt werden alle größeren Agglomerate zerstoßen. Das Pulver wird in die Vibrationsrinne überführt. Es wird ein Abstand von 1.2 bis 1.4 mm zwischen Vibrationsrinne und Trichter eingestellt. Nach dem Start der Messung wird die Amplitudeneinstellung der Schwingrinne möglichst kontinuierlich auf 100 % gegen Ende der Messung gesteigert.Approximately 200 mg of the test substance are weighed out on a card sheet. With another card All major agglomerates are crushed. The powder is transferred to the vibrating trough. A distance of 1.2 to 1.4 mm is set between the vibrating channel and the funnel. After the start of the measurement, the amplitude setting of the vibrating trough is increased as continuously as possible to 100% towards the end of the measurement.

IV) Bestimmung der spezifischen Oberfläche von Tiotropiumbromid-Monohydrat, mikronisiert (1-Punkt-BET-Methode):IV) Determination of the specific surface of tiotropium bromide monohydrate, micronized (1-point BET method):

Prinzipprinciple

Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoff/Heliumatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über die Änderung der thermischen Leitfähigkeit des Stickstoff/Heliumgemisches bestimmt und die Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff bestimmt. Über diesen Wert und die Probeneinwaage wird die spezifische Oberfläche berechnet.The specific surface is determined by taking the powder sample of a nitrogen / helium atmosphere at different To press is exposed. By cooling the sample is condensed on the nitrogen molecules the surface the particle. The amount of nitrogen condensed will change thermal conductivity of the nitrogen / helium mixture determined and the surface of the Sample over the space requirement determined by nitrogen. about This value and the sample weight are used to calculate the specific surface.

Messgerät und Einstellungen Messgerät: Monosorb, Fa. Quantachrome Ausheizgerät: Monotektor, Fa. Quantachrome Mess- und Trockengas: Stickstoff (5.0) / Helium (4.6) 70/30, Fa. Messer Griesheim Adsorbat: Stickstoff 30%-ig in Helium Kältemittel: flüssiger Stickstoff Messzelle: mit Kapillarrohr, Fa. W. Pabisch GmbH&Co.KG Kalibrierspritze; 1000 μl, Fa. Precision Sampling Corp. Analysenwaage: R 160 P, Fa. Satorius Meter and settings gauge: Monosorb, from Quantachrome Ausheizgerät: Monotector, from Quantachrome Measuring and drying gas: Nitrogen (5.0) / helium (4.6) 70/30, from Messer Griesheim adsorbate: Nitrogen 30% in helium Refrigerant: liquid nitrogen Measuring cell: with capillary tube, W. Pabisch GmbH & Co.KG. Kalibrierspritze; 1000 μl, Precision Sampling Corp. Analytical Balance: R 160 P, from Satorius

Berechnung der spezifischen Oberfläche:Calculation of the specific Surface:

Die Messwerte werden vom Gerät in [m2] angezeigt und werden i.d.R. in [cm2/g] auf die Einwaage (Trockenmasse) umgerechnet:

Figure 00250001
The measured values are displayed by the device in [m 2 ] and are usually converted in [cm 2 / g] to the sample weight (dry mass):
Figure 00250001

V) Bestimmung der Lösungswärme der Laktose (Lösungsenthalpie) Ec:V) Determination of the heat of solution of the lactose (enthalpy of solution) E c :

Die Bestimmung der Lösungsenthalpie erfolgt mittels eines Lösungskalorimeter 2225 Precision Solution Calorimeter der Fa. Thermometric.The determination of the enthalpy of solution is carried out using a solution calorimeter 2225 Precision Solution Calorimeter from Thermometric.

Die Lösungswärme wird anhand der – infolge des Löseprozesses – auftretende Temperaturänderung und der aus der Basislinie berechneten systembedingten Temperaturänderung berechnet. Vor und nach dem Ampullenbruch wird jeweils eine elektrische Kalibrierung mit einem integrierten Heizwiderstand genau bekannter Leistung durchgeführt. Hierbei wird eine bekannte Wärmeleistung über einen festgelegten Zeitraum an das System abgegeben und der Temperatursprung ermittelt.The heat of solution is based on the - result of the dissolving process - occurring Temperature change and the system-related temperature change calculated from the baseline calculated. Before and after the ampoule break there is an electrical one Calibration with an integrated heating resistor exactly better known Performance performed. Here, a known heat output over a given period of time to the system and the temperature jump determined.

Messgerät und Einstellungen Lösungskalorimeter: 2225 Precision Solution Calorimeter, Fa. Thermometric Reaktionszelle: 100 ml Thermistorwiderstand: 30,0 kΩ (bei 25 °C) Rührergeschwindigkeit: 500 U/min Thermostat: Thermostat des 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Fa. Thermometric Temperatur: 25 °C ± 0.0001 °C (über 24h) Meßampullen: Crushing ampoules 1 ml, Fa. Thermometric Dichtung: Silikonstopfen und Bienenwachs, Fa. Thermometric Einwaage: 40 bis 50 mg Lösemittel: Wasser, chemisch rein Volumen Lösemittel: 100 ml Badtemperatur: 25°C Temperaturauflösung: High Starttemperatur: –40mK (± 10mK) temperature-offset Interface: 2280-002 TAM accessory interface 50 Nz, Fa. Thermometric Software: SolCal V 1.1 für WINDOWS Auswertung: Automatische Auswertung mit Menüpunkt CALCULATION/ ANALYSE EXPERIMENT. (Dynamik der Basislinie ; Kalibrierung nach dem Ampullenbruch). Meter and settings Lösungskalorimeter: 2225 Precision Solution Calorimeter, Thermometric Reaction cell: 100 ml thermistor resistance: 30.0 kΩ (at 25 ° C) stirrer: 500 rpm Thermostat: Thermostat of the 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Thermometric Temperature: 25 ° C ± 0.0001 ° C (over 24h) Meßampullen: Crushing ampoules 1 ml, Thermometric Poetry: Silicone stopper and beeswax, Thermometric Test sample: 40 to 50 mg Solvent: Water, chemically pure Volume of solvent: 100 ml bath temperature: 25 ° C Temperature resolution: High Starting temperature: -40mK (± 10mK) temperature offset Interface: 2280-002 TAM accessory interface 50 Nz, Thermometric Software: SolCal V 1.1 for WINDOWS Evaluation: Automatic evaluation with menu item CALCULATION / ANALYZE EXPERIMENT. (Dynamics of the baseline; calibration after the ampoule break).

Elektrische Kalibrierung:Electrical calibration:

Die elektrische Kalibrierung erfolgt während der Messung, einmal vor und einmal nach dem Ampullenbruch. Zur Auswertung wird die Kalibrierung nach dem Ampullenbruch herangezogen. Wärmemenge: 2,5 J Heizleistung: 500 mW Heizdauer: 10 s Dauer der Basislinien: 5 min (vor und nach Heizen) The electrical calibration takes place during the measurement, once before and once after the ampoule break. The calibration after the ampoule break is used for evaluation. Heat: 2.5 y Heating capacity: 500 mW heating time: 10 s Duration of the baselines: 5 min (before and after heating)

Darstellung der erfindungsgemäßen Pulverformulierungen:Presentation of the powder formulations according to the invention:

I) ApparativesI) apparatus

Zur Herstellung der Inhalationspulver können beispielsweise die folgenden Maschinen und Geräte Verwendung finden:
Mischbehälter bzw. Pulvermischer: Turbulamischer 2 L, Typ 2C; Hersteller Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel
Handsieb: 0,135 mm MaschenweiteThe following machines and devices can be used, for example, to produce the inhalable powders:
Mixing container or powder mixer: Turbulamischer 2 L, Typ 2C; Manufacturer Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel
Hand sieve: 0.135 mm mesh size

Die Befüllung der leeren Inhaltionskapseln mittels Tiotropium-haltigen Inhaltionspulver kann händisch oder maschinell erfolgen. Es können nachstehende Geräte verwendet werden.Filling the empty inhalation capsules by means of inhalation powder containing tiotropium, manually or done automatically. It can following devices be used.

Kapselfüllmaschine:capsule:

MG2, Typ G100, Hersteller: MG2 S.r.l, I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), ItalienMG2, type G100, manufacturer: MG2 S.r.l, I-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy

Beispiel 1example 1

Pulvermischungpowder mixture

Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % 1' und 1,32 % 2.295.43 g of excipient, 0.61 g of micronized tiotropium bromide monohydrate and 3.96 g of micronized salmeterol xinafoate are used to prepare the powder mixture. In the 300 g inhalation powder obtained therefrom, the active ingredient amounts to 0.2% 1' and 1.32% 2 ,

Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 40–45 g Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden abwechselnd Tiotropiumbromid-monohydrat 1 in Portionen von ca. 90–110 mg und Hilfsstoff in Portionen von etwa 40–45 g schichtweise eingesiebt. Die Zugabe des Hilfsstoffs und des Wirkstoffs 1 erfolgt in 7 bzw. 6 Schichten.About 40-45 g of auxiliary material are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Then alternate tiotropium bromide monohydrate 1 in Porti 90–110 mg and excipient in portions of about 40–45 g, sieved in layers. The addition of the excipient and the active ingredient 1 takes place in 7 or 6 shifts.

Die eingesiebten Bestandteile werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).The sieved components are subsequently mixed (mixing: 900 revolutions). The final mix is over two more times Hand screen and then each mixed (mixing: 900 revolutions).

Anschließend werden über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm in einen geeigneten Mischbehälter ca. 40–45 g der nach obiger Vorgehensweise erhältlichen, den Wirkstoff 1 enthaltenden Pulvermischung vorgelegt. Danach werden abwechselnd Salmeterolxinafoat 2 in Portionen von ca. 650–670 mg und den Wirkstoff 1 enthaltende Pulvermischung in Portionen von etwa 40–45 g schichtweise eingesiebt. Die Zugabe der den Wirkstoff 1 enthaltenden Pulvermischung und des Wirkstoffs 2 erfolgt in 7 bzw. 6 Schichten.Then, using a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm, add approximately 40–45 g of the active ingredient to a suitable mixing container 1 containing powder mixture presented. After that, Salmeterolxinafoat are taken alternately 2 in portions of approx. 650–670 mg and the active ingredient 1 containing powder mixture in portions of about 40-45 g sieved in layers. The addition of the active ingredient 1 containing powder mixture and the active ingredient 2 takes place in 7 or 6 shifts.

Die eingesiebten Bestandteile werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).The sieved components are subsequently mixed (mixing: 900 revolutions). The final mix is over two more times Hand screen and then each mixed (mixing: 900 revolutions).

Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen:According to or in analogy to that in The procedure described in Example 1 can use such inhalable powders be obtained after filling the corresponding plastic capsules, for example, to the ones below Inhalation capsules lead:

Beispiel 2 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat: 5,4161 mg Poethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 2 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg salmeterol 0.0726 mg Lactose monohydrate: 5.4161 mg Poethylen capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 3 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3437 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 3 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg salmeterol 0.1450 mg Lactose monohydrate: 5.3437 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 4 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3325 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 4 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.1450 mg Lactose monohydrate: 5.3325 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 5 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mg Lactose Monohydrat: 10,7595 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 111,0 mg Example 5 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.2180 mg Lactose monohydrate: 10.7595 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 111.0 mg

Beispiel 6: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat: 5,4218 mg Polethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 6: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol 0.0726 mg Lactose monohydrate: 5.4218 mg Polethylen capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 7: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,1090 mg Lactose Monohydrat: 5,3854 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 7: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol 0.1090 mg Lactose monohydrate: 5.3854 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 8: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0363 mg Lactose Monohydrat: 9,9512 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 8: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0363 mg Lactose monohydrate: 9.9512 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 9: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9440 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 9: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate: 9.9440 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 10: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mg Lactose Monohydrat: 9,9367 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 10: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0508 mg Lactose monohydrate: 9.9367 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 11: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9340 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 11: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate: 9.9340 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 12: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9502 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 12: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate: 9.9502 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 13:Example 13:

Pulvermischungpowder mixture

Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % 1' und 1,32 % 2.295.43 g of excipient, 0.61 g of micronized tiotropium bromide monohydrate and 3.96 g of micronized salmeterol xinafoate are used to prepare the powder mixture. In the 300 g inhalation powder obtained therefrom, the active ingredient amounts to 0.2% 1' and 1.32% 2 ,

Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 20–23 g Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden nacheinander Tiotropiumbromid-monohydrat 1 in Portionen von ca. 90–110 mg, Hilfsstoff in Portionen von etwa 20–23 g und Salmeterolxinafoat 2 in Portionen von ca. 650–670 mg schichtweise eingesiebt. Diese Vorgehensweise wird 6 mal wiederholt. Abschließend erfolgt die Zugabe einer letzten Hilfsstoffportion von etwa 20–23 g.About 20–23 g of auxiliary material are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Subsequently, tiotropium bromide monohydrate 1 in portions of approximately 90-110 mg, excipient in portions of approximately 20-23 g and salmeterol xinafoate 2 sieved in portions of approx. 650–670 mg in layers. This procedure is repeated 6 times. Finally, a final portion of adjuvant of about 20-23 g is added.

Die eingesiebten Bestandteile (je 6 Schichten 1 und 2 sowie 13 Schichten Hilfsstoff) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).The sieved components (6 layers each 1 and 2 and 13 layers of auxiliary) are then mixed (mixing: 900 revolutions). The final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).

Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 13 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen:According to or in analogy to that in example 13 The inhalation powder described can be obtained which, after filling the corresponding plastic capsules, leads to the following inhalation capsules, for example:

Beispiel 14: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat: 5,4161 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 14: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg salmeterol 0.0726 mg Lactose monohydrate: 5.4161 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 15 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3437 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 15 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg salmeterol 0.1450 mg Lactose monohydrate: 5.3437 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 16 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3325 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 16 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.1450 mg Lactose monohydrate: 5.3325 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 17 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mg Lactose Monohydrat: 10,7595 mg Polyethylen-Kaseln: 100,0 mg Total: 111,0 mg Example 17 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.2180 mg Lactose monohydrate: 10.7595 mg Polyethylene chasubles: 100.0 mg Total: 111.0 mg

Beispiel 18 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat: 5,4218 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 18 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol 0.0726 mg Lactose monohydrate: 5.4218 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 19: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,1090 mg Lactose Monohydrat: 5,3854 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 19: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol 0.1090 mg Lactose monohydrate: 5.3854 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 20 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0363 mg Lactose Monohydrat: 9,9512 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 20 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0363 mg Lactose monohydrate: 9.9512 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 21 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: Polyethylen-Kapseln: 9,9440 mg 100,0 m Total: 110,0 mg Example 21 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate: polyethylene capsules: 9.9440 mg 100.0 m Total: 110.0 mg

Beispiel 22 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mg Lactose Monohydrat: 9,9367 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 22 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0508 mg Lactose monohydrate: 9.9367 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 23: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9340 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 23: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate: 9.9340 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 24 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9502 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 24 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate: 9.9502 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 25:Example 25:

Pulvermischungpowder mixture

Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % 1' und 1,32 % 2.295.43 g of excipient, 0.61 g of micronized tiotropium bromide monohydrate and 3.96 g of micronized salmeterol xinafoate are used to prepare the powder mixture. In the 300 g inhalation powder obtained therefrom, the active ingredient amounts to 0.2% 1' and 1.32% 2 ,

Als Hilfsstoff gelangt ein Gemisch aus 280,43 g des unter Punkt Ib. genannten Lactosemonohydrats mit 15 g des unter Punkt Ib genannten mikronisiertem Lactosemonohydrats mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 3–4 μm zum Einsatz. In der daraus resultierenden Arzneimittelformulierung beträgt der Anteil der Hilfsstoffraktion mit der kleineren mittleren Teilchengröße 5%.A mixture is used as an auxiliary from 280.43 g of the under Ib. Lactose monohydrate called 15 g of the micronized lactose monohydrate mentioned under point Ib with an average particle size of about 3–4 μm for use. The proportion in the resulting pharmaceutical formulation is the auxiliary fraction with the smaller average particle size 5%.

Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 29–33 g gröberer Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden ca. 1,5–2 g feiner Hilfsstoff schichtweise eingesiebt. Diese Vorgehensweise wird 8 mal wiederholt. Abschließend erfolgt die Zugabe einer letzten gröberen Hilfsstoffportion 29–33 g. Die eingesiebten Bestandteile (9 Schichten Hilfsstoff mit größerer mittleren Teilchengröße und 8 Schichten mikronisierter Hilfsstoff) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).about a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm are in one suitable mixing container approx. 29-33 g coarser Excipient submitted. Subsequently become approx. 1.5–2 g fine auxiliary material sieved in layers. This approach is repeated 8 times. Finally the last coarser portion of adjuvant 29–33 g is added. The sieved components (9 layers of excipient with larger medium Particle size and 8 Layers of micronized auxiliary) are then mixed (Mixing: 900 revolutions).

Die so erhaltene Hilfsstoffmischung wird zur Herstellung der Endmischung anschließend der Vorgehensweise nach Beispiel 13 unterworfen. Die eingesiebten Bestandteile (je 6 Schichten 1 und 2 sowie 13 Schichten Hilfsstoffgemisch) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).The excipient mixture thus obtained is then followed for the preparation of the final mixture Subject to Example 13. The sieved components (6 layers each 1 and 2 and 13 layers of auxiliary mixture) are then mixed (Mixing: 900 revolutions). The final mix is over two more times Hand screen and then each mixed (mixing: 900 revolutions).

Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 25 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen. In den nachstehenden Beispielen steht die Bezeichnung Lactose Monohydrat (3–4 μm) für mikroniserte Lactose und die Bezeichnung Lactose Monohydrat für gröbere Lactose:According to or in analogy to that in The procedure described in Example 25 can use such inhalable powders be obtained after filling the corresponding plastic capsules, for example, to the ones below Lead inhalation capsules. In the examples below, the term lactose monohydrate is used (3–4 μm) for micronized Lactose and the name lactose monohydrate for coarser lactose:

Beispiel 26 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,1411 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 26 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg salmeterol 0.0726 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.2750 mg Lactose monohydrate: 5.1411 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 27 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: Polyethylen-Kapseln: 5,0687 mg 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 27 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg salmeterol 0.1450 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.2750 mg Lactose monohydrate: polyethylene capsules: 5.0687 mg 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 28: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225, mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,0575 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 28: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.1450 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.2750 mg Lactose monohydrate: 5.0575 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 29: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,5500 mg Lactose Monohydrat: 10,2095 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 111,0 mg Example 29: Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.2180 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.5500 mg Lactose monohydrate: 10.2095 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 111.0 mg

Beispiel 30 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,1468 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 30 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol 0.0726 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.2750 mg Lactose monohydrate: 5.1468 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 31 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,1090 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,1104 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Example 31 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg salmeterol 0.1090 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.2750 mg Lactose monohydrate: 5.1104 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 105.5 mg

Beispiel 32 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0363 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4512 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 32 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0363 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.5000 mg Lactose monohydrate: 9.4512 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 33 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4440 mg Polyrthylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 33 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.5000 mg Lactose monohydrate: 9.4440 mg Polyrthylen capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 34 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4367 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 34 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0125 mg salmeterol 0.0508 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.5000 mg Lactose monohydrate: 9.4367 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 35 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4340 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 35 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0225 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.5000 mg Lactose monohydrate: 9.4340 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Beispiel 36 Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat (3–4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4502 mg Polyethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 110,0 mg Example 36 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg salmeterol 0.0435 mg Lactose monohydrate (3–4 μm): 0.5000 mg Lactose monohydrate: 9.4502 mg Polyethylene capsules: 100.0 mg Total: 110.0 mg

Claims (16)

Inhalationspulver, enthaltend Tiotropium 1' und Salmeterolxinafoat 2, welches durch einen Schmelzpunkt von etwa 124°C gekennzeichnet ist, im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff.Inhalation powder containing tiotropium 1' and salmeterol xinafoate 2 , which is characterized by a melting point of about 124 ° C, in a mixture with a physiologically acceptable auxiliary. Inhalationspulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium 1' in Kombination mit einem Gegenion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat und para-Toluolsulfonat vorliegt.Inhalable powder according to claim 1, characterized in that the tiotropium 1' in combination with a counter ion selected from the group consisting of chloride, bromide, iodide, methanesulfonate and pa ra-toluenesulfonate is present. Inhalationspulver nach Anspruch 1 oder 2, wobei das zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 im Röntgenpulverdiagramm unter anderem die charakteristischen Werte d = 21,5 Å; 8,41 Å; 5,14 Å; 4,35 Å; 4,01 Å und 3,63 Å aufweist.Inhalable powder according to claim 1 or 2, wherein the salmeterol xinafoate used 2 in the X-ray powder diagram, among other things, the characteristic values d = 21.5 Å; 8.41 Å; 5.14 Å; 4.35 Å; 4.01 Å and 3.63 Å. Inhalationspulver nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 ein Stampfvolumen von ≥ 0,134 g/cm3, bevorzugt von ≥ 0,14 g/cm3 aufweist.Inhalable powder according to claim 1, 2 or 3, wherein the salmeterol xinafoate used 2 has a tamped volume of ≥ 0.134 g / cm 3 , preferably of ≥ 0.14 g / cm 3 . Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Salmeterolxinafoat 2 in einer Menge von 0,002 bis 15% enthalten ist.Inhalable powder according to one of claims 1 to 4, characterized in that the salmeterol xinafoate 2 is contained in an amount of 0.002 to 15%. Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium 1' in einer Menge von 0,001 bis 5% enthalten ist.Inhalable powder according to one of claims 1 to 5, characterized in that the tiotropium 1' is contained in an amount of 0.001 to 5%. Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium 1' und Salmeterolxinafoat 2 gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, enthalten sind.Inhalable powder according to one of claims 1 to 6, characterized in that the tiotropium 1' and salmeterol xinafoate 2 together in doses of 5 to 5000μg, are included. Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der Monosaccharide, der Disaccharide, der Oligo- und Polysaccharide, der Polyalkohole oder auch der Salze.Inhalable powder according to one of claims 1 to 7, characterized in that the physiologically acceptable excipient is selected from the group of Monosaccharides, disaccharides, oligo- and polysaccharides, the polyalcohols or the salts. Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Arabinose, Lactose, Saccharose, Maltose und Trehalose, gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate.Inhalable powder according to one of claims 1 to 8, characterized in that the physiologically acceptable excipient is selected from the group consisting of from glucose, arabinose, lactose, sucrose, maltose and trehalose, optionally in the form of their hydrates. Verwendung eines Inhalationspulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.Use of an inhalation powder according to one of claims 1 to 9 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases. Kapsel enthaltend ein Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 10.Capsule containing an inhalation powder after one of claims 1 to 10. Kapsel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 20mg, bevorzugt etwa 3 bis 15mg Inhalationspulver enthält.Capsule according to claim 11, characterized in that they have 1 to 20mg, preferably about 3 to 15mg, of inhalation powder contains. Kapsel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4 bis 6mg Inhalationspulver enthält.Capsule according to claim 12, characterized in that it contains 4 to 6 mg of inhalation powder. Kapsel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie 8 bis 12mg Inhalationspulver enthält.Capsule according to claim 12, characterized in that it contains 8 to 12 mg of inhalation powder. Inhalationskit bestehend aus einer Kapsel nach einem der Ansprüch 11 bis 14 und einem Inhalator, der zur Applikation von Inhaltionspulvern aus pulverhaltigen Kapseln verwendet werden kann.Inhalation kit consisting of one capsule after one the claim 11 to 14 and an inhaler that is used to apply inhalation powders can be used from powdered capsules. Inhalationskit nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator gekennzeichnet ist durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes.Inhalation kit according to claim 15, characterized in that the inhaler is characterized by a housing 1 , containing two windows 2 , a deck 3 , in which there are air inlet openings and which with a screen housing 4 attached strainer 5 is provided, one with deck 3 connected inhalation chamber 6 , on the one with two ground needles 7 provided, against a spring 8th movable pusher 9 is provided, via an axis 10 foldable with the housing 1, the deck 3 and a cap 11 connected mouthpiece 12 , and air passage holes 13 for setting the flow resistance.
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