DE102006051020A1 - Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro - Google Patents
Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro Download PDFInfo
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Abstract
Description
Gebiet der ErfindungField of the invention
Die Erfindung betrifft die Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einfusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung.The This invention relates to the use of (meth) acrylate copolymers in sustained-release dosage forms to reduce the effect of ethanol on drug release.
Technischer HintergrundTechnical background
Aufgabe und LösungTask and solution
Die vorliegende Erfindung geht von Retard-Arzneiformen für die orale Verabreichung aus (Orale Retard-Arzneiformen). Dieser Typ von Arzneiform ist für eine länger anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs meist während der Darmpassage vorgesehen. Man versucht durch entsprechende retardierende Formulierungen der Arzneiform zu erreichen, dass nach anfänglichem Anstieg der Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs diese möglichst lange im therapeutisch optimalen Bereich verbleibt. Eine zu hohe Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs, die meist toxische Wirkungen hat, oder auch eine zu niedrige, unterschwellige Blutspiegelkonzentration des Wirkstoffs, die keine oder keine ausreichende therapeutische Wirkung, soll vermieden werden.The The present invention is based on oral sustained-release dosage forms Administration from (oral sustained-release dosage forms). This type of dosage form is for a longer one sustained release of a drug usually provided during intestinal transit. Attempted by appropriate retarding formulations of To achieve drug form that after initial increase in blood level concentration of the active substance as possible remains in the optimal therapeutic range for a long time. Too high Blood level concentration of the active substance, the most toxic effects has, or too low, subliminal blood level concentration of the active ingredient that has no or no sufficient therapeutic Effect should be avoided.
Bei der retardierenden Formulierungen von oralen Arzneiformen ist maßgeblich der Einfluss des Magensafts und der Darmsäfte, insbesondere die Ionenstärke und der Umgebungs-pH-Wert, in an sich bekannter Weise zu berücksichtigen. Ein Problem besteht darin, dass die dabei für die Wirkstoffabgabe angenommenen idealen Verhältnisse durch die allgemeinen Lebensgewohnheiten, Unachtsamkeit oder durch ein Suchtverhalten der Patienten in Bezug auf die Verwendung von Ethanol bzw. Ethanol-haltigen Getränken verändert sein können. In diesen Fällen wird die eigentlich für ein ausschließlich wässriges Milieu ausgelegte Arzneiform zusätzlich einem mehr oder weniger starken alkoholischen bzw. ethanolischem Milieu ausgesetzt. Durch das Auflösen von oralen Retard-Arzneiformen in alkoholischen Getränken oder deren gleichzeitige oder überlappende Einnahme mit alkoholischen Getränken kann es zu einer unerwünschten oder gar kritischen Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung kommen.at the retarding formulations of oral dosage forms is relevant the influence of gastric juice and intestinal juices, in particular ionic strength and the ambient pH, to take into account in a conventional manner. One problem is that the ideal ratios assumed for drug delivery through the general way of life, inattention or by an addictive behavior of patients with respect to the use of Ethanol or ethanol-containing drinks can be changed. In these cases which is actually for one exclusively aqueous Milieu designed dosage form in addition a more or less strong alcoholic or ethanolic Exposed environment. By dissolving oral sustained-release dosage forms in alcoholic drinks or their simultaneous or overlapping ingestion with alcoholic drinks It can be an undesirable or even critical acceleration or deceleration of drug release come.
Da sich nicht alle Patienten des Risikos gleichzeitiger Einnahme von Retard-Arzneiform und Ethanol-haltiger Getränke bewusst sind oder entsprechende Warnungen, Hinweise oder Empfehlungen befolgen oder zu befolgen in der Lage sind, stellt sich die Aufgabe, orale Retard-Arzneiformen so auszulegen, dass ihre Wirkungsweise möglichst wenig durch die Anwesenheit von Ethanol beeinflusst wird.There Not all patients are at risk of concomitant use of Sustained-release dosage form and ethanol-containing drinks are aware or have appropriate warnings, pointers or recommendations be able to obey or obey, the task arises oral sustained-release dosage forms designed so that their mode of action preferably little is affected by the presence of ethanol.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist es ausdrücklich nicht, die Einnahme von Ethanol-haltigen Getränken zusammen mit Retard-Arzneiformen anzuregen, zu fördern oder zu ermöglichen, sondern die möglicherweise fatalen Folgen absichtlichen oder versehentlichen Missbrauchs zu mildern oder zu vermeiden.purpose It is expressly not the intention of the present invention to ingest of ethanol-containing drinks to stimulate, promote or enable it together with sustained-release dosage forms but maybe fatal consequences of deliberate or accidental misuse mitigate or avoid.
Unterschiedliche Situationen in Magen oder DarmDifferent situations in the stomach or intestine
Wegen der Unübersehbarkeit von in-vivo Effekten, legt die vorliegende Erfindung in-vitro Verhältnisse als objektiv nachvollziehbare Messgrundlagen zu Grunde.Because of the obviousness of in vivo effects, the present invention sets forth in vitro conditions as based on objectively comprehensible measuring principles.
Die Erfindungsgemäße Aufgabe besteht in der Bereitstellung einer oralen Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 5, 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist. Diese Anforderung betrifft die Verhinderung oder Reduzierung des Effekts einer unerwünschten oder risikoreichen Freisetzung einer nicht vorgesehenen Wirkstoffinitialdosis im Magen. Diese Situation betrifft in erster Linie die mehr oder weniger gleichzeitige Einnahme der oralen Retard-Arzneiform und eines alkoholischen Getränks innerhalb der Verweilzeit im Magen, z. B. innerhalb eines Zeitfensters von ca. 2 Stunden.The Task according to the invention It consists in the provision of an oral sustained-release dosage form in which the Release of active ingredient in acidic medium according to USP Paddle at pH 1.2 and 37 ° C containing 5, 10 or 40% ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without ethanol by not more than 20%, preferably not more than 10% increased or decreased. These Requirement concerns the prevention or reduction of the effect an undesirable or high-risk release of an unintentional drug initial dose in the stomach. This situation primarily affects the more or less concomitant use of the oral sustained release dosage form and an alcoholic drink within the residence time in the stomach, z. B. within a time window of about 2 hours.
Die Erfindungsgemäße Aufgabe besteht in der Bereitstellung einer oralen Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in gepuffertem Medium nach USP Paddle bei pH 6,8 und 37 °C mit einem Gehalt von 5, 10 oder 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 4 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist. Diese Anforderung betrifft die Verhinderung oder Reduzierung des Effekts einer der Beschleunigung oder Verlangsamung der im Darm vorgesehenen Wirkstofffreisetzung. Diese Situation betrifft im Wesentlichen die nachträgliche Einnahme eines alkoholischen Getränks in zeitlichem Abstand zur Einnahme der oralen Retard-Arzneiform, so dass die Arzneiform erst im Darm einem Ethanol-haltigen Millieu ausgesetzt wird.The Task according to the invention It consists in the provision of an oral sustained-release dosage form in which the Drug release in buffered medium to USP paddle at pH 6.8 and 37 ° C containing 5, 10 or 40% ethanol (v / v) at the time after 4 hours in comparison to the medium without ethanol anymore when 20% is preferably increased or decreased by not more than 10%. These Requirement concerns the prevention or reduction of the effect one of the acceleration or slowing down of the intestine Drug release. This situation essentially concerns the subsequent Taking an alcoholic beverage at a time apart from Taking the oral sustained-release dosage form, so that the drug form only in the intestine is exposed to an ethanol-containing environment.
Messmethodenmeasurement methods
Die Messung der prozentual freigesetzten Wirkstoffmenge kann z. B. durch On-line UV-Spektroskopie bei einer für den jeweiligen Wirkstoff geeigneten Wellenlänge erfolgen. Einem Fachmann ist die Methodik geläufig.The Measurement of the percentage released amount of active ingredient may, for. B. by On-line UV spectroscopy at one for the respective active ingredient suitable wavelength respectively. A specialist is familiar with the methodology.
Die Wirkstofffreisetzung kann nach USP, insbesondere USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method <724> „Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard", Method B (50 Upm, 37 °C) mit folgender Abwandlung bestimmt werden: Die Arzneiformen werden zunächst für 120 min in künstlichen Magensaft (USP) bei pH 1,2 geprüft, anschließend wird mit Phosphatpuffer auf pH 6,8 umgepuffert, was einem künstlichen Darmmillieu entspricht. Die Messung im ethanolischen Milieu mit der entsprechenden Ethanol-Menge (v/v) im Medium ausgeführt.The Drug release may be according to USP, especially USP 28-NF23, General Chapter <711>, Dissolution, Apparatus 2 (Paddle), Method <724> "Delayed Release (Enteric Coated) Articles-General General Drug Release Standard ", Method B (50 rpm, 37 ° C) with The dosage forms are first for 120 min in artificial Gastric juice (USP) tested at pH 1.2, subsequently is rebuffered with phosphate buffer to pH 6.8, which is an artificial Intestinal milieu corresponds. The measurement in the ethanolic environment with the corresponding amount of ethanol (v / v) in the medium.
Unterschiedliche Anforderungen bezüglich der in-vitro Ethanol-GehalteDifferent requirements in terms of the in vitro ethanol content
Die Differenzierung der Aufgaben in drei Ethanolgehalte von 5 oder 10 oder 40 % (Volumen/Volumen), entspricht unterschiedlichen hohen Anforderungen.The Differentiation of tasks into three ethanol levels of 5 or 10 or 40% (volume / volume), corresponds to different high Conditions.
5 % Ethanol5% ethanol
Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitigen Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem Ethanolgehalt, wie z. B. Bier (ca. 4,8 % Ethanol-Gehalt), im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst.A oral sustained-release dosage form, in which the release of active ingredient in acidic Medium to USP paddle at pH 1.2 and 37 ° C containing 5% ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without Ethanol by not more than 20%, preferably not more than 10% elevated or decreased in vivo by concomitant ingestion of alcoholic drinks with low ethanol content, such. Beer (about 4.8% ethanol content), relative to a not according to the invention designed dosage form relative little influenced.
Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 °C in acidem Medium bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die nachträgliche Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem Ethanolgehalt, wie z. B. Bier (ca. 4,8 % Ethanol-Gehalt), im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst.Oral sustained-release drug formulation, at which the release of drug, measured according to USP paddle at 37 ° C. in acidic medium at pH 1.2 for 2 hours and subsequent buffering on buffered medium according to USP Paddle pH 6.8 with a content of the media of 5% ethanol (v / v) at the time after a total of 6 hours compared to the medium without ethanol is increased or decreased by not more than 20%, preferably by not more than 10%, in vivo by the subsequent ingestion of alcoholic beverages with low ethanol content, such. B. beer (about 4.8% ethanol content), relatively little influenced compared to a non-inventively designed dosage form.
Diese relativ niedrige Anforderungen ist in der Praxis durchaus von Bedeutung, da ein Großteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises überwiegend Getränke mit geringem Ethanolgehalt konsumieren dürfte, was häufig allgemein üblichen Nahrungsaufnahme-Gewohnheiten entspricht. Man denke nur an die südlicheren Regionen Deutschlands, wo Bier auch heute noch in großen Teilen der Bevölkerung als Grundnahrungsmittel angesehen und regelmäßig konsumiert wird. Arzneiformen, die diese Anforderungen erfüllen, entfalten ihre vorteilhafte Wirkung bei Patientenkreisen, die überwiegend oder ausschließlich Getränke mit geringem Ethanolgehalt konsumieren.These relatively low requirements is quite important in practice, because a lot of the consumption of alcoholic beverages according to the invention patient group predominantly beverages consume low ethanol content, which is often commonplace Food intake habits matches. Just think of the more southern ones Regions of Germany where beer is still in large parts today the population regarded as a staple and regularly consumed. Dosage forms, which fulfill these requirements unfold their beneficial effect in patient circles, predominantly or exclusively beverages consume with low ethanol content.
10 % Ethanol10% ethanol
Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 10 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 %, bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitige Einnahme von alkoholischen Getränken mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. B. Wein oder dem Einnahme geringer Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst. Ein vor oder nach der Einnahme der oralen Retard-Arzneiform eingenommener Schnaps (20 ml mit ca. 45 % Ethanolgehalt) würde sich im Magen zu einer niedrigeren Ethanolkonzentration verdünnen, allerdings könnte die Arzneiform kurzfristig lokal einem höheren Ethanol-Gehalt ausgesetzt sein.A oral sustained-release dosage form, in which the release of active ingredient in acidic Medium according to USP paddle at pH 1.2 and 37 ° C with a content of 10% Ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without ethanol by not more than 20%, preferably by not more than 10% increased or is degraded, in vivo by the simultaneous ingestion of alcoholic beverages with medium ethanol content, such as. As wine or ingestion lower Quantities of alcoholic beverages with a high ethanol content compared to a non-inventively designed Pharmaceutical form relatively little influenced. A before or after taking of the oral sustained release dosage form (20 ml with approx. 45% ethanol content) would be dilute in the stomach to a lower ethanol concentration, however could the dosage form locally exposed to a higher ethanol content in the short term be.
Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 °C in acidem Medium bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 10 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, wird in-vivo durch die gleichzeitige Einnahme von alkoholischen Getränken mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. B. Wein oder dem Einnahme geringer Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt im Vergleich zu einer nicht erfindungsgemäß ausgelegten Arzneiform relativ wenig beeinflusst.one oral sustained-release drug form, in which the drug release, measured to USP paddle at 37 ° C in acidic medium at pH 1.2 for 2 hours and then Buffer on buffered medium to USP Paddle pH 6.8 with a Content of media from 10% ethanol (v / v) at time to total 6 hours compared to the medium without ethanol by no more than 20% is preferably not increased or decreased by more than 10% in vivo by the simultaneous ingestion of alcoholic beverages with medium ethanol content, such as. As wine or ingestion lower Quantities of alcoholic beverages with a high ethanol content compared to a non-inventively designed Pharmaceutical form relatively little influenced.
Diese mittlere Anforderung ist in der Praxis von Bedeutung, da ein gewisser Anteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises Getränke mit mittlerem Ethanolgehalt, wie z. B. Wein, oder gelegentlich geringe Mengen von alkoholischen Getränken mit hohem Ethanolgehalt konsumiert. Obwohl das Suchtpotential dieses Verhaltens bekannt ist und immer öfter öffentlich diskutiert wird, entspricht es de-facto immer noch den allgemeinen Lebensgewohnheiten der Nahrungsaufnahme weiter Bevölkerungsteile, z. B. im europäischen Raum.These Medium requirement is important in practice, as a certain Proportion of the consumption of alcoholic beverages according to the invention Patient circle drinks with medium ethanol content, such as. As wine, or occasionally low Quantities of alcoholic beverages consumed with high ethanol content. Although the addictive potential of this Behavior is known and is increasingly discussed publicly, it de facto still corresponds to the general habits of life food intake continues populations, z. In European Room.
40 % Ethanol40% ethanol
Eine orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung in acidem Medium nach USP Paddle bei pH 1,2 und 37 °C mit einem Gehalt von 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach 2 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % bevorzugt um nicht mehr als 10 % erhöht oder erniedrigt ist, bietet einen hohen Schutz gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem, mittlerem oder hohem Ethanolgehalt.A oral sustained-release dosage form, in which the release of active ingredient in acidic Medium to USP paddle at pH 1.2 and 37 ° C with a content of 40% Ethanol (v / v) at the time after 2 hours compared to the medium without ethanol, not more than 20%, preferably not more than 10% increased or lowered, offers high protection against unwanted Side effects with simultaneous intake of alcoholic beverages with low, medium or high ethanol content.
Einer orale Retard-Arzneiform, bei der die Wirkstofffreisetzung, gemessen nach USP Paddle bei 37 °C in acidem Medium bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem Gehalt der Medien von 40 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt nach insgesamt 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol um nicht mehr als 20 % erhöht oder erniedrigt ist, bietet einen hohen Schutz gegenüber unerwünschten Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholischen Getränken mit niedrigem, mittlerem oder hohem Ethanolgehalt.one oral sustained-release drug form, in which the drug release, measured to USP paddle at 37 ° C in acidic medium at pH 1.2 for 2 hours and then Buffer on buffered medium to USP Paddle pH 6.8 with a Content of media from 40% ethanol (v / v) at time to total 6 hours compared to the medium without ethanol by no more than 20% increased or lowered, offers high protection against unwanted Side effects with simultaneous intake of alcoholic beverages with low, medium or high ethanol content.
Diese hohe Anforderung ist in der Praxis von Bedeutung, da ein geringer Anteil des im Sinne der Erfindung alkoholische Getränke konsumierenden Patientenkreises Getränke mit hohem Ethanolgehalt konsumiert. Dieser Personenkreis ist in der Regel als alkoholabhängig zu bezeichnen und deshalb häufig nicht geneigt oder in der Lage während der Einnahme von Medikamenten auf den Konsum harter Alkoholika zu verzichten. Das Missbrauchpotential ist in dieser zahlenmäßig sicher kleinsten Patientengruppe am höchsten.This high requirement is of importance in practice, since a small proportion of the alcoholic beverage consumed in the context of the invention consumes drinks with a high ethanol content. This group of people is usually referred to as alcohol dependent and therefore often not ge tends or is unable to forcibly consume hard alcohol while taking any medication. The abuse potential is highest in this numerically safe smallest patient group.
Diese hohe Anforderung ist in der Praxis auch von Bedeutung, da die US-amerikanische Behörde Food and Drug Administration (FDA) zunehmend die Missbrauchsproblematik (Stichwort: Drug Induced Dose Dumping) von Retard-Arzneiformen in den Focus der Arzneimittelsicherheit rückt und für bestimmte Arzneiformformen Nachweise für die Resistenz gegenüber dem „Drug Induced Dose Dumping" verlangt. Hierfür sind unter anderem auch Testsysteme, die auf 40 % Ethanol-Zusatz beruhen, von Bedeutung.These high requirement is also significant in practice since the US Food Authority and Drug Administration (FDA) are increasing the abuse issue (Keyword: Drug Induced Dose Dumping) of sustained release dosage forms in the Focus of drug safety moves and for certain dosage forms Evidence for the resistance to the "Drug Induced Dose Dumping "demands. Therefor Among other things, test systems that are based on 40% ethanol addition are important.
Die oben genannten Aufgaben werden gelöst durch die Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen.The The above tasks are solved by the use of enteric-insoluble (meth) acrylate copolymers in oral sustained-release dosage forms as a matrix builder for the active substance contained to reduce the effect of acceleration or slowing down the release of active ingredient through the influence of Ethanol under in vitro conditions.
Die Wirkung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen war bisher unbekannt.The Effect of gastric juice insoluble (Meth) acrylate copolymers in oral sustained-release dosage forms as matrix formers for the contained Active ingredient for reducing the effect of acceleration or Slowing of drug release due to the influence of ethanol under in vitro conditions was previously unknown.
Ausführung der ErfindungEmbodiment of the invention
Die Erfindung betrifft die Verwendung von magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren in oralen Retard-Arzneiformen als Matrixbildner für den enthaltenen Wirkstoff zur Verringerung des Effektes der Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung durch den Einfluss von Ethanol unter in-vitro Bedingungen.The The invention relates to the use of enteric insoluble (Meth) acrylate copolymers in oral sustained-release dosage forms as matrix formers for the contained Active ingredient for reducing the effect of acceleration or Slowing of drug release due to the influence of ethanol under in vitro conditions.
Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-CopolymereGastric juice-insoluble (meth) acrylate copolymers
Neutrale, magensaftunlösliche (Meth)acrylat-CopolymereNeutral, enteric-insoluble (meth) acrylate copolymers
Neutrale oder im wesentlichen neutrale Methacrylat-Copolymere bestehen mindestens zu 95, insbesondere zu mindestens 98, bevorzugt zu mindestens 99, insbesondere zu mindestens 99, besonders bevorzugt zu 100 Gew.-% aus (Meth)acrylat-Monomeren mit neutralen Resten, insbesondere C1- bis C4-Alkylresten.Neutral or essentially neutral methacrylate copolymers consist of at least 95, in particular at least 98, preferably at least 99, in particular at least 99, particularly preferably 100% by weight of (meth) acrylate monomers having neutral radicals, in particular C 1 - to C 4 -alkyl radicals.
Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für retardierende Arzneimittelüberzügen oder wie im vorliegenden Fall als retardierende Bindemittel geeignet sind. Bei letzterer Verwendung ist es natürlich von besonderer Bedeutung, dass es in-vivo nicht zu einer vorzeitigen Wirkstofffreisetzung in Mund, Magen oder Darm kommt, d.h., dass die Wirkstoffinitialdosis so gering wie möglich ist.It is independent soluble in pH or swellable polymers suitable for sustained-release medicament coatings or as suitable in the present case as a retarding binder are. Of course, with the latter use, it is of particular importance that in vivo does not lead to premature drug release in the mouth, stomach or intestine, i.e. the initial dose of the active ingredient as low as possible is.
Geeignete (Meth)acrylat-Monomere mit neutralen Resten sind z. B. Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat. Bevorzugt sind Methylmethacrylat, Ethylacrylat und Methylacrylat.suitable (Meth) acrylate monomers with neutral radicals are, for. Methyl methacrylate, Ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, Butyl acrylate. Preference is given to methyl methacrylate, ethyl acrylate and Methyl acrylate.
In geringen Anteilen, zu höchstens 5, bevorzugt höchstens 2, besonders bevorzugt höchstens 1 oder 0,05 bis 1 Gew.-% können Methacrylatmonomere mit anionischen Resten, z. B. Methacrylsäure, enthalten sein.In small proportions, at most 5, preferably at most 2, more preferably at most 1 or 0.05 to 1 wt .-% can Methacrylate monomers with anionic radicals, eg. As methacrylic acid may be included.
Geeignet sind z. B. neutrale oder nahezu neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und 0 bis 5 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM oder Typ Kollicoat® EMM 30D, BASF).Suitable z. B. neutral or nearly neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate, 60 to 80 wt .-% of methyl methacrylate and 0 to 5 wt .-% methacrylic acid (type EUDRAGIT ® NE, EUDRAGIT ® NM or Kollicoat type ® EMM 30D, BASF).
Geeignet sind z. B. neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE).Suitable z. B. neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate (type EUDRAGIT ® NE).
EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat.EUDRAGIT ® NE is a copolymer of 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate.
Bevorzugt
sind neutrale oder im Wesentlichen neutrale (Meth)acrylatcopolymere,
die gemäß der
Gemäss
Bevor die neutralen oder nahezu neutralen (Meth)acrylatcopolymere im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sollen diese bevorzugterweise zunächst als Feststoff aus den Dispersionen gewonnen werden, z. B. durch Sprüh- oder Gefriertrocknen.Before the neutral or nearly neutral (meth) acrylate copolymers in the process according to the invention are used, these should preferably first as Solid obtained from the dispersions, z. B. by spray or freeze-drying.
Anionische, magensaftunlösliche (Meth)acrylat-CopolymereAnionic, gastric juice-insoluble (meth) acrylate copolymers
Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere können z. B. 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe enthalten.Gastric juice-insoluble (meth) acrylate copolymers may, for. B. 40 to 100, preferably from 45 to 99, in particular from 85 to 95 wt .-% radically polymerized C 1 - to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 0 to 60, preferably 1 to 55, in particular 5 bis 15% by weight of (meth) acrylate monomers having an anionic group.
In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Hydroxyethylmethacrylat oder Hydroxyethylacrylat enthalten sein.In As a rule, the proportions mentioned add up to 100% by weight. It can however, in addition, without this affecting or change the essential properties leads, small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% further vinylic copolymerizable monomers, such as. B. hydroxyethyl methacrylate or hydroxyethyl acrylate.
C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein.One (Meth) acrylate monomer having an anionic group may e.g. For example, acrylic acid however, methacrylic acid be.
Weiterhin geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55).Also suitable are anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60, wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate (types EUDRAGIT ® L or EUDRAGIT ® L100-55).
EUDRAGIT® L ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Methylmethacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.EUDRAGIT ® L is a copolymer of 50 wt .-% methyl methacrylate and 50 wt .-% methacrylic acid.
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® L 30-55 ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® L 100-55.EUDRAGIT ® L 100-55 is a copolymer of 50 wt .-% ethyl acrylate and 50 wt .-% methacrylic acid. EUDRAGIT ® L 30-55 is a dispersion comprising 30 wt .-% EUDRAGIT ® L 100-55.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).Also suitable are anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% methacrylic acid and 80 to 60 wt .-% of methyl methacrylate (type EUDRAGIT ® S).
Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).Particularly suitable are (meth) acrylate copolymers, consisting of 10 to 30 wt .-%, methyl methacrylate, 50 to 70 wt .-% of methyl acrylate and 5 to 15 wt .-% methacrylic acid (type EUDRAGIT ® FS).
EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.EUDRAGIT ® FS is a copolymer of 25 wt .-% methyl methacrylate, 65 wt .-% of methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid. EUDRAGIT ® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight of EUDRAGIT ® FS.
Weiterhin
geeignet für
die Zwecke der Erfindung ist ein Copolymer (s.
20
bis 34 Gew.-% Methacrylsäure
und/oder Acrylsäure,
20
bis 69 Gew.-% Methylacrylat und
0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat
und/oder gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch
copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzt, mit der Maßgabe, dass
die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens
60 °C beträgt. Dieses
(Meth)acrylatcopolymer ist wegen seiner guten Reißdehungseigenschaften insbesondere
zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet.Also suitable for the purposes of the invention is a copolymer (s.
From 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid,
20 to 69 wt .-% of methyl acrylate and
0 to 40 wt .-% ethyl acrylate and / or optionally
0 to 10 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers
with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, point 3.3.3, is at most 60 ° C. Because of its good elongation at break properties, this (meth) acrylate copolymer is particularly suitable for pressing pellets into tablets.
Das
Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten
Einheiten von
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt
28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure
oder Acrylsäure,
bevorzugt ist Methacrylsäure,
20
bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-%
Methylacrylat und gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis
35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen,
mit der Maßgabe, dass
die Glastemperatur des Copolymers (Messung ohne Weichmacherzusatz
bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate
10 °C/min,
Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (Tmg),
höchstens
60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 °C beträgt.The copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
From 20 to 34, preferably from 25 to 33, particularly preferably from 28 to 32,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
20 to 69, preferably 35 to 65, particularly preferably 35 to 55 wt .-% methyl acrylate and optionally
0 to 40, preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35 wt .-% ethyl acrylate together, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (measurement without addition of plasticizer at a residual monomer content (REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C. / min, nitrogen atmosphere) according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (T mg ), at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 ° C.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegegebenen Mengenanteilen.The Copolymer is preferably substantially to exclusively the monomers methacrylic acid, Methyl acrylate and ethyl acrylate in the proportions given above.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.It can however, in addition, without this affecting the essential properties leads, small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% further vinylic copolymerizable monomers, such as. Methyl methacrylate, Butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate be.
Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen.to Adjustment of special release profiles or release sites can also mixtures of said copolymers are used.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.By glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3. The measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden.The Copolymers are prepared in a conventional manner by free-radical Substance, solution, Bead or emulsion polymerization. You must go ahead processing by suitable milling, drying or spraying processes in the particle size range according to the invention to be brought.
Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.This can by simply breaking extruded and cooled granules or Hot tee done.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.Especially when mixed with other powders or liquids may be the use be advantageous from powders. Suitable equipment for the production of Powders are familiar to the person skilled in the art, z. B. air jet mills, Pin mills, Fan-mills. Possibly can appropriate screening steps are included. A suitable Mill for industrial large amounts is for example a counter jet mill (multi no. 4200), which with approx. 6 bar overpressure is operated.
Weiterhin
geeignet für
die Zwecke der Erfindung sind Copolymere (s.
20 bis
33 Gew.-% Methacrylsäure
und/oder Acrylsäure,
5
bis 30 Gew.-% Methylacrylat und
20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat
und
größer 10 bis
30 Gew.-% Butylmethacrylat und
gegebenenfalls
0 bis 10
Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren, wobei sich
die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren,
mit der Maßgabe, dass
die Glastemperatur des Copolymers (glass transition temperature)
nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature Tmg),
55 bis 70 °C
beträgt.
Copolymere dieses Typs sind wegen seiner guten mechanischen Eigenschaften
insbesondere zum Verpressen von Pellets zu Tabletten geeignet.Also suitable for the purposes of the invention are copolymers (s.
From 20 to 33% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid,
5 to 30 wt .-% of methyl acrylate and
From 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and
greater than 10 to 30 wt .-% butyl methacrylate and
possibly
0 to 10 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, wherein the proportions of the monomers add up to 100 wt .-%,
with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (midpoint temperature T mg ), 55 to 70 ° C. Copolymers of this type are particularly suitable for pressing pellets into tablets because of their good mechanical properties.
Das
oben genannte Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch
polymerisierten Einheiten von
20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32,
besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt
ist Methacrylsäure,
5
bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%
Methylacrylat,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt
28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie
größer 10 bis 30, bevorzugt 15
bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat
zusammen,
wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, dass die Glastemperatur
des Copolymers 55 bis 70 °C,
bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 °C beträgt.The above-mentioned copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
From 20 to 33, preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
From 5 to 30, preferably from 10 to 28, particularly preferably from 15 to 25,% by weight of methyl acrylate,
20 to 40, preferably 25 to 35, particularly preferably 28 to 32 wt .-% ethyl acrylate, and
greater than 10 to 30, preferably 15 to 25, more preferably 18 to 22 wt .-% butyl methacrylate
together, wherein the monomer composition is selected such that the glass transition temperature of the copolymer is 55 to 70 ° C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 ° C.
Zur Einstellung spezieller Freisetzungsprofile bzw. Freisetzungsorte können auch Mischungen der genannten Copolymere zum Einsatz kommen.to Adjustment of special release profiles or release sites can also mixtures of said copolymers are used.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre.In particular, the glass transition temperature is the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3, understood. The measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen.The Copolymer is preferably substantially to exclusively 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, Ethyl acrylate and butyl methacrylate in the ranges given above.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muß, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein.It can however, in addition, without this affecting the essential properties must, small Amounts in the range of 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% further vinylic copolymerizable monomers, such as. Methyl methacrylate, butyl acrylate, Hydroxyethyl methacrylate, vinylpyrrolidone, vinylmalonic acid, styrene, Vinyl alcohol, vinyl acetate and / or derivatives thereof may be included.
Die Copolymere werden in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trocken- oder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden.The Copolymers are prepared in a conventional manner by free-radical Substance, solution, Bead or emulsion polymerization. You must go ahead processing by suitable milling, drying or spraying processes in the particle size range according to the invention to be brought.
Dies kann durch einfaches Brechen extrudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen.This can by simply breaking extruded and cooled granules or Hot tee done.
Insbesondere bei Mischung mit weiteren Pulvern oder Flüssigkeiten kann der Einsatz von Pulvern vorteilhaft sein. Geeignete Gerätschaften zur Herstellung der Pulver sind dem Fachmann geläufig, z. B. Luftstrahlmühlen, Stiftmühlen, Fächermühlen. Gegebenenfalls können entsprechende Siebungsschritte einbezogen werden. Eine geeignete Mühle für industrielle Großmengen ist zum Beispiel eine Gegenstrahlmühle (Multi Nr. 4200), die mit ca. 6 bar Überdruck betrieben wird.Especially when mixed with other powders or liquids may be the use be advantageous from powders. Suitable equipment for the production of Powders are familiar to the person skilled in the art, z. B. air jet mills, Pin mills, Fan-mills. Possibly can appropriate screening steps are included. A suitable Mill for industrial large amounts is for example a counter jet mill (multi no. 4200), which with approx. 6 bar overpressure is operated.
Die
Herstellung der anionischen (Meth)acrylatcopolymere mit Anteilen
anionischer Monomere von über
5 Gew.-% im Polymerisat kann in an sich bekannter Weise durch radikalische
Polymerisation der Monomeren erfolgen (siehe z. B.
Das Copolymerisat kann nach gängigen Verfahren der radikalischen Polymerisation kontinuierlich oder diskontinuierlich (Batch-Verfahren) in Gegenwart radikalbildender Initiatoren und gegebenenfalls Reglern zur Einstellung des Molekulargewicht in Substanz, in Lösung, durch Perlpolymerisation oder in Emulsion hergestellt werden. Das mittlere Molekulargewicht Mw (Gewichtsmittel, bestimmt z. B. durch Messung der Lösungsviskosität) kann z. B. im Bereich von 80.000 bis 1.000.000 (g/mol) liegen. Bevorzugt ist die Emulsionspolymerisation in wäßriger Phase in Gegenwart wasserlöslicher Initiatoren und (vorzugsweise anionischen) Emulgatoren.The Copolymer can according to common Radical polymerization process, continuous or discontinuous (Batch process) in the presence of radical-forming initiators and optionally regulators for adjusting the molecular weight in substance, in solution, be prepared by bead polymerization or in emulsion. The average molecular weight Mw (weight average, determined, for example, by Measurement of solution viscosity) z. B. in the range of 80,000 to 1,000,000 (g / mol) are. Prefers is the emulsion polymerization in the aqueous phase in the presence of water-soluble Initiators and (preferably anionic) emulsifiers.
Im Falle der Substanzpolymerisation kann das Copolymer in fester Form durch Brechen, Extrusion, Granulieren oder Heißabschlag erhalten werden.in the In the case of bulk polymerization, the copolymer may be in solid form obtained by crushing, extrusion, granulation or hot stamping.
Magensaftunlösliche (Meth)acrylat-Copolymere mit quaternären AmmoniumgruppenGastric juice-insoluble (meth) acrylate copolymers with quaternary ammonium groups
Entsprechende
(Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus
Das (Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.The (meth) acrylate copolymer is composed of 85 to 98 wt .-% radically polymerized C 1 - to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2 wt .-% of (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical together.
Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.Preferred C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quaternären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.When (Meth) acrylate monomer having quaternary ammonium groups becomes 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride particularly preferred.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50–70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20–40 Gew.-% Ethylacrylat und 7–2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.One corresponding copolymer, z. B. from 50-70 wt .-% of methyl methacrylate, 20-40 % By weight of ethyl acrylate and 7-2 2% by weight of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).Be a specifically suitable copolymer comprises 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride established (EUDRAGIT ® RS).
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quaternären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat-Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.One Another suitable (meth) acrylate copolymer may, for. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15% by weight of (meth) acrylate monomers having a quaternary ammonium group be constructed in the alkyl radical. Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been for used retarding coatings.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL).A concrete suitable copolymer contains z. B. 60 wt .-% of methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% 2-trimethylammoniumethlymethacrylat chloride (EUDRAGIT ® RL).
Arzneiformdrug form
Die Erfindung betrifft orale Retard-Arzneiformen. Die sind Arzneiformen mit hinhaltender Wirkstofffreigabe (Sustained-release Typ), verlängerter Wirkstofffreigabe (Prolonged-release Typ), gestaffelter Wirkstofffreigabe (repeat action- oder layered-time-action Typ) oder verzögerter Wirkstofffreigabe (Delayed-release Typ), die für die orale Aufnahme vorgesehen sind. Die Wirkstofffreisetzung soll in Regel über einen längeren Zeitraum gesteuert werden, so lang anhaltende Blutspiegelkonzentrationen des Wirkstoffs im therapeutisch optimale Bereich bewirkt werden.The The invention relates to oral sustained-release dosage forms. These are dosage forms with sustained-release type, prolonged Drug release (prolonged-release type), staggered drug release (repeat action or layered-time-action type) or delayed drug release (Delayed-release type), the for the oral intake are provided. The drug release should usually over a longer period controlled, so long-lasting blood levels of the active ingredient in the therapeutically optimal range can be effected.
Die oarle Retard-Arzneiform enthält einen Wirkstoff, der in eine Matrix aus einem magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren eingebettet ist, sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. Die Anteile von Wirkstoff, magensaftunlöslichem (Meth)acrylat-Copolymeren, sowie den gegebenenfalls enthaltenen pharmazeutische Hilfsstoffen addieren sich zu 100 Gew.-%.The oarle sustained release dosage form contains an active substance that is transformed into a matrix of an enteric-insoluble Embedded (meth) acrylate copolymers, and optionally other pharmaceutical excipients. The proportions of active ingredient, magensaftunlöslichem (Meth) acrylate copolymers, and optionally contained Pharmaceutical excipients add up to 100 wt .-%.
Die Arzneiform enthält eine wirkstoffhaltige Matrix, die 5 bis 80, bevorzugt 10 bis 30 Gew.-% des magensaftunlöslichen (Meth)acrylat-Copolymeren enthalten kann.The Pharmaceutical form contains a drug-containing matrix, the 5 to 80, preferably 10 to 30 Wt .-% of gastric juice insoluble Contain (meth) acrylate copolymers.
Die Arzneiform enthält eine wirkstoffhaltige Matrix, die einen Wirkstoffanteil von 0,01 bis 95, bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-% enthalten kann.The Pharmaceutical form contains a drug-containing matrix containing an active ingredient content of 0.01 may contain up to 95, preferably from 20 to 60 wt .-%.
Die Arzneiform bzw. die wirkstoffhaltige Matrix kann einen Anteil an pharmazeutischen Hilfsstoffen von bis zu 94,99 Gew.-% aufweisen.The Pharmaceutical form or the active ingredient-containing matrix can be a proportion of have pharmaceutical excipients of up to 94.99 wt .-%.
Die Arzneiform kann als Pellet vorliegen. Bessere Resultate werden mit Matrix-Tabletten erreicht, so dass die Form bevorzugt ist.The Dosage form can be present as a pellet. Better results are with Matrix tablets achieved, so that the shape is preferred.
Unter Pellets wird eine besonders runde oder sphärische Form von Granulaten verstanden, die einen Wirkstoff einschließt. Pellets weisen meist gute Fließeigenschaften auf. Die mittlere Teilchengröße kann z. B. im Bereich von 50–2000 μm liegen. Sie werden bevorzugt in Kapseln oder Sachets abgefüllt oder nach Zumischung weiterer Hilfsstoffe zu zerfallenden Tabletten verpresst.Under Pellets become a particularly round or spherical form of granules understood that includes an active ingredient. Pellets are usually good flow properties on. The mean particle size can z. B. in the range of 50-2000 microns. They are preferably bottled in capsules or sachets or after admixing other excipients, pressed into disintegrating tablets.
Mischungen zur Herstellung von Tabletten aus Pellets werden durch Vermischen der Pellets mit geeigneten Bindemitteln für die Tablettierung, nötigenfalls der Zugabe von zerfallsfördernden Substanzen und nötigenfalls der Zugabe von Schmiermitteln zubereitet. Das Mischen kann in geeigneten Maschinen stattfinden. Ungeeignet sind Mischer, die zu Schäden an den Pellets führen, z. B. Pflugscharmischer. Zur Erzielung geeigneter kurzer Zerfallszeiten kann eine spezielle Reihenfolge bei der Zugabe der Hilfsstoffe zu den Pellets erforderlich sein. Durch Vormischung mit der Pellets mit dem Schmier- oder Formentrennmittel Magnesiumstearat kann deren Oberfläche hydrophobisiert und somit Verkleben vermieden werden.mixtures for making tablets from pellets by mixing the pellets with suitable binders for tableting, if necessary the addition of decaying Substances and if necessary the addition of lubricants. The mixing can be done in suitable Machines take place. Unsuitable are mixers that cause damage to the Lead pellets, z. B. plowshare mixer. To achieve suitable short disintegration times can be a special order when adding the excipients too be required for the pellets. By premixing with the pellets with the lubricant or mold release agent magnesium stearate can their surface hydrophobized and thus sticking can be avoided.
Matrixtablettenmatrix tablets
Unter einer Matrixtablette wird eine verpresste Tablette mit einer porösen Gerüst- bzw. Matrixstruktur verstanden, die den Wirkstoff durch Lösungs- und Diffusionsvorgänge unter weitgehender Beibehaltung der Tablettenform, im Gegensatz zu zerfallenden Tabletten, kontrolliert bzw. retardiert freisetzt.Under a matrix tablet is a compressed tablet with a porous skeleton or matrix structure understood that the active ingredient by dissolution and diffusion processes, while largely maintaining the Tablet form, unlike disintegrating tablets, released controlled or retarded.
Typische Bindemittel für Matrixtabletten sind z. B. Calciumphosphate, Ludipress®, Lactose oder andere geeignete Zucker oder Calciumsulfate. Bevorzugt werden Substanzen mit geringer Schüttdichte.Typical binders for matrix tablets are e.g. As calcium phosphates, Ludipress ® , lactose or other suitable sugars or calcium sulfates. Preference is given to substances having a low bulk density.
Zerfallshilfsmittel (Sprengmittel), wie z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, können gegebenenfalls in geringen Mengen, z. B. von 0 bis 5 Gew.-% enthalten sein. Bevorzugt sind keine Zerfallshilfsmittel enthalten oder nur in so geringer Menge, z. B. bis 5 Gew.-%, so dass sie nicht zum Zerfall der Tablette sondern nur zur Auflockerung der Matrixstruktur beitragen. Durch Auswahl eines geeigneten Bindemittels kann die Verwendung von Zerfallshilfsmittel entfallen.disintegrator (Disintegrant), such. As crosslinked polyvinylpyrrolidone, optionally in small quantities, eg. B. from 0 to 5 wt .-% may be included. Prefers are no disintegrants included or only in so small Quantity, e.g. B. to 5 wt .-%, so they do not cause the disintegration of the tablet but only contribute to the relaxation of the matrix structure. By Selection of a suitable binder may include the use of disintegrating agents omitted.
Typische Schmier- und Formentrennmittel sind Magnesiumstearate oder andere geeignete Salze von Fettsäuren oder in der Literatur zu diesem Zweck aufgeführte Substanzen (z.B. Laurinsäure, Calciumstearat, Talkum usw.). Bei Verwendung geeigneter Maschinen (z.B. Tablettenpresse mit externer Schmierung) oder geeigneter Formulierungen kann die Verwendung eines Schmier- und Formentrennmittels in der Mischung entfallen.typical Lubricants and mold release agents are magnesium stearates or others suitable salts of fatty acids or substances listed in the literature for this purpose (e.g., lauric acid, calcium stearate, talc etc.). When using suitable machines (e.g., tablet press with external lubrication) or suitable formulations, the Use of a lubricant and mold release agent in the mixture omitted.
Der Mischung kann gegebenenfalls ein Hilfsmittel zur Fließverbesserung beigefügt sein (z. B. hochdisperse Kieselsäurederivate, Talkum usw.).Of the Mixture may optionally be a flow improver enclosed be (for example highly dispersed silicic acid derivatives, Talc, etc.).
Das Tablettieren kann auf üblichen Tablettenpressen, Exzenter- oder Rundlauftablettenpressen erfolgen, bei Preßkräften im Bereich von 5 bis 40 kN, bevorzugt 10–20 kN. Die Tablettenpressen können mit Systemen zur externen Schmierung ausgestattet sein. Gegebenenfalls kommen spezielle Systeme zur Matrizenbefüllung zum Einsatz, die die Matrizenbefüllung mittels Rührflügeln vermeiden.The Tabletting can be done on usual Tablet presses, eccentric or rotary tablet presses, at pressing forces in the Range of 5 to 40 kN, preferably 10-20 kN. The tablet presses can equipped with systems for external lubrication. Possibly special matrix filling systems are used, which are the die filling Avoid using agitator blades.
Wirkstoffedrugs
Die Erfindung eignet sich im Prinzip für alle Arten von Wirkstoffen. Die erfindungsgemäße Wirkung tritt jedoch umso stärker ein, je geringer die Ethanol-Löslichkeit des Wirkstoffs selbst ist. Bevorzugt sind auch Wirkstoffe, bei denen das Missbrauchs- bzw. Nebenwirkungspotential besonders hoch oder kritisch für den Patienten ist. Zu nennen sind z. B. die Stoffklassen der Analgetika, z. B. Diclofenac oder Opioide, Phychopharmaka, z. B. Antidepressiva wie z. B. Amitryptilin, oder andere im zentralen Nervensystem wirksame Substanzen. Weiterhin zu nennen sind Substanzen, bei denen der therapeutische Bereich besonders eng ist, z. B. herzwirksame Substanzen wie z. B. Herzglykoside, wie z. B. Diltiazem oder Digitoxin.The Invention is suitable in principle for all types of active ingredients. The effect of the invention but it is even stronger a, the lower the ethanol solubility of the active substance itself. Also preferred are active ingredients in which the abuse or side effect potential particularly high or critical for the patient is. To name a few are z. B. the substance classes of analgesics, z. As diclofenac or opioids, psychotropic agents, eg. B. antidepressants such as Amitryptiline, or others effective in the central nervous system Substances. Also to be mentioned are substances in which the therapeutic Area is particularly narrow, z. B. herzwirksame substances such. B. cardiac glycosides, such as. B. diltiazem or digitoxin.
Pharmazeutische HilfsstoffePharmaceutical adjuvants
Typische pharmazeutische Hilfsstoffe sind insbesondere Füllmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Formtrennmittel, Zerfallshilfsmittel, Feuchthaltmittel, Gegensprengmittel und Weichmacher.typical Pharmaceutical adjuvants are in particular fillers, binders, lubricants, Flow regulators, Lubricants, mold release agents, disintegrants, humectants, Counter-explosives and softeners.
Wenig bzw. nicht geeignet bzw. gegebenenfalls aus dem Schutzumfang in Form eines Disclaimers aus der Erfindung auszuschliessen sind:
- – Ionenaustauscherharze,
wie sie in der
US 2003/0118641 A1 - – Vernetzte
Hydrogelbildner, wie in der
WO 2006/094083 - – Hydroxypropyl-Cellulose,
Hydroxypropylmethyl-Cellulose oder Hydroxyethyl-Cellulose, gemäß der
US 2005/0163856 A1
- - Ion exchange resins, as used in the
US 2003/0118641 A1 - - Crosslinked Hydrogelbildner, as in the
WO 2006/094083 - Hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or hydroxyethyl cellulose, according to
US 2005/0163856 A1
BEISPIELEEXAMPLES
Die Messung der prozentual freigesetzten Wirkstoffmenge erfolgt durch On-line UV-Vis Spektroskopie bei einer für den jeweiligen Wirkstoff geeigneten Wellenlänge.The Measurement of the percentage released amount of active ingredient is carried out by On-line UV-Vis spectroscopy included one for the appropriate drug wavelength.
Beispiel 1example 1
- Schmelzextrudierte Pellets, enthaltend den Wirkstoff Theophyllin, eingebettet in eine Matrix aus 50 Gew.-% Eudragit® RS (Copolymer aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid).Melt-extruded pellets containing the active substance theophylline embedded in a matrix of 50% by weight Eudragit ® RS (copolymer of 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% of 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride).
Hergestellt wird die Probe durch Schmelzextrusion auf einem Doppelschneckenextruder mit getrennter Feststoffzuführung bei einer Maximaltemperatur von 170°C. Als Wirkstoff wird 50 % Theophyllin (Schmelzpunkt 270–274 °C) ungeschmolzen in die Polymermatrix bestehend aus 50 % EUDRAGIT® RS PO eingebettet. Die Schmelze wird auf einem Leistritz Micro Pelletizer zu sphärisch geformten, ausgerundeten Micro Pellets bei einer Abschlagstemperatur von ca. 150 °C verarbeitet. Die Drehzahl des mit einem Messer laufenden Pelletizers betrug 2500/min. Die hergestellten Teilchen liegen zu mehr als 90 % im Teilchengrößenbereich von 800–1000 μm.The sample is prepared by melt extrusion on a twin-screw extruder with separate solids supply at a maximum temperature of 170 ° C. As active ingredient 50% theophylline (melting point 270-274 ° C) is embedded unmelted into the polymer matrix consisting of 50% EUDRAGIT ® RS PO. The melt is processed on a Leistritz Micro Pelletizer to form spherically shaped, rounded micro pellets at a discharge temperature of about 150 ° C. The speed of the pelletizer running with a knife was 2500 / min. The particles produced are more than 90% in the particle size range of 800-1000 microns.
Gemessen
nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C
in acidem Medium mit 5 oder 10 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden
und anschließendem
Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit einem
resultierenden Gehalt von 2,5 oder 5 % Ethanol (v/v) zum Zeitpunkt
nach insgesamt 2 und 6 Stunden im Vergleich zum Medium ohne Ethanol. Tabelle 1
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt lediglich in acidem Medium bei 5 % EtOH nach 2 Stunden und in gepuffertem Medium bei 2,5 % EtOH nach 6 Stunden unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher lediglich bedingt brauchbar.Result: The above formulation remains only in acidic medium at 5% EtOH after 2 hours and in buffered medium at 2.5% EtOH after 6 hours below the required 20% acceleration value or slowing down the drug release compared to the medium without EtOH. The formulation is therefore only conditionally usable.
Beispiel 2Example 2
- Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit® NE (Copolymer aus aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat).Matrix tablets containing the active ingredient diltiazem HCl, embedded in a matrix of 20 wt .-% Eudragit ® NE (copolymer of 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate).
Granulierung:granulation:
700 g Diltiazem HCl und 1300 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25–30°C werden 1.6 L der auf 25 % (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT® NE 30 D Suspension mit steigender Sprührate von 17.4 g/min bis 31.7 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt WSG 2 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck.700 g of diltiazem HCl and 1300 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in the fluidized bed apparatus and preheated. Upon reaching a product temperature of 25-30 ° C 1.6 L be the 25% (m / m) water-diluted EUDRAGIT ® NE D suspension sprayed with increasing spray rate of 17.4 g / min to 31.7 g / min 30 and the material granulated characterized , The fluidized bed apparatus used is a Glatt WSG 2 (top spray mode) with 1.2 mm nozzle diameter and 2 bar spray pressure.
Tablettenherstellung:Tablet Preparation:
Das Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (12 mm Stempel, Wölbungsradius 20) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien.The Granules are mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate for 10 min in the Erweka biconical mixer mixed. The tableting takes place on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (12 mm punch, radius of curvature 20) into tablets with 500 mg mass and an active substance content of 175 mg. The tablets do not disintegrate in the release media.
Gemessen
nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C
in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden
und anschließendem
Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem
jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und
6 Stunden. Tabelle 2
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.Result: The above formulation remains in acidic medium and buffered Medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the demanded 20% value for acceleration or deceleration of drug release in Comparison to the medium without EtOH. The wording is therefore therefore particularly suitable for the influence of EtOH on drug release to diminish.
Beispiel 3Example 3
- Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Natrium Diclofenac, eingebettet in eine Matrix aus 10 Gew.-% Eudragit® NM (Copolymer aus aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacrylat).Matrix tablets containing the active ingredient sodium diclofenac, embedded in a matrix of 10 wt .-% Eudragit ® NM (copolymer of from 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate).
Granulierung:granulation:
100 g Diclofenac-Natrium und 128.75 g Lactose werden im High Shear Mixer 5 Minuten gemischt. 66.7 g EUDRAGIT® NM 30 D Suspension wird portionsweise dazugegeben und die Mischung damit granuliert. Das feuchte Granulat wird über ein 0.8 mm Sieb gegeben und im Ofen bei 40°C 24 Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wird über ein 0.8 mm Sieb gegeben.100 g of diclofenac sodium and 128.75 g of lactose are mixed in the High Shear Mixer for 5 minutes. 66.7 g EUDRAGIT ® NM 30 D suspension is added in portions and the mixture is granulated with it. The moist granules are passed through a 0.8 mm sieve and dried in an oven at 40 ° C for 24 hours. The dried granules are passed through a 0.8 mm sieve.
Tablettenherstellung:Tablet Preparation:
Das Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 1 min gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer Rundläuferpresse (Shanghai Tianxiang Pharmaceutical CO. Ltd.) (8 mm Stempel) zu Tabletten mit 250 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 100 mg und einer Bruchfestigkeit von 15 kg/cm2.The granules are mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate for 1 min. The tabletting is carried out on a rotary press (Shanghai Tianxiang Pharmaceutical Co., Ltd.) (8 mm stamp) into tablets with 250 mg mass and an active substance content of 100 mg and a breaking strength of 15 kg / cm 2 .
Gemessen
nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C
in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden
und anschließendem
Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem
jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und
6 Stunden. Tabelle 3
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei einer EtOH-Konzentration von 5 % unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher geeignet, um den Einfluss von Ethanol-haltigen Getränken mit niedrigem EtOH-Gehalt, wie z. B. Bier, auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.Result: The above formulation remains in acidic medium and buffered Medium after 6 hours at an EtOH concentration of 5% below the required 20% value for acceleration or deceleration of drug release in Comparison to the medium without EtOH. The wording is therefore therefore suitable for the influence of ethanol-containing drinks low EtOH content, such. As beer, on the drug release to diminish.
Beispiel 4Example 4
- Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit® FS (Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure.Matrix tablets containing the active ingredient diltiazem HCl, embedded in a matrix of 20 wt .-% Eudragit ® FS (copolymer of 25 wt .-%, methyl methacrylate, 65 wt .-% methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid.
Granulierung:granulation:
350 g Diltiazem HCl und 650 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25°C werden 1 L der auf 20 % (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT® FS 30D Suspension mit einer Sprührate von 18 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt GPCG 1.1 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck.350 g of diltiazem HCl and 650 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in the fluidized bed apparatus and preheated. Upon reaching a product temperature of 25 ° C 1 L of 20% (m / m) water-diluted EUDRAGIT ® FS 30D suspension with a spray rate of 18 g / min to be sprayed, and granulated material thereby. The fluidized bed apparatus used is a Glatt GPCG 1.1 (top spray mode) with 1.2 mm nozzle diameter and 2 bar spray pressure.
Tablettenherstellung:Tablet Preparation:
Das Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch EK 0 Exzenterpresse (11 mm Stempel, Wölbungsradius 8,5) zu Tabletten mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Die Tabletten zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien.The Granules are mixed with 0.5% (m / m) magnesium stearate for 10 min in the Erweka biconical mixer mixed. The tableting takes place on an instrumented Korsch EK 0 eccentric press (11 mm punch, radius of curvature 8.5) to tablets with 500 mg mass and an active substance content of 175 mg. The tablets do not disintegrate in the release media.
Gemessen nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden und anschließendem Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und 6 Stunden.Measured to USP Paddle (50 rpm) at 37 ° C in acidic medium with 0, 5, 10 or 40% EtOH (v / v) at pH 1.2 for 2 hours and then Buffer on buffered medium to USP Paddle pH 6.8 with the in each case the same EtOH content at the time after a total of 2 and 6 hours.
Gemessen
nach USP Paddle (50 Upm) bei 37 °C
in acidem Medium mit 0, 5, 10 oder 40 % EtOH (v/v) bei pH 1,2 für 2 Stunden
und anschließendem
Umpuffern auf gepuffertes Medium nach USP Paddle pH 6,8 mit dem
jeweils gleichem EtOH-Gehalt zum Zeitpunkt nach insgesamt 2 und
6 Stunden. Tabelle 4
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.Result: The above formulation remains in acidic medium and buffered Medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the demanded 20% value for acceleration or deceleration of drug release in Comparison to the medium without EtOH. The wording is therefore therefore particularly suitable for the influence of EtOH on drug release to diminish.
Beispiel 5Example 5
- Matrix-Tabletten, enthaltend den Wirkstoff Diltiazem HCl, eingebettet in eine Matrix aus 20 Gew.-% Eudragit® RS.Matrix tablets containing the active ingredient diltiazem HCl, embedded in a matrix of 20 wt .-% Eudragit ® RS.
Granulierung:granulation:
700 g Diltiazem HCl und 1300 g Calciumhydrogenphosphat werden im Wirbelschichtgerät gemischt und vorgewärmt. Bei Erreichen einer Produkttemperatur von 25–30°C werden 1.6 L der auf 25 % (m/m) mit Wasser verdünnten EUDRAGIT® RS 30 D Suspension mit einer Sprührate von 7.4 g/min bis 31.7 g/min eingesprüht und das Material dadurch granuliert. Als Wirbelschichtgerät wird ein Glatt WSG 2 (top spray Modus) verwendet mit 1.2 mm Düsendurchmesser und 2 bar Sprühdruck.700 g of diltiazem HCl and 1300 g of calcium hydrogen phosphate are mixed in the fluidized bed apparatus and preheated. Upon reaching a product temperature of 25-30 ° C 1.6 L be the 25% (m / m) water-diluted EUDRAGIT ® RS D suspension sprayed with a spray rate of 7.4 g / min to 31.7 g / min 30 and the material granulated characterized , The fluidized bed apparatus used is a Glatt WSG 2 (top spray mode) with 1.2 mm nozzle diameter and 2 bar spray pressure.
Tablettenherstellung:Tablet Preparation:
Das
Granulat wird mit 0.5 % (m/m) Magnesiumstearat für 10 min im Erweka Bikonusmischer
gemischt. Die Tablettierung erfolgt auf einer instrumentierten Korsch
EK 0 Exzenterpresse (12 mm Stempel, Wölbungsradius 20) zu Tabletten
mit 500 mg Masse und einem Wirkstoffgehalt von 175 mg. Die Tabletten
zerfallen nicht in den Freisetzungsmedien. Tabelle 5
Ergebnis: Die oben stehende Formulierung bleibt in acidem Medium und in gepuffertem Medium nach 6 Stunden bei allen EtOH-Konzentrationen unterhalb des geforderten 20 % Werts für die Beschleunigung oder Verlangsamung der Wirkstofffreisetzung in Vergleich zum Medium ohne EtOH. Die Formulierung ist daher ist daher besonders geeignet, um den Einfluss von EtOH auf die Wirkstofffreisetzung zu vermindern.Result: The above formulation remains in acidic medium and buffered Medium after 6 hours at all EtOH concentrations below the demanded 20% value for acceleration or deceleration of drug release in Comparison to the medium without EtOH. The wording is therefore therefore particularly suitable for the influence of EtOH on drug release to diminish.
Claims (11)
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|---|---|---|---|
| DE200610051020 DE102006051020A1 (en) | 2006-10-26 | 2006-10-26 | Use of enteric (meth)acrylate copolymers in controlled-release oral pharmaceutical dosage forms as drug matrix formers to reduce the effect of ethanol-induced release rate increase or decrease in vitro |
| PCT/EP2007/058100 WO2008049657A2 (en) | 2006-10-26 | 2007-08-06 | Use of (meth)acrylate copolymers in slow-release pharmaceutical forms for reducing the influence of ethanol on active ingredient release |
| TW96139674A TW200833372A (en) | 2006-10-26 | 2007-10-23 | Use of (meth)acrylate copolymers in delayed-release pharmaceutical forms for decreasing the influence of ethanol on the release of active compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (1)
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|---|---|
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| WO (1) | WO2008049657A2 (en) |
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| US10420726B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-24 | Inspirion Delivery Sciences, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
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