CN101538228B

CN101538228B - 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法

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Publication number: CN101538228B
Application number: CN2008101018187A
Authority: CN
Inventors: 韩学文; 张晓军; 范巧云; 李卫东; 王淑仙
Original assignee: BEIJING PUSHIKANG MEDICINE TECHNOLOGY Co Ltd; Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: DALIAN MAKING CHARM PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2008-03-21
Filing date: 2008-03-21
Publication date: 2012-05-30
Anticipated expiration: 2028-03-21
Also published as: HK1137416A1; CN101538228A

Abstract

本发明提供了一种抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的改进后适合工业化生产的合成方法。该方法以(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料来反应合成帕拉米韦。本方法反应步骤少，操作简便安全，原料简单易得，成本低廉。总收率达到37.7％，适合工业化生产。

Description

抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的改进的合成方法。

技术背景

帕拉米韦，英文名称peramivir，化学名为(1S，2S，3R，4R，1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸，结构式如下式(I)所示。该药物是由美国生物晶体药品股份有限公司开发的一种环戊烷衍生物类神经胺酸酶抑制剂，能够有效抑制各类流感病毒的复制，具有耐受性好，毒副性小，能够注射等优点。是一种前景广阔的抗禽流感病毒药物。

现有技术中与帕拉米韦的合成方法有关的专利文献包括，CN1227466、CN1282316、CN1358170A和CN1367776A等，公开了多个合成方案。其中CN1282316公开了以手性2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经开环、氨基保护、Diels-Alder加成、还原开环、乙酰化、上甲脒、水解甲酯的合成路线。CN1358170A公开了2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的开环和拆分方法。CN1367776A公开了Diels-Alder加成、甲酯化、还原开环、乙酰化、上甲脒、水解的改进合成方法。

发明内容

除非另外说明，本文中使用的术语“盐酸甲醇”是指氯化氢的甲醇溶液。

除非另外说明，本文中使用的表述“盐酸甲醇的浓度”是指氯化氢占氯化氢的甲醇溶液总重量的百分比。

除非另外说明，本文中使用的表述“2-乙基丁醛制备的氯肟”是指具有下述结构式的化合物：

本发明的目的在于，提供药物化合物帕拉米韦的改进的合成方法。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种帕拉米韦的合成方法，所述方法包括：以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经过：步骤I)开环、氨基保护，步骤II)Diels-Alder加成，步骤III)还原开环和步骤IV)乙酰化、水解甲酯、上甲脒，来制得帕拉米韦；其中所述步骤I)包括：将(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮溶于甲醇中，滴加盐酸甲醇，开环，加L酒石酸拆分得到L酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯。

优选地，本发明的合成方法中，步骤(I)中所述盐酸甲醇中的氯化氢与反应物(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的摩尔比为1.20∶1-1.35∶1。

进一步优选地，本发明的合成方法中，步骤(I)中所述盐酸甲醇中的氯化氢与反应物(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的摩尔比为1.30∶1。

优选地，本发明的合成方法中，步骤(I)中盐酸甲醇的浓度范围为20-40％，优选为32％-40％重量。

另一方面，本发明提供一种帕拉米韦的合成方法，所述方法包括：以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经过：步骤I)开环、氨基保护，步骤II)Diels-Alder加成，步骤III)还原开环和步骤IV)乙酰化、水解甲酯、上甲脒来制得帕拉米韦；其中所述步骤II)包括：将2-乙基丁醛制备的氯肟缓慢滴加入(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)溶液中进行Diels-Alder加成，之后用碱提酸沉法处理，加盐酸甲醇酯化得到(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯。

优选地，本发明的合成方法中，步骤II)中所述的将所述由2-乙基丁醛制备的氯肟缓慢滴加入(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)溶液中进行Diels-Alder加成，其中，所述氯肟是用2-乙基丁醛制备的甲苯溶液，其使用量是由原料2-乙基丁醛投料量决定的，其比例在后面的实施例12里提到。2-乙基丁醛投料量与化合物IV量的比约为3∶1，滴加时间是相对于氯肟的甲苯溶液(优选约4N)的加入量而言的。所述缓慢滴加的滴加时间至少为5小时，优选为5-7小时。

优选地，本发明的合成方法中，步骤II)中所述碱提酸沉法中所使用的碱为氢氧化钠水溶液，所使用的酸为中强酸，包括甲酸和/或乙酸。

优选地，本发明的合成方法中，步骤II)中所述盐酸甲醇的pH值为3-4。

另一方面，本发明提供一种帕拉米韦的合成方法，包括如下步骤：以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经开环、氨基保护、Diels-Alder加成、还原开环、乙酰化、水解甲酯、上甲脒来制得帕拉米韦；其中所述步骤III)包括：(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯用氢化铝锂作为还原剂来还原开环。

优选地，本发明的合成方法中，所述步骤III)还包括，用饱和酒石酸钾钠水溶液处理得到(1S，2S，3S，4R，1`S)-3-[(1`-氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯。

以下按照本发明改进的最优选的合成路线，进一步地阐述本发明的技术方案和优越性。

在对于现有的合成方法的深入研究基础上，我们通过大量试验发明了如下合成路线：

首先，对于L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物III)的合成，该反应的质量和产率依赖于氯化氢的量的精确滴加，并与通入氯化氢的方式、加入氯化氢的浓度、加入氯化氢和反应物的摩尔比三个方面密切相关，对反应的收率和产品质量有很大影响。CN1358170公开的通氯化氢气体的方法，氯化氢的量无法精确控制，并且与液体反应体系形成非均相反应，使反应的规模不能放大，反应规模越大收率越低，无法实现工业化大生产。CN1282316公开的方法中采用低浓度的盐酸甲醇，反应的摩尔比未达到最优，导致反应难以进行完全，反应时间很长，产率不稳定。而我们通过大量试验出乎意料地发现在加入盐酸甲醇的过程中，盐酸甲醇的浓度越大越好，为20-40％，优选高浓度的32％-40％重量；氯化氢和反应物的摩尔比太大和太小均导致产率和质量下降，应在1.20-1.35间为好，优选1.30最佳。在该条件下产率及质量均佳，反应时间只需30分钟即可完成，且重现性很好，易于规模的放大，适合工业化生产。

第二，对于(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)的合成，现有技术是将(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)和以2-乙基丁醛制备的氯肟进行Diels-Alder加成，氢氧化钠水解甲酯成酸后，用叔丁胺成盐得到固体产物(3aR，4R，6S，6aS)-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸2，2-二甲基乙基铵(化合物V)

之后，用剧毒品硫酸二甲酯和羧酸酯化，再次用Boc酸酐保护氨基，得到产物(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)，一共用了两步反应，增加了处理和操作的成本。反应中有副反应的发生(见反应式I)，有副产物化合物VIII生成，需要采用叔丁胺成盐精制，虽然提高了质量，但是降低了收率；剧毒的异氰酸苯酯和苯等的使用，对安全防护和废液处理提出更高的要求；在酯化过程中很容易导致BOC-保护基部分脱掉，需要重新上保护基。

我们通过大量试验，出乎意料地发现采用肟化合物，以适当的滴加速率和摩尔比，可以极大抑制反应中副反应的发生，不需要使用叔丁胺进行精制即可得到高质量的产品，简化了操作，提高了收率。在进行甲酯化的过程中，我们出乎意料地发现反应中精确控制PH值非常重要，pH值太低，容易把氨基Boc保护基脱掉，pH值太高酯化反应又不发生。因此采用盐酸甲醇而不是通氯化氢，有利于反应物的量和PH值的精确控制，并且在合适的PH值下，可以使反应得到高产率的酯化物，而同时不会使BOC-保护基脱掉，从而避免了再上保护基的操作，通过这种方法可以极大减少后处理的操作，将两步的反应合成一步，并提高了收率。改进后的方法产率由42％提高到76％，并且条件温和，不需使用剧毒的试剂和溶媒，简化了操作，适合工业化生产。

第三，对于(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)的还原开环，CN1282316公开了以二氧化铂为催化剂加压氢化的方法，对设备和安全防护提出更高要求，而且二氧化铂非常昂贵，成本很高。CN1367776A公开了使用氯化镍/硼氢化钠组合物作为还原剂的改进方法，但是反应中涉及精确的pH值调节，需要特殊设备如高灵敏度的pH计，且测量步骤也非常烦琐，不适用于工业的生产操作；反应后处理大量使用甲苯，并需要重复3次加入氨水，加热到80℃，再相分离，操作复杂烦琐，无法连续性操作，且氨水在80℃下剧烈挥发，造成很大的空气污染，不适合工业化生产。我们在试验探索中出乎意料地发现通过采用氢化铝锂替代氯化镍/硼氢化钠作为还原剂，反应条件温和，不须精确的pH值控制，大大简化了操作程序，免去了繁杂的后处理过程，还提高了反应收率，由原来的70％提高到80％。

根据本发明的一个优选的实施方案，本发明具体改进的合成方法如下：

1.L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物III)的制备

将(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(化合物II)的甲醇液在室温搅拌下滴加入20-40％重量的盐酸甲醇(优选30％-40％重量)，边滴加边搅拌，用30分钟加完，期间自然回流，引入的氯化氢与反应物摩尔比1.10-1.40，优选1.20-1.35，更优选1.30。搅拌冷却，加入L-酒石酸和水，滴加入三乙胺，搅拌，有大量固体析出。过滤，洗涤，干燥。得白色固体(化合物III)，收率84.9％。

2.(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸的制备(化合物IV)的制备

利用现有技术方法用二碳酸二叔丁酯将L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物III)的氨基保护，得产物(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)，收率90.1％。

3.(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)的制备

将(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)溶于甲苯和三乙胺，溶液加热至60～70℃。剧烈搅拌并缓慢滴加2-乙基丁醛亚酰氯甲苯溶液，生成白色沉淀，滴加用时5小时以上，优选5-7小时，加完后反应混合物继续搅拌1小时以上。所得产物用氢氧化钠水解后，分出水层，加酸酸化(优选中强酸，如冰醋酸)，低沸点有机溶剂萃取，干燥后蒸去溶剂，甲醇溶解，加低浓度酸酸化，优选10％的盐酸甲醇，控制pH值3-4，室温搅拌至反应完全，即得产物，产率76％。

4.(1S，2S，3S，4R，1`S)-3-[(1`-氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(化合物VII)

反应容器中加入四氢呋喃，分次加入氢化铝锂。搅拌滴加(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)的四氢呋喃溶液，滴完后搅拌回流至反应完全。冷却，倒入酒石酸钾钠饱和水溶液中。分出有机层后，水层用乙醚提取，合并有机层并干燥。减压蒸干溶剂，加入甲醇热溶，冷却，析晶。过滤，干燥，得白色固体(化合物VII)，收率81.1％。

5.帕拉米韦(化合物I)的制备

将(1S，2S，3S，4R，1`S)-3-[(1`-氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(化合物VII)加乙酸酐乙酰化氨基，水解掉碳酸叔丁酯保护基和羧酸甲酯，加盐酸吡唑甲脒上甲脒基团得最终产物帕拉米韦(化合物I)，产率82％。

与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：

1.本发明以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，经五步反应得到产物帕拉米韦(化合物I)，合成路线缩短，反应条件温和，总收率由现有技术的17.7％提高到了37.7％。

2.通过改进减少了反应中副反应的发生，产物中杂质减少，大大简化了后处理操作，适合大规模工业化生产。

3.避免了硫酸二甲酯、异氰酸苯酯，氨水和苯等剧毒污染大的试剂和溶媒的使用，大大减少了后处理有机溶媒的使用，符合工业化节能环保减排的要求。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1为根据本发明的方法得到的(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)的¹HNMR谱图；

图2为根据本发明的方法得到的(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)的¹HNMR谱图；

图3为根据本发明的方法得到的(1S，2S，3S，4R，1`S)-3-[(1`-氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(化合物VII)的¹HNMR谱图；

图4为根据本发明的方法合成的帕拉米韦的¹HNMR谱图；

图5为根据本发明的方法合成的帕拉米韦的¹³CNMR谱图；

图6为根据本发明的方法合成的帕拉米韦的MS谱图；

图7为根据本发明的方法合成的帕拉米韦的红外谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照厂商所建议的条件。

实施例1

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

200g(1.832mol)(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(化合物II)加入到带机械搅拌的1L四口烧瓶中，加入75ml甲醇。室温搅拌下滴加入40％重量的盐酸甲醇184g(2.015mol)，氯化氢的量比反应物的量为1.10。用30分钟加完，期间温度可上升到回流温度。搅拌冷却至20-25℃，加入L-酒石酸165g(1.10mol)，水100ml。微热至30℃滴加入三乙胺165ml，控制滴加速度使体系温度不超过50℃。加毕继续搅拌30分钟，冷却温度到20-25℃，搅拌1小时，有大量固体析出。过滤，150ml甲醇洗涤滤饼，40℃真空干燥。

得白色固体(化合物III)110g，熔点167.1-168.0℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-38.0度。收率41.5％。

实施例2

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

按实施例1的方法，投料量：滴加入40％(重量比)的盐酸甲醇200.5g(2.198mol)，200g(1.832mol)化合物II，比例1.20。

得白色固体(化合物III)188g，熔点166.7-167.8℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-37.6度。收率70.9％。

实施例3

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

按实施例1的方法，投料量：滴加入40％(重量比)的盐酸甲醇218g(2.382mol)，200g(1.832mol)化合物II，比例1.30。得白色固体(化合物III)225g，熔点167.4-168.1℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-38.5度。收率84.9％。

实施例4

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

按实施例1的方法，投料量：滴加入40％(重量比)的盐酸甲醇225.8g(2.473mol)，200g(1.832mol)化合物II，比例1.35。

得白色固体(化合物III)188g，熔点165.1-167.5℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-24.7度。收率47.5％。

实施例5

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

按实施例1的方法，投料量：滴加入40％(重量比)的盐酸甲醇234.0g(2.565mol)，200g(1.832mol)化合物II，比例1.40。

得白色固体(化合物III)82g，熔点163.7-166.8℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-17.3度。收率30.9％。

实施例6

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

1L四口烧瓶，加装机械搅拌，长通气管，冷凝管，加入300g(2.748mol)(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(化合物II)，加315ml甲醇搅拌溶解，称重记录。室温搅拌下往溶液中通入氯化氢气体，20分钟后取烧瓶称重，直至增重113.4g(盐酸重量，3.105mol)。降温至25℃，加入L-酒石酸248g(1.65mol)，纯水150ml。微热至30℃滴加入三乙胺248ml，控制滴加速度使体系温度不超过50℃。加毕继续搅拌30分钟，冷却温度到20-25℃，搅拌1小时，有固体析出。过滤，225ml甲醇洗涤滤饼，40℃真空干燥。

得白色固体(化合物III)194g，熔点167.0-168.2℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-38.8度。收率48.8％。

实施例7

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

按实施例6的方法，投料量：通入氯化氢气体173.9g(4.763mol)，400g(3.664mol)化合物II，比例1.30。

得白色固体(化合物III)202g，熔点166.7-167.8℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-37.9度。收率38.1％。

实施例8

L-酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯的制备

按实施例1的方法，投料量：滴加入40％(重量比)的盐酸甲醇435g(4.763mol)，400g(3.664mol)化合物II，比例1.30。

得白色固体(化合物III)435g，熔点167.2-168.0℃，比旋光度(20℃，1g/100ml甲醇)-38.2度。收率82.0％。

实施例9

(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸的制备

将L酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(化合物III)225g(0.779mol)溶于甲醇420ml中，加入碳酸二叔丁酯220g(1.01mol)，30～35℃加入三乙胺306ml。加毕室温搅拌1小时。将该溶液冷却至5～10℃，加入水1020ml，冷却搅拌，得到白色沉淀。混合物在5～10℃搅拌2小时，过滤。滤得固体用水150ml洗涤，干燥。

得略带棕色的白色固体169g，收率90.1％。mp 51.9～52.4℃，[α]_D ^20℃＝-52.0°(C＝1g/dL，H₂O)。

¹HNMR(DMSO-d6)：δ1.44(s，9H)，1.71(m，1H)，2.51(m，1H)，3.49(m，1H)，3.61(s，3H)，4.48(br s，1H)，5.76(m，2H)。图谱为图1。

实施例10

(3aR，4R，6S，6aS)-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸2，2-二甲基乙基铵的制备

将(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)260g(1.08mol)溶于甲苯1800ml和三乙胺430ml(3.23mol)，将该溶液加热至60～70℃。用2.5小时向该溶液中加入以上2-乙基丁醛亚酰氯483g(3.23mol)的750ml甲苯溶液，形成白色沉淀(氯化三乙基铵)，加完后，反应混合物在60～70℃继续搅拌5小时。将反应混合物冷却至20～25℃，过滤去除沉淀，用甲苯300ml洗涤滤饼。合并滤液，在20～25℃，用氢氧化钠66g的430ml水溶液处理。该两相系统搅拌2.5～3.5小时，用37％盐酸180ml(2.15mol)溶于水380ml，用30分钟加入以上系统，相分离，弃去酸水相。在20～40℃，用叔丁胺140ml(1.26mol)处理有机相。于是沉淀出黄色固体产物。将该混合物加热回流，形成悬浮液，在90～100℃搅拌2.5小时，然后用2小时冷却至20～25℃，再搅拌60分钟。过滤收集沉淀，用丙酮300ml洗涤，50℃干燥12小时。

得白色固体197g，熔点187.5-189.1℃，收率44.2％。

实施例11

(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯的制备

将化合物V 197g(0.477mol)悬浮于丙酮200ml中，加入碳酸钾3.3g(0.024mol)，然后加入30wt％的氢氧化钠水溶液31.8g(0.239mol)，蒸发去150ml溶剂，再加入丙酮150ml，然后再蒸去150ml溶剂。将该溶液冷却至40-50℃，向悬浮液中加入硫酸二甲酯43.4g(0.339mol)。形成的两相系统在40-45℃搅拌60分钟，然后冷却至15-20℃。加入25％的氨水40ml，反应混合物搅拌20分钟，产生结晶，5℃下用40分钟加入25％的氨水56ml，过滤，用130ml水洗，真空干燥。

得白色固体(化合物VI)162g，熔点64.7-66.2℃，收率95.9％。

实施例12

将(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸(化合物IV)260g(1.08mol)溶于甲苯1800ml和三乙胺430ml(3.23mol)，将该溶液加热至60～70℃。用5小时，缓慢得向该溶液中加入自制(按CN 1367776A中公开的方法制备)的氯肟

483g(3.23mol)的750ml甲苯溶液，形成白色沉淀(氯化三乙基铵)，加完后，反应混合物在60～70℃继续搅拌3小时。将反应混合物冷却至20～25℃，过滤去除沉淀，用甲苯300ml洗涤滤饼。合并滤液，在20～25℃，用氢氧化钠66g的430ml水溶液处理。该两相系统搅拌2.5～3.5小时。静置分出水层。有机层用氢氧化钠水溶液200ml分两次提取。合并水层，冰水冷却下滴加冰乙酸调pH值5-6。乙酸乙酯800ml×3萃取。合并酯层，水1000ml洗2次，无水硫酸镁干燥。减压蒸干溶剂得浅黄色油，加甲醇1500ml溶解，滴加盐酸甲醇调节溶液pH值3-4。室温搅拌8小时。滴加25％氨水调pH值7。减压蒸去溶剂得固体物。过滤，洗涤，真空干燥。

得白色蜡状固体(化合物VI)290g，熔点66.7-68.3℃，收率76.0％。

¹HNMR(CDCl₃)：δ0.87-0.95(m，6H)，1.44(s，9H)，1.58-1.78(m，4H)，2.0-2.15(m，2H)，2.51(bs，1H)，3.21(d，1H)，3.58(d，1H)，3.76(s，3H)，4.23(bs，1H)，5.21(d，1H)，5.59(bs，1H)。图谱为图2。

实施例13

按实施例12方法得浅黄色油，加甲醇，滴加10％盐酸甲醇调节溶液pH值至5，室温搅拌24小时，同实施例12方法处理最后得黄色油水混合物，得不到固体产物。薄层色谱显示与上述浅黄色油为同一物质，酯化未能完成。

实施例14

(1S，2S，3S，4R，1`S)-3-[(1`-氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯的制备

将(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)70.5g(0.20mol)和六水合氯化镍50.0g(0.21mol)溶于甲醇200ml中，将该绿色溶液冷却至0～5℃，将氢氧化钠0.44g(0.01mol)和硼氢化钠20.0g(0.53mol)溶于甲醇200ml，用2小时将其加入以上反应混合物中，同时将反应温度保持在0～10℃。加完硼氢化钠溶液后，反应混合物在0～5℃搅拌30分钟，然后温热至10～15℃，加入37％盐酸12.0g(0.122mol)，然后加入亚硝酸钠7.0g(0.10mol)和水35ml的溶液，加入的速度保持反应温度不超过25℃。加完亚硝酸钠后，用37％盐酸约35.7g(0.36mol)调节溶液pH至6.85。反应混合物在20～25℃搅拌，直至黑色沉淀完全溶解而形成绿色溶液。加入氯化铵22.0g(0.41mol)的70ml水溶液。然后加入25％氨水180g(2.64mol)，直至达到pH9.6。加入30wt％氢氧化钠水溶液约2g(0.015mol)，调节至pH9.87。该混合物在20～25℃搅拌过夜。过滤收集沉淀，用25％氨水30g的水170ml溶液洗涤，得到湿的粗产物。将该湿的粗产物悬浮于甲苯970ml中，该悬浮液在75～80℃加热20分钟，形成两相系统。使相分离，向有机相中加入25％氨水110g。将该混合物再次加热至80℃，相分离。再次向有机相中加入25％氨水110g。将该混合物再次加热至80℃，相分离。用1.5小时将有机相冷却至0～5℃。过滤收集产物，用甲苯50ml洗涤。该湿产物在40～50℃真空干燥。

产量：52g，熔点156.3-157.5℃，收率70％。

实施例15

3L圆底烧瓶中加入1100ml四氢呋喃，分次加入30g(0.790mol)氢化铝锂。搅拌下滴加入(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯(化合物VI)185g(0.523mol)的1000ml四氢呋喃溶液。1.5小时加完，回流反应4小时。冷却，把反应液倒入2000ml酒石酸钾钠饱和水溶液中。分出有机层后，水层用乙醚1000ml×2提取，合并有机层无水硫酸镁干燥。减压蒸干溶剂，加入甲醇热溶，冷却，析晶。过滤，干燥。

得白色固体(化合物VII)152g，熔点157.1-158.4℃，收率81.1％。

¹HNMR(CDCl₃)：δ0.81(m，6H)，1.21-1.57(m，14H)，1.69-1.78(m，1H)，2.02-2.07(m，1H)，2.47-2.56(m，1H)，2.80-2.86(m，1H)，2.92(d，1H)，3.68(s，3H)，4.32-4.43(m，2H)，4.89(d，1H)。图谱为图3。

实施例16

(1S，2S，3R，4R，1`S)-(-)-3-[(1`-乙酰基氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸的制备

将(1S，2S，3S，4R，1`S)-3-[(1`-氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯(化合物VII)140g(0.391mol)悬浮在甲苯675ml中，冷却到5℃下，向形成的浆状物中加入乙酸酐46.5g(0.457mol)。混合物室温搅拌1小时，然后用碳酸钠33g(0.311mol)的330ml水溶液洗涤。0-5℃下，往有机相中加入浓盐酸153.5g(1.56mol)。0-10℃搅拌1小时，分出水相，有机相用水66ml萃取，合并水相。0-10℃下往水相中滴加入30％的氢氧化钠水溶液239g，保持温度继续搅拌1小时。0-30℃下往上述浅黄色浑浊水相中加入盐酸吡唑甲脒71.5g(0.484mol)。悬浮液搅拌15分钟。加入30％的氢氧化钠水溶液，将溶液pH值调到8.4，得到澄清的黄色溶液。室温搅拌析晶。过滤，冷水66ml洗，干燥。

得白色固体106g，熔点256.3-257.7℃，收率82.7％

¹HNMR(D₂O)：δ0.84(m，3H)，0.89(m，3H)，0.92-1.02(m，2H)，1.40(m，2H)，1.73-1.79(m，1H)，1.92(s，3H)，2.13-2.21(m，1H)，2.45-2.54(m，1H)，2.64-2.59(m，1H)，3.76-3.83(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)。图谱为图4。

产物的¹³CNMR谱图、MS谱图和红外谱图为图5、图6和图7。

Claims

1.一种帕拉米韦的合成方法，所述方法包括：以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经过：步骤I)开环、氨基保护，步骤II)Diels-Alder加成，步骤III)还原开环和步骤IV)乙酰化、水解甲酯、上甲脒，来制得帕拉米韦；其特征在于，所述步骤I)包括：将(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮溶于甲醇中，滴加盐酸甲醇，开环，加L酒石酸拆分得到L酒石酸(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯，所述盐酸甲醇的浓度范围为20-40％重量，所述盐酸甲醇中的氯化氢与反应物(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的摩尔比为1.20∶1-1.30∶1。

2.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(I)中所述盐酸甲醇中的氯化氢与反应物(±)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的摩尔比为1.30∶1。

3.权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(I)中所述盐酸甲醇的浓度范围为32％-40％重量。

4.一种帕拉米韦的合成方法，所述方法包括：以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经过：步骤I)开环、氨基保护，步骤II)Diels-Alder加成，步骤III)还原开环和步骤IV)乙酰化、水解甲酯、上甲脒来制得帕拉米韦；其特征在于，所述步骤II)包括：将2-乙基丁醛制备的氯肟溶液缓慢滴加入(1S，4R)-(-)-甲基-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊-2-烯-1-羧酸溶液中进行Diels-Alder加成，之后用碱提酸沉法处理，加盐酸甲醇酯化得到(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯，所述盐酸甲醇的pH值为3-4，所述缓慢滴加的滴加时间至少为5小时。

5.权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述缓慢滴加的滴加时间为5-7小时。

6.权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤II)中所述碱提酸沉法中所使用的碱为氢氧化钠水溶液，所使用的酸为中强酸。

7.一种帕拉米韦的合成方法，包括如下步骤：以2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为原料，经步骤I)开环、氨基保护，步骤II)Diels-Alder加成，步骤III)还原开环，步骤IV)乙酰化、水解甲酯、上甲脒来制得帕拉米韦；其特征在于，所述步骤III)包括：(3aR，4R，6S，6aS)-(+)-4-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1′-乙基丙基)-3a，5，6，6a-四氢-4H-环戊烷并[d]异噁唑-6-羧酸甲酯用氢化铝锂作为还原剂来还原开环。

8.权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤III)还包括，用饱和酒石酸钾钠水溶液处理得到(1S，2S，3S，4R，1`S)-3-[(1`-氨基-2`-乙基)丁基]-4-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸甲酯。