Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten: R Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder vorzugsweise
Wasserstoff, R1 Cyclohexyl, das mit Methyl und Alkoxy mit 1 bis
2 C-Atomen disubstituiert ist,
Chlorcyclohexyl,
Spiro-(5,5)undecyl-(3) der Formel
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Exo-tricyclo-(3,2,1024)oktan der Formel
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4-Methylcyclohexenyl, Dimethyl oder 4,4-Diäthylcyclohexyl, X einen Phenylrest, der gegebenenfalls an beliebigen
Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können, Z Halogen, Niederalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkenoxy,
Halogenalkoxy, Alkoxyalkoxy, Phenalkoxy oder
Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Nieder acyl, Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederacyl oxy, -CN, -NO2, Z' Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Alkoxy, Alkoxy alkoxy, Acyloxy oder Hydroxy, einen Naphthylrest,
der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, Niederalkyl, Nie der alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, einen Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest, einen Thienylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Niederalkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann, einen Tetramethylen- oder Trimethylenthienylrest, wobei die unter a) genannte Bedeutung X bevorzugt ist, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen vorzugsweise die Gruppierung -CHrCH2- und -phenylen- einen gegebenenfalls substituierten Phenylenrest.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht Niederalkyl bevorzugt für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette. Niederacyl bedeutet bevorzugt einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Benzyl, ss-Phenyläthyl. Verbindungen, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
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Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CH2rn -CH2-CH2-,
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- CH2-CH-CH2rn
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wobei diejenigen, die den Benzolkern mit der Carbonamido-Gruppe über 2 C-Atome verbinden, bevorzugt sind.
Als Rt seien u. a. folgende Reste genannt:
2,3- oder 4-Chlorcyclohexyl,
3 -Methoxy-4-methyl-cyclohexyl,
3 -Sithoxy-4-methyl-cyclohexyl,
3 -Methyl-4-methoxy-cyclohexyl,
4-Methoxy-2-methyl-cyclohexyl, 4-Methyl-Acyclohexenyl.
Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl, oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
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entsprechend acyliert, was gegebenenfalls stufenweise geschehen kann oder entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NHo umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbesondere des Gliedes X wird es in einzelnen Fällen notwendig sein, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen zu treffen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu ergreifen.
Die Acylierung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen kann entweder in einem Schritt, z.B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Säurehalogenide erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen mit 2-Methoxybenzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido Gruppe genannt.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie z. B. in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-fluor-benzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-(3 ,4-dimethylcyclohexyl) harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 45 % bewirkt, die nach 24 Stunden noch 44% beträgt und erst nach 48 Stunden auf den Nullwert wieder absinkt.
Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(-( 2-Methoxy-5-chlorbenzamido )-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethylcyclohexyl) harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 31 %, die nach 24 Stunden sogar 39 % beträgt, und 10 mg N44-(j3- {2-Methoxy-5-chlor-benzamido} -äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl 33 -cyclohexenyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 22%, die nach 24 Stunden noch 19 % beträgt, während der bekannte N[4-MethylbenzolsulfonyU-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(B- (2-n-Propoxybenzamido) -äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl) -harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg den N-[4-(ss-t2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(3,4-dimethylcyclohexyl)- harnstoff in einer Dosierung von 0,01 mg/kg, den N-[4-(i3-( 2-Methoxy-5-fluorbenzamido )-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,008 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Ferner wurde ermittelt, dass 10 mg N-[4-(ss-x2-Sithoxy-5-fluorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl) harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 39% bewirken, die nach 24 Stunden noch 28 %, nach 48 Stunden noch 16 % beträgt und erst nach 72 Stunden wieder auf Null zurückgegangen ist und dass 10 mg/kg des N-[4-(Ä f2-Äthoxy-5 -fluor-benzamido) -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(3 methoxy-4-methyl- cyclohexyl)-harnstoffs nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 32% bewirken, die nach 24 Stunden noch 21 % beträgt und erst 48 Stunden auf Null zurückgegangen ist.
Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonylj-N'-(4-chlorcyclohexyl)- harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25 %, die nach 24 Stunden sogar 33 % und nach 48 Stunden 25 % beträgt. 10 mg N-[N-(P-( 2-Methoxy-5-chlor-benzamido) -äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(exo-tricyclo-[3,2, 1,00,4] octan-3 -anti)-harnstoff bewirken nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 21 %, die nach 24 Stunden 23 % und nach 48 Stunden noch 17% beträgt.
10 mg N-[4-(-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(3 -methoxy-4-methyl cyclohexyl)-harnstoff bewirken nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25%, die nach 24 Stunden 25 und nach 48 Stunden immer noch 12% beträgt.
Verabreicht man den N-[4-(ss-{ 2-Methoxybenzamido} -äthyl)-benzol- sulfonyl] -N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,04 mg/kg, den
N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclohexyl)- harnstoff in einer Dosierung von 0,04 mg/kg, den N-[4-(ss- { 2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl) harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg, den N-[4-(Ä (2-iMethoxy-5-chlorbenzamido )-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(3 -methoxy-4-methyl cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg,
den N-[4-(B-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(spiro-{5,5}- undecyl-(3)-harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N-[4-(ss-( 2-Methoy-5 -methyl-benzamido)- äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-(3 -methoxy
4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,01 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Grössenordnung von Benzolsulfonyl-harnstoffen wie des N-4-Methyl-benzolsulf- onyl]-N'-n-butylharnstoffs und des N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs liegen, deren LD50 p. o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausserordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen B enzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkali sche Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1 N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff
8,2 g N-[4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(3 -methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 151-1530C) werden mit einer Lösung von 1,6 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man lässt auf Zimmertemperatur abkühlen, versetzt mit 20 ml Aceton und 1,2 g Eisessig und gibt portionsweise 4,1 g 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid zu. Nach zweistündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur wird abgesaugt, der Niederschlag mit Bicarbonatlösung behandelt und anschliessend aus verdünnter Ammoniak/Salzsäure umgefällt.
Der erhaltene
N-[4-(ss- {2-Methoxy-5 -chlorbenzamido} -äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(3 -methoxy-4-methyl cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid bei 179-180 C.
Beispiel 2 N-[4-(ss- {2-Methoxy-5 -chlorbenzamido } -benzol- sulfonyl] -N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff
7,8 g N-[4-(ss-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 151-153 C) werden mit 1,6 g Natriumhydroxyd und 30 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, gibt 20 ml Aceton und 1,2 g Eisessig zu, trägt portionsweise 4,1 g 2-Methoxy-5-chlorbenzoylchlorid ein und lässt 1 Stunde nachrühren. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Bicarbonatlösung verrührt und aus Methanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen
N-[4-(ss- {2-Methoxy-5-chlorbenzamido y -äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)- harnstoffs liegt bei 178-1790 C.
Beispiel 3
N-[4-(ss- {2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-(4,4-dimethylcyclohexyl) harnstoff
8,5 g 4,4-Dimethylcyclohexylharnstoff werden in 150 ml Benzol mit 1,2 g Natriumhydrid unter Rühren 2 Stunden auf 500 C erhitzt. Bei Zimmertemperatur wird eine Lösung von 9,7 g 4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor benzamido)-äthyl)-benzolsulfochlorid in Benzol zugetropft und anschliessend 3 Stunden bei 800 C nachgerührt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Methanol wird mit l SE;iger Natronlauge der Harnstoff extrahiert und die alkalische Lösung angesäuert. Der Niederschlag wird durch Lösen in 1 ,obigem Ammoniak, Filtrieren und Ansäuern des Filtrates gereinigt.
Aus Methanol umkristallisiert schmilzt der
N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'- (4,4-dimethylcyclohexyl)- harnstoff bei 176-178 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and are characterized by a strong and long-lasting lowering of the blood sugar level.
In the formula: R is lower alkyl, phenyl lower alkyl or preferably
Hydrogen, R1 cyclohexyl, which with methyl and alkoxy with 1 to
2 carbon atoms is disubstituted,
Chlorocyclohexyl,
Spiro- (5,5) undecyl- (3) of the formula
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Exo-tricyclo- (3,2,1024) octane of the formula
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4-methylcyclohexenyl, dimethyl or 4,4-diethylcyclohexyl, X is a phenyl radical, which may optionally be attached to any
Place the following substituents Z and Z ', where Z and Z' can be identical or different, Z halogen, lower alkyl, alkenyl, alkoxy, alkenoxy,
Haloalkoxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or
Phenylalkyl, cycloalkoxy, phenyl, phenoxy, lower acyl, benzoyl, trifluoromethyl, hydroxy, lower acyl oxy, -CN, -NO2, Z 'hydrogen, halogen, lower alkyl, alkoxy, alkoxy alkoxy, acyloxy or hydroxy, a naphthyl radical,
which can optionally be substituted once or twice by halogen, lower alkyl, alkoxy or hydroxy, a tetrahydronaphthyl or indanyl radical, a thienyl radical, which is optionally substituted once or twice by lower alkyl, phenylalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, alkenoxy, phenylalkoxy, aryl or Halogen can be substituted, a tetramethylene or trimethylene thienyl radical, the meaning X mentioned under a) being preferred, Y a hydrocarbon chain having 1 to 3 carbon atoms, preferably the grouping -CHrCH2- and -phenylene- an optionally substituted phenylene radical.
In the above and the following definitions, lower alkyl preferably stands for one having 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain. Lower acyl preferably denotes an acyl radical (organic acid radical) with up to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkanoyl radical of a corresponding chain length.
According to the definitions given above, R can mean, for example: methyl, ethyl, propyl, butyl, benzyl, ss-phenylethyl. Compounds in which R is hydrogen are preferred.
Possible ring systems as member X in the above formula are, for example, the following:
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Examples of the bridge member Y include: -CH2rn -CH2-CH2-,
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- CH2-CH-CH2rn
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those which connect the benzene nucleus to the carbonamido group via 2 carbon atoms are preferred.
As Rt are u. a. the following remains are called:
2,3- or 4-chlorocyclohexyl,
3-methoxy-4-methyl-cyclohexyl,
3-sithoxy-4-methyl-cyclohexyl,
3-methyl-4-methoxy-cyclohexyl,
4-methoxy-2-methyl-cyclohexyl, 4-methyl-acyclohexenyl.
The phenylene radical denoted by -phenylene- in the formula is preferably unsubstituted. However, it can also be substituted one or more times by halogen, lower alkyl or lower alkoxy. He can carry the remaining parts of the molecule in o-, m- or p-position to one another, the p-position being preferred.
The process of the present invention is characterized in that one benzenesulfonylureas of the formula
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acylated accordingly, which can optionally be done in stages, or reacts appropriately substituted benzenesulfonyl halides with ureas of the formula R1-NH-CO-NHo and optionally treats the reaction products with alkaline agents to form salts.
Depending on the nature of the starting materials, particularly of the member X, it will be necessary in individual cases to take precautions to protect active groups. Cases of this kind, which occur relatively rarely, can easily be recognized by a person skilled in the art, and there are no difficulties in taking the appropriate measures in such cases.
The acylation of aminoalkylbenzenesulfonyl ureas can be carried out either in one step, e.g. carried out by reacting appropriately substituted acid halides, it can also be carried out in several steps. The reaction of aminoalkylbenzenesulfonyl ureas with 2-methoxybenzoyl chloride and the subsequent introduction of a halogen atom into the benzene nucleus of the benzamido group are mentioned as an example of the numerous possibilities of stepwise acylation.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions. For example, the reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could be determined by using them e.g. B. fed in the form of the sodium salt in doses of 10 mg / kg to normally fed rabbits and determined the blood sugar value according to the known method of Hagedorn Jensen or with an autoanalyzer over a longer period of time.
For example, it was found that 10 mg / kg of N- [4- (ss- {2-methoxy-5-fluoro-benzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3, 4-dimethylcyclohexyl) urea after 3 hours causes a 45% reduction in blood sugar, which is 44% after 24 hours and only falls to zero again after 48 hours.
Likewise, 10 mg of N- [4 - (- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (2,4-dimethylcyclohexyl) urea reduce blood sugar by 31% after 3 hours Hours is even 39%, and 10 mg of N44- (j3- {2-methoxy-5-chloro-benzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl 33 -cyclohexenyl) -urea leads to a decrease in blood sugar after 3 hours of 22%, which is 19% after 24 hours, while the well-known N [4-methylbenzenesulfonyU-N'-butylurea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a reduction in blood sugar levels.
The strong effectiveness of the benzenesulfonylureas described becomes particularly clear when the dose is reduced further. Administer the N- [4- (B- (2-n-propoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,4-dimethylcyclohexyl) -urea in a dosage of 0.02 mg / kg den N- [4- (ss-t2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (3,4-dimethylcyclohexyl) - urea in a dosage of 0.01 mg / kg, the N- [ 4- (i3- (2-methoxy-5-fluorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,4-dimethylcyclohexyl) urea in a dosage of 0.008 mg / kg in rabbits, there is still a clear blood sugar reduction ascertain.
It was also determined that 10 mg of N- [4- (ss-x2-sithoxy-5-fluorobenzamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea cause a blood sugar reduction of 39% after 3 hours, which after 24 hours it is still 28%, after 48 hours it is still 16% and has only returned to zero after 72 hours and that 10 mg / kg of N- [4- (Ä f2-ethoxy-5-fluorobenzamido) -ethyl ) benzenesulfonyl] -N '- (3 methoxy-4-methylcyclohexyl) ureas cause a blood sugar drop of 32% after 3 hours, which is still 21% after 24 hours and has only decreased to zero for 48 hours.
Similarly, 10 mg of N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) - benzenesulfonylJ-N '- (4-chlorocyclohexyl) - urea reduce blood sugar by 25% after 3 hours, and after 24 hours even 33% and after 48 hours 25%. 10 mg of N- [N- (P- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (exo-tricyclo- [3.2, 1.00.4] octane-3 -anti) -urea cause a blood sugar reduction of 21% after 3 hours, which is 23% after 24 hours and 17% after 48 hours.
10 mg N- [4 - (- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methyl cyclohexyl) -urea cause a blood sugar reduction of 25% after 3 hours, which is 25% after 24 hours and still 12% after 48 hours.
If the N- [4- (ss- {2-methoxybenzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea is administered in a dosage of 0.04 mg / kg, the
N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclohexyl) urea in a dosage of 0.04 mg / kg, the N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea in a dosage of 0.02 mg / kg, the N- [4- (Ä (2- iMethoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methyl cyclohexyl) -urea in a dosage of 0.1 mg / kg,
the N- [4- (B- (2-methoxy-5-methyl-benzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (spiro- {5,5} - undecyl- (3) -urea in a dosage of 0.06 mg / kg or the N- [4- (ss- (2-methoy-5 -methyl-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy
4-methyl-cyclohexyl) -urea in a dosage of 0.01 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be determined.
With regard to the toxicity of the compounds, there are values that are in the order of magnitude of benzenesulfonylureas such as N-4-methylbenzenesulfonyl] -N'-n-butylurea and N- [4-methylbenzenesulfonyl] -N ' -cyclohexyl urea, whose LD50 p. o. at 2.5 or 4.8 g / kg.
The products of the process thus have a very strong blood sugar-lowering effectiveness with extremely good tolerability.
The benzene sulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For example, alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation that contains the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form.
The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units which are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
Example 1 N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methyl-cyclohexyl) -urea
8.2 g N- [4- (ss-Acetamidoethyl) -benzenesulfonyl]
N '- (3-methoxy-4-methylcyclohexyl) -urea (melting point 151-1530C) are refluxed with a solution of 1.6 g of sodium hydroxide in 30 ml of water for 2 hours. The mixture is allowed to cool to room temperature, 20 ml of acetone and 1.2 g of glacial acetic acid are added and 4.1 g of 2-methoxy-5-chlorobenzoyl chloride are added in portions. After two hours of stirring at room temperature, the mixture is filtered off with suction, the precipitate is treated with bicarbonate solution and then reprecipitated from dilute ammonia / hydrochloric acid.
The received
N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (3-methoxy-4-methyl cyclohexyl) -urea melts after recrystallization from methanol / dimethylformamide at 179-180 ° C .
Example 2 N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) urea
7.8 g of N- [4- (ss-acetamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -
N '- (4-chlorocyclohexyl) urea (melting point 151-153 ° C.) are refluxed with 1.6 g of sodium hydroxide and 30 ml of water for 2 hours. The mixture is cooled to room temperature, 20 ml of acetone and 1.2 g of glacial acetic acid are added, 4.1 g of 2-methoxy-5-chlorobenzoyl chloride are added in portions and the mixture is stirred for 1 hour. The precipitate is filtered off with suction, stirred with bicarbonate solution and recrystallized from methanol / dimethylformamide. The melting point of the obtained
N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido y -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-chlorocyclohexyl) - urea is at 178-1790 C.
Example 3
N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,4-dimethylcyclohexyl) urea
8.5 g of 4,4-dimethylcyclohexylurea are heated in 150 ml of benzene with 1.2 g of sodium hydride with stirring at 500 ° C. for 2 hours. A solution of 9.7 g of 4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzene sulfochloride in benzene is added dropwise at room temperature and the mixture is then stirred at 800 ° C. for 3 hours. After adding a few drops of methanol, the urea is extracted with 1 SE; sodium hydroxide solution and the alkaline solution is acidified. The precipitate is purified by dissolving in 1, above ammonia, filtering and acidifying the filtrate.
Recrystallized from methanol, the melts
N- [4- (ss- {2-methoxy-5-chlorobenzamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4,4-dimethylcyclohexyl) -urea at 176-178 C.