BE1008260A6

BE1008260A6 - Amphiphile polyurethane charged with medicine which is coated onto vascularstents for the treatment of blood vessel constriction

Info

Publication number: BE1008260A6
Application number: BE9400383A
Authority: BE
Original assignee: Dsb Nv
Priority date: 1994-04-14
Filing date: 1994-04-14
Publication date: 1996-02-27

Abstract

The process of coating endovascular prostheses with medicinally chargedamphiphile polyurethane has been successful in significantly improving thebiocompatibility and the blood compatibility of endovascular prostheses.When these amphiphile polyurethane are implanted into the human or animaltissue or blood vessels, they remain stable and do not trigger aninflammatory reaction. Moreover, it is possible to incorporate medicines inthese polymers, which have a slow release function after implantation, atthe location of the implant. This system can further reduce thethrombogenicity of the prostheses coated with amphiphile polyurethane andcan inhibit the rejection reaction to the prostheses.

Description

       

  AMFIFIELE POLYURETHANEN OPGELADEN MET MEDICIJNEN GECOAT OPVASCULAIRE STENTS TER BEHANDELING VAN BLOEDVATVERNAUWINGEN.

BESCHRIJVING

  
Behandeling van bloedvatvernauwingen door middel van een balloncatheter is een populaire methode. Vorig jaar werden op deze manier in ons land meer dan 6000 patienten met coronaire bloedvatvernauwingen behandeld. Probleem van deze behandelingsmethode is enerzijds het gevaar dat tijdens het opblazen van de ballon een scheur ontstaat waardoor het bloedvat kan dichtvallen en alzo een akuut myocardinfarkt  kan veroorzaken, anderzijds is het goed gedocumenteerd dat deze behandelingsmethode gepaard gaat met een frequente teruggroei(restenose) van de bloedvatvernauwing binnen de 6 maand na de behandeling. Om deze problemen optelossen werden enerzijds medicijnen uitgetest om de teruggroei van de vernauwing te voorkomen en anderzijds nieuwe behandelingsmethoden ontwikkeld.

  
Een van die nieuwe behandelingsmethoden bestaat erin een metalen intravasculaire prothese (stent) ter hoogte van de vernauwing te plaatsen. Deze methode is zeer efficient voor het behandelen van vaatscheuren die kunnen ontstaan tijdens de ballondilatatie maar deze metalen ondersteuningen zijn op zichzelf ook trombogeen en kunnen aanleiding geven tot een trombotische occlusie van het bloedvat. Anderzijds bleek dat door het implanteren van een metalen prothese in een bloedvat het lichaam kan reageren met een afweerreactie waardoor terug bloedvatvernauwingen (restenose) kunnen ontstaan binnen de 6 maand na implantatie van de prothese. Vervolgens heeft men geprobeerd polymeer prothesen te maken maar ook deze gaven dezelfde problemen.

  
Door het bedekken (coaten) van deze endovasculaire prothesen met amfifiele polyurethanen zijn wij erin geslaagd zowel het probleem van de trombotische occlusies als het probleem van de reactieve hyperproliferatieve response die aanleiding geeft tot restenose op belangrijke wijze te beperken. Deze polyurethanen worden gesynthetiseerd vertrekkend van amfifiele polyester-diolen op basis van ethyleeno:<ide en propyleenoxide. Door reactie met een diosocyanaat en een ketenverlenger (butaandiol) wordt finaal een thermoplastisch polyurethaan bekomen. Door de geschikte keuze van a) het polyesterdiol, meer bepaald de verhouding ethyleenoxide/propyleenoxide, en b) het moleculair gewicht van het diol kan de bio- en bloedcompatibiliteit worden beinvloed.

   Deze polyurethanen hebben de eigenschap, wanneer ingeplant in menselijke of dierlijke weefsels of in menselijke of dierlijke bloedvaten, stabiel te blijven en quasi geen inflammatoire reactie uit te lokken.

  
Deze polyurethanen bleken in onze dierexperimenten dan ook uitermate geschikt als coating van endovasculaire prothesen. 

  
Verder is het mogelijk om medicijnen aan deze polyurethanen te binden. Deze medicijnen hebben tot doel de trombogeniciteit van de prothesen nog verder te verminderen
(heparine, hirudine, streptokinase, tpa e.a.) en de afstotingsreactie tegen de prothese nog verder te inhiberen
(ACE remmers, corticoiden, angiopeptine, antimitotica e.a.). Geneesmiddel beladen coatings worden aangebracht door de

  
 <EMI ID=1.1> 

  
het medicijn in de polymeeroplossing. Tijdens de polymerisatie worden de geneesmuiddelen als het ware gevangen in het polymeernetwerk.

  
Bij proefondervindelijk onderzoek in vitro, waarbij we medicijnopgeladen polyurethaan gecoate stents incubeerden in een fysiologische bufferoplossing hebben wij kunnen aantonen dat het medicijn langzaam losgelaten werd gedurende verschillende dagen. Bij deze opstelling gebruikten we angiopeptine, methylprednisolone en heparine. Het grote voordeel van het gebruik van amfifiele polyurethanen is dat ze zowel met hydrofobe als hydrofiele medicijnen kunnen opgeladen worden.

  
Proefondervindelijk onderzoek bij varkens toonde aan dat door het inplanteren van een medicijnopgeladen polyurethaan gecoate stent het mogelijk is om hoge bloedvatwand weefselconcentraties te bekomen gedurende tenminste 10 dagen. De plasmaconcentraties waren verwaarloosbaar laag. We konden dus aantonen dat met deze methode een selectieve toediening van het medicijn tehoogte van het targetorgaan kan bekomen worden. Men kan dus verwachten dat met deze methode de systemische bijwerkingen van de gebruikte medicijnen belangrijk zullen afnemen.

  
Proefondervindelijk onderzoek bij varkens toonde aan dat inplantatie van medicijn opgeladen polyurethaan gecoatte stents in coronaire bloedvaten significant minder trombogene occlusies vertoonden in vergelijking met niet gecoatte metalen stents. Verder kon aangetoond worden dat de medicijnopgeladen polyurethaan gecoatte stent significant minder neointimale hyperplasie (restenose) vertoonden in vergelijking met niet gecoatte metalen stents.

TOEPASSINGSMOGELIJKHEDEN VAN HET SYSTEEM

  
1. Behandeling van bloedvatvernauwingen bij mens en dier.

  
2. Behandeling van complicaties ontstaan tijdens andere

  
behandelingsmethoden van bloedvatvernauwingen.

  
3. Behandeling van complicaties ontstaan tijdens

  
diagnostische procedures voor het opsporen van cardiale en vaataandoeningen.

  
4. Coating van prothesen, draden, en catheters ingebracht

  
voor medische doeleinden.



  AMPHI-FILE POLYURETHANS CHARGED WITH MEDICINES COATED VASCULAR STENTS FOR TREATING VESSEL STRENGTHS.

DESCRIPTION

  
Treatment of blood vessel strictures by means of a balloon catheter is a popular method. Last year, more than 6,000 patients with coronary artery strictures were treated in this way in our country. The problem of this treatment method is on the one hand the danger that during the inflation of the balloon a rupture occurs which can cause the blood vessel to close and thus cause an acute myocardial market, on the other hand, it is well documented that this treatment method is accompanied by a frequent regrowth (restenosis) of the blood vessel constriction within 6 months after treatment. To solve these problems, medicines were tested on the one hand to prevent the regrowth of the narrowing and on the other hand new treatment methods were developed.

  
One of these new treatment methods is to place a metal intravascular prosthesis (stent) at the level of the narrowing. This method is very efficient in treating vascular tears that may develop during balloon dilatation, but these metal supports are also thrombogenic in themselves and may lead to thrombotic occlusion of the blood vessel. On the other hand, it has been found that by implanting a metal prosthesis in a blood vessel, the body can react with an immune response, which can lead to blood vessel constrictions (restenosis) within 6 months after implantation of the prosthesis. Subsequently, attempts were made to make polymer prostheses, but these also presented the same problems.

  
By covering (coating) these endovascular prostheses with amphiphilic polyurethanes, we have succeeded in significantly limiting both the problem of thrombotic occlusions and the problem of the reactive hyperproliferative response that gives rise to restenosis. These polyurethanes are synthesized starting from amphiphilic polyester diols based on ethylene oxide and propylene oxide. A thermoplastic polyurethane is finally obtained by reaction with a diosocyanate and a chain extender (butanediol). By the suitable choice of a) the polyester diol, in particular the ratio of ethylene oxide / propylene oxide, and b) the molecular weight of the diol, the bio and blood compatibility can be influenced.

   These polyurethanes have the property, when implanted in human or animal tissues or in human or animal blood vessels, to remain stable and to elicit virtually no inflammatory response.

  
In our animal experiments, these polyurethanes were therefore extremely suitable as a coating for endovascular prostheses.

  
It is also possible to bind medicines to these polyurethanes. These drugs aim to further reduce the thrombogenicity of the prostheses
(heparin, hirudin, streptokinase, tpa and others) and to further inhibit the rejection reaction against the prosthesis
(ACE inhibitors, corticoids, angiopeptin, antimitotics, etc.). Drug loaded coatings are applied by the

  
 <EMI ID = 1.1>

  
the drug in the polymer solution. During the polymerization, the drug components are, as it were, trapped in the polymer network.

  
In vitro experimentation, in which we incubated drug-charged polyurethane-coated stents in a physiological buffer solution, we demonstrated that the drug was slowly released over several days. In this setup, we used angiopeptin, methylprednisolone and heparin. The major advantage of using amphiphilic polyurethanes is that they can be charged with both hydrophobic and hydrophilic drugs.

  
Experimental studies in pigs showed that by implanting a drug-charged polyurethane coated stent it is possible to obtain high blood vessel wall tissue concentrations for at least 10 days. Plasma concentrations were negligibly low. We were therefore able to demonstrate that with this method a selective administration of the drug can be achieved at the height of the target organ. It can therefore be expected that with this method the systemic side effects of the drugs used will decrease significantly.

  
Experimental studies in pigs showed that implantation of drug-charged polyurethane coated stents into coronary arteries showed significantly fewer thrombogenic occlusions compared to uncoated metal stents. Furthermore, it could be shown that the drug-charged polyurethane coated stent exhibited significantly less neointimal hyperplasia (restenosis) compared to uncoated metal stents.

SCOPE OF APPLICATION OF THE SYSTEM

  
1. Treatment of blood vessel strictures in humans and animals.

  
2. Treatment of complications arising during others

  
treatment methods of blood vessel strictures.

  
3. Treatment of complications arising during

  
diagnostic procedures for detecting cardiovascular disease.

  
4. Coating of prostheses, wires, and catheters inserted

  
for medical purposes.

Claims

CONCLUSION

By coating endovascular prostheses with drug-charged amphiphilic polyurethanes, we have developed an efficient method that significantly reduces both thrombogenicity and rejection response against endovascular prostheses <EMI ID = 2.1>

means forward in the treatment of blood vessel strictures.