2019-11-21 名人.潘懷宗
潘懷宗／全球唯一減緩且逆轉阿茲海默症新藥 最快後年上市
全球失智症人口(目前約五千萬人)正快速增加中，2050年將到達一億五千萬人。其中又以阿茲海默症是最常見的類型，約佔失智症的6成，但近20年來各大藥廠前仆後繼、燒錢無數，新藥開發的失敗率竟然高達99.6%，相比於已經極低的癌症新藥開發成功率(20%)來說，阿茲海默症新藥成功率更加慘淡。舉例來說，2012年8月美國輝瑞（Pfizer）與嬌生（Johnson & Johnson）共同研發的巴匹單抗(Bapineuzumab)，在臨床試驗第三階段中未顯現治療效益，宣布失敗。2016年11月美國禮來（Eli Lilly）公司研發的索拉珠單抗(Solanezumab)，同樣也是在臨床第三階段，患者服用藥物超過一年後，認知測驗的分數上並沒有和服用安慰劑者有顯著差異，宣告失敗。2019年1月羅氏藥廠（Roche）的克雷珠單抗(Crenezumab)，也是在第三期臨床試驗時，由於該藥物無法減緩或逆轉阿茲海默症造成之損害，宣布終止大型人體臨床試驗。接下來，就是我們今天要介紹的主角---阿巨肯努單抗(aducanumab)，2016年9月由美國渤健（Biogen）及瑞士Neurimmune公司共同發表在《自然》（Nature）期刊的臨床研究報告指出，透過採集沒有認知、記憶功能障礙的健康高齡受試者的血液樣本，幸運分離出一株對β -類澱粉蛋白（Aβ）有極高專一性結合力的單株抗體(簡稱單抗，註1)--- 阿巨肯努單抗，且阿巨肯努單抗能有效改善阿茲海默症患者的認知功能障礙。此研究共招募165位具有輕度至中度的阿茲海默症患者，並且隨機分配到投藥組與對照組中。投藥組的患者，再依據給予不同劑量的阿巨肯努單抗，分為四組，受試者共接受為期一年多，每個星期一次的靜脈注射給藥。結果發現，阿巨肯努單抗不僅可以安全有效清除受試者大腦內的β -類澱粉蛋白斑塊，還能有效改善患者的認知功能障礙，令研究者相當雀躍。美國渤健公司於是根據合作開發許可協議，從瑞士Neurimmune引進阿巨肯努單抗，自2017年10月起，再與日本衛采（Eisai）藥廠合作開發阿巨肯努單抗作為新藥與上市的研發工作。當一切都那麼美好的時候，卻出現了事與願違的打擊，阿巨肯努單抗的兩個非常重要的第三期臨床試驗(EMERGE及 ENGAGE)，其預估結果出現了無法達標的情形。EMERGE（1,638 名患者）和 ENGAGE（1,647 名患者）旨在評估阿巨肯努單抗給藥之有效性。截至2018年12月26日止，來自1,748名可能完成18個月試驗期的阿茲海默症患者之數據，經獨立數據監測委員會（independent data monitoring committee）對此兩項研究數據進行全面分析後，認為阿巨肯努單抗對於阿茲海默症導致的認知功能損傷並沒有統計學上的改善功效，因此在2019年3月21日，美國渤健和衛采只好忍痛宣布終止阿巨肯努單抗的全球三期研究，宣布新藥開發失敗，股價重挫。但萬萬沒想到的是，在宣布終止臨床試驗後，又出現了峰迴路轉，美國渤健公司針對包含更多（共3,285名）患者的數據庫再次進行分析，進一步發現，在所有的臨床試驗中(給與患者3mg/kg、6mg/kg、10 mg/kg三種劑量)，其中最高劑量(10mg/kg)的阿巨肯努單抗在統計學上，確實能夠顯著改善患者的認知能力，也就是說，阿巨肯努單抗可以減緩患者在記憶力、定向和語言能力方面的衰退，同時，患者的日常生活能力也可以恢復，包括個人理財、打掃衛生、購物、洗衣服以及獨立外出旅行等等。因此在宣布失敗七個月後，2019年10月22日美國渤健與日本衛采（Eisai）聯合向世界宣布，經與美國FDA溝通後，將在2020年初提交阿巨肯努單抗上市許可申請（Biologics License Application, BLA ），同時也將繼續與歐洲、日本等地區的監管機構進行協商，預計1~2年內投入市場，股價應聲大漲。阿茲海默症是一種不可逆、持續性的神經退化性疾病，其主要特徵是由於腦內出現β-類澱粉斑塊（β-amyloid plaques）及神經纖維糾結（neurofibrillary tangles）。β-類澱粉斑塊是因為大腦對β-類澱粉蛋白的「產出」與「清除」失去平衡， β-類澱粉蛋白大量堆積後形成斑塊。而神經纖維糾結則是因為澱粉斑塊堆積後，引發免疫發炎反應，使得神經細胞內構成微小管（microtubule）的一種Tau蛋白過度磷酸化，使得微小管扭曲變形，最後造成纖維糾結。這些受到影響的神經細胞與神經突觸會逐漸失去功能並死亡，於是患者功能退化的症狀也會越來越嚴重，最初發生在記憶區，但逐漸也會擴展到情緒區和語言區等等其他區域，目前醫界只有減緩症狀的藥(憶必佳、愛憶欣、憶思能、利憶能等等)，完全沒有停止病程或逆轉的藥物，阿巨肯努單抗將是全球第一個。除了許多已知造成失智的危險因子外，如：三高(高血壓、高膽固醇、高血糖）、抽菸、頭部外傷、憂鬱症等，最新的研究還發現吃進含有反式脂肪的飲食，也會大幅增加罹患失智症的風險。根據2019年10月23日日本九州大學（Kyushu University ）流行病學暨公共衛生學教授二宮俊治（Toshiharu Ninomiya）教授發表在《神經學》(Neurology)期刊的研究發現，如果血液中反式脂肪濃度高者，罹患阿茲海默症或失智症的風險，較正常人要高出50%~75%。這也告訴大家，飲食中的反式脂肪也是阿茲海默症的危險因子。此研究共招募1,628名60歲以上沒有失智症狀的社區銀髮族，進行為期10年（2002~2012）年的追蹤，每位受試者都要採集血液樣本並分析反式脂肪在血中的濃度，同時記錄所吃進去的食物，進行分析。結果發現，10年隨訪期間，共有377人發展為失智症，其中247人為阿茲海默症。在407位血液中反式脂肪含量最高的受試者中，有104位罹患失智症，其每千人發病率為29.8。在反式脂肪含量次高的族群中，該比例則為每千人年27.6。在血液中反式脂肪含量最低的組別中，每千人發病率為21.3。 研究人員排除受試者其他引發失智症的因子，像是高血壓、糖尿病，或是有菸癮後發現，血液中反式脂肪濃度高的人，就會比較容易罹患失智症，且具統計意義。而這篇研究特別值得參考之處，在於其直接檢測受試者血中反式脂肪的濃度，而非像之前的研究，只用傳統問卷詢問受試者日常飲食內容的方式，相較起來，更加準確。全球平均每 3 秒鐘就新增 1 名失智症患者，根據衛福部所做的流行病學調查，台灣65歲以上長者每13人中就有一名失智患者，而80歲以上銀髮族每5名就有一名失智，估計台灣目前失智症人口已超過27萬人，預估未來平均每年將增加 1 萬人。失智症對國家社會層面影響甚鉅，因此世衛組織WHO早在 2012 年就已經要求世界各國，將失智症列為優先的公共衛生議題。想要遠離失智症，唯有多動腦、積極運動、多參加社交活動、維持健康BMI，採行健康的地中海飲食，方為上上之策！註1: 近年來，針對阿茲海默症而發展出的抗體免疫療法，特別受到世界級藥廠的青睞，也是目前表現最具潛力的治療方法之一。單株抗體是僅由一種類型的免疫細胞所製作出來的抗體。
