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Plitidepsina

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Plitidepsina
Nombre IUPAC
(S)-N-((R)-1-(((3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-10-((S)-sec-butyl)-11-hydroxy-20-isobutyl-15-isopropyl-3-(4-methoxybenzyl)-2,6,17-trimethyl-1,4,8,13,16,18,21-heptaoxodocosahydro-1H-pyrrolo[2,1-f][1,15,4,7,10,20]dioxatetraazacyclotricosin-7-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)-N-methyl-1-(2-oxopropanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide
General
Otros nombres Aplidine; Dehydrodidemnin B; Aplidin; N-[1-(1,2-Dioxopropyl)-L-prolyl]didemnin A
Fórmula estructural Imagen de la estructura
Fórmula molecular C57H87N7O15 
Identificadores
Código ATC L01XX57
Número CAS 137219-37-5[1]​
ChEBI 90205
ChEMBL 451930
ChemSpider 26001665
DrugBank DB04977
PubChem 9812534
UNII Y76ID234HW
KEGG D11032
O=C([C@@H](NC([C@@H](C)C([C@@H](OC(C[C@H](O)[C@H](NC([C@@H](NC([C@H](N(C([C@H]1N(C(C(C)=O)=O)CCC1)=O)C)CC(C)C)=O)[C@@H](C)OC([C@H](CC2=CC=C(OC)C=C2)N3C)=O)=O)[C@@H](C)CC)=O)C(C)C)=O)=O)CC(C)C)N4[C@H](C3=O)CCC4
InChI=1S/C59H91N7O14/c1-15-35(8)50-47(69)30-49(71)80-53(34(6)7)52(72)37(10)54(73)60-41(26-32(2)3)58(77)65-24-16-18-42(65)48(70)31-63(12)44(29-39-20-22-40(79-14)23-21-39)46(68)28-36(9)51(56(75)61-50)62-55(74)45(27-33(4)5)64(13)59(78)43-19-17-25-66(43)57(76)38(11)67/h20-23,32-37,41-45,47,50-51,53,69H,15-19,24-31H2,1-14H3,(H,60,73)(H,61,75)(H,62,74)/t35-,36-,37-,41-,42-,43-,44-,45+,47-,50+,51-,53-/m0/s1
Key: RZFJKZZAZSUBCF-VETSTYKFSA-N
Propiedades físicas
Masa molar 1110,357 g/mol
Valores en el SI y en condiciones estándar
(25 ℃ y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.
[editar datos en Wikidata]

La plitidepsina[2]​ (también conocida como dehidrodidemnina B, comercializada por PharmaMar, S.A. bajo el nombre comercial de Aplidin) es un compuesto químico extraído de la ascidia Aplidium albicans.[3]​ Actualmente se está probando en ensayos clínicos. Es un miembro de la clase de compuestos conocidos como didemninas.

Estructura química

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La plitidepsina es un depsipéptido cíclico, es decir, es un péptido cíclico en la que hay uno o más enlaces ester en lugar de uno o más enlaces peptídicos. Su estructura química es muy similar a la de la didemnina B, siendo la única diferencia que el residuo lactato en la didemnina B está presente en la versión de piruvato oxidado.

Actividad farmacológica

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Como todos los compuestos de la clase didemnina, la plitidepsina muestra actividades antitumoral, antiviral e inmunosupresora. Parece prometedora para la reducción de tumores en cánceres pancreáticos, de estómago, vejiga, y próstata.[4]​[5]​

La plitidepsina inhibe la proteína humana eEF1A que podría interaccionar con varias proteínas de coronavirus. La plitidepsina posee actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 in vitro e in vivo en un modelo de ratón.[6]​

Estado autorizado de comercialización

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Unión Europea

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En julio de 2003, la plitidepsina se le concedió la calificación de medicamento huérfano por la Agencia Europea de Medicamentos para el tratamiento de la leucemia linfoide aguda.[7]​ El 14 de diciembre de 2017, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos adoptaron una opinión negativa, recomendaron rechazar la autorización de comercialización para el tratamiento del mieloma múltiple. PharmaMar solicitó que se re-examinara la opinión inicial. Después de re-examinar la opinión, se confirmó el rechazo de la autorización de comercialización el 22 de marzo de 2018. El Comité de Medicamentos de Uso Humano era de la opinión de que los beneficios de la Aplidina no superaban sus riesgos. La mejora de la supervivencia general no quedó suficientemente demostrada, y se informaba de efectos adversos severos más frecuentemente con la combinación de Aplidin y dexametasona que con dexametasona sola.[8]​

Australia

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En Australia la plitidepsina se aprobó en diciembre de 2018, en combinación con dexamethasone, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario que habían recibido por lo menos tres regímenes de tratamiento previos, incluyendo un inhibidor del proteasoma y un inmunomodulador. Se puede usar después de dos líneas previas de terapia si resulta refractario y/o intolerante tanto a un inhibidor de proteasoma como a un immunomodulator.[9]​

Ensayos clínicos

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En 2007 estaba siendo sometida a ensayos clínicos de fase II multicentro.[5]​

En 2016 se anunciaron resultados preliminares de un ensayo pequeño de fase I para mieloma múltiple.[10]​

COVID-19

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Artículo principal: COVID-19

Un artículo de investigación publicado en la revista Science el 25 de enero de 2021 declara que la plitidepsina presenta una potente eficacia pre-clínica contra el SARS-CoV-2 actuando sobre la proteína eEF1A del huésped.[6]​ Las proteínas virales del SARS-CoV-2 interaccionan con la maquinaria de traducción eucariótica y los inhibidores de la traducción tienen un potente efecto antiviral.

Referencias

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  1. ↑ Número CAS
  2. ↑ Domínguez, Nuño (25 de enero de 2021). «Un antiviral fabricado en España es 100 veces más potente que el tratamiento actual». EL PAÍS. Consultado el 27 de enero de 2021. 
  3. ↑ Cragg GM (Agosto de 2004). Marine natural products and related compounds in clinical and advanced preclinical trials (en inglés) 67 (8). Journal of Natural Products. pp. 1216-38. PMID 15332835. doi:10.1021/np040031y. 
  4. ↑ Garrison T (2002). Oceanography: An Invitation to Marine Science (en inglés) (4th edición). United States: Brooks/Cole. p. 98. 
  5. ↑ a b Adrio J, Cuevas C, Manzanares I, Joullié MM (Julio de 2007). Total synthesis and biological evaluation of tamandarin B analogues (en inglés) 72 (14). The Journal of Organic Chemistry. pp. 5129-38. PMID 17555353. doi:10.1021/jo070412r. 
  6. ↑ a b White KM, Rosales R, Yildiz S, Kehrer T, Miorin L, Moreno E, Jangra S, Uccellini MB, Rathnasinghe R, Coughlan L, Martinez-Romero C, Batra J, Rojc A, Bouhaddou M, Fabius JM, Obernier K, Dejosez M, Guillén MJ, Losada A, Avilés P, Schotsaert M, Zwaka T, Vignuzzi M, Shokat KM, Krogan NJ, García-Sastre A (25 de enero de 2021). «Plitidepsin has potent preclinical efficacy against SARS-CoV-2 by targeting the host protein eEF1A». Science: eabf4058. doi:10.1126/science.abf4058. 
  7. ↑ «Public Summary of Positive Opinion for Orphan Designation of Aplidine for the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukaemia». European Medicines Agency (EMA). 1 de septiembre de 2011. 
  8. ↑ «Aplidin». European Medicines Agency (EMA). 
  9. ↑ «AusPAR: Plitidepsin». Australian Public Assessment Report. 8 de julio de 2019. 
  10. ↑ Kailes S (Junio de 2016). «ASCO: Plitidepsin Shows Activity in Multiple Myeloma» (en inglés). MedPage Today. 
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