Football Association Challenge Cup 1880-81 var den tiende udgave af Football Association Challenge Cup, nutildags bedre kendt som FA Cup. 62 klubber var tilmeldt turneringen, der blev afviklet som en cupturnering. Fem af klubberne trak sig imidlertid inden deres første kamp, så turneringen fik reelt deltagelse af 57 klubber, hvilket var ny deltagerrekord. Den første kamp blev spillet den 16. oktober 1880, og finalen blev afviklet den 9. april 1881 på Kennington Oval i London, hvor Old Carthusians FC vandt 3-0 over Old Etonians FC. Det var Old Carthusians' første FA Cup-triumf, og det skulle også blive klubbens eneste finale. Det var fjerde gang, at Old Etonians FC havde spillet sig frem til FA Cup-finalen – og tredje gang at holdet tabte.
Første runde blev spillet i perioden 16. oktober – 27. november 1880 og havde deltagelse af 62 hold, der spillede om 31 pladser i anden runde.
Anden runde blev spillet i perioden 4. – 16. december 1880 og havde deltagelse af de 26 af de 31 hold, der var gået videre fra første runde. Holdene spillede om 13 pladser i tredje runde, mens de resterede fem hold, Clapham Rovers FC, Hertfordshire Rangers FC, Notts County FC, Rangers FC og Romford FC, var oversiddere i denne runde og gik derfor uden kamp videre til tredje runde.
Tredje runde blev spillet i perioden 8. januar – 12. februar 1881 og havde deltagelse af tolv af de hold, der var gået videre fra tredje runde, og som spillede om seks ledige pladser i fjerde runde. Seks hold var oversiddere i denne runde, Darwen FC, Grey Friars FC, Marlow FC, Old Carthusians FC, Stafford Road Works FC og Upton Park FC, og de gik dermed videre til fjerde runde uden kamp.
Fjerde runde blev spillet i perioden 5. – 19. februar 1881 og havde deltagelse af de tolv hold, der var gået videre fra tredje runde, og som spillede om seks ledige pladser i kvartfinalerne.
Kvartfinalerne havde deltagelse af fire af de seks hold, der gik videre fra tredje runde, som spillede om tre pladser i semifinalerne.
Semifinalen havde deltagelse af to af de tre hold, der gik videre fra kvartfinalerne. På grund af det ulige antal hold var Old Etonians FC oversidder i denne runde og gik derfor videre til finalen uden kamp.