Donald Frank Cheadle, Jr. 1964. november 29-én született Kansas városában. Édesapja klinikai pszichológus, édesanyja bankigazgató. Van egy öccse, Colin és egy húga, Cindy.

1982-ben érettségizett a denveri East High School falain belül, majd felvételt nyert a California Institute of the Arts drámatagozatára.

Első jelentősebb filmszerepét Washburn közlegényként kapta a Hamburger Hill (1987) című alkotásban, majd a The Golden Palace (1992) című sorozatban tűnt fel. Ezt követte a Leszámolás Denverben (1995) című akciófilm, melyben Andy Garcia, Christopher Lloyd, Steve Buscemi, Treat Williams és Christopher Walken oldalán játszott.

A Rat Pack - Sztárok egy csapatban (1998) című tévéfilmben nyújtott alakításáért Golden Globe-díjban részesült. Ezt követően lendült fel karrierje és jobbnál jobb szerepek találták meg: A Mars-mentőakció (2000), Kardhal (2001), majd a Brad Pitt és George Clooney által sikerre vitt Ocean’s-filmekben kapott a főszereplők között helyet (Ocean’s Eleven – Tripla vagy semmi, 2001; Ocean's Twelve – Eggyel nő a tét, 2004; Ocean’s Thirteen – A játszma folytatódik, 2007).

Graham Waters nyomozót formálta meg Sean Penn oldalán az Ütközésekben (2004), mely alakítás két BAFTA-díjat hozott számára. Ezt követően Paul Rusesabagina megelevenítéséért a Hotel Ruanda (2004) című alkotás kapcsán Oscar- és Golden Globe-jelölésben részesült.

Az elmúlt években James "Rhodey" Rhodes ezredesként találkozhattunk vele a Vasember 2. (2010) és a Vasember 3. (2013) című képregény-feldolgozásokban, majd lehetőséget kapott a Bosszúállók: Ultron kora (2015), míg a jövőben a főszerepben lesz látható a népszerű zenész és dalszerző, Miles Davis életét feldolgozó Miles Ahead (2015) című alkotásban.

A színésznő Bridgid Coulterrel fenntartott kapcsolatából két gyermeke született.