ICD-9-CM診斷代碼：279.8
ICD-10-CM診斷代碼： D84.1
疾病介紹
第一型與第二型遺傳性血管性水腫( Hereditary Angioedema; HAE )是因血液中的一種蛋白質- C1抑制蛋白(C1 esterase inhibitor, C1-INH)缺乏或功能異常的免疫疾病(又稱C1-INH HAE)，特徵是會重複發生局部不對稱血管性水腫，但沒有伴隨蕁麻疹或搔癢症，雖然腫脹在未經治療的情況下，大約2到5天內會自動消退，這和過敏性水腫的兩天內會完全消退不同。最常受到HAE水腫發作影響的部位是皮膚，其次是呼吸道和腸胃道的黏膜組織。但若發生在喉部可能會導致窒息。此症的遺傳模式為體染色體顯性遺傳。根據致病基因與血液中C1抑制蛋白的血清濃度與蛋白質功能活性，HAE可分為以下三種類型：
| 類型 |
致病基因 |
C1抑制蛋白血清濃度與蛋白質功能活性 |
第一型HAE
(C1-INH HAE) |
SERPING1 |
血清濃度顯示缺乏，沒有足夠蛋白質可以作用。 |
第二型HAE
(C1-INH HAE) |
SERPING1 |
血清濃度正常或升高，蛋白質功能發生異常。 |
第三型 HAE
(HAE nC1-INH) |
FXII
ANGPTI
PLG
KNG1
MYOF
HS3ST6(30%)
HAE-UNK(70%) |
兩者皆正常。但是是由其他6種已知遺傳缺陷(約30%病人)造成緩肌肽增加或血管通透性增加，而造成水腫。或是目前遺傳缺陷不明(約70%病人)。 |
病因學
第一型與第二型HAE(C1-INH HAE)：SERPING1基因是一個會影響C1抑制蛋白製造的基因，對於控制發炎反應相當的重要。當基因發生變異使C1抑制蛋白缺乏或功能異常，會導致過量的緩激肽(Bradykinin)產生。而緩激肽會增加體液通過血管壁進入組織，最終造成個案身體各個組織水腫的發炎反應發生。
第三型HAE (HAE nC1-INH)：為反覆發作的HAE病人，但是病人的C1-INH的血清濃度與功能活性皆正常。有些病人可以有反覆水腫發作的陽性家族。第三型遺傳性血管性水腫(HAE nC1-INH)目前已知和factor XII (FXII)、 angiopoietin (ANGPTI)、plasminogen (PLG)、kininogen-1 (KNG1) 、 myoferlin (MYOF)或heparan sulfate (HS)-glucosamine 3-O-sulfotransferase 6 (HS3ST6)的基因突變有關(約占30%病人) 或是目前遺傳缺陷仍然不明(約占70%病人)。FXII、ANGPTI、PLG、KNG1、MYOF、HS3ST6基因遺傳缺陷會造成緩激肽增加或血管通透性增加，而造成局部水腫。在台灣第三型HAE病人臨床表現除了病人身體會產生不對稱的局部水腫外，病人通常會出現反覆的舌頭水腫。
發生率
約每50,000人，就會有一位第一型與第二型HAE (C1-INH HAE)個案。其中以第一型最常見，佔了85%；第二型為15%。第三型HAE (HAE nC1-INH)目前十分罕見。
遺傳模式
遺傳性血管性水腫的遺傳模式大多是體染色體顯性遺傳模式，但也有隱性遺傳模式的患者被報導過。體染色體顯性遺傳是指個案有50%的機率，將致病基因遺傳給下一代；而帶有致病基因者將會發病，不帶有致病基因者則不會再遺傳給下一代。其中也有部份的個案不具有家族病史，是自體新發生的變異(約佔25%)。而體染色體隱性代表，大部分的患者父母親會各帶一個突變的基因，為沒有臨床症狀的帶因者，但其下一代每一胎不分性別將有25%的機率罹患此症。
誘發因素
症狀發作時，大多沒有明確的誘發因素。但仍有一些外在因素，可能引起症狀的發生，如：創傷、壓力、呼吸道感染等。另幼兒長牙、青春期少女排卵期、藥物：含雌激素的口服避孕藥、血管張力素轉換酶抑制劑（ACEI）等，都有可能是誘發因素之一。
臨床症狀
遺傳性血管性水腫的特徵是反覆發作嚴重的腫脹(血管性水腫)，症狀常發生於四肢、臉部、腸道、呼吸道。通常於兒童期出現症狀，並且在兒童晚期、青春期惡化；症狀的發作頻率與持續時間，是因人而異的；即使是同一家族，都可能有明顯差異。若個案未經治療，平均每一到兩週就會發作，並持續約二到五天才會緩解。
| 綜合兒童與成人的症狀，如下： |
| 影響部位 |
臨床症狀 |
| 四肢皮下水腫 |
約91%的個案有四肢皮下水腫，是最早且最常見的症狀。嚴重時，會影響到個案就學、運動，甚至日常生活活動。 |
| 腸黏膜下水腫 |
約73%的個案會發生腹部絞痛、噁心、嘔吐、腹瀉等症狀。
兒童期造成上述症狀的疾病眾多，例如：急性闌尾炎、腸套疊、腸阻塞、卵巢或睾丸扭轉及其他腹部疾病等。因此，需要廣泛性的進行鑑別診斷，以避免不必要的手術。 |
| 呼吸道水腫 |
約48%的個案會發生呼吸道水腫，通常是在11歲至45歲間，症狀包含：喉嚨腫脹、突發性的聲音嘶啞等，並且可能因咽喉水腫導致窒息死亡。 |
| 其他器官水腫 |
如：膀胱、尿道、生殖器、腎臟、心包膜、肋膜腔、肌肉、關節、眼睛、嘴唇等，都可能有水腫情形發生。 |
| 前驅症狀 |
約42%-58%的個案曾發生環狀紅斑(erythema marginatum)，此症狀與蕁麻疹相似，易導致誤診；而兩者間的差異為遺傳性血管性水腫造成的環狀紅斑，不會有皮膚搔癢的情形。 |
| 其他症狀 |
短暫的視力障礙、偏頭痛等神經系統症狀。 |
診斷方法
1.血液檢查：第一型與第二型HAE (C1-INH HAE)
(1) 血清補體4(Complement component 4; C4)：遺傳性血管性水腫的個案中，C4會呈現下降，但仍有2%的患者會維持在正常值。
(2) C1抑制蛋白血清濃度：檢驗結果多呈現下降；若結果為正常或升高，仍須考量可能為第二型遺傳性血管性水腫。
(3) C1抑制蛋白功能檢測：用以區別為第一型或第二型的遺傳性血管性水腫。
2.基因檢測：
遺傳性血管性水腫目前尚未將基因檢測列為常規診斷項目，如有需要，會先進行SERPING1基因定序，找出相關第一型與第二型HAE (C1-INH HAE)的致病突變；若沒有發現可能的致病點位，則可以考慮進行Whole Exsome Sequencing (WES) 基因檢驗，找尋是否有目前已知的6個第三型HAE (HAE nC1-INH)基因factor XII (FXII)、 angiopoietin (ANGPTI)、plasminogen (PLG)、kininogen-1 (KNG1) 、 myoferlin (MYOF)或heparan sulfate (HS)-glucosamine 3-O-sulfotransferase 6 (HS3ST6)的任一基因突變有關(約占30%病人)，或是無法找到任何基因遺傳缺陷(HAE-UNK；約占70%病人)。
預防及治療：
遺傳性血管性水腫的症狀是因人而異，每一位個案的治療也都需有個別性的規劃，以下為預防及治療重點：
1. 避免誘發因子合併藥物治療是遺傳性血管性水腫病人的最佳處置方式。
2. 遺傳性血管性水腫病人(HAE)的藥物治療：
目前在台灣，我們只有雄激素(Danazol)、抗纖維蛋白溶解藥(Transamic acid; TXA)（此藥不能有效地治療我們的第一型和二型HAE病人）、新鮮冷凍血漿(FFP)和Icatibant(Firazyr®)可供病人使用。Icatibant(Firazyr®)用於治療2歲以上通過國建署與健保署的罕見疾病和重大傷病認證的遺傳性血管性水腫（HAE）病人的急性發作使用。
對於急性期遺傳性血管水腫的治療：
緊急藥物的使用（on demand therapy）可使用隨身攜帶的皮下注射Icatibant(FIRAZYR®)(2歲以上)。也可自行靜脈注射血漿純化的濃縮C1酯酶抑制劑Berinert®(6歲以上) 或攜帶醫師處方的Berinert®到媒合醫院進行靜脈注射處置。Icatibant(FIRAZYR®)是一種緩激肽(bradykinin)B2受體拮抗劑。Icatibant(FIRAZYR®) (2歲以上)與C1酯酶抑制劑Berinert®(6歲以上) 目前專案用於治療通過國建署與健保署的罕見疾病和重大傷病認證的遺傳性血管性水腫（HAE）病人的急性發作。如果沒有Icatibant(FIRAZYR®)或C1酯酶抑制劑Berinert®可以急救，則需使用兩個單位的FFP治療。此劑量可以重複每兩至四個小時，直到有臨床改善。有時病人需要加護病房呼吸治療、插管和氣管切開術。
對於短期/術前預防治療：
靜脈注射血漿純化的濃縮C1酯酶抑制劑Berinert®於手術或檢查前1-12小時使用。另外可以使用Danazol每天200 - 400毫克於接觸誘發因子5-7天前至事件發生後2天。
對於長期預防治療：
HAE第一線用藥目前只有Lanadelumab (Takhzyro ®)通過台灣藥證，但是尚未取得健保給付。目前台灣使用Danazol來長期預防第一型和二型病人。 Danazol用量可高達200毫克，每日三次;但是我們通常對男性病人使用Danazol每天400毫克，但對女性則（為避免男性化）每天使用 200毫克。如果臨床穩定，我們會逐漸將Danazol減少至每兩天200毫克 。Danazol的劑量是根據臨床反應調整，而不是根據C4或其他實驗室測試結果調整。對於長期預防治療，第三型HAE病人雖然也可以使用雄激素(Danazol等)做為HAE長期預防的藥物，但是第三型HAE病人使用抗纖維蛋白溶解藥(Transamic acid; TXA)每天1500毫克的長期預防HAE效果比雄激素(Danazol等)藥物的效果好。
至於用於治療過敏性水腫的藥物，如：皮質類固醇（Prednisone，俗稱美國仙丹）、抗組織胺(Antihistamines)、腎上腺素(Epinephrine)，是無法有效治療遺傳性血管性水腫的。
參考資料
1. Farkas et al. International consensus on the diagnosis and management of pediatric patients with
hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency. Allergy, 2017 Feb; 72(2): 300–313.
2. Gene Home Reference: Hereditary angioedema.
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-angioedema#inheritance
3. Genetic Testing Registry:
Hereditary angioneurotic edema
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C0019243/#
Hereditary angioneurotic edema with normal C1 esterase inhibitor activity
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1857728/
Hereditary C1 esterase inhibitor deficiency - dysfunctional factor
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/conditions/C1862892/
4. The US Hereditary Angioedema Association https://www.haea.org/index.php
5. Medscape https://emedicine.medscape.com/article/135604-overview
編譯：張孟涵、劉育如
審閱：李妮鍾 醫師
2023年徐世達醫師 審閱更新
以上資料轉錄自「罕見遺傳疾病一點通」網頁，其他有關此項疾病之介紹，請詳見本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁。 |