研究顯示，調控HDAC6活性，可增強神經束內的微管調控的軸突運輸(microtubule-based axonal transport)和線粒體動態(mitochondrial dynamics)，來保護和再生受損的周邊神經，使得HDAC6成為有潛力的藥物靶標。AJ302為組織蛋白去乙醯酶第六型(Histone deacetylase 6；HDAC6)的專一性抑制劑，此一新穎化合物開發作為預防或治療化療引起的周邊神經病變(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy (CIPN))。與非選擇性HDAC抑制藥物相比，透過特有藥物安全和物化分析平台所篩選出的AJ302，不干擾基因組蛋白的正常去乙醯化(histone protein deacetylation)，藥物毒性顯著降低。AJ302可改善紫杉醇引發的機械性異常疼痛感(mechanical allodynia)。在停止給予AJ302後， 痛覺之改善仍可持續維持二周，顯示AJ302可能有修復神經的功能。

化學治療引起的周邊神經病變(CIPN)

CIPN是癌症患者接受化療後常見的周邊神經不適，嚴重的副作用經常造成病患無法再接受更高劑量與更長期的藥物治療，甚至必須中斷化療療程。主要症狀包括疼痛和感覺障礙，例如刺痛、麻木和灼熱。據估計，多達40％的化療患者會受CIPN所苦，這是導致藥物劑量調整和癌症治療中斷的主要原因之一。根據化療藥物的細胞毒性作用，科學家相信CIPN的主要原因來自於微管動態和軸突運輸中斷引起的神經病變、線粒體功能障礙、神經元興奮反應的改變以及刺激免疫和發炎反應。目前尚無治療CIPN的藥物被核准上市；病人只能依賴抗抑鬱藥的標籤外使用(off-label use)來減緩神經性疼痛症狀，但通常止痛效果非常有限。

選擇性及標靶抑制HDAC6可降低其他HDAC抑制藥物造成遺傳毒性的風險

人體臨床開發進展

1. 即將完成試驗性新藥送件所需的臨床前研究(IND package)及法規送件；計劃於2022年進行首次人體臨床試驗。

參考資料

1. Novel HDAC6 Inhibitors Increase Tubulin Acetylation and Rescue Axonal Transport of Mitochondria in a Model of Charcot–Marie–Tooth Type 2F. ACS Chem Neurosci. 2020 Feb 5;11(3):258-267
2. HDAC6 inhibition effectively reverses chemotherapy-induced peripheral neuropathy. 2017 Jun;158(6):1126-1137
3. HDAC6 is a target for protection and regeneration following injury in the nervous system. Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Nov 17;106(46):19599-604
4. HDAC6 is a microtubule-associated deacetylase. Nature. 2002 May 23;417(6887):455-8