epigenetikk – Store medisinske leksikon

De tre genene *SNRPN*, *necdin* og *UBE3A* ligger på kromosom 15 hos mennesker i et området kalt q11-q13. I sædceller er genet *UBE3A* inaktivt og dersom genet er falt bort i eggcellen på grunn av en mutasjon, vil barnet får Angelmans syndrom. I eggcellen er genene *SNRPN* og *necdin* inaktive og dersom disse genene er falt bort i sædcellen på grunn av en mutasjon, vil barnet få Prader-Willis syndrom.

Genetisk preging i Prader-Willis syndrom og Angelmans syndrom

Av Lene Martinsen/BioRender.

Lisens: Begrenset gjenbruk

Epigenetikk er informasjon knyttet til genene våre som er med på å bestemme hvordan genene slås av og på i cellene. Informasjonen er festet til DNA-et som markører, enten bundet direkte til DNA-tråden eller til proteinene som DNA-tråden er viklet rundt.

Faktaboks

Uttale: epigenet'ikk
Etymologi: av epi-, 'på, over, i tillegg'

Epi betyr i tillegg til og epigenetikk refererer derfor til informasjon som kommer i tillegg til selve arvematerialet, det vil si i tillegg til genene våre.

Genene for vekstfaktor Igf2 og reseptor Igf2 er preget i mus. I cellene hos mus er det et samspill mellom vekstfaktoren og reseptoren. Hvis man sletter reseptorgenet fra mor, blir dette samspillet forstyrret slik at avkommet blir større enn normalt. Reseptorgenet fra far er nemlig preget til å være avslått. Hvis man sletter vekstfaktorgenet fra far, blir samspillet forstyrret slik at avkommet blir mindre enn normalt. Vekstfaktorgenet fra mor er nemlig preget til å være avslått.

Illustrasjon av genetisk preging i mus.

Av Lene Martinsen/BioRender.

Lisens: Begrenset gjenbruk

Epigenetikk og genuttrykk

Epigenetisk informasjon påvirker hvordan genene uttrykkes i cellene (genuttrykk eller genekspresjon). Alle celler har det samme DNA-et, men cellene blir allikevel forskjellige. Noen blir leverceller, noen blir blodceller, andre blir nerveceller. At disse cellene utvikler seg forskjellig skyldes blant annet epigenetikk. Selve DNA-tråden er lik, men tilleggsinformasjonen gjør at gener slås av og på ulikt i de forskjellige celletypene. Noen gener slås på i enkelte celletyper, men slås av i andre. Prosessen hvor celler utvikler seg til forskjellige celletyper kalles celledifferensiering.

De fleste epigenetiske modifikasjonene som fantes på DNA-et i sædcellen og eggcellen, fjernes fra DNA i embryoet. Dette gjør at cellene kan utvikle seg til ulike organer og vevstyper. Etter hvert skjer det en metylering av regulatoriske elementer for mange av genene, som dermed gir opphav til ulike cellelinjer og vevstyper med forskjellige egenskaper med identisk arvestoff.

Epigenetikk fører til utvikling av ulike celletyper

Av Lene Martinsen/BioRender.

Lisens: Begrenset gjenbruk

Genenes tilgjengelighet

For at et gen skal kunne uttrykkes, må det være i en åpen form slik at det er fysisk tilgjengelig for proteiner og enzymer som skal lese det (transkripsjon). I cellene er DNA organisert i kromatin, det vil si at DNA-tråden er bundet til nukleosomer. Nukleosomer består av proteiner kalt histoner, og disse kan endres ved hjelp av ulike kjemiske grupper. Lesbarheten til selve DNA-tråden kan også påvirkes med epigenetiske markører.

Epigenetiske mekanismer

To av de tre mekanismene for epigenetiske modifikasjoner. Den nederste viser markører direkte på DNA, mens den øverste viser markører på histoner som DNA-tråden er viklet rundt.

Epigenetikk er informasjon som kommer i tillegg til selve genene.

Av Lene Martinsen/BioRender.

Lisens: Begrenset gjenbruk

Det er tre typer epigenetiske mekanismer:

En kjemisk gruppe kalt metyl festes til cytosin (C) i DNA-tråden. Dette kalles DNA-metylering. Genene som ligger i de områdene på DNA-tråden som blir merket med metyl har lav aktivitet. Genene skrus så å si av.
To ulike kjemiske grupper, metyl eller acetyl, festes til proteinene som DNA-tråden er viklet rundt. Proteinene kalles histoner. Denne typen epigenetiske markører kalles histonmodifikasjoner. Når metyl-grupper festes til histonene gir det signal om at genet ikke skal være aktivt. Når acetyl-grupper festes til histonene gir det signal om at genet skal være aktivt.
Kontroll av genuttrykk ved hjelp av små ikke-kodende RNA-tråder. Denne tredje mekanismen skiller seg fra de to første ved at det ikke er kjemiske grupper som fester seg til DNA eller proteiner, men går ut på at små RNA-tråder stopper aktiviteten til gener. RNA-trådene kan enten feste seg til mRNA – budbringer RNA – og sørge for at det blir ødelagt, eller blokkere produksjonen av protein fra mRNA (translasjon).

Histonmodifikasjoner og DNA-metylering påvirker organiseringen og dermed lesbarheten til DNA. Et aktivt gen har epigenetiske modifikasjoner som gir en åpen og lesbar kromatinstruktur, mens et inaktivt gen har en kombinasjon som gir en lukket og ikke lesbar struktur. Gjennom utviklingen og ved ulike miljøpåvirkninger kan disse epigenetiske modifikasjonene endres og overføres til datterceller eller til senere generasjoner.

X-kromosominaktivering

Et kjent eksempel på epigenetisk regulering av genuttrykk er X-kromosomet hos pattedyr. Fordi hunner av pattedyr har to X-kromosomer og hanner kun ett, blir det ene X-kromosomet i hunner gjort inaktivt. Dette skjer ved at metylgrupper festes til C-en i DNA-tråden når den står ved siden av en G, såkalte CG dinukleotider (av di, 'to' og nukleotider).

Katter som har allel for oransje pelsfarge på det ene X-kromosomet, og allel for svart farge på det andre, har pels som danner en mosaikk av oransje og svarte felt (noen ganger hvit) som følge av permanent inaktivering av det ene X-kromosomet.

Les mer om X-kromosominaktivering

Kalikokatter, eller trikolorkatter, er hunnkatter med variasjon i pelsfarge. Den ulike pelsfargen skyldes at ulike X-kromosomer er inaktivert på ulike områder.

Kalikokatt

Av haryanta.p/Shutterstock.

Lisens: Begrenset gjenbruk

Genetisk preging

Pattedyr har en spesiell type epigenetikk kalt genetisk preging (engelsk imprinting). Disse epigenetiske markørene påvirker omtrent et par hundre gener og skjer ved at DNA får festet metylgrupper til seg (DNA-metylering). Selve prosessen skjer i kjønnscellene og genene preges ulikt i hanner og hunner. Hvordan disse genene uttrykkes avhenger derfor av om de er arvet fra far eller mor.

Prader-Willis syndrom og Angelmans syndrom illustrerer dette godt. Disse nevromuskulære sykdommene skyldes en sjelden mutasjon hvor en del av kromosom 15 går tapt. Dersom mutasjonen skjer i sædcellen får barnet Prader-Willis syndrom, men dersom den skjer i eggcellen får barnet Angelmans syndrom. Årsaken er at området på kromosom 15 der mutasjonen skjer (15q11–q13) inneholder tre gener (SNRPN, necdin og UBE3A) som har ulik genetisk preging hos menn og kvinner. Dersom genene er gått tapt i eggcellen er det genene fra far som uttrykkes, men hos far er genet UBE3A uansett inaktivt på grunn av DNA-metylering. Siden genet er gått tapt i eggcellen og inaktivt i sædcellen, vil ikke barnet ha noe genprodukt fra dette genet i det hele tatt og det utvikler Prader-Willis syndrom. Når situasjonen er omvendt, det vil si at området er gått tapt i sædcellen, er det kun genene fra mor som uttrykkes, men SNRPN og necdin er DNA-metylert i eggcellen og vil ikke gi noen genprodukter. Barnet får derfor ingen genprodukt fra disse to genene (husk at de er gått tapt i sædcellen) og utvikler dermed Angelmans syndrom.

Epigenetikk og miljø

Miljøet kan påvirke de epigenetiske markørene i en organisme slik at genuttrykket endres. Disse endringene kan gå i arv til neste generasjon.

Ved fødselen er en organisme et produkt av genene og miljøpåvirkningene den arver av sine foreldre. Samtidig kan epigenetiske modifiseringer som organismen samler opp gjennom sin levetid påvirke hvordan den blir, hvilke sykdommer den får og hvordan den eldes.

Epigenetikk og stoffer i omgivelsene

Skadelige stoffer

Kjemikalier vi omgir oss med kan føre til epigenetiske endringer som kan ha positive eller negative helseeffekter. Hunnmus som får alkohol under svangerskapet har større sannsynlighet for å få avkom med føtalt alkoholsyndrom (FAS). Dette syndromet skyldes delvis endringer i epigenetiske modifikasjoner på enkelte gener. Røyking kan føre til DNA-metylering av gener som vanligvis hemmer kreftutvikling (tumorsuppressorgener), som sannsynligvis resulterer i at disse inaktiveres og dermed ikke kan beskytte cellene mot kreftutvikling.

Soppmiddelet vinclozolin påvirker kjønnscelleutviklingen i hannrotter, noe som har blitt vist å ha sammenheng med endret DNA-metylering av flere gener. Denne effekten varte i tre generasjoner og er et eksempel på en såkalt transgenerasjonell epigenetisk effekt. Gravide mus som fôres med mat som inneholder bisfenol A, får avkom med endret DNA-metylering på en rekke gener som antas å ha sammenheng med den hormonhermende effekten til stoffet.

Beskyttende stoffer

Genistein (fra soya) kan motvirke negative effekter som sigarettrøyk og bisfenol A har på DNA-metylering. Den kan også aktivere tumorsuppressorgener ved å redusere DNA-metylering og endre kromatinstruktur. Folat (fra blant annet spinat og brokkoli) er viktig kilde til metylgrupper som trengs for å sikre riktig fosterutvikling. Sulforafan, som blant annet finnes i brokkoli, påvirker histonmetylering og DNA-metylering, og har vist å kunne redusere kreftutvikling.

Det finnes også legemidler som hindrer eller stimuler aktiviteten til enzymene som modifiserer DNA og histoner. Det forskes på om disse kan brukes i behandlingen av sykdommer som skyldes feil regulering av det epigenetiske maskineriet.

Tvillinger og aldring

Eneggede tvillinger er genetisk identiske, men kan være epigenetisk forskjellige. Ved å sammenligne eneggede tvillinger kan forskerne identifisere hvilke epigenetiske endringer som er viktige for utvikling av ulike sykdommer. Mange sykdommer har blitt knyttet til endringer i epigenetiske modifikasjoner, blant annet Alzheimer, schizofreni, astma og diabetes. Flere kreftformer er forbundet med metylering av tumorsuppressorgener og redusert metylering av proto-onkogener.

I differensierte celler er epigenomet relativt stabilt. Det viser seg likevel at genene samler opp metylgrupper etter hvert som vi eldes, og på den måten danner en slags epigenetisk klokke. Forskere har klart å reversere aldringstegn hos mus ved å reprogrammere epigenetiske endringer på gener som er forbundet med aldring.

Epigenomikk

Summen av alle epigenetiske modifikasjoner på kromosomene kalles for epigenomet. En organisme har ett genom, men mange epigenomer, som varierer fra celletype til celletype.

Historikk

Evolusjonsbiologen Jean-Baptiste de Lamarck (1744–1829) er kjent for sin teori om at arter tilpasser seg miljøet og at disse miljøtilpassede, ervervede egenskapene overføres til neste generasjon. Denne teorien mistet anerkjennelse da Charles Darwins utviklingslære kom. I dag har oppdagelsen av epigenetikk igjen gjort deler av Lamarcks teori aktuell, selv om dette er kontroversielt.

Den britiske genetikeren Conrad Hal Waddington (1905–1975) er kjent for å være den første som introduserte begrepet epigenetikk som interaksjonen mellom gener og miljø som til sammen bestemmer hvordan en egenskap uttrykkes.

Den amerikanske cytogenetikeren Barbara McClintock (1902–1992) forsket på mais, og var den første som viste at genetisk identiske celler kunne ha forskjellig utseende som følge av varierende genuttrykk, og at disse forskjellene var arvelige og reversible.

Fra 2000-tallet skjedde det en revolusjon innen epigenetisk forskning. Blant annet ble mange av enzymene som er involvert i de epigenetiske prosessene oppdaget.

Les mer i Store norske leksikon

Kommentarer (3)

26. mai 2011 skrev Camilla Sandbakken

De senere år har det blitt klart at epigenetiske endringer kan overføres via arv - selv om DNA ikke endres.

17. desember 2015 svarte Torbjørn Koch

Ja. Jeg og mine elever blir forvirret av at det øverst i denne artikkelen står følgende: "Epigenetikk, forandringer av genmaterialet, DNA, som IKKE overføres fra en generasjon til neste, men som reversibelt forandrer genets funksjon." Det er jo nettopp dette som er så spennende og spesielt med disse epigenetiske forandringene - at genenes funksjon også NEDARVES.

17. desember 2015 svarte Georg Kjøll

Hei Torbjørn. Takk for innspill! Du har helt rett i at dette bør presiseres i starten av artikkelen, så jeg har godkjent endringsforslaget ditt nå.Artikkelen bør også utvides og ses på på nytt, og vi tar mål av oss å få gjort en revisjon og oppdatering i løpet av ikke altfor lang tid. Alt godt fra Georg

Kommentarer til artikkelen blir synlig for alle. Ikke skriv inn sensitive opplysninger, for eksempel helseopplysninger. Fagansvarlig eller redaktør svarer når de kan. Det kan ta tid før du får svar.

Du må være logget inn for å kommentere.

Fagansvarlig for Genetikk

Lene Martinsen

Universitetet i Oslo