Det eldste bevarte håndskrift er Papyrus Prisse (i Louvre) fra ca. 2100 f.Kr. Ellers kjennes tusener av manuskripter fra oldtiden, de fleste i fragmenter. Håndskriftene ble i klassisk oldtid skrevet på papyrus og oppbevart i form av ruller. En slik bokrull ble av romerne kalt volumen (av volvere, rulle). Fra ca. 100-tallet e.Kr. begynte man å bruke pergament, et mer solid materiale enn papyrus, og omtrent samtidig ble bokrullen avløst av codex-formen, med blad heftet sammen i ryggen som i våre bøker. Dette gav en mer økonomisk utnyttelse fordi man kunne skrive på begge sider av bladene, og det var lettere å finne frem tekststeder i en bok enn i en rull. Papiret kom til Europa på 1000–1100-tallet, men erstattet ikke for alvor pergament før etter at boktrykkerkunsten var oppfunnet.
De eldste trykte bøker lå nær opp til håndskrift i utseende, en del var trykt på pergament, og mange hadde håndtegnede illustrasjoner og bokdekorasjoner. Både i oldtid og middelalder tilhørte avskriverne en egen «yrkesgruppe», som oppnådde en stor grad av teknisk og kunstnerisk ferdighet. I middelalderen var det særlig munker som var avskrivere, og det er ofte disse vi kan takke for at så meget av oldtidslitteraturen er bevart.
Håndskriftsamlinger er viktige ledd i de fleste store biblioteker. Den største samlingen av håndskrifter finnes visstnok i St. Petersburg. Library of Congress i Washington, Bibliothèque Nationale i Paris, British Museum i London og Bodleian Library i Oxford har også store samlinger. Den største samlingen i Norden befinner seg i Det Kongelige Bibliotek i København, i Norge ved Universitetsbiblioteket i Oslo og Universitetsbiblioteket i Bergen.
For psykologisk tolkning av håndskrift, se grafologi.