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Endofenótipo

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Em epidemiologia genética, endofenótipo é um termo usado para separar sintomas comportamentais em fenótipos mais estáveis com uma conexão genética clara. O conceito foi cunhado por Bernard John e Kenneth R. Lewis em um artigo de 1966 que tentava explicar a distribuição geográfica dos gafanhotos. Eles alegaram que a distribuição geográfica particular não poderia ser explicada pelo "exofenótipo" óbvio e externo dos gafanhotos, mas sim pelo seu "endofenótipo" microscópico e interno.[1]

O próximo uso importante do termo foi na genética psiquiátrica, para preencher a lacuna entre a apresentação de sintomas de alto nível e a variabilidade genética de baixo nível, como polimorfismos de nucleotídeo único.[2] Portanto, é um conceito aplicável a doenças hereditárias, como transtorno bipolar e esquizofrenia.[3] Desde então, o conceito se expandiu para muitos outros campos, como o estudo do TDAH,[4] dependência química,[5] doença de Alzheimer,[6] obesidade[7] e fibrose cística.[8] Alguns outros termos que têm um significado semelhante, mas não enfatizam tanto a conexão genética, são "fenótipo intermediário", "marcador biológico", "traço subclínico", "marcador de vulnerabilidade" e "marcador cognitivo".[9][10] A força de um endofenótipo é sua capacidade de diferenciar entre diagnósticos potenciais que apresentam sintomas semelhantes.[11]

Definição

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Na pesquisa psiquiátrica, os critérios aceitos para que um biomarcador seja chamado de endofenótipo incluem: [2][12][13]

  1. Um endofenótipo deve acompanhar uma doença na população.
  2. Um endofenótipo deve ser hereditário.
  3. Um endofenótipo não deve ser dependente do estado da doença (isto é, se manifesta se a doença está ativa ou em remissão).
  4. Um endofenótipo deve co-segregar com doença dentro das famílias.
  5. Um endofenótipo deve estar presente em uma taxa mais alta nas famílias afetadas do que no resto da população.
  6. Um endofenótipo deve ser passível de medição confiável e ser específico para a doença de interesse.

Para a esquizofrenia

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No caso da esquizofrenia, o sintoma evidente pode ser uma psicose, mas os fenótipos subjacentes são, por exemplo, a falta de proteção sensorial e um declínio na memória de trabalho. Ambas as características têm um claro componente genético e podem, portanto, ser chamadas de endofenótipos.[2] Um forte candidato ao endofenótipo da esquizofrenia é a inibição do pré-pulso, a capacidade de inibir a reação a estímulos surpreendentes.[14] No entanto, vários outros endofenótipos relacionados à tarefa têm sido propostos para esquizofrenia,[15] e até mesmo medidas de repouso extraídas do EEG, como potência das bandas de frequência[16] e microestados de EEG.[17]

Alguns genes distintos que podem estar subjacentes a certos traços endofenotípicos na esquizofrenia incluem:

  • RELN - codificação da proteína reelin regulada negativamente no cérebro dos pacientes. Em um estudo de 2008, suas variantes foram associadas ao desempenho em testes de memória operacional verbal e visual nas famílias nucleares dos sofredores.[18]
  • O FABP7, que codifica a proteína 7 de ligação aos ácidos graxos (cérebro), um SNP do qual foi associado à esquizofrenia em um estudo de 2008, também está ligado à inibição do pré-pulso em camundongos.[19] Ainda é incerto se a descoberta será replicada para pacientes humanos.
  • CHRNA7, que codifica a subunidade alfa7 do receptor nicotínico neuronal de acetilcolina. Os receptores contendo alfa7 são conhecidos por melhorar a inibição do pré-pulso, os estados pré-atento e atento.[20]

Para o transtorno bipolar

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No transtorno bipolar, um endofenótipo comumente identificado é um déficit na identificação de emoções faciais, que é encontrado tanto em indivíduos com transtorno bipolar quanto em indivíduos que estão "em risco" (ou seja, têm um parente de primeiro grau com transtorno bipolar).[11] Usando fMRI, este endofenótipo foi associado à disfunção no córtex pré-frontal dorsolateral e ventrolateral, córtex cingulado anterior, corpo estriado e amígdala.[21] Foi descoberto que um polimorfismo no gene CACNA1C que codifica o canal de cálcio dependente de voltagem Cav1.2 está associado a déficits no reconhecimento de emoção facial.[22]

Para o suicídio

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O conceito de endofenótipo também tem sido usado em estudos do suicídio. As características de personalidade podem ser vistas como endofenótipos que podem exercer um efeito de diátese sobre a suscetibilidade de um indivíduo ao comportamento suicida. Embora a identificação exata desses endofenótipos seja controversa, certos traços como impulsividade e agressão são fatores de risco comumente citados.[23] Uma dessas bases genéticas para um desses endofenótipos de risco foi sugerida em 2007 como sendo o gene que codifica o receptor da serotonina 5-HT 1B, conhecido por ser relevante em comportamentos agressivos.[24]

Ver também

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Referências

  1. ↑ John B, Lewis KR (1966). «Chromosome variability and geographic distribution in insects». Science. 152: 711–21. Bibcode:1966Sci...152..711J. PMID 17797432. doi:10.1126/science.152.3723.711 
  2. ↑ a b c Gottesman II, Gould TD (2003). «The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions». The American Journal of Psychiatry. 160: 636–45. PMID 12668349. doi:10.1176/appi.ajp.160.4.636 
  3. ↑ Greenwood, Tiffany A.; et al. (2007). «Initial heritability analyses of endophenotypic measures for schizophrenia: the consortium on the genetics of schizophrenia». Archives of General Psychiatry. 64: 1242–50. PMID 17984393. doi:10.1001/archpsyc.64.11.1242 
  4. ↑ Alderson RM, Rapport MD, Hudec KL, Sarver DE, Kofler MJ (2010). «Competing core processes in attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD): do working memory deficiencies underlie behavioral inhibition deficits?». Journal of Abnormal Child Psychology. 38: 497–507. PMID 20140491. doi:10.1007/s10802-010-9387-0 
  5. ↑ Ersche KD, Jones PS, Williams GB, Turton AJ, Robbins TW, Bullmore ET (2012). «Abnormal brain structure implicated in stimulant drug addiction». Science. 335: 601–4. Bibcode:2012Sci...335..601E. PMID 22301321. doi:10.1126/science.1214463 
  6. ↑ Reitz C, Mayeux R (2009). «Endophenotypes in normal brain morphology and Alzheimer's disease: a review». Neuroscience. 164: 174–90. PMC 2812814Acessível livremente. PMID 19362127. doi:10.1016/j.neuroscience.2009.04.006 
  7. ↑ Comuzzie, Anthony G.; et al. (2001). «The genetic basis of plasma variation in adiponectin, a global endophenotype for obesity and the metabolic syndrome». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86: 4321–5. PMID 11549668. doi:10.1210/jc.86.9.4321 
  8. ↑ Stanke F, Hedtfeld S, Becker T, Tümmler B (2011). «An association study on contrasting cystic fibrosis endophenotypes recognizes KRT8 but not KRT18 as a modifier of cystic fibrosis disease severity and CFTR mediated residual chloride secretion». BMC Medical Genetics. 12. 62 páginas. PMC 3107781Acessível livremente. PMID 21548936. doi:10.1186/1471-2350-12-62 
  9. ↑ Lenzenweger MF (2013). «Endophenotype, intermediate phenotype, biomarker: definitions, concept comparisons, clarifications». Depression and Anxiety. 30: 185–9. PMID 23325718. doi:10.1002/da.22042 
  10. ↑ Lenzenweger MF (2013). «Thinking clearly about the endophenotype-intermediate phenotype-biomarker distinctions in developmental psychopathology research». Development and Psychopathology. 25: 1347–57. PMID 24342844. doi:10.1017/S0954579413000655 
  11. ↑ a b 6 (2008). «Facial emotion labeling deficits in children and adolescents at risk for bipolar disorder». The American Journal of Psychiatry. 165: 385–9. PMID 18245180. doi:10.1176/appi.ajp.2007.06122050 
  12. ↑ Gershon ES, Goldin LR (1986). «Clinical methods in psychiatric genetics. I. Robustness of genetic marker investigative strategies». Acta Psychiatrica Scandinavica. 74: 113–8. PMID 3465198. doi:10.1111/j.1600-0447.1986.tb10594.x 
  13. ↑ Beauchaine TP (2009). «The Role of Biomarkers and Endophenotypes in Prevention and Treatment of Psychopathological Disorders». Biomarkers in Medicine. 3: 1–3. PMC 2735891Acessível livremente. PMID 19727417. doi:10.2217/17520363.3.1.1 
  14. ↑ Cadenhead KS, Swerdlow NR, Shafer KM, Diaz M, Braff DL (2000). «Modulation of the startle response and startle laterality in relatives of schizophrenic patients and in subjects with schizotypal personality disorder: evidence of inhibitory deficits». The American Journal of Psychiatry. 157: 1660–8. PMID 11007721. doi:10.1176/appi.ajp.157.10.1660 
  15. ↑ Turetsky BI, Calkins ME, Light GA, Olincy A, Radant AD, Swerdlow NR (2007). «Neurophysiological endophenotypes of schizophrenia: the viability of selected candidate measures». Schizophrenia Bulletin. 33: 69–94. PMC 2632291Acessível livremente. PMID 17135482. doi:10.1093/schbul/sbl060 
  16. ↑ Galderisi S, Mucci A, Volpe U, Boutros N (2009). «Evidence-based medicine and electrophysiology in schizophrenia». Clinical EEG and Neuroscience. 40: 62–77. PMID 19534300. doi:10.1177/155005940904000206 
  17. ↑ da Cruz JR, Favrod O, Roinishvili M, Chkonia E, Brand A, Mohr C, Figueiredo P, Herzog MH (2020). «EEG microstates are a candidate endophenotype for schizophrenia». Nature Communications. 11. 3089 páginas. PMID 32555168. doi:10.1038/s41467-020-16914-1 
  18. ↑ Wedenoja J, et al. (2008). «Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families». Molecular Psychiatry. 13: 673–84. PMID 17684500. doi:10.1038/sj.mp.4002047 
  19. ↑ Watanabe A, et al. (2007). «Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype». PLOS Biology. 5: e297. PMC 2071943Acessível livremente. PMID 18001149. doi:10.1371/journal.pbio.0050297 
  20. ↑ Leiser SC, Bowlby MR, Comery TA, Dunlop J (2009). «A cog in cognition: how the alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor is geared towards improving cognitive deficits». Pharmacology & Therapeutics. 122: 302–11. PMID 19351547. doi:10.1016/j.pharmthera.2009.03.009 
  21. ↑ Rosen HR, Rich BA (2010). «Neurocognitive correlates of emotional stimulus processing in pediatric bipolar disorder: a review». Postgraduate Medicine. 122: 94–104. PMID 20675973. doi:10.3810/pgm.2010.07.2177 
  22. ↑ Soeiro-de-Souza MG, Otaduy MC, Dias CZ, Bio DS, Machado-Vieira R, Moreno RA (2012). «The impact of the CACNA1C risk allele on limbic structures and facial emotions recognition in bipolar disorder subjects and healthy controls». Journal of Affective Disorders. 141: 94–101. PMID 22464935. doi:10.1016/j.jad.2012.03.014 
  23. ↑ The Neurobiological Basis of Suicide. Boca Raton: CRC Press. 2012 
  24. ↑ Zouk H, McGirr A, Lebel V, Benkelfat C, Rouleau G, Turecki G (2007). «The effect of genetic variation of the serotonin 1B receptor gene on impulsive aggressive behavior and suicide». American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics. 144B: 996–1002. PMID 17510950. doi:10.1002/ajmg.b.30521 

 

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