Avanafils
| Avanafils | |
|---|---|
 Avanafila struktūrformula  Avanafila molekulas modelis | |
| Citi nosaukumi | (S)-4-((3-hloro-4-metoksibenzil)amino)-2-(2-(hidroksimetil)-1-pirolidinil)-N-(2-pirilidinilmetil)-5-pirimidīnkarboksamīds |
| CAS numurs | 330784-47-9 |
| Ķīmiskā formula | C23H26C1N7O3 |
| Molmasa | 483,95064 g/mol |
Avanafils ir potenciāli jauns, otrās paaudzes, selektīvs 5. apakštipa fosfodiesterāzes inhibitors, kas parādījās 2012. gadā erektilās disfunkcijas ārstēšanai. Eiropā tas reģistrēts 2013. gadā ar komercnosaukumu “Spedra”. Pieejamās tablešu devas — 50 mg, 100 mg un 200 mg. Pēc darbības līdzīgs sildenafilam, tadafilam un vardenafilam, taču avanafila priekšrocība ir tā, ka tas sāk darboties salīdzinoši ātrāk nekā citi fosfodiesterāzes inhibitori, sasniedzot maksimālo koncentrāciju asinīs apmēram 30 — 45 min laikā, arī efekts saglabājas ilgāku laiku.[1]
Īpašības
Ķīmiskās īpašības
- Avanafils šķīst metanolā un dimetilsulfoksīdā;[2]
- Laba šķīdība novērota arī dažādās eļļās, piemēram, diļļu eļļā, rīcineļļā un eikaliptu eļļā;
- Šķīst surfaktantā (tween 20) un kosurfaktantā (polietanolglikolā 200).[3]
Fizikālās īpašības
- Balts pulveris ar molekulāro masu 483,95 g/mol[2]
Sintēze
Darbības mehānisms
Avanafils ir selektīvs inhibitors, kurš inhibē ar ciklisko guanozīnmonofosfātu saistīto fosfodiesterāzi (5. tipa fosfodiesterāzi). Seksuālās stimulācijas laikā kavernozajā ķermenī atbrīvojas slāpekļa(II) oksīds (NO), kurš savukārt stimulē enzīma guanilātciklāzes aktivitāti. Tiek izraisīts gludās muskulatūras atslābums un līdz ar to asins pieplūdums. Precīzs mehānisms, kā cikliskais guanozīnmonofosfāts nodrošina relaksāciju gludajā muskulatūrā, nav noteikts. Avanafils palielina slāpekļa oksīda ietekmi, nomāc 5. tipa fosfodiesterāzes darbību, tādējādi tiek palielināts cikliskā guanozīnmonofosfāta līmenis kavernozajā ķermenī. Avanafilam nav tiešas relaksējošas iedarbības uz kavernozo ķermeni un, lietojot ieteicamās devās, tas ir bez seksuālas stimulācijas efekta.[4]
Metabolisms
Avanafils metabolizējas caur CYP 3A4 enzīmu sistēmu. Turklāt tam ir vāja inhibējoša iedarbība arī uz CYP2C8, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 enzīmiem.[5]
Farmakokinētika
Avanafils ir perorāli lietojamās zāles, kuras 99% apmērā saistās ar plazmas olbaltumvielām. Avanafils tiek metabolizēts aknās ar CYP P450 enzīmiem. Izdalās no organisma metabolītu veidā — aptuveni 62% parādās fēcēs un 21% urīnā. Eliminācijas pusperiods ir aptuveni 5 stundas.[6][7]
Kontrindikācijas
- stenokardija;
- aortas stenoze;
- zīdīšanas periodā;
- sirds aritmija;
- koagulopātijas;
- koronārās sirds slimības;
- dialīze;
- geriatrijas pacientiem;
- sirds mazspēja;
- aknu slimības;
- cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekcija;
- hipertensija;
- hipotensija;
- leikēmija;
- miokarda infarkts;
- kopā ar nitrītu / nitrātu terapiju;
- dzimumlocekļa strukturālām anomālijām;
- peptisku čūlas slimību;
- nieru mazspēju;
- sirpjveida šūnu anēmiju;
- insultu;
- ja ir dzirdes traucējumi, troksnis ausīs;
- redzes traucējumiem.[8][9]
Droša un efektīva avanafila lietošana kombinācijā ar citām zālēm erektilās disfunkcijas ārstēšanai nav pētīta. Tādēļ šādas kombinācijas nav ieteicamas.
Avanafils ir kontrindicēts pacientiem, kuri lieto nitrātus. Atbilstoši sildenafila ietekmei uz slāpekļa oksīda / cGMP mehānismu, avanafila vienlaicīga lietošana ar nitrātiem var pastiprināt hipotensīvo efektu. Dzīvību apdraudošā situācijā nitrātu terapija jāpielieto tikai tad, ja ir pagājušas vismaz 12 stundas pēc pēdējās avanafila devas; ir jābūt medicīniskai uzraudzībai.[10]
Mijiedarbība
- Nitrātiem;
- Asinsspiedienu pazeminošām zālēm;
- Alfa blokatoriem;
- Citiem antihipertensīviem līdzekļiem;
- Alkoholu;
- Citiem erektilo disfunkciju ārstējošiem līdzekļiem;
- CYP 3A4 inhibitoriem;
- Greipfrūtu sulu;
- Riociguatu.[5]
Pētījumi
Pēc pētījumu apkopojuma var secināt, ka 100 mg un 200 mg avanafila devas ir efektīvas erektilās disfunkcijas ārstēšanā, pietiekami labi panesamas, ar relatīvi mazām blakusparādību izpausmēm.[11]
Mārketings
Zālēm, kuru sastāvā ir avanafils, ir divi komercnosaukumi — Spedra un Stendra. Avanafila zīmols Stendra tiek ražots Osakā, Japānā, to izplata firma Vivus. Šīs zāles reģistrētas Amerikā 2012. gadā. Pieejamas ovālas formas, gaiši dzeltenā krāsā, 50 mg, 100 mg un 200 mg devās, kuras ir iegravētas uz tabletes. Zāles ir recepšu medikaments, kura devas tiek pielāgotas individuāli, tam novērojamas arī blakusparādības, tāpēc jālieto tikai pēc vienošanās ar ārstu.[8] Stendras izplatīšana Eiropā nav atļauta. Taču Eiropā avanafils pazīstams ar zīmolu Spedra. Zāles tiek ražotas Vācijā (Menarini — Von Heyden GmbH) vai Francijā (Sanofi Winthrop Industrie). Reģistrētas Eiropā 2013. gadā, zīmola licence pieder Menarini International Operations Luxembourg S.A. Spedra pieejama 50 mg, 100 mg un 200 mg devās, tabletes gaiši dzeltenas, ovālas formas ar attiecīgās devas apzīmējumu, blisteros pa 4, 8 vai 12 tabletēm. Zāles ir pieejamas tikai ar ārsta izrakstītu recepti. Zāles vēl tiek uzraudzītas un pētītas, tāpēc par blakusparādībām vai neatbilstošiem efektiem jāziņo ārstam.[5]
Atsauces
- ↑ ZVR Spedra
- ↑ 2,0 2,1 Avanafil or TA 1790
- ↑ Usama A. Fahmy, Osama A. A. Ahmed, and Khaled M. Hosny Development and Evaluation of Avanafil Self-nanoemulsifying Drug Delivery System with Rapid Onset of Action and Enhanced Bioavailability AAPS PharmSciTech. 2015 Feb; 16(1): 53—58.Published online 2014 Aug 29. doi: 10.1208/s12249-014-0199-3
- ↑ Stendra (avanafil) package insert. Mountain View, CA: VIVUS, Inc.; 2014 Sep.
- ↑ 5,0 5,1 5,2 Spedra (avanafil)- LV
- ↑ Clin Ther. 2010 Jun;32(6):1178-87. doi:10.1016/j.clinthera.2010.06.011.Tolerability and pharmacokinetics of avanafil, a phosphodiesterase type 5 inhibitor: a single — and multiple-dose, double-blind, randomized, placebo-controlled, dose-escalation study in healthy Korean, Jung J1, Choi S, Cho SH, Ghim JL, Hwang A, Kim U, Kim BS, Koguchi A, Miyoshi S, Okabe H, Bae KS, Lim HS.
- ↑ Published October 1, 2013. Volume 47, Issue 10; Pages 1312—20 Kyle JA1, Brown DA, Hill JK, Avanafil for erectile dysfunction, Samford University, Birmingham, AL, USA. From MEDLINE®/PubMed®, a database of the U.S. National Library of Medicine
- ↑ 8,0 8,1 Stendra (avanafil)
- ↑ Int J Clin Pract. 2013 Apr;67(4):333-41. doi: 10.1111/ijcp.12065. An open-label, long-term evaluation of the safety, efficacy and tolerability of avanafil in male patients with mild to severe erectile dysfunction. Belkoff LH1, McCullough A, Goldstein I, Jones L, Bowden CH, DiDonato K, Trask B, Day WW.
- ↑ Published February 26, 2013.Volume 2013, Issue ; Pages 212248 Swearingen D1, Nehra A2, Morelos S3, Peterson CA4. Hemodynamic effect of avanafil and glyceryl trinitrate coadministration. From MEDLINE®/PubMed®, a database of the U.S. National Library of Medicine.
- ↑ Asian J. Androl. Published May 1, 2014. Volume 16, Issue 3; Pages 472-7 Cui YS, Li N, Zong HT, Yan HL, Zhang Y5. MEDLINE® Avanafil for male erectile dysfunction: a systematic review and meta-analysis.