Mielodisplastiniai sindromai

Mielodisplastiniai sindromai
Mielodisplastiniu sindromu sergančio ligonio kraujyje matomi skirtingo dydžio ir formos eritrocitai, vadinamoji poikilocitozė ir anizocitozė. Centre matomas nenormalus granulocitas – be granulių ir su dviejų segmentų branduoliu. Tokia ląstelė vadinama pseudo-Pelger ląstele ir būdinga MDS.
ICD-10	D46
ICD-9	238.7
ICD-O	9980/0-9998/3
LigųDB	8604

Mielodisplastiniai sindromai (MDS), arba mielodisplaziniai sindromai (vienaskaita mielodisplastinis sindromas) – didelė grupė kraujo ligų, kurioms būdinga dėl kamieninių kraujo ląstelių kaulų čiulpuose sutrikusi kraujodara, pasireiškianti anemija ir kitų kraujo ląstelių skaičiaus pakitimais, dažniausiai sumažėjimu (vadinamosiomis citopenijomis) bei padidėjusia rizika išsivystyti ūminei mielogeninei leukemijai.

Epidemiologija

MDS yra viena dažniausių kraujo ligų, sergamumas siekia 4–5/100 000 žmonių per metus. Tai vyresnio amžiaus žmonių liga, beveik visada diagnozuojama vyresniame nei 60 metų amžiuje. Sergamumas mielodisplastiniais sindromais tarp 70-mečių pasiekia 30/100 000 per metus, o ligonių amžiaus mediana yra 75 metai.

Priežastys

Chemoterapija ir radioterapija gali būti ligos priežastis iki 10% ligonių, kitiems priežastis nenustatoma. Yra duomenų, kad riziką susirgti padidina benzolas ir rūkymas.

Patogenezė

Manoma, kad MDS išsivysto dėl mutacijų kamieninėse kraujo ląstelėse kaulų čiulpuose. Mutacijas turinčioms ląstelėms aktyviai dauginantis jų skaičius didėja, būdinga labai suaktyvėjusi apoptozė. Dėl greitos proliferacijos mutacijų skaičius toliau didėja ir palaipsniui gali išsivystyti ūminė mielogeninė leukemija. Dėl sutrikusio kraujo ląstelių brendimo sumažėja normalių ląstelių skaičius kraujyje, dėl ko pasireiškia anemija, trombocitopenija, leukopenija ir joms būdingos komplikacijos.

Klasifikacija

MDS rūšys

Pagal WHO 2008 metų rekomendacijas MDS skirstomi į 8 pagrindines grupes, kai kurie dar smulkiau skirstomi į pogrupius. Lentelėje pateikiamos visos mielodisplastinių sindromų formos ir jiems būdingi pakitimai periferiniame kraujyje ir kaulų čiulpuose. Skliausteliuose pateikiami tarptautinėje ir medicininėje literatūroje naudojami šių ligų sutrumpinimai. Ląstelių displazija MDS klasifikacijoje apibrėžiama kaip daugiau nei 10% atitinkamos eilės ląstelių, turinčių displazijai būdingus pakitimus.

Mielodisplastinis sindromas	Kraujas	Kaulų čiulpai
Refrakterinė citopenija su vienos eilės displazija Refrakterinė anemija (RA) Refrakterinė neutropenija (RN) Refrakterinė trombocitopenija (RT)	<1% blastų, anemija, arba neutropenija, arba trombocitopenija	<5% blastų, izoliuota diseritropoezė, disgranulopoezė, diseritropoezė, mažiau kaip 15% žiedinių sideroblastų
Refrakterinė anemija su žiediniais sideroblastais (RARS)	Anemija, <1% blastų	Tik diseritropoezė, <5% blastų, <15% žiedinių sideroblastų
Refrakterinė citopenija su kelių eilių displazija (RCMD)	Kelių ląstelių eilių citopenija, <1% blastų, nėra Auer lazdelių, monocitų skaičius <1x109/L	Displazijos požymiai visų eilių arba mažiausiai dviejų eilių ląstelėse, nėra Auer lazdelių, >15% žiedinių sideroblastų
RCMD su žiediniais sideroblastais (RCMD-RS)	Kaip RCMD	Kaip RCMD, tik >15% žiedinių sideroblastų
Refrakterinė anemija su blastų pertekliumi – 1 (RAEB-1)	Citopenija, <5% blastų, nėra Auer lazdelių, monocitų skaičius <1x109/L	Vienos ar kelių eilių displazija, blastų skaičius 5–9%, nėra Auer lazdelių
Refrakterinė anemija su blastų pertekliumi – 2 (RAEB-2)	Citopenija, 5–19% blastų, gali būti Auer lazdelės, monocitų skaičius <1x109/L	Vienos ar kelių eilių displazija, blastų skaičius 10–19%, gali būti Auer lazdelių
MDS, kitaip neklasifikuojamas	Citopenija, blastų <1%, nėra Auer lazdelių	Vienos eilės displazija, blastų <5%, nėra Auer lazdelių
MDS su izoliuota 5q delecija (5q-)	Anemija, trombocitų skaičius normalus arba padidėjęs	Megakariocitai pavieniais apvaliais branduoliais, blastų <5%, izoliuota 5q delecija, nėra Auer lazdelių.

Simptomai

Dažniausiai šios ligos pasireiškia anemijos simptomais: ligonius vargina silpnumas, nuovargis, blogas fizinio krūvio toleravimas. Rečiau pasitaiko polinkis kraujavimui, padažnėjusios infekcijos. Dažnai liga nustatoma atsitiktinai, atlikus kraujo tyrimą dėl kitų priežasčių. Kai kuriems ligoniams būdinga splenomegalija, hepatomegalija.

Diagnostika

Liga diagnozuojama atlikus bendrą kraujo tyrimą, kuriame nustatomas vienos ar kelių kraujo ląstelių rūšių skaičiaus sumažėjimas. Diagnostikai būtina kaulų čiulpų punkcija ir biopsija bei citologinis ir histologinis ištyrimas nustatant displazijos požymius, blastų skaičių, nudažius geležiai specifiniu metodu suskaičiuojamas žiedinių sideroblastų skaičius. MDS yra atmetimo diagnozė, kadangi kaulų čiulpuose stebimi displastiniai pakitimai būdingi ir daugeliui kitų kraujo ligų, pavyzdžiui, vitamino B12 trūkumui. Dėl šios priežasties reikalingi papildomi tyrimai.

Periferinis kraujas

• Bendras kraujo tyrimas, retikulocitų skaičius
• Laktatdehidrogenazė, geležies apykaitos parametrai: feritinas, tirpus transferino receptorius
• Eritropoetinas
• Vitaminas B12, folinė rūgštis

Kaulų čiulpai

• Citologinis tyrimas, geležies dažymas
• Histologinis tyrimas
• Citogenetinis tyrimas, chromosomų aberacijų analizė
• Tėkmės citometrija, imunofenotipavimas
• Molekuliniai genetiniai tyrimai: JAK2 mutacija, TET2, RUNX-1, TP53 ir kt.

Diferencinė diagnozė

• Toksinis ar vaistų sukeltas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas: ypač dėl nesteroidinių vaistų nuo uždegimo, švino, etilo alkoholio poveikio
• Aplastinė anemija, izoliuota aplastinė anemija
• Kaulų čiulpų reakcija į kitą ligą: ŽIV infekcija, sepsis, hepatitas, tuberkuliozė, autoimuninės ligos
• Paroksizminė naktinė hemoglobinurija
• Imuninės kilmės trombocitopenija
• Megaloblastinė anemija
• Hipersplenizmas
• Mieloproliferacinės neoplazijos (MPN)
• Mielodisplastinės/mieloproliferacinės ligos
• Plaukuotųjų ląstelių leukemija
• Ūminė leukemija
• Įgimtos diseritropoetinės anemijos

Prognozė ir jos įvertinimas

Dažniausia mirties priežastis yra ligos progresavimas ir virtimas ūmine mielogenine leukemija. Greta ligonio amžiaus ir kitų ligų svarbiausi prognostiniai parametrai yra blastų skaičius kaulų čiulpuose, citogenetiniai MDS ypatumai, transfuzijų poreikis, laktatdehidrogenazės koncentracija. Plačiausiai naudojamos trys prognostinio klasifikavimo sistemos: IPSS, IPSS-R ir WPSS.

IPSS

Ši istoriškai pirmoji klasifikavimo sistema skirsto MDS į 4 skirtingos rizikos grupes. Pagal 3 parametrus pacientas ir jo rodikliai įvertinami skirtinga taškų suma, kuri nulemia rizikos grupę.

Taškų skaičius	0	0,5	1	1,5	2
Blastai kaulų čiulpuose, %	<5	5–10	–	11–20	21–30
Kariotipas	Geras	Vidutinis	Blogas	–	–
Citopenijų skaičius	0–1	2–3	–	–	–

Kariotipas:

• Geras: be pakitimų, -y, del(5q), del(20q)
• Blogas: kompleksinės chromosomų aberacijos (>2), 7-os chromosomos aberacijos
• Vidutinis: visi kiti, nepriskiriami blogo ir gero kariotipo grupėms.

Rizikos apskaičiavimas:

• Maža rizika (angl. low risk): 0 taškų
• Vidutinė rizika-1 (angl. intermediate risk-1): 0,5–1 taškas
• Vidutinė rizika-2 (angl. intermediate risk-2): 1,5–2 taškai
• Didelė rizika (angl. high risk): >2,5 taškų

IPSS-R

IPSS-R yra išplėsta IPSS klasifikacija, kurioje tiksliau klasifikuojama citopenija ir suteikiama daugiau reikšmės kariotipui (chromosomų pakitimams). IPSS-R išskiria 5 rizikos grupes.

Taškų skaičius	0	0,5	1	1,5	2	3	4
Kariotipas	A	–	B	–	C	D	E
Blastai kaulų čiulpuose, %	<3	–	3–4	–	5–10	–	>10
Hemoglobinas, g/dL	>10	–	8–10	<8	–	–	–
Trombocitų skaičius, /nL	>99	50–99	<50	–	–	–	–
Neutrofilų skaičius, /nL	>799	<800	–	–	–	–	–

Kariotipas:

• A – labai geras: -Y; del(11q)
• B – geras: normalus, be pakitimų; del(5q); del(12p); del(20q); dvigubas klonas su del(5q)
• C – vidutinis: del(7q); +8; +19; i(17q); kiti dvigubi ar pavieniai kloniniai pokyčiai
• D – blogas: -7; inv(3)/t(3q)/del(3q); dvigubas klonas su -7/del(7q); kompleksinis kariotipas su 3 aberacijomis
• E – labai blogas: daugiau negu 3 aberacijos

Rizikos apskaičiavimas:

• Labai maža rizika (angl. very low risk): >2 taškai
• Maža rizika (angl. low risk): 2–3 taškai
• Vidutinė rizika-1 (angl. intermediate risk-1): 3,5–4,5 taškai
• Vidutinė rizika-2 (angl. intermediate risk-2): 5–6 taškai
• Didelė rizika (angl. high risk): >6 taškai

Gydymas

Mielodisplastiniai sindromai gydomi pagal jų riziką. Mažos rizikos ligoniai paprastai gydomi mažinant ligos simptomus kraujo transfuzijomis, vaistais, siekiant pagerinti ligonio gyvenimo kokybę. Didelės rizikos mielodisplastiniams sindromams vienas pagrindinių gydymo tikslų yra išvengti ligos progresavimo ir virsmo ūmine mielogenine leukemija, kadangi ši komplikacija daugeliui pacientų baigiasi mirtimi.

Mažos rizikos MDS

Mažos rizikos mielodisplastiniams sindromams priskiriami IPSS mažos rizikos ir IPSS vidutinės rizikos-1 susirgimai. Gydymo pagrindas šioje situacijoje yra aktyvus stebėjimas ir gydymo skyrimas orientuojantis į ligonio simptomus.

• Aktyvus stebėjimas neskiriant gydymo taikomas tuomet, kai pakitimai kraujyje nėra labai išreikšti. Pagrindinė priežastis pradėti gydymą paprastai yra didėjanti anemija.
• Kraujo komponentų transfuzijos yra pagrindinis simptominio gydymo metodas. Esant anemijai perpilama eritrocitų masė, esant trombocitopenijai ir kraujavimui skiriami trombocitai. Dėl neutropenijos padažnėjus infekcijoms gali būti skiriami antibiotikai, nors profilaktika antibiotikais nerekomenduojama. Būtina atsižvelgti į skiepijimų rekomendacijas ir jų laikytis.
• Dėl dažnai atliekamų kraujo transfuzijų MDS sergantys pacientai gauna daug geležies, todėl per keletą mėnesių ar metų išsivysto hemochromatozė. Tyrimai rodo, kad gydymas geležį surišančiais medikamentais (chelatoriais) pacientai išgyvena ilgiau Manoma, kad sumažėjęs geležies kiekis teigiamai veikia hemopoezę ir susilpnina deguonies radikalų kenksmingą poveikį kaulų čiulpų ląstelėms.
• Granulocitų kolonijas stimuliuojantys faktoriai gali būti skiriami esant mažam granulocitų skaičiui ir dažnoms infekcijoms. Tyrimų, kurie rodytų padidėjusį ligonių išgyvenamumą skiriant šį gydymą, nėra.
• Kadangi pagrindinis simptomas dažniausiai yra anemija, gali būti skiriamas eritropoetinas, jis 20–25% ligonių padeda išvengti kraujo transfuzijų. Kombinuojant eritropoetiną ir granulocitų kolonijas stimuliuojančius faktorius efektas dažnai būna geresnis, negu skiriant šiuos vaistus po vieną. Eritropoetinas efektyviausiai veikia ligoniams, kuriems nustatoma maža jo koncentracija kraujyje (<500 IE/ml).
• Esant trombocitopenijai gali būti skiriami trombopoetino agonistai eltrombopagas ir romiplostimas.
• Yra duomenų apie valproinės rūgšties efektyvumą.
• Imunomoduliuojantys vaistai – imidai – efektyvūs gydant MDS su 5 chromosomos delecija del(5q). Skiriant lenalidomidą gaunamas atsakas 60–70% ligonių, jiems nebereikia transfuzijų. Lenalidomidas efektyvus ir ligoniams, neturintiems 5 chromosomos mutacijų, tačiau atsakas šioje grupėje kur kas mažesnis ir siekia 25–40%.
• Imunosupresiniai preparatai efektyvūs nedidelei daliai ligonių, kuriems nustatyti hipoceliuliniai kaulų čiulpai (sumažėjęs ląstelių skaičius), maža ligos rizika ir nedidelis transfuzijų poreikis. Gali būti skiriamas ciklosporinas, antitimocitinis globulinas, atsakas pasiekiamas iki 30% ligonių, jiems tampa nebereikalingos transfuzijos. Šis gydymas gana agresyvus, turi daug nepageidaujamų poveikių, todėl turėtų būti skiriamas atsargiai ir tinkamai atrinktiems ligoniams.

Didelės rizikos MDS

Didelės rizikos mielodisplastiniams sindromams priskiriami IPSS vidutinės rizikos-2 ir didelės rizikos susirgimai. Gydymo tikslas yra išvengti arba atitolinti progresavimą iki ūminės mielogeninės leukemijos.

• Esant gerai paciento būklei, jaunesniam amžiui galima skirti intensyvią chemoterapiją (ūminės mielogeninės leukemijos gydymo schemą) ir kamieninių kraujo ląstelių transplantaciją, tačiau toks gydymas turėtų būti skiriamas klinikinių tyrimų forma. Alogeninė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija yra vienintelis šiuo metu žinomas būdas išgydyti MDS.
• Azacitidinas ir decitabinas yra vaistai, kurių veikimas pagrįstas tiesioginiu citotoksiniu poveikiu ir DNR metilinimo slopinimu. Jie didelės rizikos MDS yra efektyvesni už kitus gydymo metodus ir prailgina ligonių išgyvenamumą 6–9 mėnesiais. Abiejų preparatų poveiksi nėra greitas. rezultatai paprastai pastebimi ne anksčiau nei po keleto mėnesių.
• Neintensyvi chemoterapija yra bene seniausiai taikomas gydymo metodas. Skiriamas citarabinas arba melfalanas nedidelėmis dozėmis, šie vaistai skirtini kaip gelbstintis simptominis gydymas nesant atsako į gydymą kitais efektyvesniais preparatais.