2024年5月底，一項3期臨床試驗表明，患有阻塞性心肌肥厚(Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy；oHCM)的病患服用最新研發藥物---阿菲卡坦(Aficamten)後，更加容易行走輕鬆、做家務事、執行日常工作和運動，因為該藥使心臟能夠順利打出血液，提高身體攝氧量，而攝氧量的增加除了可以提高患者身體活動力之外，也可以降低後續心臟衰竭、心臟移植和猝死的機率。相關成果除在《新英格蘭醫學雜誌》刊登外，也在葡萄牙里斯本市2024年心臟衰竭會議上發表，該會議由歐洲心臟學會主辦。
《阿菲卡坦》是最新一代口服/小分子心肌肌球蛋白抑制劑(Cardiac Myosin Inhibitors)註1，可以減少每個心動週期內，「肌動蛋白」與「肌球蛋白」兩者間連接的橫橋數量，從而抑制心肌過度收縮。這項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗（ClinicalTrials.gov 識別碼：NCT05186818），總共納入了282名患有症狀性 HCM 和左心室出口阻塞的成年人，被隨機分配到《阿菲卡坦》口服錠劑組(142人)或安慰劑組(140人)，參與者平均59.1歲，59.2%為男性，平均基礎LVEF(Left Ventricular Ejection Fraction；左心室射血分率)為74.8%，治療時間長達24週，期間監測各項數值，包括跑步機或騎自行車的運動峰值攝氧量（pVO2）變化，以及各項心臟功能評估。
與安慰劑組相比，《阿非卡坦》治療組第24週pVO2顯著增加1.7 毫升/公斤/分，不論患者是否同時接受或未接受乙型受體阻斷劑治療，而控制組則是毫無增加。此外，依照紐約心臟協會心衰竭分級(1~4級)，第1級最好(完全無心衰竭症狀)，第4級最差，治療組有83人進步至少1 級以上(58.5%)，而控制組只有34人(24.3%)。另外，在降低左心室出口壓力差到30 mmHg以下方面，治療組有70人(49.3%)，而控制組只有5人(3.6%)，整體效果令人滿意。在安全性方面，嚴重不良事件情況(8位病人/5.6%)與安慰劑組(13位病人/9.3%)相比，發生率較低。同時，沒有因為「左心室射血分率」降低(＜50%)而導致心臟衰竭惡化或治療中斷的報告，顯示耐受性良好。美國食品藥物管理局在這之前，就已經給予《阿菲卡坦》針對該適應症的突破性療法認定。
論文第一作者/通訊作者為美國麻州伯靈頓市(Burlington)萊希醫院/醫學中心 (Lahey Hospital and Medical Center)的馬龍醫生(Martin S. Maron)，他同時也是肥厚型心肌病變中心主任，對於有症狀的阻塞性HCM患者來說，心肌肌球蛋白抑制代表了一種令人興奮的最新藥物選擇。醫學界認為像《阿菲卡坦》這樣，能夠展現具有臨床意義的方式提高患者運動能力，並且不會出現中斷治療的低LVEF事件(左心室射血分率)，不論對HCM患者或是治療他們的臨床醫生來說，都是相當受歡迎的。此藥是由加州南舊金山的生物製藥公司(Cytokinetics, Inc.)所開發，預計於2024年第三季向 FDA 提交新藥申請 (NDA)，並向歐洲藥品提交行銷授權申請 (MAA)，距離核准上市，指日可待。
HCM的發生率為1/500，是青少年猝死最常見的原因之一，屬顯性單一基因遺傳性疾病，該病會使心肌增厚，讓心臟無法有效率的把血液打出去，進而造成呼吸急促(喘)、胸痛、心律不整、心臟衰竭和死亡，當然同時也降低人們日常工作和運動的能力。患者中有60%可以找出致病的基因變異，但仍有40%的病人尚未找到，目前已知在心臟肌肉的基本單位---肌小節（Sarcomere）上，有8個致病基因，最常見的兩種位於Beta myosin heavy chain 7 (MYH7)和Myosin binding protein C3 (MYBPC3)的位置上，這兩種就佔據了已知60%中的75%。而另外40%未知的變異基因，科學界仍持續努力找尋中。就在近日，台灣振興醫院在心臟權威魏崢院長的領導下，通過了一項6年期臨床試驗計畫，除比對台灣人的HCM致病基因，與西方人是否有所不同外，更期望能挖掘出另外40%的基因病變所在，嘉惠全球病患。
2022年以前，阻塞性HCM的藥物只能症狀控制(像是:乙型阻斷劑、鈣離子阻斷劑和抗心律不整藥物)，無法直接針對病因加以治療。當藥物控制不良，仍持續有心臟衰竭現象時，病患可以選擇手術治療，去除多餘肥厚的心肌。到了2022年，美國食品藥物管理局首先批准第一個針對病因的治療藥物瑪瓦卡坦(Mavacamten；商品名Camzyos)，該藥具選擇性的會和肌球蛋白結合，降低肌球蛋白ATP的釋放，減少心肌長期不當收縮，進而阻止心肌肥厚產生。然而，臨床試驗顯示，雖然在增加運動峰值攝氧量，以及，降低左心室阻力差方面，表現不錯，但《瑪瓦卡坦》會增加不良事件的發生率(例如: 心臟衰竭)，並且它與許多常用藥物會相互影響，因此，使用此藥的患者就需要醫生嚴格監控，較不方便。綜上所述，最新藥物《阿菲卡坦》，比起次新藥物《瑪瓦卡坦》，似乎略勝一籌。
正由於三期臨床結果的成功，Cytokinetics的長期合作夥伴Royalty Pharma決定擴大雙方的策略合作，估計Cytokinetics陸續將獲得總計 5.75 億美元的資金，用於支持該公司盡速將《阿菲卡坦》上市和後續其他新藥的研發工作。
註1: 心臟肌肉（cardiacmuscle）是由心肌細胞構成的一種肌肉組織，心肌細胞與骨骼肌的結構基本相似，也有橫紋。以肌小節（Sarcomere）為單元，每個肌小節又由肌球蛋白（myosin，又稱粗肌絲）與肌動蛋白（actin，又稱細肌絲）所構成。
參考文獻:
1. M.S. Maron et al., Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. New England Journal of Medicine, 2024; DOI: 10.1056/NEJMoa2401424
責任編輯：陳學梅
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