關於自由基可能會引起老化這種看法，源於一九五○年代，由美國的生物學家哈曼所提出。因為哈曼根據自己過去在石油製造業研究自由基化學得到的經驗，他認為這些反應活性很高的帶氧或是帶氮分子片段（活性來自於丟掉或是得到一個多的電子），也會攻擊細胞裡面的重要分子，像是DNA跟蛋白質之類。哈曼認為自由基最終會因為損害細胞而導致老化。
從哈曼提出這個原始構想至今，半世紀過去了，很多理論也都跟以前不一樣了。現在我們可以確定地說，這理論是錯的。不過另一個較精巧的版本則有可能是正確的。有兩件事情是當初哈曼所不知道的，事實上他也不可能知道。第一件就是，自由基分子不只是單純地反應性高而已，它同時也被細胞利用來優化呼吸作用，或是當作危險信號。它有點像是煙霧啟動的火災警報器一樣。自由基分子並不會隨機攻擊細胞裡的DNA跟蛋白質，它會活化（或抑制）少數幾個重要的訊息傳遞蛋白質（包括TOR在內），由此來調節數百種蛋白質跟基因的活性。現在我們知道自由基分子的訊號，在整個細胞生理裡面占有舉足輕重的地位，因此我們才開始了解為何抗氧化劑（可以吸收自由基）的害處不比好處少。雖然還是有很多人相信哈曼最原始的預測，認為抗氧化劑具有減緩老化以及預防疾病的效果，但是持續不斷地臨床實驗已經證實了它並沒有效。原因就在於抗氧化劑會干擾自由基的訊號傳遞。壓抑自由基訊號就像是關掉火災警報器一樣。為了預防這件事發生，身體會將血液裡面的抗氧化劑濃度嚴格控制在一定的量以內。過量的抗氧化劑若不是被排掉，不然一開始就根本不會被吸收。身體裡面的抗氧化劑濃度會一直維持在固定濃度，以確保警報器隨時準備好作用。
第二件哈曼當年不知道的事情（因為這要在二十五年以後才會被發現），則是細胞的預設死亡程式。在絕大多數的細胞中，預設死亡程式是由粒線體所整合，也是它們在二十億年以前，把這整套系統帶進真核細胞裡。對細胞來說，導致它們自我了結的主要訊號之一，就是粒線體漏出的自由基量增加。接受了這些自由基訊號之後，細胞就會啟動自己的死亡裝備，默默地把自己從組織中移除，同時它曾經存在過的痕跡也會被一併銷毀。不同於哈曼所預測，細胞死後會留下一大堆分子碎片，這套安靜的死亡機器會持續地像無情的前蘇聯特務KGB一般，用極高的效率消滅各種證據。因此，當初哈曼預測中的兩個關鍵假設，一是隨著年齡增加，各種受傷的分子會持續堆積到災難性的地步，以及抗氧化劑可以減緩這種過程因而延長生命，都完全是錯誤的。
不過，我們很可以看看另外一個比較精巧的理論版本，大致上來說很有可能是正確的，雖然內容裡還有很多細節需要好好整理。第一件同時也是最重要的一件事實就是，幾乎在所有物種身上，壽命長短都跟自由基漏出速率有關。自由基漏出得愈快，動物壽命愈短。簡單來說，自由基滲漏的速率，跟新陳代謝速率，也就是細胞的氧氣消耗速率有關。小型動物的新陳代謝速率高，牠們的每個細胞都竭盡所能地消耗氧氣，心跳就算在休息時也可以跳到每分鐘一百多下。伴隨著這種快速的呼吸速度，牠們的自由基滲漏速率也很高，而壽命則十分短暫。相反的，大型動物新陳代謝速率較低，有比較緩慢的心跳速率與自由基滲漏速度，也活得比較久。
有幾個例外的例子更加證明了這個規則的可信度。比如說許多鳥類，活得都比根據牠們的新陳代謝速率看起來「應該要有」的壽命，久了很多。像一隻鴿子可以活到三十五歲，遠遠超過一隻大鼠壽命的十倍左右，但是鴿子跟大鼠的體型大小差不多，新陳代謝速率也很相近。根據西班牙馬德里大學的生理學家巴哈，從一九九○年代開始所做的一系列突破性的實驗結果顯示，這種差異絕大部分都跟自由基的滲漏程度有關。與氧氣消耗量對照來看，鴿子的自由基滲漏程度，比相同大小的哺乳類動物少了約十倍左右。蝙蝠也是類似的情況，也可以活到不成比例地久。蝙蝠跟鳥類很像，牠們的自由基滲漏程度也相當低。目前我們仍不知道這到底是因為什麼原因，在我的前一本書裡我曾主張過，這是為了飛翔所需能量的關係。不過不管原因為何，擺在眼前的事實就是，不論動物的新陳代謝速率為何，自由基滲漏程度愈低，壽命愈長。
而跟自由基滲漏程度有關的不只是壽命長短，健康長短也是一樣。我們前面已經說過老化性疾病的發生與絕對時間過了多久無關，而是跟生物年齡有關。像大鼠會得到跟人類一樣的疾病，但大鼠會在幾年之內發病，人類則要等到好幾十年以後才會。有時候，相同的基因突變會在兩者身上造成一模一樣的退化性疾病，但是大鼠跟人類發病的時間卻永遠不一樣。那些被梅達瓦認為與老化有關的異常基因，同時也是現代醫學汲汲於研究的對象，應該是被老化細胞內的某一種狀態所啟動的才對。英國愛丁堡大學的生物學家萊特與他的團隊，曾經指出這所謂的「某種狀態」就跟自由基滲漏速率有關。如果自由基滲漏得快，那麼退化性疾病發生得就快；如果滲漏得慢，那發病時間就被延緩，甚至完全不會發病。以鳥類為例，牠們幾乎不會得到任何哺乳類動物共通的老化相關疾病（當然，蝙蝠一樣也在例外之列）。因此合理的假設應該是，自由基滲漏會慢慢地改變細胞的狀態，讓它們「變老」，而這樣改變後的狀態就會讓老年表現基因的壞處顯現出來。
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自由基是如何在老化的過程中改變細胞的狀態？我們幾乎可以確定應該是啟動了某些意外的訊息傳導途徑。利用自由基訊號可以在年輕的時候優化我們的健康狀況，但是卻有可能在老一點的時候產生害處（如同威廉斯所主張的拮抗多效性）。隨著細胞裡的粒線體群愈用愈舊開始破洞，自由基的漏出量也慢慢增高，改變或許很小，但是最後終於超過了啟動火災警報器的極限，並且會一直持續下去。這時候會有數百個基因被啟動，只為了讓細胞保持在正常狀態，雖然最後仍是徒勞無功，結果卻引起極為輕微而慢性的發炎反應，而這正是許多老年疾病的特徵。這個輕微而持續的發炎反應會改變許多其他蛋白質與基因的性質，結果讓細胞處在更大的壓力下。我認為正是這種「原發炎」的狀態，啟動了像是 ApoE4 這類老年表現基因的負面作用。
面對這種情況，細胞只有兩條路，或者能妥善處理這種慢性的壓力狀態，不然就是束手無策。不同種類的細胞處理能力都不一樣，這跟它們本來做的「工作」有很大的關係。關於這方面的研究，我看過做得最好的是英國倫敦大學學院的藥理學先驅孟卡達。他曾指出神經細胞與它們的輔助細胞―星狀細胞，兩者會走向完全不同的命運。神經細胞很依賴粒線體，如果它們無法從粒線體獲得足夠的能量，那細胞裡的死亡裝備就會啟動，將自己安安靜靜地消滅殆盡。阿茲海默病人早期症狀開始明顯的時候，大腦可能都已經萎縮了將近四分之一了。相反的，星狀細胞就算沒有粒線體也可以活得十分快樂。它們可以改變能量供應來源（稱為醣解轉換），同時變得對預設死亡程式有抵抗力。這兩種極端的細胞命運或可解釋，為何退化跟癌症兩者會同時發生在老年。如果細胞沒有辦法轉換使用替代能量，那它們就會死亡，結果就是組織跟器官退化並縮小，賦予其他倖存下來的細胞更多的責任與工作。相反的，如果細胞能夠轉換使用替代能量，就可以逃避死亡。但是因為不斷受到發炎反應的刺激，它們會增殖，同時快速累積突變，最後終於掙脫正常細胞周期的枷鎖。如此，它們就會變形成為癌症細胞。這樣說起來，我們毫不意外神經細胞幾乎不會變成癌症細胞，就算有也十分罕見，而星狀細胞則是比較常見的兇手。
從這個觀點來看，我們或可了解如果能夠早開始進行熱量限制的話（早於粒線體開始破洞，中年還算可行），為何可以保護我們免於老化相關疾病。因為熱量限制可以降低粒線體滲漏，強化粒線體的膜免於傷害，增加粒線體的數量，熱量限制很像將生命時鐘「重設」回年輕狀態。在這個過程中，它可以終止好幾百個發炎基因，讓基因回到它們年輕時代的化學環境中，並且強化細胞抵抗預設死亡的能力。綜合上述這一切，可以同時抑制癌症以及其他退化性疾病，並且減緩老化的過程。其實在這整個過程中很可能還有很多其他因子參與其中（比如直接抑制免疫系統或是抑制TOR的功能），但是基本上熱量限制最大的好處，可以用降低自由基滲漏來一言以蔽之。熱量限制讓我們的生理趨近於鳥類。
有一個讓人非常振奮的證據指出，這整套機制確實如上述預測般地在運作。在一九九八年時，日本岐阜縣國際生技研究所的田中雅嗣團隊，曾經檢查了許多日本人的粒線體DNA，他們想知道某個常見的粒線體DNA變異（至少在日本人裡面算常見，如果不是在全世界都普遍的話，那真要算其他人的不幸），會如何影響這些人往後的壽命。這個變異只改變了一個DNA字母。變異結果是稍微降低了一點點自由基滲漏，其程度之輕微，以至於平常很難量測出來，不過這影響會持續終生。然而改變雖然輕微，結果卻相當驚人。田中的團隊分析了數百個魚貫進入醫院的病人身上的粒線體DNA序列，結果發現在五十歲的病人身上，這兩群人（所謂「DNA正常」族群與「DNA變異」族群）進醫院的比例沒什麼差別。然而在過了五十歲之後，差距就漸漸拉開來了。到了八十歲的時候，不知為何，帶有DNA變異的族群，上醫院的比例只有正常族群的一半左右。帶有DNA變異的老人不上醫院的原因，並非因為他們已經死亡或是有其他問題。田中的團隊發現帶有DNA變異的老人活到一百歲的機率，比正常族群多了一倍左右。這也就是說，帶有DNA變異的族群發生任何老化性疾病的機率，是其他人的一半而已。我再強調一次：一個小小的粒線體變異，就可以降低任何因為老化相關疾病而住院的機率達到一半，並且讓我們活到一百歲的機率增加一倍，我還不知道在當代醫學上，可有任何其他能夠與之比擬的驚人例子。如果我們真的想要認真對付這個高齡化時代，愈來愈嚴重又昂貴而讓人苦惱的老年健康問題，這才是應該著手的方向，我們應該要大聲疾呼這個論點。
我並不想低估未來在科學上會面對的挑戰，也無意貶低那些以減輕某個特定老年病為終身職志的科學家所做的努力。若是沒有他們來揭開這些疾病的遺傳與生化機制，若是少了他們這些偉大的貢獻，就不會有更全面的觀點。但是，當前的醫學研究有忽略從演化角度去思考問題的傾向，不論是有意或是無意的，這都相當危險。如俄國演化學大師杜布贊斯基所言：「若無演化之光來啟發，任何生物學現象皆無意義。」果如此，那醫學研究又更糟了：關於這些疾病的現代醫學觀點，不論是什麼，不談演化的話，那就一點意義也沒有。我們知道一切的價格，卻不知道它們的價值。如同我祖父那一代人習慣吃苦耐勞，他們總是用「這些疾病是用來試煉我們」的說法安慰自己，但是當他們漸漸凋零殆盡，我們的疾病苦難才剛開始，摧殘著我們的生命，其無情的程度連聖經啟示錄裡面的四騎士都相形見絀。現在是一場對抗癌症或是阿茲海默症的「戰鬥」，而在這場戰鬥裡，我們知道，有一天我們終將敗下陣來。
※ 本文摘自《生命的躍升：40 億年演化史上最重要的10 大關鍵》。
《生命的躍升：40 億年演化史上最重要的10 大關鍵》
作者：尼克‧連恩
譯者：梅苃芢
出版社：貓頭鷹
出版日期：2021/06/05
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