Pseudoencima
Os/as pseudoencimas ou pseudoenzimas son variantes de encimas que son cataliticamente deficientes (xeralmente inactivos), o que significa que realizan pouca ou ningunha catálise encimática. Crese que existen en todas as grandes familias de encimas en todos os reinos da vida. Os pseudoencimas están sendo cada vez máis importantes á hora de analizar a actividade celular, especialmente a medida que a análise bioinformática dos xenomas revela a súa omnipresenza. As súas importantes funcións reguladoras e ás veces as asociadas con doenzas nas vías de sinalización celular e metabólicas están proporcionando unha nova visión sobre as funcións non catalíticas dos encimas activos (o pluriemprego de proteínas ou protein moonlighting), e suxeríronse novas vías para abordar e interpretar os mecanismos de sinalización celular usando pequenas moléculas e fármacos.[1] Os pseudoencimas que foron máis analizados e os mellor coñecidos en canto ás súas funcións de sinalización celular son probablemente as pseudoquinases, as pseudoproteases e as pseudofosfatases.
Estruturas e funcións
editarDetectouse a diferenza entre homólogos encimaticamente activos ou inactivos ás veces a nivel de secuencia (e en certos casos, comprendeuse isto cando se comparaban proteínas activas e inactivas de familias recoñecidas).[2] e algúns pseudoencimas analizados en protozoos parasitos foron denominados 'procimas' ou 'prozimas'.[3] Os pseudoencimas mellor estudados pertencen a varias superfamilias de encimas claves na sinalización celular, como as proteases,[4] as proteína quinases,[5][6][7][8][9][10] proteína fosfatases [8][11] e encimas modificantes de ubiquitina.[12][13] Recoñeceuse tamén o papel dos pseudoencimas como "pseudoarmazóns" [14] e a bioloxía e función dos pseudoencimas están agora empezando a ser estudadas máis a fondo, en gran parte porque son tamén interesantes dianas potenciais (ou antidianas) para o deseño de fármacos no contexto dos complexos de sinalización celular intracelular.[15][16]
Examplos de clases
editar| Clase | Función | Exemplos [17] |
|---|---|---|
| Pseudoquinase | Regulación alostérica das proteína quinases convencionais | STRADα regula a actividade da proteína quinase convencional LKB1.
Os dominios das tirosina quinases C-terminais JAK1-3 e TYK2 son regulados polo seu dominio pseudoquinase adxacente. KSR1/2 regule a activación da proteína quinase convencional Raf |
| Regulación alostérica doutros encimas | VRK3 regula a actividade da fosfatase VHR | |
| Pseudo-Histidina quinase | Dominio de interacción con proteínas | A DivL de Caulobacter únese ao regulador da resposta fosforilado DivK, o que permite que DivL regula negativamente a quinase reguladora da división celular asimétrica CckA |
| Pseudofosfatase | Oclusión do acceso da fosfatase convencional ao substrato | EGG-4/EGG-5 únese ao bucle de activación fosforilado da quinase MBK-2
STYX compite con DUSP4 por unirse a ERK1/2 |
| Regulación alostérica de fosfatases convencionais | MTMR13 únese e promove a actividade da lípido fosfatase de MTMR2 | |
| Regulación da localización de proteínas na célula | STYX actúa como unha áncora nuclear para ERK1/2 | |
| Regulación da ensmblaxe do complexo de sinalización | STYX únese á proteína de caixa F FBXW7, para inhibir ao seu recrutamento no complexo SCF ubiquitina ligase | |
| Pseudoprotease | Regulador alostérico de protease convencional | cFLIP únese e inhibe a cisteína protease caspase-8 para bloquear a apoptose extrínseca |
| Regulación da localización de proteínas na célula | As proteínas iRhom de mamíferos únense e regulan o tráfico das proteínas transmembrana de paso simple á membrana plasmática ou a vía de degradación asociada ao RE | |
| Pseudodeubiquitinase (pseudoDUB) | Regulador alostérico da DUB convencional | KIAA0157 é esencial para a ensamblaxe dun heterotetrámero de orde maior con DUB, BRCC36 e a actividade de DUB |
| Pseudoligase (pseudo-Ubiquitina E2) | Regulador alostérico da E2 ligase convencional | Mms2 é unha variante de ubiquitina E2 (UEV) que se une á E2 activa Ubc13, para dirixir ligazóns de K63 ubiquitina |
| Regulación da localización de proteínas na célula | Tsg101 é un compoñente do complexo de tráfico de moléculas ESCRT-I, e xoga un papel clave na unión da proteína Gag do VIH-1 e da evaxinación do VIH | |
| Pseudoligase (pseudo-Ubiquitina E3) | Posible regulador alostérico da familia RBR de E3 ligases convencionais | BRcat regula a arquitectura interdominio na familia RBR de E3 Ubiquitina ligases, como a parkina e Ariadne-1/2 |
| Pseudonuclease | Regulador alostérico de nuclease convencional | CPSF-100 é un compoñente do complexo de procesamento do extremo 3' do pre-ARNm que contén o homólogo activo CPSF-73 |
| PseudoATPase | Regulador alostérico de ATPase convencional | EccC comprende dous dominios pseudoATPase que regulan o dominio ATPase N-terminal convencional |
| PseudoGTPase | Regulador alostérico de GTPase convencional | O Rnd1 ou Rnd3/RhoE unidos a GTP únense a p190RhoGAP para regular a actividade catalítica da GTPase convencional RhoA |
| Armazón para a ensamblaxe de complexos de sinalización | MiD51, que está cataliticamente morto pero únese a GDP ou ADP, forma parte dun complexo que recruta Drp1 para mediar na fisión mitocondrial. CENP-M non pode unirse a GTP ou cambiar conformacións, mais é esencial para nuclear o complexo CENP-I, CENP-H, CENP-K GTPase pequena para regular a enamblaxe do cinetocoro | |
| Regulación da localización de proteínas na célula | O dominio intermedio lixeiro de lévedo (LIC) é unha pseudoGTPase dedicada á unión a nucleótidos, que une a proteína motora dineína ao seu cargamento. O LIC humano ten preferencia por unirse a GDP antes que a GTP, o que suxire que a unión a nucleótidos podería darlle estabilidade en vez de intervir nun mecanismo de cambio conformacional. | |
| Pseudoquitinase | Recrutamento ou secuestro de substrato | YKL-39 únese, pero non procesa, a quitooligosaccáridos por medio de 5 subsitios de unión |
| Pseudosialidase | Armazón para a ensamblaxe de complexos de sinalización | CyRPA nuclea a ensamblaxe do complexo PfRh5/PfRipr de Plasmodium falciparum que se une ao receptor do eritrocito basixina e media na invasión da célula hóspede |
| Pseudoliase | A activación alostérica de homólogos de encimas convencionais | A heterodimerización de procimas con S-adenosilmetionina descarboxilase (AdoMetDC) activa a actividade catalítica multiplicándoa por mil |
| Pseudotransferase | Activación alostérica de homólogos de encimas celulares | O GAT viral recruta o PFAS celular para desaminar RIG-I e contrarrestar a defensa antiviral do hóspede. O parálogo morto da desoxihipusina sintase (TbDHS), DHSp, de Trypanosoma brucei únese e activa DHSc, cuxa actividade aumenta >1000 veces. |
| Pseudo-histona acetil transferase (pseudoHAT) | Posible armazón para a ensamblaxe de complexos de sinalización | A O-GlcNAcase humana (OGA) carece de reisudos catalíticos e da unión a acetil-CoA, a diferenza do seu equivalente bacteriano |
| Pseudo-fosfolipase | Posible armazón para a ensamblaxe de complexos de sinalización | A familia de proteínas FAM83 suponse que adquiriu novas funcións con preferencia á actividade catalítica ancestral de fosfolipase D |
| Inactivación alostérica do homólogo encimático convencional | O inhibidor da fosfolipase A2 de víbora ensámblase estruturalmente á proteína celular humana que é a súa diana, a fosfolipase A2. | |
| Pseudo-oxidorredutase | Inactivación alostérica do homólogo de encima convencional | A ALDH2*2 impide a ensamblaxe do seu homólogo activo, a ALDH2*1, para formar un tetrámero. |
| Pseudo-dismutase | Activación alostérica do homólogo de encima convencional | A chaperona de cobre para a superóxido dismutase (CCS) únese e activa a catálise polo seu homólogo encimático, o SOD1 |
| Pseudo-dihidroorotase | Regula o pregamento ou ensamblaxe do complexo de encima convencional | A pDHO de Pseudomonas é necesaria para pregar a subunidade catalítica da aspartato transcarbamoilase ou a súa ensamblaxe nun oligómero activo |
| Pseudo-RNase | Facilita a ensamblaxe/estabilidade do complexo e promove a asociación do parálogo catalítico | KREPB4 pode actuar como pseudoencima para formar a metade non catalítica do heterodímero RNase III coa(s) endonuclease(s) editoras[18] |
Notas
editar- ↑ Eyers PA, Murphy JM (November 2016). "The evolving world of pseudoenzymes: proteins, prejudice and zombies". BMC Biology 14 (1): 98. PMC 5106787. PMID 27835992. doi:10.1186/s12915-016-0322-x.
- ↑ Todd AE, Orengo CA, Thornton JM (October 2002). "Sequence and structural differences between enzyme and nonenzyme homologs". Structure 10 (10): 1435–51. PMID 12377129. doi:10.1016/s0969-2126(02)00861-4.
- ↑ Willert EK, Fitzpatrick R, Phillips MA (May 2007). "Allosteric regulation of an essential trypanosome polyamine biosynthetic enzyme by a catalytically dead homolog". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (20): 8275–80. PMC 1895940. PMID 17485680. doi:10.1073/pnas.0701111104.
- ↑ Adrain C, Freeman M (July 2012). "New lives for old: evolution of pseudoenzyme function illustrated by iRhoms". Nature Reviews. Molecular Cell Biology 13 (8): 489–98. PMID 22781900. doi:10.1038/nrm3392.
- ↑ Manning G, Whyte DB, Martinez R, Hunter T, Sudarsanam S (December 2002). "The protein kinase complement of the human genome". Science 298 (5600): 1912–34. PMID 12471243. doi:10.1126/science.1075762.
- ↑ Boudeau J, Miranda-Saavedra D, Barton GJ, Alessi DR (September 2006). "Emerging roles of pseudokinases". Trends in Cell Biology 16 (9): 443–52. PMID 16879967. doi:10.1016/j.tcb.2006.07.003.
- ↑ Eyers PA, Keeshan K, Kannan N (April 2017). "Tribbles in the 21st Century: The Evolving Roles of Tribbles Pseudokinases in Biology and Disease". Trends in Cell Biology 27 (4): 284–298. PMC 5382568. PMID 27908682. doi:10.1016/j.tcb.2016.11.002.
- ↑ 8,0 8,1 Reiterer V, Eyers PA, Farhan H (September 2014). "Day of the dead: pseudokinases and pseudophosphatases in physiology and disease". Trends in Cell Biology 24 (9): 489–505. PMID 24818526. doi:10.1016/j.tcb.2014.03.008.
- ↑ Murphy JM, Czabotar PE, Hildebrand JM, Lucet IS, Zhang JG, Alvarez-Diaz S, Lewis R, Lalaoui N, Metcalf D, Webb AI, Young SN, Varghese LN, Tannahill GM, Hatchell EC, Majewski IJ, Okamoto T, Dobson RC, Hilton DJ, Babon JJ, Nicola NA, Strasser A, Silke J, Alexander WS (September 2013). "The pseudokinase MLKL mediates necroptosis via a molecular switch mechanism". Immunity 39 (3): 443–53. PMID 24012422. doi:10.1016/j.immuni.2013.06.018.
- ↑ Wishart MJ, Dixon JE (August 1998). "Gathering STYX: phosphatase-like form predicts functions for unique protein-interaction domains". Trends in Biochemical Sciences 23 (8): 301–6. PMID 9757831. doi:10.1016/s0968-0004(98)01241-9.
- ↑ Chen MJ, Dixon JE, Manning G (April 2017). "Genomics and evolution of protein phosphatases". Science Signaling 10 (474): eaag1796. PMID 28400531. doi:10.1126/scisignal.aag1796.
- ↑ Zeqiraj E, Tian L, Piggott CA, Pillon MC, Duffy NM, Ceccarelli DF, Keszei AF, Lorenzen K, Kurinov I, Orlicky S, Gish GD, Heck AJ, Guarné A, Greenberg RA, Sicheri F (September 2015). "Higher-Order Assembly of BRCC36-KIAA0157 Is Required for DUB Activity and Biological Function". Molecular Cell 59 (6): 970–83. PMC 4579573. PMID 26344097. doi:10.1016/j.molcel.2015.07.028.
- ↑ Strickson S, Emmerich CH, Goh ET, Zhang J, Kelsall IR, Macartney T, Hastie CJ, Knebel A, Peggie M, Marchesi F, Arthur JS, Cohen P (April 2017). "Roles of the TRAF6 and Pellino E3 ligases in MyD88 and RANKL signaling". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 114 (17): E3481–E3489. PMC 5410814. PMID 28404732. doi:10.1073/pnas.1702367114.
- ↑ Aggarwal-Howarth S, Scott JD (April 2017). "Pseudoscaffolds and anchoring proteins: the difference is in the details". Biochemical Society Transactions 45 (2): 371–379. PMC 5497583. PMID 28408477. doi:10.1042/bst20160329.
- ↑ Foulkes DM, Byrne DP, Bailey FP, Eyers PA (October 2015). "Tribbles pseudokinases: novel targets for chemical biology and drug discovery?". Biochemical Society Transactions 43 (5): 1095–103. PMID 26517930. doi:10.1042/bst20150109.
- ↑ Byrne DP, Foulkes DM, Eyers PA (January 2017). "Pseudokinases: update on their functions and evaluation as new drug targets". Future Medicinal Chemistry 9 (2): 245–265. PMID 28097887. doi:10.4155/fmc-2016-0207.
- ↑ Murphy JM, Farhan H, Eyers PA (April 2017). "Bio-Zombie: the rise of pseudoenzymes in biology". Biochemical Society Transactions 45 (2): 537–544. PMID 28408493. doi:10.1042/bst20160400.
- ↑ McDermott SM, Stuart K (November 2017). "The essential functions of KREPB4 are developmentally distinct and required for endonuclease association with editosomes". Rna 23 (11): 1672–1684. PMC 5648035. PMID 28802260. doi:10.1261/rna.062786.117.
Véxase tamén
editarOutros artigos
editarLigazóns externas
editar- "Patrick Eyers - University of Liverpool". Liverpool.ac.uk. Consultado o 2017-01-16.